CZ20031406A3 - Léčivo obsahující rosuvastatin pro léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie - Google Patents
Léčivo obsahující rosuvastatin pro léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031406A3 CZ20031406A3 CZ20031406A CZ20031406A CZ20031406A3 CZ 20031406 A3 CZ20031406 A3 CZ 20031406A3 CZ 20031406 A CZ20031406 A CZ 20031406A CZ 20031406 A CZ20031406 A CZ 20031406A CZ 20031406 A3 CZ20031406 A3 CZ 20031406A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ldl
- patient
- patients
- methylsulfonyl
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title description 53
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 52
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 21
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 10
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 3
- FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N n-[5-[(e,3s,5r)-3,5-dihydroxyhept-1-enyl]-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC[C@@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- ORXQCSFBMXUINI-RNFRBKRXSA-N (3S,5R)-hept-1-ene-3,5-diol Chemical compound O[C@H](CC)C[C@@H](C=C)O ORXQCSFBMXUINI-RNFRBKRXSA-N 0.000 claims 1
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical compound CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 claims 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 53
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 33
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 33
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 33
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 10
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 8
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 5
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- CTBYOENFSJTSBT-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanedioic acid;2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O.OC(=O)CC(=O)C(O)=O CTBYOENFSJTSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000018619 Apolipoproteins A Human genes 0.000 description 1
- 108010027004 Apolipoproteins A Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000030673 Homozygous familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 235000008242 dietary patterns Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Léčivo obsahující rosuvastatin pro léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového použití statinových léčiv pro léčení těžké heterozygótní ' familiární hypercholesterolémie (HeFH), zejména u pacientů se základní hladinou LDL-C > 220 mg/dl.
Dosavadní stav techniky
Nyní existuje z klinických studií, (zejména statiny), rozsáhlá skupina důkazů získaných které ukazují, že farmakologická činidla která snižují hladiny cholesterolu lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL-C), snižují také riziko chronického srdečního onemocnění (CHD)(Lipid Research Clinics Program 1984, Gould a kol. 1998). Doposavad publikované studie podporují představu, že by snižování hladin LDL-C mělo být základním cílem terapie alterující lipidy (Ansell a kol.), a že snížení koronárního rizika, ke kterému dochází během léčení statiny, je přímo spojeno s těmito LDL-C snižujícími účinky léčiva (Gould a kol. 1998, Pedersen a kol. 1998).
Primární hyperlipidémie je termín používaný k popsání vady lipoproteinového metabolismu. Postiženými lipoproteiny jsou obvykle LDL-C, které transportují převážně cholesterol, a VLDL-C, které transportují převážně TG. Většina pacientů s hyperlipidémií vykazuje vadu v LDL metabolismu vyznačující se zvýšenými hladinami cholesterolu, LDL-C, s či bez zvýšených hladin triglyceridů; tito pacienti se označují jako hypercholesterolémičtí (Fredricksonův typ II) . Familiární hypercholesterolémie (FH) je způsobena libovolnou z mnoha geneticky podmíněných vad LDL receptoru, který je důležitý pro vstup cholesterolu do buněk. Tento stav se vyznačuje sníženým počtem funkčních LDL receptorů, a je proto doprovázen se • 4 4 4 4 1
4 4 4 4 4 • 4 » · « • 4 444 zvýšenými sérovými hladinami LDL-C kvůli zvýšení , LDL. V heterozygótní formě (HeFH) se jedná o jedno z nejběžnějších genetických onemocnění, s četností přibližně 1 ku 500 ve Spojeném království (UK), Spojených státech (US) a Japonsku (Myant 1981, Mabuchi a kol. 1979).
Je známo, že jsou LDL a VLDL aterogenní, a proto je u pacientů s hypercholesterolémií zvýšené riziko objevení aterosklerózy, chorobného procesu, jehož výsledkem je široké spektrum klinických projevů zahrnujících koronární srdeční onemocnění (CHD), cerebrovaskulární onemocnění (CVD) a periferní vaskulární onemocnění (PVD). U pacientů s HeFH může ke klinickým projevům srdečního onemocnění dojít již u středních dvacátníků. Mnoho pacientů s hypercholesterolémií následkem toho každý rok umírá a mnoho jich vykazuje sníženou kvalitu života; toto nevyhnutelně klade velmi závažně požadavky na prostředky zdravotní péče.
Jedním z důležitých cílů léčby je u těchto pacientů snížení krevních hladin cholesterolu, protože toto může omezit progresi onemocnění a dokonce vyvolat regresi (Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 1993).
Uvádění % pacientů, jejichž hladiny byly upraveny na cílové hladiny LDL-C podle relevantních směrnic (NCEP, EAS) , je použitelným způsobem vyjádření účinnosti činidel regulujících lipidy a stává se v literatuře stále běžnějším. Směrnice National Cholesterol Education Program (NCEP) a European Atherosclerosis Society (EAS) jsou dobře známy a byly mezinárodně přijaty.
Dostupné terapie k léčení HeFH zahrnují pryskyřice, jako je cholestyramin a colestipol. Pryskyřice snižují hladiny LDL-C sekvestrováním žlučových kyselin (nezbytných pro absorpci lipidů v potravě) ze střeva a prevencí jejich • ♦ · · · · • · · · 9
O _ · · · ·
O ······ , reabsorpce; jejich použití je však omezováno jejich nechutností a slabou pacientovou podporou. Fibráty, jako je fenofibrát a gemfibrozil, mají na LDL-C komplexní mechanismus účinku a zdá se, že jsou účinnější při snižování krevních hladin TG než hladin cholesterolu; tato léčiva jsou proto u pacientů s HeFH (kteří obvykle nemají významně zvýšené hladiny triglyceridů) méně použitelná. Předpokládá se, že fibrátová léčiva působí prostřednictvím peroxizomálního proliferačního aktivátorového receptoru-a (PPAR-α) a ovlivňují genovou aktivaci mnoha genů zúčastněných na atheromu. Pacienti užívající fibrátová léčiva vykazují zlepšenou distribuci LDL subfrakce (snížené VLDL a zvýšené HDL), snížené LDL a snížené triglyceridové hladiny a možné výhody pomocí zlepšení inzulínové senzitivity. Mezi příklady fibrátových léčiv patří bezafibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfibrozol. Kyselina nikotinová a její deriváty vykazují určité prospěšné účinky, jsou však omezeny vedlejšími účinky zprostředkované prostaglandiny, jako je červenání a závratě.
Zlom v léčení hypercholesterolémie přišel v podobě činidel známých jako statiny. Tato léčiva, která zahrnují atorvastatin, pravastatin a simvastatin, snižují hladiny LDL-C inhibici 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A. (HMG-CoA) reduktázy, enzymu účastnícího se rychlost omezujícího stupně biosyntézy cholesterolu v játrech. Předpokládá se, že částečná inhibice jaterního metabolismu cholesterolu vede ke zvýšení počtu buněčných receptoru pro LDL-C, vedoucímu ke zvýšenému odstraňování LDL-C z cirkulace.
Navzdory prospěšným účinkům statinové terapie je při použití statinů u pacientů trpících HeFH dosaženo nižších než optimálních výsledků. Obvykle se většina pacientů trpících HeFH léčí, za účelem snížení pacientových hladin LDL-C do přijatelného rozmezí limitů podle směrnic, alespoň statinem a fibrátem nebo statinem a sekvestrantem žlučových kyselin, nebo eventuálně, v rámci agresivního přístupu, všemi těmito léčivy.
*ν· · « · ·
S užíváním statinu v kombinaci s gemfibrozilem a niacinem jsou spojeny myopatie a rhabdomyolýza (HMG CoA reductase inhibitors, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (19921) 3, 22 až 28), neboť jsou všechny substráty pro P450 3A4 a může dojít ke klinicky významným interakcím léčiv.
Proto v současné době neexistuje léčba jediným léčivem, kterou by bylo možno samu o sobě použít, a která by konzistentně přiváděla významný počet pacientů trpících HeFH v soulad se směrnicemi NCEP nebo EAS.
Rizikové kategorie a cílové hladiny LDL-C ve směrnicích NCEP a EAS
| Směrnice a riziková kategorie | Definice rizika | Cílová LDL-C | hladina |
| NCEP | |||
| Nízké riziko | Bez CHD či PVD a < 1 rizikový faktor | <4,14 (< 160 | mmol/1 mg/dl) |
| Střední riziko | Bez CHD či PVD a > 2 rizikový faktor | < 3,36 (< 130 | mmol/1 mg/dl) |
| Vysoké riziko | Klinicky zřejmé CHD, PVD nebo diabetes | < 2, 59 (< 100 | mmol/1 mg/dl) |
| EAS | |||
| Vysoké riziko | CHD, diabetes nebo předčasné CHD či PVD v rodinné anamnéze; nebo určení na základě logistického regresního modelu | < 3,00 (< 116 | mmol/1 mg/dl) |
| Jiné riziko | Určení na základě logistického regresního modelu | < 3,00 (< 116 | mmol/1 mg/dl) |
·· · · • · · • · 1 ··· ··
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že kyselina (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceutická sůl (dále zvané jako ZD4522), např. vápenatá sůl, kterou ukazuje obr. 1, je při léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie, zejména těžké heterozygótní familiární hypercholesterolémie (HeFH), obzvláště vhodná.
Byla provedena zkouška studie III navržená ke stanovení účinnosti ZD4522 u pacientů s HeEH. Jako primární výstup byla porovnávána dávková odezva ZD4522 s atorvastatinem za použití procentuální změny od základní hladiny LDL-C. Byly použity dávky ZD4522 až 80 mg denně. Atorvastatin byl v této studii zvolen za srovnávací statin, protože vykazuje nej lepší účinky snižující LDL-C ze statinů, které jsou v současné době na trhu.
Při léčení pomocí ZD4522 samotným se přivede vyšší procento pacientů s heterozygótní familiární hypercholesterolémií v soulad se směrnicemi NCEP či EAS než při léčení libovolnou jinou terapií, zejména u pacientů s vysokým rizikem.
ZD4522 je statin, který vykazuje silnou in vitro a in vivo inhibici HmG-CoA reduktázy. Dřívější klinické studie ukázaly, že má ZD4522 prospěšné účinky na lipidový profil, snížením hladin LDL-C, celkového cholesterolu (TC) a TG. Dále se ukázalo, že ZD4522 zvyšuje hladiny cholestrolu lipoproteinu s vysokou denzitou (HDL-C).
Použitím termínu heterozygótní familiární hypercholesterolémie se míní, pacienti, u kterých byl tento stav diagnostikován, jako jsou pacienti, u nichž byl stanoven genotyp udávající HeFH. Konkrétními HeFH pacienty, kteří mají ze ZD4522 užitek, jsou pacienti trpící těžkou HeFH. Použitím termínu „těžká HeFH se míní pacienti, kteří jsou pacienty spadajícími do vysoce rizikové kategorie, jak je definováno směrnicemi NCEP (jak je uvedeno v JAMA 1993; 269: 3015-23, kteréžto směrnice a tabulky jsou zde zahrnuty zmínkou), jako jsou pacienti, jejichž cílové hladiny LDL-C jsou nižší, tj . < 100 mg/dl.
Za účelem jasnosti jsou pacienti trpící homozygótní familiární hypercholesterolémií z rámce tohoto vynálezu vyloučeni.
Proto se předkládaný vynález v prvé řadě týká způsobu léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie u pacienta trpícího heterozygótní familiární hypercholesterolémií, zahrnujícího podávání ZD4522 pacientovi.
ZD4522 je v evropské patentové přihlášce, publikační č. 0521471 a v Bíoorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437 až 444, popsán jako inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktázy (HMG-CoA reduktázy). Výhodně se používá vápenatá sůl, kterou ukazuje obr. 1. Výhodně se ZD4522 používá v dávce 5 až 80 mg denně, zejména 40 až 80 mg denně.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze podávat standardním způsobem, například pomocí orálního nebo parenterálního podávání, za použití běžných systémových dávkovačích forem, jako jsou tablety, kapsle, pilulky, prášky, vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, emulze, sterilní injektovatelné vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze. Tyto dávkovači formy mohou zahrnovat nezbytný nosný materiál, pomocnou látku, lubrikant, pufr, nadouvadlo, antioxidant, dispergační činidlo nebo podobně. Výhodné jsou zejména kompozice pro orální podávání, popsané například v mezinárodní patentové přihlášce, publikační č. WO 01/54668.
9
Dávka ZD4522, kterou lze podávat v souladu s předkládaným vynálezem, závisí na určitých faktorech, například věku, hmotnosti a závažnosti léčeného stavu, a rovněž tak cestě podávání, dávkovači formě a režimu a požadovaném výsledku. Při léčení těžké heterozygótní familiární hypercholesterolémie je žádoucí maximální účinek ve smyslu snížení lipidů, a proto se doporučuje maximální dávka nejméně 40 mg denně, výhodně 80 mg denně.
Přípravek jednotkové dávky, jako je tableta nebo kapsle, bude obsahovat například od 1 mg do 100 mg ZD4522. Výhodně bude přípravek jednotkové dávky obsahovat 5 až 80 mg ZD4522.
Klinický protokol testující účinnost ZD4522 u heterozygótní familiární hypercholesterolémie a výsledky jsou uvedeny níže.
Dvacetičtyřtýdenní, randomizovaná, dojité slepá, vícecentrálni, mnohonárodní studie ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti ZD4522 a atorvastatinu při léčení pacientů s heterozygótní familiární hypercholesterolémií
Primárním cílem bylo porovnání účinnosti ZD4522 (titrovaný na 80 mg) s účinností atorvastatinu (titrovaný na 80 mg) s ohledem na snížení hladin cholesterolu lipoproteinu s nízkou denzitou (LDL-C) u pacientů s heterozygótní familiární hypercholesterolémií (HeFH) po 18 týdnech léčby.
Sekundárními cíly bylo srovnání účinnosti ZD4522 s účinností atorvastatinu s ohledem na následující: snížení hladin LDL-C po 2, 6a 12 týdnech léčby; modifikaci dalších lipidů a lipoproteinových frakcí po 2, 6, 12 a 18 týdnech léčby; snížení hladin LDL-C na úroveň rozmezí relevantních národních a mezinárodní směrnic po 6, 12 a 18 týdnech léčby; modifikaci zánětlivého markéru C-reaktivního proteinu (CRP) po • · ·· · · • · · týdnech léčby. Dalším sekundárním cílem bylo stanovení bezpečnosti ZD4522.
METODY
Provedeni: Dvacetičtyřtýdenní, randomizovaná, dvojitě slepá, dvouskupinová, paralelně skupinová, vícentrální, mnohonárodní studie se zesílenou titrací. Po šestitýdenním zaváděcím dietním období byli pacienti náhodně vybráni buď pro léčbu 20 mg ZD4522 nebo 20 mg atorvastatinu po dobu 6 týdnů. Následně po tomto počátečním léčebném období byly všichni pacienti s hladinou LDL-C > 1,3 mmol/1 (50 mg/dl) podrobeni zesílené titrací v šestitýdenních intervalech následovně: z 20 na 40 na 80 mg ZD4522, a z 20 na 40 na 80 mg atorvastatinu. Maximální titrovaná dávka lilbovolné terapie po 18 týdnech činila 80 mg.
Populace: Celkem bylo pro dosažení 80% síly detekce a 6% diference mezi skupinami v procentuální změně od základních hladin LDL-C potřeba 265 (200 v ZD4522 skupině, 65 v atorvastatinové skupině) randomizovaných a hodnocených pacientů s prokázanou heterozygótní FH, pocházejících z přibližně 1240 získaných pacientů.
Klíčová kritéria pro zařazení: Muži či ženy ve věku > 18 let s heterozygótní FH; přerušení všech cholesterol snižujících léčiv a dietních doplňků; hladiny LDL-C na lačno mezi 5,69 a < 12,93 mmol/1 (220 a < 500 mg/dl); hladiny triglyceridů (TG) na lačno < 4,52 mmol/1 (400 mg/dl); skóre Eating Pattern Assessment Tool (EPAT) < 28 k prokázání dodržování diety.
Klíčová kritéria pro vyřazení: Rozličná doprovodná onemocnění, zahrnující aktivní jaterní onemocnění nebo jaterní dysfunkci (definované koncentrací alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] nebo bilirubinu > l,5x horní limit normálu [ULN]), aktivní arteriální onemocnění, anamnézu malignity (kromě bazálního nebo skvamózního karcinomu kůže), nekontrolovanou hypertenzi a nekontrolovanou hypotyreózu; sérová koncentrace kreatinkinázy (CK) > 3x ULN užívání doprovodné terapie o níž je známo, že ovlivňuje lipidový profil nebo představuje potenciální vliv na bezpečnost (například prostřednictvím interakce léčiv).
Dávkování: Pacienti užívali orální dávky studované terapie jednou denně, přibližně 3 hodiny po večerním jídle. Dávky terapie byly následující: 20, 40 a 80 ZD4522, 20, 40 a 80 mg atorvastatinu. Pacientům byly jejich dávky postupně zvyšovány v šestitýdenních intervalech, pokud to bylo vhodné.
Klíčová hodnocení:
Účinnost: Celkový cholesterol (TC), cholesterol lipoproteinu s vysokou denzitou (HDL-C), TG a LDL-C na lačno byly hodnoceny v týdnech 0, 2, 6, 12 a 18; apolipoprotein B (ApoB) a apolipoprotein A-I (ApoA-I) na lačno byly hodnoceny v týdnech 0 a 18; C-reaktivní protein (CRP) byl hodnocen v týdnech 0 a 18. Dodržování diety bylo stanovováno a hodnoceno po celou dobu studie.
Primárním výstupem byla procentuální změna hladin LDL-C od základních hladin po týden 18. Byla analyzována pomocí analýzy rozptylů (ANOVA) posledně provedených pozorování (LOCF) z populace určené k léčení („intention-to-treat; ITT); počáteční ANOVA model zahrnuje faktory pro léčení, centrum a interakci centrum-léčení. Další analýzy využívající data z ITT a PP (podle protokolu; „per-protocol) populací byly použity pro potvrzení robustnosti hlavní ITT analýzy.
Procentuální změny od základny u dalších lipidů a lipoproteinů byly sekundárními výstupy studie a byly analyzovány pomocí ANOVA. Další sekundární výstupy, tj . procento pacientů v ITT populaci, u kterých bylo dosaženo cílů pro hladiny LDL-C specifikovaných National Cholesterol • · ► ·· · · • · • · ··
Education Program (NCEP) nebo European Atherosclerosis Society (EAS) a procentuální změna zánětlivého markéru CRP od základny, byly pouze shromažďovány.
Podskupinové a výzkumné analýzy byly provedeny na LDL-C a HDL-C datech založených na předem definovaných demografických skupinách.
Bezpečnost: Standardní hodnocení bezpečnosti zahrnovala hlášení nepříznivých jevů, klinická laboratorní data (jaterní biochemie, CK, renální biochemie, hematologie, rozbor moči), známky života, elektrokardiogramy (EKG) a fyzikální vyšetření.
VÝSLEDKY
Demografie: Celkem bylo získáno 999 pacientů z 58 center, z nichž bylo 623 pacientů z 57 center (jeden pacient z centra 0254 nebyl randomizován) vhodných pro randomizaci po zaváděcím dietním období. Celkem 435 pacientům byl podáván ZD4522 20/40/80 mg a 187 pacientům byl podáván atorvastatin 20/40/80 mg; jeden pacient, který byl náhodně vybrán do léčebné skupiny ZD4522 20/40/80 mg neužíval testovanou medikaci a byl vyloučen jak z ITT populace, tak z populace pro hodnocení bezpečnosti. Ačkoliv byl počet získaných pacientů nižší než plánovaný počet činící 1240, činil počet filtrovaných selhání/vyřazení během zaváděcího dietního období přibližně polovinu předpokládané míry selhání ve výši 60 %. Protože všem získaným pacientům, kteří splnili randomizační kritéria, byla dána příležitost dokončit studii, bylo tak do obou skupin získáno navíc přibližně 100 pacientů do každé. Demografické charakteristiky byly obecně mezi léčebnými skupinami dobře vyváženy. Většinou pacientů byli Kavkazani mezi 18 a 65 lety věku, s indexem tělesné hmoty (Body Mass Index, BMI) ve výši 27,13 kg/m2. Během zaváděcího dietního období došlo k 376 filtrovaným selháním/vyřazením, z nichž byla většina (88 %) filtrovaných selhání definovaných jako selhání ve vyhovění zařazení/vyřazení. Ze 623 pacientů náhodně vybraných k léčení bylo vyřazeno 34; nejobvyklejším důvodem pro vyřazení byly nepříznivé jevy (71 % pacientů vyřazených během randomizačního období). V populaci pro hodnocení bezpečnosti bylo 622 pacientů a stejných 622 pacientů bylo zahrnuto v ITT populaci; 514 pacientů bylo v PP populaci. Celkem 589 pacientů úspěšně dokončilo studii.
Účinnost: Přehled klíčových ukazatelů účinnosti je uveden v tabulce I.
Tabulka I
Přehled klíčových ukazatelů účinnosti (LOCF na ITT populaci)
| Výstup účinnosti | ZD4522 20/40/80 mga | Atorvastatin 20/40/80 mga |
| Lsmean procentuální | změny lipidů a lipidových | poměrů od |
| základny do týdne 18 | ||
| LDL-C | -57,88b | -50, 4 lb |
| TC | -46, 35b | -42,13b |
| HDL-C | 12, 36b | 2, 91b |
| TG | -27,82ns | -31, 60ns |
| LDL-C/HDL-C | -61, 69b | -51,16b |
| TC/HDL-C | -51,44b | -43,17b |
| Non-HDL-C/HDL-C | -59,40b | -49, 86b |
| ApoB | -50,21b | -44,44b |
| ApoA-I | 5, 86b | -2,33b |
| ApoB/ApoA-I | -52,03b | -42,4 6b |
| Procento pacientů, u | kterých bylo v týdnu 18 dosaženo cílů |
NCEP či EAS pro hladiny LDL-C
| NCEP, celkem | 60,5 | 46, 0 |
| NCEP, vysoké riziko | 23, 9 | 3,2 |
| EAS, celkem | 47,4 | 24,1 |
| EAS, vysoké riziko | 47,5 | 24,2 |
Procentuální změna zánětlivého markéru od základny do týdne 18
| (pozorovaná data) | ||
| CRP | 25,21 | 31,28 |
·· ·· • 9 9 9
9 9 • · »
9 9 •999 ·« ·♦ ·«·· • 9 •9 999 · a Ačkoliv bylo rozvrženo, že zesílené titrace budou probíhat v šestitýdenních intervalech, byl jakýkoliv pacient, jehož poslední zaznamenané hladiny LDL-C činily <1,3 mmol/1 (50 mg/dl), ponechán na jeho současné dávce testované medikace a nepokračoval s následujícím rozvrženým dávkově-titračním stupněm.
b p < 0,001 ns nesignifikantní oproti atorvastatinu 20/40/80 mg (p=0,052) Statistická analýza nebyla provedena pro cíle NCEP a EAS. lsmean - střední hodnoty nejmenších čtverců
Při primární analýze účinnosti (LOCF data z ITT) vedl ZD4522 20/40/80 mg po 18 týdnech k významně (p < 0,001) vyššímu % snížení hladin LDL-C než atorvastatin 20/40/80 mg. Rozdíl mezi terapiemi činil > 6 %, rozdíl, na němž byla studie založena, a byl proto považován za klinicky relevantní (střední hodnota % snížení LDL-C činila 57,88 % ve skupině
ZD4522 20/40/80 mg a 50,41 % ve skupině atorvastatin 20/40/80 mg) . ZD4522 vedl k významně (p < 0,001) a klinicky vyššímu % snížení LDL-C v týdnu 2, 6 a 12. ZD4522 20/40/80 mg také vedl ve všech časových bodech (pozorovaná dato pro týden 2, 6 a 12;
pozorovaná a LOCF pro týden 18) k významně (p < 0,001) vyššímu % snížení TC a významně (p < 0,003) vyššímu % zvýšení HDL-C než atorvastatin 20/40/80 mg. Jak ZD4522 20/40/80 mg, tak atorvastatin 20/40/80 mg, snižují hladiny TG ve všech časových bodech, avšak % snížení byla podobná u obou léčebných skupin a rozdíly nebyly významně odlišné (p < 0,050 v týdnech 2, 6 a 12 pro pozorovaná data a týdnu 18 pro LOCF) . ZD4522 20/40/80 mg vedl k významně (p < 0,001) vyšším snížením ApoB a zvýšením ApoA-I než atorvastatin 20/40/80 mg v týdnu 18 (LOCF). Dále ZD4522 20/40/80 mg vedl ve všech časových bodech k významně (p < 0,001) vyšším snížením poměrů LDL-C/HD1-C, TC/HDL-C a non-HDL-C/HDL-C.
Stejné nálezy byly zjištěny u poměru ApoB/ApoA-I v týdnu 18 (LOCF). U vyššího procenta pacientů ve skupině ZD4522 ·· * · ····
20/40/80 mg bylo dosaženo cílových hladin NCEP a EAS než ve skupině atorvastatin 20/40/80 mg, s největším rozdílem mezi léčeními pozorovanými pro vysoce rizikovou skupinu dle NCEP. Analýza % změny CRP neukázala zjevné rozdíly související s léčením; data však byla extrémně variabilní. Výsledky z PP populace tyto výsledky obecně podporují. Výzkumné a podskupinové analýzy % snížení LDL-C od základny ukázaly významné účinky pro následující proměnné: věk, základní HDL-C a základní TG. Účinek léčení byl též významnou proměnnou pro základní TG.
SOUHRNNÉ ZÁVĚRY
ZD4522 byl významně účinnější než atorvastatin ve smyslu zlepšení aterogenního lipidového profilu (LDL-C, HDL-C a TC) ; ZD4522 byl oproti atorvastatinu klinicky lepší také s ohledem na účinek na hladiny LDL-C, lipidu prvořadého zájmu. ZD4522 vedl u více pacientů k dosažení směrnicových cílů pro LDL-C než atorvastatin, zejména u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění. ZD4522 vykazoval uspokojivý bezpečnostní profil, který byl srovnatelný s atorvastatinem.
Primární výstup
Hlaní analýzy účinnosti byly založeny na ITT (LOCF v týdnu 18); analýzy PP a pozorovaných dat v týdnu 18 podporují použití ITT LOCF analýz.
• ZD4522 snižoval v týdnu 18 LDL-C statisticky a klinicky významněji než atorvastatin.
Sekundární výstupy • ZD4522 snižoval v týdnech 2, 6 a 12 LDL-C statisticky a klinicky významněji než atorvastatin..
• ·
9999
• ZD4522 snižoval v týdnech 2, 6, 12 a 18 TC statisticky významněji než atorvastatin.
• ZD4522 zvyšoval v týdnech 2, 6, 12 a 18 HDL-C statisticky významněji než atorvastatin.
• ZD4522 a atorvastatin vykazovaly ve všech časových bodech podobnou účinnost ve smyslu snížení TG.
• ZD4522 snižoval v týdnu 18 ApoB a zvyšoval ApoA-I statisticky významněji než atorvastatin.
• ZD4522 snižoval všechny čtyři poměry statisticky významněji než atorvastatin ve všech hodnocených časových bodech (LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, non-LDL-C/HDL-C v týdnech 6, 12 a 18 a ApoB/ApoA-I v týdnu 18).
• ZD4522 vedl ve všech časových bodech k úpravě hladin na úroveň cílů směrnic NCEP a EAS pro LDL-C u větší části pacientů než atorvastatin. Toto bylo patrné zejména u vysoce rizikové kategorie pacientů a příznačnější s pokračujícím léčením.
• Data CRP byla vysoce variabilní a nebyly zde zřejmé rozdíly související s léčbou.
• Celková incidence AE byla ve dvou léčebných skupinách (zahrnující AE související s léčbou, AE vedoucí k vyřazení a SAE) podobná (61,8 % a 65,8 % pro ZD4522, respektive atorvastatin). Celkově zde nebyly patrny trendy související s léčbou a nebyly zde patrny trendy směrem ke zvyšující se incidenci se zvyšující se dávkou.
• Nebyla pozorována klinicky významná zvýšení (> lOxULN) CK u jakékoliv z terapií. Incidence klinicky významných zvýšení ALT (> 3xULN) činila 2,3 % (10 pacientů) u • ··«· • · • ··· _ · · I ···· ·· skupiny ZD4522 a 1,1 % (2 pacienti) v atorvastatinové skupině. Počty pacientů byly příliš nízké pro umožnění komparativních závěrů.
• Data o vyšetření známek života, EKG a oftalmologických vyšetřeních neukázala zjevné rozdíly mezi léčebnými skupinami.
ZKRATKY A
KONVENCE
ZKRATKY
Zkratka Definice
ALP
ALT
ANOVA
ApoB
ApoA-I
AST
BMI
CHD
EAS
FH
HDL
HDL-C
HMG-CoA
ITT
LDL
LDL-C
LOCF
NCEP
PP
PVD
Alkalická fosfatáza
Alaninaminotransferáza (též známá jako SGPT, sérová glutamát-pyruvát transamináza)
Analýza rozptylu
Apolipoprotein B
Apolipoprotein A-I
Aspartátaminotransferáza (též známá jako SGOT, sérová oxalacetát-pyruvát transamináza)
Index tělesné hmoty (Body Mass Index)
Koronární srdeční onemocnění
European Atherosclerosis Society
Familiární hypercholesterolémie
Lipoprotein s vysokou denzitou
Cholesterol lipoproteinu s vysokou denzitou 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A Určená k léčení (intention-to-treat)
Lipoprotein s nízkou denzitou Cholesterol lipoproteinu s nízkou denzitou Posledně provedené pozorování National Cholesterol Education Program Podle protokolu (per protocol)
Periferní vaskulární onemocnění ·« ·«··
Zkratka
Definice
TC
TG
ULN
VLDL
• · · • ·
Celkový cholesterol
Triglycerid
Horní limit normálu
Lipoprotein s velmi nízkou denzitou
ODKAZY
Ansell B. J., Watson K.E., Fogelman A. M., An evidence-based assessment of the NCEP Adult Treatment Panel II Guidelines, JAMA 1999; 282: 2051-7.
Frick Μ. H., Elo O., Haapa K., Heinonen O. P., Heinsalmi P., Helo P. a kol., Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1237-45.
Gotto A. M., Triglyceride as a risk factor for coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 1998; 82: 22Q-25Q.
Gould A. L., Rossouw J. E., Santanello N. C., Heyse J. F. , Furberg C. D. , Cholesterol reduction yields clinical benefit. Impact of statin trials., Circulation 1998; 97: 946-52.
Mabuchi H., Tatami R. , Veda Κ., Veda R., Haba T. a kol., Sérum lipid and lipoprotein levels in Japanese subjects with familial hypercholesterolaemia, Atherosclerosis 1979; 32: 435-444.
Myant Ν. B., Disorders of cholesterol metabolism: the hyperlipoproteinaemias, v: The biology of cholesterol and related steroids, London: Heinemann Medical, 1981: 689-772.
» ·
Pedersen T. R., Olsson A. G., Faergeman O., Kjekshus J., Wddel
H., Berg K. a kol., Lipoproteín changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavían Simvastatin Survival Study (4S), Circulation 1998; 97: 1453-60.
Rubins Η. B., Robins S. J., Collins D., Fye C. L., Anderson J.
W. , Elám M.
B, kol., Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoproteín cholesterol, 341: 410-8.
N. ENgl. J. Med. 1999;
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
Kapsle mg
ZD4522 5,0 Laktóza 42,5 Kukuřičný škrob 20,0 Mikrokrystalická celulóza 32,0 Pregelatinizovaný škrob 3,3 Hydrotalcit 1,1 Stearát hořečnatý 1,1
Kapsle obsahující 1, 2, podobně za použití více či k dosažení hmotnosti náplně ve výši 105 mg.
nebo 10 mg ZD4522 lze získat méně laktózy, jak je vhodné,
Příklad 2
Tableta
ZD4522
Povidon mg
té·· • ·· • · · ·♦ * » · • ♦ · ·· ···
| Mannitol | 187,6 |
| Mikrokrystalická celulóza | 188,0 |
| Tribazický fosforečnan vápenatý | 80,0 |
| Škrobový glykolát sodný | 12,0 |
| Butylovaný hydroxytoluen | 0,2 |
| Stearát hořečnatý | 6, 0 |
| Příklad 3 | |
| ZD4522 | 20 |
| Povidon | 3,73 |
| Mannitol | 69, 41 |
| Mikrokrystalická celulóza | 70,21 |
| Tribazický fosforečnan vápenatý | 29,88 |
| Škrobový glykolát sodný | 4,48 |
| Butylovaný hydroxytoluen | 0, 05 |
| Stearát hořečnatý | 2,0 |
Tablety obsahující 40 mg ZD4522 množství uvedených v příkladu 3.
Claims (10)
1. Použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceutické soli k přípravě léčiva pro použití při léčení pacienta trpícího heterozygótní familiární hypercholesterolémií.
2. Použití podle nároku 1, při němž pacient trpí těžkou heterozygótní familiární hypercholesterolémií.
3. Použití podle nároku 1, při němž pacient trpí také jedním či více následujících stavů: koronární srdeční onemocnění, periferní vaskulární onemocnění a diabetes.
4. Použití podle nároku 1 nebo 3, při němž cílová hladina LDL-C pacienta trpícího heterozygótní familiární hypercholesterolémií, které se má dosáhnout podáváním kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceutické soli pacientovi, činí méně nebo je rovna < 100 mg/dl.
5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při němž se použije vápenatá sůl kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové.
6. Použití podle nároku 5, při němž se pacientovi podává 40 až 80 mg kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové jednou denně v podobě vápenaté soli.
7. Použití podle nároku 16, při němž se pacientovi podává 80 mg kyseliny (Ej-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy0 • 0
000«
0 0 * 000 « 0 0
0 0 • 0 0 0 0 0 · 0 · 0 0 0 0 •0 00«
00 0000 ♦ 0 0 • 00 « · 0 • 0 0 0
0* 00 hept-6-enové jednou denně v podobě vápenaté soli.
8. Použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceutické soli k přípravě léčiva pro použití při snižování LDL-C, zvyšování HDL-C, snižování ApoB a zvyšování ApoA-I u pacienta trpícího heterozygótní familiární hypercholesterolémií.
9. Použití podle nároku 8, při němž pacient vykazuje hladinu LDL-C na lačno mezi 5,69 a < 12,93 mmol/1.
10. Použití podle nároku 9, při němž pacient vykazuje hladinu triglyceridu na lačno nižší než nebo rovné 4,52 mmol/1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0028429.9A GB0028429D0 (en) | 2000-11-22 | 2000-11-22 | Therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031406A3 true CZ20031406A3 (cs) | 2003-09-17 |
| CZ301583B6 CZ301583B6 (cs) | 2010-04-21 |
Family
ID=9903629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031406A CZ301583B6 (cs) | 2000-11-22 | 2001-11-16 | Lécivo obsahující rosuvastatin pro lécení heterozygótní familiární hypercholesterolémie |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858618B2 (cs) |
| EP (1) | EP1339409B1 (cs) |
| JP (2) | JP5062940B2 (cs) |
| KR (1) | KR100815042B1 (cs) |
| CN (1) | CN1268339C (cs) |
| AR (1) | AR031766A1 (cs) |
| AT (1) | ATE394103T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002214165B9 (cs) |
| BG (1) | BG66009B1 (cs) |
| BR (1) | BR0115511A (cs) |
| CA (1) | CA2429263C (cs) |
| CY (1) | CY1110428T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301583B6 (cs) |
| DE (1) | DE60133921D1 (cs) |
| DK (1) | DK1339409T3 (cs) |
| EE (1) | EE05507B1 (cs) |
| ES (1) | ES2305118T3 (cs) |
| GB (1) | GB0028429D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0301380A3 (cs) |
| IL (2) | IL155919A0 (cs) |
| IS (1) | IS6819A (cs) |
| MX (1) | MXPA03004336A (cs) |
| MY (1) | MY134902A (cs) |
| NO (1) | NO326245B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525754A (cs) |
| PL (1) | PL365386A1 (cs) |
| PT (1) | PT1339409E (cs) |
| RU (1) | RU2294744C2 (cs) |
| SI (1) | SI1339409T1 (cs) |
| SK (1) | SK6212003A3 (cs) |
| TW (1) | TWI238720B (cs) |
| UA (1) | UA75614C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002041895A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303636B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| CA2523083C (en) | 2003-04-25 | 2014-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| US20050261237A1 (en) * | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
| US20090247488A1 (en) * | 2003-04-25 | 2009-10-01 | Carina Cannizzaro | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| US7452901B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| US7407965B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| US7470724B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| US7417055B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitory phosphonate analogs |
| EP1562912A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| US7432273B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| WO2005051921A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| JP4733047B2 (ja) * | 2003-12-02 | 2011-07-27 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ロスバスタチンの特性評価のためのリファレンス・スタンダード |
| US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| US20070179166A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-02 | Valerie Niddam-Hildesheim | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| KR20070088324A (ko) * | 2004-05-26 | 2007-08-29 | 케이지케이 시너자이즈 인코포레이티드 | 플라보노이드 및 토코트리에놀을 포함하는 기능성 식품 및그에따른 방법 |
| JP2007508379A (ja) * | 2004-07-13 | 2007-04-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法 |
| ES2720618T3 (es) | 2004-07-27 | 2019-07-23 | Gilead Sciences Inc | Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH |
| TWI353981B (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-11 | Teva Pharma | Preparation of rosuvastatin |
| US20070167625A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-07-19 | Anna Balanov | Preparation of rosuvastatin |
| US20070037979A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
| CA2619576C (en) * | 2005-08-16 | 2011-12-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
| US9427437B2 (en) | 2008-01-31 | 2016-08-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hypercholesterolemia and tendinous injuries |
| US8383614B2 (en) * | 2008-01-31 | 2013-02-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hypercholestrolemia and tendinous injuries |
| WO2009143776A1 (zh) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | 常州制药厂有限公司 | 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体 |
| KR101642527B1 (ko) | 2008-07-08 | 2016-07-25 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Ｈｉｖ 억제제 화합물의 염 |
| BR112015005891A2 (pt) | 2012-09-17 | 2017-08-08 | F Hoffmann La Roche Ltd | método de sintetizar análogos do hormônio da tireoide e polimorfos destes |
| US9132117B2 (en) | 2013-06-17 | 2015-09-15 | Kgk Synergize, Inc | Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose |
| US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
| PL3661937T3 (pl) | 2017-08-01 | 2021-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych |
| WO2020243134A1 (en) | 2019-05-27 | 2020-12-03 | Immatics US, Inc. | Viral vectors and their use in adoptive cellular therapy |
| DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
| US20220008519A1 (en) | 2020-07-09 | 2022-01-13 | Costa Rican Social Security Fund / Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) | Treatment of severe acute respiratory syndrome-related coronavirus infection with klotho |
| TW202227616A (zh) | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 美商英麥提克斯股份有限公司 | 分離ｃｄ８＋選擇ｔ細胞的方法 |
| CN116847847A (zh) * | 2021-02-01 | 2023-10-03 | 马德里加尔制药公司 | 用于治疗肝紊乱或血脂紊乱的瑞舒伐他汀和resmetirom的治疗组合 |
| US12377104B1 (en) | 2024-02-06 | 2025-08-05 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating a fatty liver disease |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2051907C1 (ru) * | 1989-05-22 | 1996-01-10 | Сандос АГ | Способ получения 7-замещенной гептен-6-овой кислоты |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US6369103B1 (en) * | 1994-01-18 | 2002-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| WO2002024169A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
-
2000
- 2000-11-22 GB GBGB0028429.9A patent/GB0028429D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-16 ES ES01982623T patent/ES2305118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 IL IL15591901A patent/IL155919A0/xx unknown
- 2001-11-16 US US10/432,402 patent/US6858618B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 SK SK621-2003A patent/SK6212003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 DE DE60133921T patent/DE60133921D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 AU AU2002214165A patent/AU2002214165B9/en not_active Revoked
- 2001-11-16 EE EEP200300239A patent/EE05507B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 HU HU0301380A patent/HUP0301380A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 NZ NZ525754A patent/NZ525754A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 PL PL01365386A patent/PL365386A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 AU AU1416502A patent/AU1416502A/xx active Pending
- 2001-11-16 RU RU2003114300/15A patent/RU2294744C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 CA CA002429263A patent/CA2429263C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-16 CZ CZ20031406A patent/CZ301583B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 BR BR0115511-3A patent/BR0115511A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 CN CNB018221599A patent/CN1268339C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 SI SI200130839T patent/SI1339409T1/sl unknown
- 2001-11-16 KR KR1020037006791A patent/KR100815042B1/ko not_active Ceased
- 2001-11-16 PT PT01982623T patent/PT1339409E/pt unknown
- 2001-11-16 JP JP2002544073A patent/JP5062940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 MX MXPA03004336A patent/MXPA03004336A/es unknown
- 2001-11-16 UA UA2003054394A patent/UA75614C2/uk unknown
- 2001-11-16 DK DK01982623T patent/DK1339409T3/da active
- 2001-11-16 AT AT01982623T patent/ATE394103T1/de active
- 2001-11-16 WO PCT/GB2001/005041 patent/WO2002041895A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-16 EP EP01982623A patent/EP1339409B1/en not_active Revoked
- 2001-11-20 MY MYPI20015303A patent/MY134902A/en unknown
- 2001-11-21 TW TW090128858A patent/TWI238720B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 AR ARP010105452A patent/AR031766A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-12 ZA ZA200303636A patent/ZA200303636B/en unknown
- 2003-05-13 BG BG107811A patent/BG66009B1/bg unknown
- 2003-05-14 IL IL155919A patent/IL155919A/en unknown
- 2003-05-19 IS IS6819A patent/IS6819A/is unknown
- 2003-05-21 NO NO20032292A patent/NO326245B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-07 CY CY20081100703T patent/CY1110428T1/el unknown
-
2009
- 2009-11-09 JP JP2009255813A patent/JP2010031047A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031406A3 (cs) | Léčivo obsahující rosuvastatin pro léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie | |
| AU2002214165A1 (en) | Use of rosuvastatin (ZD-4522) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia | |
| US5260305A (en) | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination | |
| KR20010093845A (ko) | 피브레이트와 세리바스타틴의 복합제제 | |
| JP2011137023A (ja) | コレステロール低下薬の使用 | |
| US20040192784A1 (en) | Combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent | |
| WO2019055064A1 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING AND TREATING HETEROPHOPIC OSSIFICATION AND PATHOLOGICAL CALCIFICATION | |
| US20070197602A1 (en) | Combined pharmaceutical composition | |
| JP4187141B2 (ja) | 新規なトロンボモジュリン発現促進剤 | |
| CA2524175A1 (en) | Sugar intake-ability enhancer | |
| HK1056691B (en) | Use of rosuvastatin (zd-4522) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia | |
| JP2005232151A (ja) | 糖取り込み能増強剤 | |
| ZA200105838B (en) | Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-YL] (3R,5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4. | |
| HK1041817B (en) | Drug combinations comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r, 5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161116 |