UA75614C2 - Спосіб лікування гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії розувастатином (zd-4522) - Google Patents
Спосіб лікування гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії розувастатином (zd-4522) Download PDFInfo
- Publication number
- UA75614C2 UA75614C2 UA2003054394A UA2003054394A UA75614C2 UA 75614 C2 UA75614 C2 UA 75614C2 UA 2003054394 A UA2003054394 A UA 2003054394A UA 2003054394 A UA2003054394 A UA 2003054394A UA 75614 C2 UA75614 C2 UA 75614C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- patient
- density lipoprotein
- methylsulfonyl
- isopropyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 8
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 claims description 6
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 3
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015606 cardiovascular system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 abstract 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 32
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 32
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 26
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 6
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 6
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 2
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 2
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000030673 Homozygous familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід належить до медицини і стосується способу лікування гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії призначенням (Е)-7-[4-(4-флуорофеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти (розувастатин, ZD-4522) або її фармацевтично прийнятної солі.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нового використання статинового лікарського засобу для лікування тяжкої 2 гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії, особливо пацієнтів, які мають базовий рівень ліпопротеїнів холестерину низької густини 222Омг/децилітр.
Зараз є велика кількість отриманих в результаті клінічних іспитів свідчень, які демонструють, що фармакологічні речовини (особливо статини), здатні знижувати рівень холестерину, який має ліпопротеїни низької густини, також знижують ризик хронічної серцевої хвороби (І ірії Кезеагсп Сіїпісв Ргодгат 1984, Соц 70 ех а), 1998). Результати іспитів підтвердили точку зору, що зниження рівня холестерину, який має ліпопротеїни низької густини, має бути основною метою терапії, направленої на зміну ліпідів (АпзеїЇ еї аї., 1999), а також, що зменшення ризику серцевих хвороб, яке має місце в результаті лікування статинами, безпосередньо стосується дії зазначених фармакологічних засобів, що знижують рівень ліпопротеїни холестерину низької густини (соціа еї а! 1998, Редегзеп еї а/!., 1998). 12 Первинна гіперліпідермія - це термін, який позначає порушення метаболізму протеїну. Як правило, враженими є ліпопротеїни холестерину низької густини, які в основному, переносять холестерин, і ліпопротеїни дуже низької густини, які в основному переносять тригліцерид. Більшість пацієнтів з гіперліпідермією мають порушення метаболізму ліпопротеїнів низької густини, що характеризується підвищеними рівнями холестерину, ліпопротеїнів холестерину низької густини, з підвищеним рівнем тригліцериду або без нього; таких пацієнтів називають гіперхолестеринними (Ргеачгіскгоп Туре ІТ). Родинна гіперхолестеринемія викликана будь-яким з ряду генетичних порушень рецептору ліпопротеїнів низької густини, що є важливим для проникнення холестерину в клітини. Стан характеризується зниженою кількістю функціональних рецепторів ліпопротеїнів низької густини і тому, завдяки підвищенню ліпопротеїнів низької густини, пов'язаний з підвищеним рівнем сироватки ліпопротеїнів холестерину низької густини. У своїй гетерозиготній формі родинна гіперхолестеринемія є одним з с найпоширеніших генетичних захворювань, з частотою приблизно 1 на 500 в Об'єднаному Королівстві, (3
Сполучених Штатах, і Японії (Муапі 1981, Марисні еї а! 1979).
Відомо, що ліпопротеїни низької густини і ліпопротеїни дуже низької густини є атерогенними, і тому пацієнти з гіперхолестеринемією мають високий ризик розвинення атеросклерозу, причому розвинення хвороби має різні клінічні прояви, включно з ішемічною хворобою серця, цереброваскулярною хворобою і хворобою З периферичної серцево-судинної системи. У пацієнтів з родинною гіперхолестеринемією клінічні прояви серцевої "пе хвороби можуть траплятися ще в віці двадцять-тридцять років. У результаті, багато пацієнтів щорічно помирають, багато з них мають знижену якість життя, і це ставить суворі вимоги органам, що надають послуги о щодо охорони здоров'я. ю
Одним з важливих завдань терапії для цих пацієнтів є зниження рівнів холестерину в крові, оскільки це 39 може зменшити прогресування хвороби і навіть визвати регресію (Ехрегі Рапе! оп Оегйесійоп, ЕмаїЇцайоп апа в
Тгеаїтенпі ої Нідпй Віоса Споіевзіегої! іп Адиїв 1993).
Виявлення відсотку пацієнтів згідно з відповідними рекомендаціями Національної Навчальної Програми стосовно холестерину та Європейської Асоціації з проблем атеросклерозу (МСЕР, ЕА5) з особливою увагою до « рівнів ліпопротеїнів холестерину низької густини - це найкращий спосіб розкриття ефективності використання З 70 засобів, які регулюють кількість ліпідів, Її це стало звичайним фактом в літературі. Рекомендації МСЕР і ЕА5 с широко визнані і прийняті в різних країнах.
Із» Доступні терапевтичні засобі для лікування родинної гіперхолестеринемії включають смоли, такі як холестирамін і колестипол. Смоли знижують рівні ліпопротеїнів холестерину низької густини ізолюючі жовчні кислоти (важливі для абсорбції ліпіду харчового походження) з органів травлення і запобігаючі їх повторну абсорбцію; проте використання смол обмежено, оскільки вони неприємні для вживання і погано переносяться. і Фібрати, такі, як фенофібрат і гемфіброзил, мають комплексний механізм дії на ліпопротеїни холестерину 4! низької густини і більше вживаються для зниження рівнів тригліцериду в крові, ніж для зниження рівнів холестерину; ці лікарські засоби з цієї причини менш корисні для пацієнтів з родинною гіперхолестеринемією б (які, як правило, не мають суттєво високі рівні тригліцериду). Вважається, що лікарські засоби на основі -к 70 фібратів діють через пероксизормальний проліферуючий активатор рецептор-А і впливають на активацію ряду генів, що мають відношення до виникнення атеросклеротичних бляшок. Пацієнти, які застосовують фібрати,
Т» мають краще співвідношення ліпопротеїнів низької густини (менша кількість ліпопротеїнів дуже низької густини
Ї більша кількість ліпопротеїнів високої густини), знижені рівні ліпопротеїнів низької густини |і тригліцеридів; крім того, завдяки покращанню сприйняття інсуліну можливі інші переваги. Засобами на основі 29 фібратів можуть бути, наприклад, такі лікарські засоби: безафібрат, ципрофібрат, фенофібрат і гемфіброзол.
ГФ) Нікотинова кислота та її похідні мають деякі переваги, але їх застосування завдяки простагландину обмежено побічними негативними явищами, наприклад приливи крові і. запаморочення. о Прорив у лікуванні гіперхолестеринемії наступив з появою лікарських засобів, відомих як статини. Ці засоби, що включають аторвастатин, правастатин і симвастатин, знижують рівні ліпопротеїнів холестерину 60 низької густини інгібуванням З-гідрокси-3-метилглютарил коензиму А редуктази, ензиму, який впливає на швидкість біосинтезу холестерину в печінці. Вважається, що інгібування метаболізму печінкового холестерину підвищує кількість кліткових рецепторів для ліпопротеїнів холестерину низької густини, що призводить до їх підвищеного видалення з обміну.
Незважаючи на деякі переваги статинової терапії, лікування статинами пацієнтів, які страждають від бо родинної гіперхолестеринемії, має менш ніж оптимальні результати. Як правило, більшість таких пацієнтів лікують щонайменш статином і фібратом, або статином і речовиною, яка підсилює екскрецію жовчної кислоти, або всіма вищезгаданими засобами, для того, щоб знизити рівні ліпопротеїнів холестерину низької густини до допустимих рекомендованих норм. Міопатія і гострий некроз скелетних м'язів пов'язаний з прийомом статинів у комбінації з гемфіброзилом і ніацином (інгібітори З-гідрокси-3-метилглютарил коензиму А редуктази,
Ниппіпопаке, Ситепі Оріпіоп іп Ірідоюду (19921) 3, 22-28), оскільки всі вони є субстратами для Р450 ЗАА4 і можуть призвести до клінічно суттєвих взаємодій лікарських засобів.
З цієї причини на цей час спосіб лікування одним лікарським засобом, який можна застосувати поодинці, не існує, і це призводить до постійного збільшення кількості пацієнтів що страждають від родинної 7/0 Піперхолестеринемії.
Категорії ризику і цільові рівні ліпопротеїнів холестерину низької густини в рекомендаціях МСЕР і ЕА5. категорія ризику холестерину низької густини " системи і фактор ризику «1. системи і фактори ризику х2. серцево-судинної системи або діабет. або хвороби периферичної серцево-судинної системи; визначений, оснований на логістичній моделі регресії. зв ся (8)
Нами виявлено, що (Є)-7-І4-(4-флуорофеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(іметилсульфоніл) аміно|піримідін-5-іл)(3Кк,55)-3,5-дигідроксигепт-б-енова кислота або її фармацевтично прийнятна . сіль (далі 704522), кальцієва сіль якої показана на Фіг.1 нижче, особливо придатна для лікування гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії, зокрема її гострої форми. З
З метою визначення ефективності 204522 для лікування пацієнтів, хворих на родинну гіперхолестеринемію, -- провели дослідження. Реакцію на 204522 порівнювали з аторвастатином, використовуючи як основний показник відсоткове відхилення від базових рівнів ліпопротеїнів холестерину низької густини. Використовували до 8Омг і-й 704522 на день. У цьому дослідженні аторвастатин було вибрано як порівняльний статин, оскільки серед юю статинів, які є на ринку, він краще знижує активність ліпопротеїнів холестерину низької густини.
Згідно з рекомендаціями МСЕР або ЕА5 більшу кількість пацієнтів, хворих на гетерозиготну родинну - гіперхолестеринемію, лікують тільки 704522, ніж іншими засобами, особливо пацієнтів високого ризику. 704522 - Це сстатин, який є ссильнодіючим іп омйго та іп омімо у відношенні до інгібування
З-гідрокси-3-метилглютарил коензиму А редуктази. Клінічні дослідження, які проводили . раніше, показали, що « дю 704522 позитивно впливає на ліпідний профіль, знижуючи рівень ліпопротеїнів холестерину низької густини, а -о також рівні загального холестерину і тригліцериду. Крім того, було доведено, що 7204522 підвищує рівні с ліпопротеїнів холестерину високої густини. :з» Термін гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія ми використовуємо стосовно пацієнтів, яким було поставлено такий діагноз, і генотип яких було визначено як такий, що вказує на гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію. Найкраще 7204522 діє на пацієнтів з гострою формою гетерозиготної родинної -1 395 гіперхолестеринемії. Використовуючи термін "гостра форма гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії", ми маємо на увазі пацієнтів, що відносяться до категорії високого ризику, як визначено рекомендаціями МСЕР (9) (підкреслено в "АМА 1993; 269:3015-23, на яке робиться посилання), рівні ліпопротеїнів холестерину низької б» густини у таких пацієнтів нижче, тобто, «10Омг/децилітр.
Для того, щоб забезпечити чистоту дослідження, пацієнтів з гомоциготною родинною гіперхолестеринемією - 70 було виключено.
І» Згідно з цим винаходом запатентовано спосіб лікування гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії у пацієнтів, що хворіють на гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію, який включає призначення пацієнтові 204522. 704522 розкрито в ЕР 0521471 та в Віоогдапіс апі Меаісіпа! Спетівігу, (1997), 5(2), 437-444 як інгібітор
З-гідрокси-3-метилглютарилу коензиму А редуктази. Найкраще, якщо сіль кальцію використовують як показано
ГФ) на Фіг. 1. Краща доза для використання 204522 - від 5 до 8Омг на день, зокрема від 40 до 8Омг на день. з Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом вводять стандартним способом, наприклад, орально, парантерально, використовуючи звичайні форми системного дозування, такі як таблетки, капсули, пілюлі, порошки, водні або олійні розчини, суспензії, емульсії, стерильні водні ін'єкції або олійні розчини або бо суспензії. Ці форми дозування включають необхідний носій, середовище, змащувач, буфер, наповнювач, антиоксидант, дисперсант або подібні. Зокрема, кращими композиціями для орального введення є, наприклад, такі, (що розкрито в УУХО 01/546681.
Доза 204522, яку можна призначати згідно з цим винаходом, залежить від ряду факторів, наприклад, віку, ваги, гостроти захворювання, а також способу прийому, форми дозування, режиму і бажаного результату. Для 65 лікування гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії гострої форми бажано максимальне зниження ліпідів, і тому рекомендована максимальна доза, складає щонайменш 40Омг на день, краще, 8Омг на день.
Разова доза, така як капсула або таблетка як правило містить, наприклад, від мг до 100мг 204522. Краще, якщо разова доза містить від 5 до ВОмг 204522.
Клінічні дослідження ефективності 204522 лікування гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії і результати показані нижче. 24--ижневе, рандомізоване, подвійне контрольне, міжнародне дослідження, проведене в декількох установах, для оцінки ефективності та безпеки використання 204522 та аторвастатину в лікуванні пацієнтів, хворих на гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію. 70 Основна ціль - порівняння ефективності 204522 (титровано до 8Омг) з ефективністю аторвастатину (титрованого до 8Омг) для зниження рівнів ліпопротеїнів холестерину низької густини у пацієнтів, хворих на гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію, через 18 тижнів лікування.
Іншими цілями було порівняння ефективності 204522 з ефективністю аторвастатину по відношенню до наступного: зниження рівнів ліпопротеїнів холестерину низької густини через 2, б, та 12 тижнів лікування; для модифікації інших ліпідних і ліпопротеїнових фракцій після 2, 6, 12, та 18 тижнів лікування; для зниження рівнів ліпопротеїнів холестерину низької густини до релевантних показників згідно національним і міжнародним рекомендаціям після 6,12, та 18 тижнів лікування; для модифікації запального маркеру С-реактивного білку через 18 тижнів лікування. Ще одна ціль - визначення безпеки використання 704522.
МЕТОДИ
План: 24--ижневе, рандомізоване, подвійне контрольне, міжнародне дослідження, з примусовим титруванням, проведене в декількох центрах з двома групами, паралельними групами. Після початкового шеститижневого утримання пацієнтів на дієті, їх рандомізували до лікування 20мг 204522 або 20Омг аторвастатину протягом б тижнів. Після такого початкового лікування, проводили примусове титрування відносно всіх пацієнтів з рівнем ліпопротеїнів холестерину низької густини 21.3ммоль/л (5Омг/децилітр) з сч інтервалами 6 тижнів: з 20 до 40 до 8Омг, і від 20 до 40 до 8Омг аторвастатину. Максимальна титрована доза будь-якого лікування через 18 тижнів складала 8Омг. і)
Чисельність: З приблизно 1240 пацієнтів було вибрано 265 (200 з групи 204522, 65 з групи аторвастатин), які мали документовану гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію, що дозволило виявити 6-95 різницю між групами щодо відсоткової зміни по підношенню до базових рівнів ліпопротеїнів холестерину низької густини. «г зо Критерії включення в дослідження: Чоловіки або жінки віком 518 років з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією; виключення всіх лікарських засобів, що знижують холестерин, а також харчових домішок; (7 встановлення рівнів ліпопротеїнів холестерину низької густини 5.69 і «12.9З3ммоль/л (220 і «5О0Омг/децилітр); Ге) встановлення рівнів тригліцеридів під час голодування «4.52ммоль/л (400мг/децилітр); показник ЕРАТ «28, що демонструє харчову сумісність. юю
Критерії виключення з дослідження: Різні супутні захворювання включно з активною хворобою печінки або ч- дисфункцією печінки (яка характеризується наявністю аланінамінотрансферази, аспартат-амінотрансферази або концентрації білірубіну »1.5х верхня границя норми, активна артеріальна хвороба, історія злоякісних захворювань (за винятком базально-кліткового або епідермоїдного раку), неконтрольована гіпертензія, і « неконтрольований гіпотиреоїдизм; концентрація сироваточної креатинкінази Зх верхня границя норми; 70 використання супутніх лікарських засобів, що впливають на ліпідний профіль або є потенційно небезпечними - с (наприклад, в результаті взаємодії лікарських засобів). а Дозування: У ході дослідження пацієнти приймали оральні дози, приблизно через З години після вечірнього "» прийому їжі. Дози для лікування були такими: 204522 20, 40, в в8Омг, аторвастатин 20, 40, і 8Омг. У разі необхідності, дози послідовно титрували до б-тижневих інтервалів.
Ключові визначення: -і Ефективність: Ліпопротеїн холестерину низької густини під час голодування, загальний холестерин, сл ліпопротеїн холестерину високої густини, тригліцерид визначали на 0, 2, 6, 12, і 18 тижнях; аполіпопротеїн В і аполіпопротеїн А-Ї під час голодування на 0 і 18 тижнях; С-реактивний білок визначали на 0 і 18 тижнях. У (о) ході дослідження була визначена та оцінена харчова сумісність. шу 20 Основним показником була відсоткова зміна рівнів ліпопротеїну холестерину низької густини від базового рівня до тижня 18, яку аналізували, використовуючи аналіз змін відносно останніх спостережень, проведених
ЧТ» стосовно призначеної для лікування групи; початкова модель аналізу змін включала терміни лікування, місце лікування, а також взаємодію місця лікування і спосіб лікування. Для підтвердження правильності основного аналізу даних групи, призначеної для лікування, проводили додаткові аналізи, в яких використовували дані, отримані від призначеної для лікування групи та групи згідно з протоколом.
Відсоткові зміни в порівнянні з базовою величиною стосовно інших ліпідів і ліпопротеїнів мали другорядне і) значення в дослідженні, їх аналіз проводили, використовуючи дані аналізу змін. Інші другорядні показники іме) (відсоток пацієнтів у призначеній для лікування групі, які мали рівні ліпопротеїнів холестерину низької густини, визначені МСЕР або ЕАФ, а також відсоткову зміну запального маркеру С-реактивного білку в порівнянні 60 з базовим рівнем) тільки підсумовували.
Дослідження в групах і пробні дослідження проводили, використовуючи дані стосовно ліпопротеїнів холестерину низької густини та ліпопротеїнів холестерину високої густини, базуючись на раніше визначених демографічних групах.
Безпека: Стандартні оцінки щодо безпеки включали звіти несприятливих подій, клінічні лабораторні дані 65 (біохімія печінки, біохімія нирок, гематологія, аналіз сечі), показники життєво важливих функцій, електрокардіограми і об'єктивне (фізикальне) обстеження).
Демографія: Всього з 58 центрів було набрано 999 пацієнтів, і з них 623 пацієнта з 57 центрів (одного пацієнта з центру 0254 не рандомізували) були допущені рандомізації після початкового утримання на дієті.
Всього 2704522 приймало 435 пацієнтів (20/40/8Омг) і 187 пацієнтів приймало аторвастатин (20/40/8Омг); один з пацієнтів, якого включили в групу лікування 204522 (20/40/80мг), не приймав цей лікарський засіб і був виключений з обох дослідницьких груп. Незважаючи на те, що кількість набраних пацієнтів була нижче планованої (1240), кількість невдалих обстежень/виключень протягом початкового утримання на дієті складала приблизно половину очікуваного показника невдач 6095. Оскільки всім набраним пацієнтам, які відповідали критеріям рандомізації, дали можливість завершити дослідження, знову набрали дві лікувальні групи приблизно 7/0 по 100 пацієнтів у кожній. У цілому, демографічні характеристики в обох лікувальних групах були збалансовані.
Більшість пацієнтів складали кавказці віком від 18 до 65 років, з середнім показником маси тіла 27 АЗкг/м2.
Протягом початкового утримання на дієті було 376 невдалих обстежень/виключень, і з них більшість (88965) складали невдалі обстеження, визначені як такі, що не відповідали критеріям включення/виключення. З 623 рандомізованих пацієнтів 34 виключили; основною причиною виключення були несприятливі події (7195 пацієнтів 75 виключили протягом рандомізації). У безпечній групі було 622 пацієнта, така ж сама кількість була в групі, призначеній для лікування; у групі згідно з протоколом було 514 пацієнтів. Всього успішно завершили дослідження 589 пацієнтів.
Ефективність: В Таблиці 1 коротко представлені основні результати стосовно ефективності. ефективності (останні спостереження, проведені в групі, призначеній для лікування)
Ефективність 204522 Аторвастин
СТ дове пив сч 25 о
Мінімальні квадрати величин стосовно змін кількості ліпідів і ліпідних співвідношень в період з початку досліджень до 18-го тижня. ч » ій
Ф ю ц й « 40 - с Відсоток пацієнтів, що досягли цільові показники рівнів ліпопротеїнів холестерину низької густини на 18 ц тижні, згідно рекомендаціям МСЕР або ЕА5. и? 1 - 1
Ф Хоча примусове титрування призначили з б-тижневими інтервалами, будь-який пацієнт, останній зафіксований рівень ліпопротеїнів холестерину низької густини якого складав «1.Зммоль/л (5Омг/децилітр), - залишався на своїй останній дозі дослідницького лікарського засобу і не переходив до наступного етапу
Чл» титрування. Рр«0.001,75- не важливо для аторвастатину 20/40/8Омг (р-0.052). Для рівнів МСЕР апі ЕАЗ статистичний аналіз не проводили.
У первинному аналізі ефективності (дані останнього спостереження призначеної для лікування групи),
ВвИиКОристання 20/40/80мг 204522 дало в результаті значно більше (р «0.001) відсоткове зниження рівнів холестерину низької густини, ніж використання 20/40/80 мг аторвастатину за 18 тижнів. Різниця між типами іФ) лікування складала 2695 від різниці, на якій проводили дослідження, тому вважалась клінічно . відносною ко (середнє відсоткове зниження рівнів холестерину низької густини складало 57.8895 у групі, яку лікували 20/40/80мг 204522, і 50.4195 у групі, яку лікували 20/40/8Омг аторвастатину). Використання 204522 давало в бор результаті значно (р«е0.001) більше відсоткове зниження холестерину низької густини на 2, б та 12 тижнях.
Використання 20/40/80мг 2704522 також давало в результаті значно (р «0.001) більше відсоткове зниження тригліцериду і значно (р«е0.003) більше відсоткове підвищення холестерину високої густини, ніж використання 20/40/8Омг аторвастатину весь час (дані спостереження на 2, 6 і 12 тижнях; останні спостереження на 18 тижні). Використання як 20/40/8Омг 204522, так і 20/40/8Омг аторвастатину, знижувало рівні тригліцериду 65 протягом всього часу, проте відсоткові зниження були однаковими в обох лікувальних групах, і різниця була незначною (р»0.050 на 2, 6 і 12 тижнях згідно даним спостережень і 18 тижнів для останнього спостереження).
Використання 20/40/8Омг 204522 давало в результаті значно (р«0.001) більше зниження аполіпопротеїну В і підвищення аполіпопротеїну А-Ї, ніж 20/40/8Омг аторвастатину на 18 тижні (останнє спостереження). Крім того, використання 20/40/8О0мг 204522 давало в результаті значно (р«е0.001) більше зниження таких співвідношень, як ліпопротеїни холестерину низької густини/ліпопротеїни холестерину високої густини, загальний холестерин/ліпопротеїни холестерину високої густини, а також відсутність ліпопротеїнів холестерину високої густини/ліпопротеїни холестерину високої густини весь час. Такі ж дані є справедливими для співвідношення аполіпопротеїн В/аполіпопротеїн А-І на 18 тижні (останнє спостереження). Більший відсоток пацієнтів групі, яку лікували 20/40/8Омг 204522, досягнув цільові рівні, рекомендовані МСЕР і ЕАФ5, ніж ті, що вживали 20/40/80 7/0 Мг аторвастатину, більшу різницю в типах лікування спостерігали в групах високого ризику МСЕР. Аналіз відсоткової зміни кількості реактивного білку не показав очевидну різницю, яка залежить від типу лікування; проте отримані дані були дуже різними. Результати дослідження групи згідно з протоколом в цілому підтвердили зазначені вище результати. Аналізи відсоткового зниження ліпопротеїнів холестерину низької густини в дослідницькій групі та підгрупі в порівнянні з базовим рівнем показали значну ефективність для таких /5 показників як: вік, базовий рівень ліпопротеїнів холестерину високої густини і базовий рівень тригліцериду.
Лікувальна дія також залежала від базового рівня тригліцериду. 704522 був значно ефективнішим, ніж аторвастатин для покращання атерогенного ліпідного стану (ліпопротеїни холестерину низької густини, ліпопротеїни холестерину високої густини і тригліцерид); 204522 мав кращі клінічні характеристики, ніж аторвастатин щодо впливу на рівні ліпопротеїнів холестерину низької 2о густини. Завдяки використанню 204522 більша кількість пацієнтів досягла рекомендовані цільові рівні ліпопротеїнів холестерину низької густини, ніж при використанні аторвастатину, особливо в групах високого ризику (серцево-судинної хвороби). 704522 мав задовільний рівень безпеки в порівнянні з аторвастатином.
Першорядний висновок.
Основні аналізи ефективності базувались на групах, призначених для лікування (останнє спостереження на сч дв 18 тижні); Аналізи даних групи згідно з протоколом за 18 тижнів підтверджують використання вищезазначених о аналізів. 2704522 суттєво знижував ліпопротеїни холестерину низької густини в кількісному і клінічному відношенні у порівнянні аторвастатином за 18 тижнів.
Другорядні висновки. «г зо 2704522 суттєво знижував ліпопротеїни холестерину низької густини у статистичному і клінічному відношенні, ніж аторвастатин, за 2, 6 і 12 тижнів. - 704522 ефективніше знижував кількість тригліцериду, ніж аторвастатин за 2, 6, 12 і 18 тижнів. Ге 2704522 ефективніше підвищував рівень ліпопротеїнів холестерину високої густини, ніж аторвастатин на 2, 6,12 і 18 тижнів. о 2704522 і аторвастатин демонстрували однакову ефективність у зниженні тригліцериду весь час. ї- 2704522 ефективніше знижував кількість аполіпопротеїну В і підвищував кількість аполіппоротеїну А-Ї, ніж аторвастатин за 18 тижнів. 2704522 ефективніше знижував статистичні дані щодо всіх чотирьох співвідношень, ніж аторвастатин весь час (ліпопротеїни холестерину низької густини/ліпопротеїни холестерину високої густини, загальний « Ххолестерин/ліпопротеїни холестерину високої густини, а також відсутність ліпопротеїнів холестерину високої (Ше) с густини/ліпопротеїни холестерину високої густини за 6, 12, і 18 тижнів, а також співвідношення аполіпротеїну
В і аполіпротеїну А-І за 18 тижнів. ;» Завдяки використанню 204522 більша кількість пацієнтів досягла рекомендовані МСЕР і ЕАЗ цільові рівні ліпопротеїнів холестерину низької густини, ніж аторвастатин за весь час. Це було особливо очевидно у випадку пацієнтів високої групи ризику, і подальше лікування ще більше цьому сприяло. -І Дані щодо кількості реактивного білку були дуже різними, не було очевидної різниці, яка б залежала від способу лікування. о Загальна кількість несприятливих подій у двох лікувальних групах (включно з несприятливими подіями, які б стосуються лікування, несприятливими подіями, що призводили до виключення, і стандартними несприятливими пуб подіями) були подібними (61.895 і 65.895 відповідно для 204522 і аторвастатину). В цілому, не спостерігались тенденції, що мали відношення до лікування, також, не спостерігались тенденції щодо підвищення дози. ї» При будь-якому лікуванні не мало місце клінічно суттєве підвищення ( х10х верхня границя норми) креатинкінази. Клінічно суттєве підвищення аланін амінотрансферази (хЗ3х верхня границя норми) складало 2.390 (10 пацієнтів) у групі, яку лікували 204522, і 1.195 (2 пацієнта) у групі, яку лікували аторвастатином.
Кількості пацієнтів були занадто малими, щоб зробити порівняльний аналіз.
Дані щодо життєво важливих функцій, електрокардіограми, офтальмологічні обстеження не показали іФ) очевидну різницю в лікувальних групах. ко ПОСИЛАННЯ:
АпзеїІ В), ММаївоп КЕ, РодеІтап АМ. Ап емідепсе-базей аззеззтепі ої Ше МСЕР Адиїї Ттеаітепі Рапеї! Н бо Зцідеїпев. "АМА 1999;282:2051-7.
Ейск МН, БЮ ОО, Наара К, Неїпопеп ОР, Неїіпзаіті Р, Нею Р еї аї. Неївіпкі Неай 5щау:
Ргітагу-ргемепіп ігіа! м/йй дептібгогіїЇ іп тідаює-адей теп м/йй аувзіїрідетіа. Заїейу ої (геайтепі, спапдез іп гізК Тасіогв, апа іпсідепсе ої согопагу пеагі дізеазе. М Епаі У Меа 1987;317:1237-45.
Соцно АМ. ТтгідіІусегіде аз а гізК тТасіог їог согопагу апіегу дізеазе. Ат .) Сагаїо! 1998;82:220-250. 65 боцій АЇ, Козвошу ОЕ, Запіапейо МС, Неузе ОРЕ, Ригрега СО. Споїевіего! гедисіоп уїєїЇд» сіїпіса! репейїії.
Ітрасі ої віайіп (гіаів. Сігсцшайоп 1998;97:946-52.
Марисі Н, Тайїаті К, Меда К, Меда К, Нара Т еї аЇ. Зегит рій апа Іроргоївіп Іемеів іп Ударапезе зибіесів м/йп Татіїа! пурегспоіезіегоІаетіа. А(Пегозсіеговів 1979;32:435-444.
Муапі МВ. Оівогдеге ої сПпоіевіего! птейароїїзт: (Пе Пурегпіроргоїеіпаєгпіав. Іп: Тперіоїоду ої споіевієгої апа геїасей зіегоїЇдв5. І опаоп: Неіпетапп Меаісаї, 1981:689-772.
Редегзеп ТК, ОЇІвзоп АС, Раегдетап О, Кіеквпиз у), УУаадеї! Н, Вега К еї аї. Ііроргоївіп спапдез апа гедисіоп іп «(пе іпсідепсе ої та|ог согопагу Пеагі дізеазе емепів іп (Ше Зсапаіпаміап Зітмавіайп Зигмімаї Бшау (45).
Сігсцайоп 1998:97:1453-60.
Кибіпв НВ, Кобіпз 5), Соїпе О, ЕРуе Сі, Апдеггоп ОМУ, ЕіІ(адт МВ еї аЇ. Сепіїбгогі!Ї ог (Ше зесопадагу /о ргемепіоп ої согопагу пеагі дізеаве іп теп м/йй ому Іемеів ої Нідп-депейу ІПроргоївеіп споіевівгої. М Епаї! У
Меа 1999;341:410-8.
Приклад 1 й
Капсули, що містять 1, 2.5 або 10мг 204522, можна отримати однаково, використовуючи відповідно більше або менше лактози, для отримання повної маси 105мг. сч
Приклад 2 (8) й з - о ю (стеарат маю 160 м
Приклад З « то що с
І» п щи с Таблетки, які містять 40мг 704522, можна отримати подвоєнням кількості складових згідно з Прикладом 3. (22) цу 5
Claims (1)
- Формула винаходу Т» 1. Спосіб лікування гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії пацієнта, хворого на гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію, який передбачає призначення пацієнтові (Є)-7-(І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|(З3кК,55)-3,5-дигідроксигепт- в-енової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі. Ф! 2. Спосіб за п. 1, в якому пацієнт хворіє на гостру гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію.З. Спосіб за п. 1, в якому пацієнт також хворіє на одну або більше хвороб, а саме ішемічну хворобу серця, о хворобу периферійної серцево-судинної системи і діабет.4. Спосіб за п. 1 або п. 3, в якому цільовий рівень ліпопротеїнів холестерину низької густини. у 60 пацієнтів, хворих на гостру гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію, який мають досягти призначенням пацієнтові (Є)-7-І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|( ЗКР,55)-3,5-дигідроксигепт -6-енової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, менший або складає 100 мг/децилітр.5. Спосіб за п. 4, в якому призначають кальцієву сіль бо (Е)-7-І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл)(3е,55)-3,5-дигідроксигепт- б-енової кислоти.б. Спосіб за п. 5, в якому пацієнтові призначають від 40 до 80 МГ (Є)-7-(І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|(З3кК,55)-3,5-дигідроксигепт- б-енової кислоти один раз на день у формі кальцієвої солі.7. Спосіб за п. 5, в якому пацієнтові призначають 80 МГ (Є)-7-(І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|(З3кК,55)-3,5-дигідроксигепт- б-енової кислоти один раз на день у формі кальцієвої солі.8. Спосіб зниження ліпопротеїнів холестерину низької густини, підвищення ліпопротеїнів холестерину високої густини, зниження аполіпопротеіїну В і підвищення аполіпопротеїну А-1 у пацієнта, що хворіє на 7/0 гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію, який передбачає призначення пацієнтові (Є)-7-І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Ііметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-біл)(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-б -енової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.9. Спосіб за п. 1, в якому пацієнт має рівень ліпопротеїнів холестерину низької густини під час голодування між 5,69 і менше ніж 12,93 ммоль/л.10. Спосіб згідно з п. 9, в якому пацієнт має рівень тригліцериду під час голодування, який менший ніж або складає 4,52 ммоль/л.11. Застосування (Є)-7-(І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|(З3кК,55)-3,5-дигідроксигепт- б-енової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для лікування 2о пацієнтів, хворих на гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію.12. Застосування за п. 11, для лікування пацієнтів, хворих на гостру гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію.13. Застосування за п. 11, для лікування пацієнтів, хворих на одну або більше хвороб, а саме на ішемічну хворобу серця, хворобу периферійної серцево-судинної системи і діабет. сч14. Застосування за п. 11 або п. 13, при якому цільовий рівень ліпопротеїнів холестерину низької густини у пацієнта, хворого на гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію, який мають досягти призначенням пацієнтові і) (Є)-7-(І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|(З3кК,55)-3,5-дигідроксигепт- б-енової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, менший або складає 100 мг/децилітр.15. Застосування за будь-яким оз пп. 11-14, при якому використовують кальцієву сіль «г зо «Е)-7-І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-|Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт- б-енової кислоти. -16. Застосування за п. 15, при якому пацієнту призначають від 40 до 80 мг Ге (Є)-7-(І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|(З3кК,55)-3,5-дигідроксигепт- б-енової кислоти в формі кальцієвої солі один раз на день. о17. Застосування за п. 16, при якому пацієнту призначають 80 МГ ї- (Є)-7-(І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|(З3кК,55)-3,5-дигідроксигепт- б-єенової кислоти у формі кальцієвої солі один раз на день.18. Застосування (Є)-7-(І4-(4-флуорофеніл)-6-(ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|(З3кК,55)-3,5-дигідроксигепт- « б-енової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу, який з с використовують для зниження ліпопротеїнів холестерину низької густини, підвищення ліпопротеїнів холестерину високої густини, зниження аполіпопротеіїну В і підвищення аполіпопротеїну А-1 у пацієнта, що хворіє на ;» гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію.19. Застосування за п. 18, при якому пацієнт має рівень ліпопротеїнів холестерину низької густини під час Голодування між 5,69 і менше ніж 12,93 ммоль/л. -І 20. Застосування за п. 19, при якому пацієнт має рівень тригліцериду під час голодування, який менший ніж або складає 4,52 ммоль/л. 1 (22) - 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0028429.9A GB0028429D0 (en) | 2000-11-22 | 2000-11-22 | Therapy |
| PCT/GB2001/005041 WO2002041895A1 (en) | 2000-11-22 | 2001-11-16 | Use of rosuvastatin (zd-4522) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75614C2 true UA75614C2 (uk) | 2006-05-15 |
Family
ID=9903629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003054394A UA75614C2 (uk) | 2000-11-22 | 2001-11-16 | Спосіб лікування гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії розувастатином (zd-4522) |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858618B2 (uk) |
| EP (1) | EP1339409B1 (uk) |
| JP (2) | JP5062940B2 (uk) |
| KR (1) | KR100815042B1 (uk) |
| CN (1) | CN1268339C (uk) |
| AR (1) | AR031766A1 (uk) |
| AT (1) | ATE394103T1 (uk) |
| AU (2) | AU2002214165B9 (uk) |
| BG (1) | BG66009B1 (uk) |
| BR (1) | BR0115511A (uk) |
| CA (1) | CA2429263C (uk) |
| CY (1) | CY1110428T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ301583B6 (uk) |
| DE (1) | DE60133921D1 (uk) |
| DK (1) | DK1339409T3 (uk) |
| EE (1) | EE05507B1 (uk) |
| ES (1) | ES2305118T3 (uk) |
| GB (1) | GB0028429D0 (uk) |
| HK (1) | HK1056691A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0301380A3 (uk) |
| IL (2) | IL155919A0 (uk) |
| IS (1) | IS6819A (uk) |
| MX (1) | MXPA03004336A (uk) |
| MY (1) | MY134902A (uk) |
| NO (1) | NO326245B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ525754A (uk) |
| PL (1) | PL365386A1 (uk) |
| PT (1) | PT1339409E (uk) |
| RU (1) | RU2294744C2 (uk) |
| SI (1) | SI1339409T1 (uk) |
| SK (1) | SK6212003A3 (uk) |
| TW (1) | TWI238720B (uk) |
| UA (1) | UA75614C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002041895A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200303636B (uk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US7407965B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| US7470724B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| US20090247488A1 (en) * | 2003-04-25 | 2009-10-01 | Carina Cannizzaro | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| US7452901B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| SG182849A1 (en) | 2003-04-25 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogs |
| US20050261237A1 (en) * | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
| EA200501676A1 (ru) * | 2003-04-25 | 2006-04-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты) |
| CA2537271A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| WO2005044308A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| CA2546701C (en) | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| WO2005056534A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
| US20070179166A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-02 | Valerie Niddam-Hildesheim | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| ZA200610167B (en) * | 2004-05-26 | 2008-07-30 | Kgksynergize Inc | Functional foods comprising flavonoids and tocotrienols and methods thereof |
| JP2007508379A (ja) * | 2004-07-13 | 2007-04-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法 |
| PT2258376T (pt) | 2004-07-27 | 2019-05-31 | Gilead Sciences Inc | Análogos fosfonatados de compostos inibidores do vih |
| US20070167625A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-07-19 | Anna Balanov | Preparation of rosuvastatin |
| KR100945763B1 (ko) | 2005-02-22 | 2010-03-08 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 로수바스타틴의 제조 방법 |
| US20070037979A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
| CA2619576C (en) * | 2005-08-16 | 2011-12-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
| US8383614B2 (en) * | 2008-01-31 | 2013-02-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hypercholestrolemia and tendinous injuries |
| US9427437B2 (en) | 2008-01-31 | 2016-08-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hypercholesterolemia and tendinous injuries |
| WO2009143776A1 (zh) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | 常州制药厂有限公司 | 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体 |
| CN102089318B (zh) * | 2008-07-08 | 2014-05-21 | 吉里德科学公司 | Hiv抑制剂化合物的盐 |
| CA3111317C (en) | 2012-09-17 | 2023-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Method of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof |
| US9132117B2 (en) | 2013-06-17 | 2015-09-15 | Kgk Synergize, Inc | Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose |
| US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
| ES2969496T3 (es) | 2017-08-01 | 2024-05-20 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales |
| AU2020283500A1 (en) | 2019-05-27 | 2022-01-27 | Immatics US, Inc. | Viral vectors and their use in adoptive cellular therapy |
| DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
| US20220008519A1 (en) | 2020-07-09 | 2022-01-13 | Costa Rican Social Security Fund / Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) | Treatment of severe acute respiratory syndrome-related coronavirus infection with klotho |
| WO2022040631A1 (en) | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Immatics US, Inc. | Methods for isolating cd8+ selected t cells |
| AU2022213405A1 (en) * | 2021-02-01 | 2023-08-03 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic combinations of rosuvastatin and resmetirom for the treatment of liver disorders or lipid disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| US6369103B1 (en) * | 1994-01-18 | 2002-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| AU6294501A (en) * | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Rtp Pharma Inc | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
-
2000
- 2000-11-22 GB GBGB0028429.9A patent/GB0028429D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-16 BR BR0115511-3A patent/BR0115511A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 KR KR1020037006791A patent/KR100815042B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-11-16 PL PL01365386A patent/PL365386A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 DK DK01982623T patent/DK1339409T3/da active
- 2001-11-16 ES ES01982623T patent/ES2305118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 MX MXPA03004336A patent/MXPA03004336A/es unknown
- 2001-11-16 UA UA2003054394A patent/UA75614C2/uk unknown
- 2001-11-16 EP EP01982623A patent/EP1339409B1/en not_active Revoked
- 2001-11-16 SI SI200130839T patent/SI1339409T1/sl unknown
- 2001-11-16 SK SK621-2003A patent/SK6212003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 NZ NZ525754A patent/NZ525754A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 CN CNB018221599A patent/CN1268339C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 DE DE60133921T patent/DE60133921D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 CZ CZ20031406A patent/CZ301583B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 EE EEP200300239A patent/EE05507B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 RU RU2003114300/15A patent/RU2294744C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 CA CA002429263A patent/CA2429263C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-16 AU AU2002214165A patent/AU2002214165B9/en not_active Revoked
- 2001-11-16 US US10/432,402 patent/US6858618B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 PT PT01982623T patent/PT1339409E/pt unknown
- 2001-11-16 IL IL15591901A patent/IL155919A0/xx unknown
- 2001-11-16 AT AT01982623T patent/ATE394103T1/de active
- 2001-11-16 JP JP2002544073A patent/JP5062940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 WO PCT/GB2001/005041 patent/WO2002041895A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-16 AU AU1416502A patent/AU1416502A/xx active Pending
- 2001-11-16 HU HU0301380A patent/HUP0301380A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-11-20 MY MYPI20015303A patent/MY134902A/en unknown
- 2001-11-21 TW TW090128858A patent/TWI238720B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 AR ARP010105452A patent/AR031766A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-12 ZA ZA200303636A patent/ZA200303636B/en unknown
- 2003-05-13 BG BG107811A patent/BG66009B1/bg unknown
- 2003-05-14 IL IL155919A patent/IL155919A/en unknown
- 2003-05-19 IS IS6819A patent/IS6819A/is unknown
- 2003-05-21 NO NO20032292A patent/NO326245B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 HK HK03109170A patent/HK1056691A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-07 CY CY20081100703T patent/CY1110428T1/el unknown
-
2009
- 2009-11-09 JP JP2009255813A patent/JP2010031047A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75614C2 (uk) | Спосіб лікування гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії розувастатином (zd-4522) | |
| AU2002214165A1 (en) | Use of rosuvastatin (ZD-4522) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia | |
| US5260305A (en) | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination | |
| US20060040969A1 (en) | Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4 | |
| JP2011137023A (ja) | コレステロール低下薬の使用 | |
| AU2001242985B2 (en) | New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent | |
| JPH04225916A (ja) | 脂血障害の治療用組成物 | |
| JPH04257518A (ja) | Ｉｉｉ型高リポ蛋白血症の予防または治療用医薬組成物 | |
| JP2024507810A (ja) | 高脂血症又は混合型脂質異常症に罹患しているスタチン不耐性患者における使用のためのオビセトラピブ及びエゼチミブの併用療法 | |
| CA2463597A1 (en) | Rosuvastatin in pre demented states | |
| JP2021535136A (ja) | 心血管疾患及び関連する状態を有する患者を処置するための併用薬製剤 | |
| JP4187141B2 (ja) | 新規なトロンボモジュリン発現促進剤 | |
| KR20030010750A (ko) | 베타블록커 및 임의로 콜레스테롤 저하제를 포함하는신규한 제제 | |
| Thompson | A CASE OF XANTHOMATOUS NEUROPATHY | |
| Thompson | Case 11. A Case Of Xanthomatous Neuropathy | |
| Stein et al. | W16-O-003 Efficacy and safety of rosuvastatin 40 MG in patients with severe type IIA and IIB hypercholesterolaemia | |
| Cenedella | Hypocholesterolemic drugs and coronary heart disease | |
| ZA200105838B (en) | Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-YL] (3R,5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4. |