CZ20031406A3

CZ20031406A3 - Léčivo obsahující rosuvastatin pro léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie

Info

Publication number: CZ20031406A3
Application number: CZ20031406A
Authority: CZ
Inventors: Ali Raza; Howard Gerard Hutchinson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-16
Publication date: 2003-09-17
Also published as: AU1416502A; JP2010031047A; JP5062940B2; BG107811A; ES2305118T3; IL155919A0; NO20032292L; KR20030048479A; GB0028429D0; AU2002214165B2; IS6819A; AU2002214165B9; DK1339409T3; PL365386A1; EE200300239A; BG66009B1; HK1056691A1; EE05507B1; KR100815042B1; AR031766A1

Description

Léčivo obsahující rosuvastatin pro léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového použití statinových léčiv pro léčení těžké heterozygótní ' familiární hypercholesterolémie (HeFH), zejména u pacientů se základní hladinou LDL-C > 220 mg/dl.

Dosavadní stav techniky

Nyní existuje z klinických studií, (zejména statiny), rozsáhlá skupina důkazů získaných které ukazují, že farmakologická činidla která snižují hladiny cholesterolu lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL-C), snižují také riziko chronického srdečního onemocnění (CHD)(Lipid Research Clinics Program 1984, Gould a kol. 1998). Doposavad publikované studie podporují představu, že by snižování hladin LDL-C mělo být základním cílem terapie alterující lipidy (Ansell a kol.), a že snížení koronárního rizika, ke kterému dochází během léčení statiny, je přímo spojeno s těmito LDL-C snižujícími účinky léčiva (Gould a kol. 1998, Pedersen a kol. 1998).

Primární hyperlipidémie je termín používaný k popsání vady lipoproteinového metabolismu. Postiženými lipoproteiny jsou obvykle LDL-C, které transportují převážně cholesterol, a VLDL-C, které transportují převážně TG. Většina pacientů s hyperlipidémií vykazuje vadu v LDL metabolismu vyznačující se zvýšenými hladinami cholesterolu, LDL-C, s či bez zvýšených hladin triglyceridů; tito pacienti se označují jako hypercholesterolémičtí (Fredricksonův typ II) . Familiární hypercholesterolémie (FH) je způsobena libovolnou z mnoha geneticky podmíněných vad LDL receptoru, který je důležitý pro vstup cholesterolu do buněk. Tento stav se vyznačuje sníženým počtem funkčních LDL receptorů, a je proto doprovázen se • 4 4 4 4 1

4 4 4 4 4 • 4 » · « • 4 444 zvýšenými sérovými hladinami LDL-C kvůli zvýšení , LDL. V heterozygótní formě (HeFH) se jedná o jedno z nejběžnějších genetických onemocnění, s četností přibližně 1 ku 500 ve Spojeném království (UK), Spojených státech (US) a Japonsku (Myant 1981, Mabuchi a kol. 1979).

Je známo, že jsou LDL a VLDL aterogenní, a proto je u pacientů s hypercholesterolémií zvýšené riziko objevení aterosklerózy, chorobného procesu, jehož výsledkem je široké spektrum klinických projevů zahrnujících koronární srdeční onemocnění (CHD), cerebrovaskulární onemocnění (CVD) a periferní vaskulární onemocnění (PVD). U pacientů s HeFH může ke klinickým projevům srdečního onemocnění dojít již u středních dvacátníků. Mnoho pacientů s hypercholesterolémií následkem toho každý rok umírá a mnoho jich vykazuje sníženou kvalitu života; toto nevyhnutelně klade velmi závažně požadavky na prostředky zdravotní péče.

Jedním z důležitých cílů léčby je u těchto pacientů snížení krevních hladin cholesterolu, protože toto může omezit progresi onemocnění a dokonce vyvolat regresi (Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 1993).

Uvádění % pacientů, jejichž hladiny byly upraveny na cílové hladiny LDL-C podle relevantních směrnic (NCEP, EAS) , je použitelným způsobem vyjádření účinnosti činidel regulujících lipidy a stává se v literatuře stále běžnějším. Směrnice National Cholesterol Education Program (NCEP) a European Atherosclerosis Society (EAS) jsou dobře známy a byly mezinárodně přijaty.

Dostupné terapie k léčení HeFH zahrnují pryskyřice, jako je cholestyramin a colestipol. Pryskyřice snižují hladiny LDL-C sekvestrováním žlučových kyselin (nezbytných pro absorpci lipidů v potravě) ze střeva a prevencí jejich • ♦ · · · · • · · · 9

O _ · · · ·

O ······ , reabsorpce; jejich použití je však omezováno jejich nechutností a slabou pacientovou podporou. Fibráty, jako je fenofibrát a gemfibrozil, mají na LDL-C komplexní mechanismus účinku a zdá se, že jsou účinnější při snižování krevních hladin TG než hladin cholesterolu; tato léčiva jsou proto u pacientů s HeFH (kteří obvykle nemají významně zvýšené hladiny triglyceridů) méně použitelná. Předpokládá se, že fibrátová léčiva působí prostřednictvím peroxizomálního proliferačního aktivátorového receptoru-a (PPAR-α) a ovlivňují genovou aktivaci mnoha genů zúčastněných na atheromu. Pacienti užívající fibrátová léčiva vykazují zlepšenou distribuci LDL subfrakce (snížené VLDL a zvýšené HDL), snížené LDL a snížené triglyceridové hladiny a možné výhody pomocí zlepšení inzulínové senzitivity. Mezi příklady fibrátových léčiv patří bezafibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfibrozol. Kyselina nikotinová a její deriváty vykazují určité prospěšné účinky, jsou však omezeny vedlejšími účinky zprostředkované prostaglandiny, jako je červenání a závratě.

Zlom v léčení hypercholesterolémie přišel v podobě činidel známých jako statiny. Tato léčiva, která zahrnují atorvastatin, pravastatin a simvastatin, snižují hladiny LDL-C inhibici 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A. (HMG-CoA) reduktázy, enzymu účastnícího se rychlost omezujícího stupně biosyntézy cholesterolu v játrech. Předpokládá se, že částečná inhibice jaterního metabolismu cholesterolu vede ke zvýšení počtu buněčných receptoru pro LDL-C, vedoucímu ke zvýšenému odstraňování LDL-C z cirkulace.

Navzdory prospěšným účinkům statinové terapie je při použití statinů u pacientů trpících HeFH dosaženo nižších než optimálních výsledků. Obvykle se většina pacientů trpících HeFH léčí, za účelem snížení pacientových hladin LDL-C do přijatelného rozmezí limitů podle směrnic, alespoň statinem a fibrátem nebo statinem a sekvestrantem žlučových kyselin, nebo eventuálně, v rámci agresivního přístupu, všemi těmito léčivy.

*ν· · « · ·

S užíváním statinu v kombinaci s gemfibrozilem a niacinem jsou spojeny myopatie a rhabdomyolýza (HMG CoA reductase inhibitors, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (19921) 3, 22 až 28), neboť jsou všechny substráty pro P450 3A4 a může dojít ke klinicky významným interakcím léčiv.

Proto v současné době neexistuje léčba jediným léčivem, kterou by bylo možno samu o sobě použít, a která by konzistentně přiváděla významný počet pacientů trpících HeFH v soulad se směrnicemi NCEP nebo EAS.

Rizikové kategorie a cílové hladiny LDL-C ve směrnicích NCEP a EAS

Směrnice a riziková kategorie	Definice rizika	Cílová LDL-C	hladina
NCEP
Nízké riziko	Bez CHD či PVD a < 1 rizikový faktor	<4,14 (< 160	mmol/1 mg/dl)
Střední riziko	Bez CHD či PVD a > 2 rizikový faktor	< 3,36 (< 130	mmol/1 mg/dl)
Vysoké riziko	Klinicky zřejmé CHD, PVD nebo diabetes	< 2, 59 (< 100	mmol/1 mg/dl)
EAS
Vysoké riziko	CHD, diabetes nebo předčasné CHD či PVD v rodinné anamnéze; nebo určení na základě logistického regresního modelu	< 3,00 (< 116	mmol/1 mg/dl)
Jiné riziko	Určení na základě logistického regresního modelu	< 3,00 (< 116	mmol/1 mg/dl)

·· · · • · · • · 1 ··· ··

Podstata vynálezu

Zjistilo se, že kyselina (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceutická sůl (dále zvané jako ZD4522), např. vápenatá sůl, kterou ukazuje obr. 1, je při léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie, zejména těžké heterozygótní familiární hypercholesterolémie (HeFH), obzvláště vhodná.

Byla provedena zkouška studie III navržená ke stanovení účinnosti ZD4522 u pacientů s HeEH. Jako primární výstup byla porovnávána dávková odezva ZD4522 s atorvastatinem za použití procentuální změny od základní hladiny LDL-C. Byly použity dávky ZD4522 až 80 mg denně. Atorvastatin byl v této studii zvolen za srovnávací statin, protože vykazuje nej lepší účinky snižující LDL-C ze statinů, které jsou v současné době na trhu.

Při léčení pomocí ZD4522 samotným se přivede vyšší procento pacientů s heterozygótní familiární hypercholesterolémií v soulad se směrnicemi NCEP či EAS než při léčení libovolnou jinou terapií, zejména u pacientů s vysokým rizikem.

ZD4522 je statin, který vykazuje silnou in vitro a in vivo inhibici HmG-CoA reduktázy. Dřívější klinické studie ukázaly, že má ZD4522 prospěšné účinky na lipidový profil, snížením hladin LDL-C, celkového cholesterolu (TC) a TG. Dále se ukázalo, že ZD4522 zvyšuje hladiny cholestrolu lipoproteinu s vysokou denzitou (HDL-C).

Použitím termínu heterozygótní familiární hypercholesterolémie se míní, pacienti, u kterých byl tento stav diagnostikován, jako jsou pacienti, u nichž byl stanoven genotyp udávající HeFH. Konkrétními HeFH pacienty, kteří mají ze ZD4522 užitek, jsou pacienti trpící těžkou HeFH. Použitím termínu „těžká HeFH se míní pacienti, kteří jsou pacienty spadajícími do vysoce rizikové kategorie, jak je definováno směrnicemi NCEP (jak je uvedeno v JAMA 1993; 269: 3015-23, kteréžto směrnice a tabulky jsou zde zahrnuty zmínkou), jako jsou pacienti, jejichž cílové hladiny LDL-C jsou nižší, tj . < 100 mg/dl.

Za účelem jasnosti jsou pacienti trpící homozygótní familiární hypercholesterolémií z rámce tohoto vynálezu vyloučeni.

Proto se předkládaný vynález v prvé řadě týká způsobu léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie u pacienta trpícího heterozygótní familiární hypercholesterolémií, zahrnujícího podávání ZD4522 pacientovi.

ZD4522 je v evropské patentové přihlášce, publikační č. 0521471 a v Bíoorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437 až 444, popsán jako inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktázy (HMG-CoA reduktázy). Výhodně se používá vápenatá sůl, kterou ukazuje obr. 1. Výhodně se ZD4522 používá v dávce 5 až 80 mg denně, zejména 40 až 80 mg denně.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze podávat standardním způsobem, například pomocí orálního nebo parenterálního podávání, za použití běžných systémových dávkovačích forem, jako jsou tablety, kapsle, pilulky, prášky, vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, emulze, sterilní injektovatelné vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze. Tyto dávkovači formy mohou zahrnovat nezbytný nosný materiál, pomocnou látku, lubrikant, pufr, nadouvadlo, antioxidant, dispergační činidlo nebo podobně. Výhodné jsou zejména kompozice pro orální podávání, popsané například v mezinárodní patentové přihlášce, publikační č. WO 01/54668.

9

Dávka ZD4522, kterou lze podávat v souladu s předkládaným vynálezem, závisí na určitých faktorech, například věku, hmotnosti a závažnosti léčeného stavu, a rovněž tak cestě podávání, dávkovači formě a režimu a požadovaném výsledku. Při léčení těžké heterozygótní familiární hypercholesterolémie je žádoucí maximální účinek ve smyslu snížení lipidů, a proto se doporučuje maximální dávka nejméně 40 mg denně, výhodně 80 mg denně.

Přípravek jednotkové dávky, jako je tableta nebo kapsle, bude obsahovat například od 1 mg do 100 mg ZD4522. Výhodně bude přípravek jednotkové dávky obsahovat 5 až 80 mg ZD4522.

Klinický protokol testující účinnost ZD4522 u heterozygótní familiární hypercholesterolémie a výsledky jsou uvedeny níže.

Dvacetičtyřtýdenní, randomizovaná, dojité slepá, vícecentrálni, mnohonárodní studie ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti ZD4522 a atorvastatinu při léčení pacientů s heterozygótní familiární hypercholesterolémií

Primárním cílem bylo porovnání účinnosti ZD4522 (titrovaný na 80 mg) s účinností atorvastatinu (titrovaný na 80 mg) s ohledem na snížení hladin cholesterolu lipoproteinu s nízkou denzitou (LDL-C) u pacientů s heterozygótní familiární hypercholesterolémií (HeFH) po 18 týdnech léčby.

Sekundárními cíly bylo srovnání účinnosti ZD4522 s účinností atorvastatinu s ohledem na následující: snížení hladin LDL-C po 2, 6a 12 týdnech léčby; modifikaci dalších lipidů a lipoproteinových frakcí po 2, 6, 12 a 18 týdnech léčby; snížení hladin LDL-C na úroveň rozmezí relevantních národních a mezinárodní směrnic po 6, 12 a 18 týdnech léčby; modifikaci zánětlivého markéru C-reaktivního proteinu (CRP) po • · ·· · · • · · týdnech léčby. Dalším sekundárním cílem bylo stanovení bezpečnosti ZD4522.

METODY

Provedeni: Dvacetičtyřtýdenní, randomizovaná, dvojitě slepá, dvouskupinová, paralelně skupinová, vícentrální, mnohonárodní studie se zesílenou titrací. Po šestitýdenním zaváděcím dietním období byli pacienti náhodně vybráni buď pro léčbu 20 mg ZD4522 nebo 20 mg atorvastatinu po dobu 6 týdnů. Následně po tomto počátečním léčebném období byly všichni pacienti s hladinou LDL-C > 1,3 mmol/1 (50 mg/dl) podrobeni zesílené titrací v šestitýdenních intervalech následovně: z 20 na 40 na 80 mg ZD4522, a z 20 na 40 na 80 mg atorvastatinu. Maximální titrovaná dávka lilbovolné terapie po 18 týdnech činila 80 mg.

Populace: Celkem bylo pro dosažení 80% síly detekce a 6% diference mezi skupinami v procentuální změně od základních hladin LDL-C potřeba 265 (200 v ZD4522 skupině, 65 v atorvastatinové skupině) randomizovaných a hodnocených pacientů s prokázanou heterozygótní FH, pocházejících z přibližně 1240 získaných pacientů.

Klíčová kritéria pro zařazení: Muži či ženy ve věku > 18 let s heterozygótní FH; přerušení všech cholesterol snižujících léčiv a dietních doplňků; hladiny LDL-C na lačno mezi 5,69 a < 12,93 mmol/1 (220 a < 500 mg/dl); hladiny triglyceridů (TG) na lačno < 4,52 mmol/1 (400 mg/dl); skóre Eating Pattern Assessment Tool (EPAT) < 28 k prokázání dodržování diety.

Klíčová kritéria pro vyřazení: Rozličná doprovodná onemocnění, zahrnující aktivní jaterní onemocnění nebo jaterní dysfunkci (definované koncentrací alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] nebo bilirubinu > l,5x horní limit normálu [ULN]), aktivní arteriální onemocnění, anamnézu malignity (kromě bazálního nebo skvamózního karcinomu kůže), nekontrolovanou hypertenzi a nekontrolovanou hypotyreózu; sérová koncentrace kreatinkinázy (CK) > 3x ULN užívání doprovodné terapie o níž je známo, že ovlivňuje lipidový profil nebo představuje potenciální vliv na bezpečnost (například prostřednictvím interakce léčiv).

Dávkování: Pacienti užívali orální dávky studované terapie jednou denně, přibližně 3 hodiny po večerním jídle. Dávky terapie byly následující: 20, 40 a 80 ZD4522, 20, 40 a 80 mg atorvastatinu. Pacientům byly jejich dávky postupně zvyšovány v šestitýdenních intervalech, pokud to bylo vhodné.

Klíčová hodnocení:

Účinnost: Celkový cholesterol (TC), cholesterol lipoproteinu s vysokou denzitou (HDL-C), TG a LDL-C na lačno byly hodnoceny v týdnech 0, 2, 6, 12 a 18; apolipoprotein B (ApoB) a apolipoprotein A-I (ApoA-I) na lačno byly hodnoceny v týdnech 0 a 18; C-reaktivní protein (CRP) byl hodnocen v týdnech 0 a 18. Dodržování diety bylo stanovováno a hodnoceno po celou dobu studie.

Primárním výstupem byla procentuální změna hladin LDL-C od základních hladin po týden 18. Byla analyzována pomocí analýzy rozptylů (ANOVA) posledně provedených pozorování (LOCF) z populace určené k léčení („intention-to-treat; ITT); počáteční ANOVA model zahrnuje faktory pro léčení, centrum a interakci centrum-léčení. Další analýzy využívající data z ITT a PP (podle protokolu; „per-protocol) populací byly použity pro potvrzení robustnosti hlavní ITT analýzy.

Procentuální změny od základny u dalších lipidů a lipoproteinů byly sekundárními výstupy studie a byly analyzovány pomocí ANOVA. Další sekundární výstupy, tj . procento pacientů v ITT populaci, u kterých bylo dosaženo cílů pro hladiny LDL-C specifikovaných National Cholesterol • · ► ·· · · • · • · ··

Education Program (NCEP) nebo European Atherosclerosis Society (EAS) a procentuální změna zánětlivého markéru CRP od základny, byly pouze shromažďovány.

Podskupinové a výzkumné analýzy byly provedeny na LDL-C a HDL-C datech založených na předem definovaných demografických skupinách.

Bezpečnost: Standardní hodnocení bezpečnosti zahrnovala hlášení nepříznivých jevů, klinická laboratorní data (jaterní biochemie, CK, renální biochemie, hematologie, rozbor moči), známky života, elektrokardiogramy (EKG) a fyzikální vyšetření.

VÝSLEDKY

Demografie: Celkem bylo získáno 999 pacientů z 58 center, z nichž bylo 623 pacientů z 57 center (jeden pacient z centra 0254 nebyl randomizován) vhodných pro randomizaci po zaváděcím dietním období. Celkem 435 pacientům byl podáván ZD4522 20/40/80 mg a 187 pacientům byl podáván atorvastatin 20/40/80 mg; jeden pacient, který byl náhodně vybrán do léčebné skupiny ZD4522 20/40/80 mg neužíval testovanou medikaci a byl vyloučen jak z ITT populace, tak z populace pro hodnocení bezpečnosti. Ačkoliv byl počet získaných pacientů nižší než plánovaný počet činící 1240, činil počet filtrovaných selhání/vyřazení během zaváděcího dietního období přibližně polovinu předpokládané míry selhání ve výši 60 %. Protože všem získaným pacientům, kteří splnili randomizační kritéria, byla dána příležitost dokončit studii, bylo tak do obou skupin získáno navíc přibližně 100 pacientů do každé. Demografické charakteristiky byly obecně mezi léčebnými skupinami dobře vyváženy. Většinou pacientů byli Kavkazani mezi 18 a 65 lety věku, s indexem tělesné hmoty (Body Mass Index, BMI) ve výši 27,13 kg/m². Během zaváděcího dietního období došlo k 376 filtrovaným selháním/vyřazením, z nichž byla většina (88 %) filtrovaných selhání definovaných jako selhání ve vyhovění zařazení/vyřazení. Ze 623 pacientů náhodně vybraných k léčení bylo vyřazeno 34; nejobvyklejším důvodem pro vyřazení byly nepříznivé jevy (71 % pacientů vyřazených během randomizačního období). V populaci pro hodnocení bezpečnosti bylo 622 pacientů a stejných 622 pacientů bylo zahrnuto v ITT populaci; 514 pacientů bylo v PP populaci. Celkem 589 pacientů úspěšně dokončilo studii.

Účinnost: Přehled klíčových ukazatelů účinnosti je uveden v tabulce I.

Tabulka I

Přehled klíčových ukazatelů účinnosti (LOCF na ITT populaci)

Výstup účinnosti	ZD4522 20/40/80 mg^a	Atorvastatin 20/40/80 mg^a
Lsmean procentuální	změny lipidů a lipidových	poměrů od
základny do týdne 18
LDL-C	-57,88^b	-50, 4 l^b
TC	-46, 35^b	-42,13^b
HDL-C	12, 36^b	2, 91^b
TG	-27,82^ns	-31, 60^ns
LDL-C/HDL-C	-61, 69^b	-51,16^b
TC/HDL-C	-51,44^b	-43,17^b
Non-HDL-C/HDL-C	-59,40^b	-49, 86^b
ApoB	-50,21^b	-44,44^b
ApoA-I	5, 86^b	-2,33^b
ApoB/ApoA-I	-52,03^b	-42,4 6^b
Procento pacientů, u	kterých bylo v týdnu 18 dosaženo cílů

NCEP či EAS pro hladiny LDL-C

NCEP, celkem	60,5	46, 0
NCEP, vysoké riziko	23, 9	3,2
EAS, celkem	47,4	24,1
EAS, vysoké riziko	47,5	24,2

Procentuální změna zánětlivého markéru od základny do týdne 18

(pozorovaná data)
CRP	25,21	31,28

·· ·· • 9 9 9

9 9 • · »

9 9 •999 ·« ·♦ ·«·· • 9 •9 999 · ^a Ačkoliv bylo rozvrženo, že zesílené titrace budou probíhat v šestitýdenních intervalech, byl jakýkoliv pacient, jehož poslední zaznamenané hladiny LDL-C činily <1,3 mmol/1 (50 mg/dl), ponechán na jeho současné dávce testované medikace a nepokračoval s následujícím rozvrženým dávkově-titračním stupněm.

^b p < 0,001 ^ns nesignifikantní oproti atorvastatinu 20/40/80 mg (p=0,052) Statistická analýza nebyla provedena pro cíle NCEP a EAS. lsmean - střední hodnoty nejmenších čtverců

Při primární analýze účinnosti (LOCF data z ITT) vedl ZD4522 20/40/80 mg po 18 týdnech k významně (p < 0,001) vyššímu % snížení hladin LDL-C než atorvastatin 20/40/80 mg. Rozdíl mezi terapiemi činil > 6 %, rozdíl, na němž byla studie založena, a byl proto považován za klinicky relevantní (střední hodnota % snížení LDL-C činila 57,88 % ve skupině

ZD4522 20/40/80 mg a 50,41 % ve skupině atorvastatin 20/40/80 mg) . ZD4522 vedl k významně (p < 0,001) a klinicky vyššímu % snížení LDL-C v týdnu 2, 6 a 12. ZD4522 20/40/80 mg také vedl ve všech časových bodech (pozorovaná dato pro týden 2, 6 a 12;

pozorovaná a LOCF pro týden 18) k významně (p < 0,001) vyššímu % snížení TC a významně (p < 0,003) vyššímu % zvýšení HDL-C než atorvastatin 20/40/80 mg. Jak ZD4522 20/40/80 mg, tak atorvastatin 20/40/80 mg, snižují hladiny TG ve všech časových bodech, avšak % snížení byla podobná u obou léčebných skupin a rozdíly nebyly významně odlišné (p < 0,050 v týdnech 2, 6 a 12 pro pozorovaná data a týdnu 18 pro LOCF) . ZD4522 20/40/80 mg vedl k významně (p < 0,001) vyšším snížením ApoB a zvýšením ApoA-I než atorvastatin 20/40/80 mg v týdnu 18 (LOCF). Dále ZD4522 20/40/80 mg vedl ve všech časových bodech k významně (p < 0,001) vyšším snížením poměrů LDL-C/HD1-C, TC/HDL-C a non-HDL-C/HDL-C.

Stejné nálezy byly zjištěny u poměru ApoB/ApoA-I v týdnu 18 (LOCF). U vyššího procenta pacientů ve skupině ZD4522 ·· * · ····

20/40/80 mg bylo dosaženo cílových hladin NCEP a EAS než ve skupině atorvastatin 20/40/80 mg, s největším rozdílem mezi léčeními pozorovanými pro vysoce rizikovou skupinu dle NCEP. Analýza % změny CRP neukázala zjevné rozdíly související s léčením; data však byla extrémně variabilní. Výsledky z PP populace tyto výsledky obecně podporují. Výzkumné a podskupinové analýzy % snížení LDL-C od základny ukázaly významné účinky pro následující proměnné: věk, základní HDL-C a základní TG. Účinek léčení byl též významnou proměnnou pro základní TG.

SOUHRNNÉ ZÁVĚRY

ZD4522 byl významně účinnější než atorvastatin ve smyslu zlepšení aterogenního lipidového profilu (LDL-C, HDL-C a TC) ; ZD4522 byl oproti atorvastatinu klinicky lepší také s ohledem na účinek na hladiny LDL-C, lipidu prvořadého zájmu. ZD4522 vedl u více pacientů k dosažení směrnicových cílů pro LDL-C než atorvastatin, zejména u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění. ZD4522 vykazoval uspokojivý bezpečnostní profil, který byl srovnatelný s atorvastatinem.

Primární výstup

Hlaní analýzy účinnosti byly založeny na ITT (LOCF v týdnu 18); analýzy PP a pozorovaných dat v týdnu 18 podporují použití ITT LOCF analýz.

• ZD4522 snižoval v týdnu 18 LDL-C statisticky a klinicky významněji než atorvastatin.

Sekundární výstupy • ZD4522 snižoval v týdnech 2, 6 a 12 LDL-C statisticky a klinicky významněji než atorvastatin..

• ·

9999

• ZD4522 snižoval v týdnech 2, 6, 12 a 18 TC statisticky významněji než atorvastatin.

• ZD4522 zvyšoval v týdnech 2, 6, 12 a 18 HDL-C statisticky významněji než atorvastatin.

• ZD4522 a atorvastatin vykazovaly ve všech časových bodech podobnou účinnost ve smyslu snížení TG.

• ZD4522 snižoval v týdnu 18 ApoB a zvyšoval ApoA-I statisticky významněji než atorvastatin.

• ZD4522 snižoval všechny čtyři poměry statisticky významněji než atorvastatin ve všech hodnocených časových bodech (LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, non-LDL-C/HDL-C v týdnech 6, 12 a 18 a ApoB/ApoA-I v týdnu 18).

• ZD4522 vedl ve všech časových bodech k úpravě hladin na úroveň cílů směrnic NCEP a EAS pro LDL-C u větší části pacientů než atorvastatin. Toto bylo patrné zejména u vysoce rizikové kategorie pacientů a příznačnější s pokračujícím léčením.

• Data CRP byla vysoce variabilní a nebyly zde zřejmé rozdíly související s léčbou.

• Celková incidence AE byla ve dvou léčebných skupinách (zahrnující AE související s léčbou, AE vedoucí k vyřazení a SAE) podobná (61,8 % a 65,8 % pro ZD4522, respektive atorvastatin). Celkově zde nebyly patrny trendy související s léčbou a nebyly zde patrny trendy směrem ke zvyšující se incidenci se zvyšující se dávkou.

• Nebyla pozorována klinicky významná zvýšení (> lOxULN) CK u jakékoliv z terapií. Incidence klinicky významných zvýšení ALT (> 3xULN) činila 2,3 % (10 pacientů) u • ··«· • · • ··· _ · · I ···· ·· skupiny ZD4522 a 1,1 % (2 pacienti) v atorvastatinové skupině. Počty pacientů byly příliš nízké pro umožnění komparativních závěrů.

• Data o vyšetření známek života, EKG a oftalmologických vyšetřeních neukázala zjevné rozdíly mezi léčebnými skupinami.

ZKRATKY A

KONVENCE

ZKRATKY

Zkratka Definice

ALP

ALT

ANOVA

ApoB

ApoA-I

AST

BMI

CHD

EAS

FH

HDL

HDL-C

HMG-CoA

ITT

LDL

LDL-C

LOCF

NCEP

PP

PVD

Alkalická fosfatáza

Alaninaminotransferáza (též známá jako SGPT, sérová glutamát-pyruvát transamináza)

Analýza rozptylu

Apolipoprotein B

Apolipoprotein A-I

Aspartátaminotransferáza (též známá jako SGOT, sérová oxalacetát-pyruvát transamináza)

Index tělesné hmoty (Body Mass Index)

Koronární srdeční onemocnění

European Atherosclerosis Society

Familiární hypercholesterolémie

Lipoprotein s vysokou denzitou

Cholesterol lipoproteinu s vysokou denzitou 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A Určená k léčení (intention-to-treat)

Lipoprotein s nízkou denzitou Cholesterol lipoproteinu s nízkou denzitou Posledně provedené pozorování National Cholesterol Education Program Podle protokolu (per protocol)

Periferní vaskulární onemocnění ·« ·«··

Zkratka

Definice

TC

TG

ULN

VLDL

• · · • ·

Celkový cholesterol

Triglycerid

Horní limit normálu

Lipoprotein s velmi nízkou denzitou

ODKAZY

Ansell B. J., Watson K.E., Fogelman A. M., An evidence-based assessment of the NCEP Adult Treatment Panel II Guidelines, JAMA 1999; 282: 2051-7.

Frick Μ. H., Elo O., Haapa K., Heinonen O. P., Heinsalmi P., Helo P. a kol., Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1237-45.

Gotto A. M., Triglyceride as a risk factor for coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 1998; 82: 22Q-25Q.

Gould A. L., Rossouw J. E., Santanello N. C., Heyse J. F. , Furberg C. D. , Cholesterol reduction yields clinical benefit. Impact of statin trials., Circulation 1998; 97: 946-52.

Mabuchi H., Tatami R. , Veda Κ., Veda R., Haba T. a kol., Sérum lipid and lipoprotein levels in Japanese subjects with familial hypercholesterolaemia, Atherosclerosis 1979; 32: 435-444.

Myant Ν. B., Disorders of cholesterol metabolism: the hyperlipoproteinaemias, v: The biology of cholesterol and related steroids, London: Heinemann Medical, 1981: 689-772.

» ·

Pedersen T. R., Olsson A. G., Faergeman O., Kjekshus J., Wddel

H., Berg K. a kol., Lipoproteín changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavían Simvastatin Survival Study (4S), Circulation 1998; 97: 1453-60.

Rubins Η. B., Robins S. J., Collins D., Fye C. L., Anderson J.

W. , Elám M.

B, kol., Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoproteín cholesterol, 341: 410-8.

N. ENgl. J. Med. 1999;

Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1

Kapsle mg

ZD4522 5,0 Laktóza 42,5 Kukuřičný škrob 20,0 Mikrokrystalická celulóza 32,0 Pregelatinizovaný škrob 3,3 Hydrotalcit 1,1 Stearát hořečnatý 1,1

Kapsle obsahující 1, 2, podobně za použití více či k dosažení hmotnosti náplně ve výši 105 mg.

nebo 10 mg ZD4522 lze získat méně laktózy, jak je vhodné,

Příklad 2

Tableta

ZD4522

Povidon mg

té·· • ·· • · · ·♦ * » · • ♦ · ·· ···

Mannitol	187,6
Mikrokrystalická celulóza	188,0
Tribazický fosforečnan vápenatý	80,0
Škrobový glykolát sodný	12,0
Butylovaný hydroxytoluen	0,2
Stearát hořečnatý	6, 0
Příklad 3
ZD4522	20
Povidon	3,73
Mannitol	69, 41
Mikrokrystalická celulóza	70,21
Tribazický fosforečnan vápenatý	29,88
Škrobový glykolát sodný	4,48
Butylovaný hydroxytoluen	0, 05
Stearát hořečnatý	2,0

Tablety obsahující 40 mg ZD4522 množství uvedených v příkladu 3.

Claims

1. Použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceutické soli k přípravě léčiva pro použití při léčení pacienta trpícího heterozygótní familiární hypercholesterolémií.

2. Použití podle nároku 1, při němž pacient trpí těžkou heterozygótní familiární hypercholesterolémií.

3. Použití podle nároku 1, při němž pacient trpí také jedním či více následujících stavů: koronární srdeční onemocnění, periferní vaskulární onemocnění a diabetes.

4. Použití podle nároku 1 nebo 3, při němž cílová hladina LDL-C pacienta trpícího heterozygótní familiární hypercholesterolémií, které se má dosáhnout podáváním kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceutické soli pacientovi, činí méně nebo je rovna < 100 mg/dl.

5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při němž se použije vápenatá sůl kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové.

6. Použití podle nároku 5, při němž se pacientovi podává 40 až 80 mg kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové jednou denně v podobě vápenaté soli.

7. Použití podle nároku 16, při němž se pacientovi podává 80 mg kyseliny (Ej-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy0 • 0

000«

0 0 * 000 « 0 0

0 0 • 0 0 0 0 0 · 0 · 0 0 0 0 •0 00«

00 0000 ♦ 0 0 • 00 « · 0 • 0 0 0

0* 00 hept-6-enové jednou denně v podobě vápenaté soli.

8. Použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceutické soli k přípravě léčiva pro použití při snižování LDL-C, zvyšování HDL-C, snižování ApoB a zvyšování ApoA-I u pacienta trpícího heterozygótní familiární hypercholesterolémií.

9. Použití podle nároku 8, při němž pacient vykazuje hladinu LDL-C na lačno mezi 5,69 a < 12,93 mmol/1.

10. Použití podle nároku 9, při němž pacient vykazuje hladinu triglyceridu na lačno nižší než nebo rovné 4,52 mmol/1.