KR101642527B1 - Ｈｉｖ 억제제 화합물의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하아빙러스 화합물의 염, 이러한 염을 함유하는 조성물, 및 이러한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 및 이러한 염을 제조하는데 유용한 중간체와 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ 억제제 화합물의 염{SALTS OF HIV INHIBITOR COMPOUNDS}
본 발명은 일반적으로 항바이러스 활성, 더욱 구체적으로는 항HIV 특성이 있는 화합물의 염에 관한 것이다.
인체 면역결핍 바이러스(HIV)는 인간에 있어서 면역계를 약화시켜, 생명을 위협하는 기회적인 감염에 걸리게 만드는 병태인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 일으킬 수 있는 레트로바이러스이다. HIV의 억제제는 포유동물에 있어서 HIV 감염을 치료하는데 유용할 뿐 아니라 (예컨대 HIV에 의한 감염의 수립과 진행을 감쇠 및 제한시킴) HIV의 진단 분석에도 유용하다. 현제 시판되는 HIV 억제제의 유용성은 그의 독성과 기타 부작용으로 인해 어느 정도 제약을 받고 있다. EK라서, 새로운 HIV 치료제가 요구된다.
치료제의 약학적 조성물은 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 재생가능하게 그리고 지속적으로 전달시켜 주어야만 한다. 이러한 전달 지속성은 적어도 부분적으로는 안정하고, 가용성인 고체 사태의 치료제를 약학적 조성물 내로 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 또한, 치료제의 목적하는 고체상 형태의 합성 역시 기술적, 경제적 관점에서 합리적이어야 하며, 전체 규모에서 볼 때 상업적 생산에 적합하여야만 한다.
발명의 개요
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트는 생체내 및 시험관내에서 HIV 바이러스의 복제를 차단하고, 인간에게 투약시 바람직하지 못한 부작용이 얼마 안되는 역전사효소 억제제이다. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 구조는 아래 화학식 P에 나타낸 것과 같다:
Figure 112011009017777-pct00001
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트는 저융점의 무결정 고체로서 분리, 정제 및 장기간 보관하기가 어렵고, 약학적 조성물로서 조성된다. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트는 또한 산과 함께 염을 형성할 수 있는 약염기이다. 따라서, 한가지 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물의 유리 염기형태보다 물리적으로 보다 안정하고, 보다 용이하게 분리 및 조제될 수 있는 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 안정한 염을 제공한다.
본 발명의 염은 AIDS를 유발하는 인체 면역결핍 바이러스 (HIV-1 또는 HIV-2 균주)에 감염된 인간 환자를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 염은 또한, 예컨대HIV 또는 HIV 관련 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서도 유용하다. 본 발명의 염은 또한, 예컨대 시험관내에서 HIV 바이러스의 복제를 억제하는데 유용하며, 따라서, 생물학적 분석에서 다른 역전사효소 억제제를 동정하기 위한 대조군 화합물로서 이용될 수 있거나, 또는 HIV 역전사효소의 작용 메카니즘을 연구하고 이를 억제시키는데 이용될 수도 있다.
따라서, 한가지 구체예에서, 본 발명은 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트, 숙시네이트 및 말로네이트 염 및 전술한 염들의 제조 방법을 제공한다. 몇 가지 실시 상태에서, 본 발명의 염은 무수물인 반면, 다른 실시 상태에서는 본 발명의 염은 적어도 부분적으로 수화되어 있다. 몇몇 실시 상태에서, 본 발명의 염은 결정 형태로서 존재한다.
따라서, 본 발명은 화학식 P의 시트레이트, 숙시네이트 및 말로네이트 염을 포함한다. 본 발명의 수화물은 부분적인 수화 상태 (예컨대, 반수화물) 또는 완전한 수화 상태(예컨대, 일수화물)로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 무수 상태 또는 본질적으로 무수 상태인 본 발명의 염도 포괄한다. 마찬가지로, 본 발명의 염과 그의 수화물은 무정형 및 결정 상태를 포괄할 뿐만 아니라, 무정형 특성과 결정형 특성의 두가지 모두를 갖는다. 본 발명에서 "결정성/결정형"이라는 용어는 규칙적인, 긴 범위의 분자 구조를 갖는 물질을 의미한다. 이와 대조적으로 "무정형" 물질은 긴 범위의 규칙성을 갖지 않는다. 결정성 물질은 일반적으로 동일 물질의 무정형 형태보다 열역학적으로 더 안정한 것으로 이해된다. 따라서, 몇가지 예외적인 사항이 있기는 하지만, 일반적으로 제약 분야예서는 결정형 물질을 사용하는 것이 더 선호된다. 본 발명의 화합물의 결정성 정도는 예컨대, DSC 및 XRPD 흡수 밴드(피크)의 예리한 정도(sharpness)로 관찰할 수 있다. 피크가 날카로울수록, 결정성 정도가 높은 것이다. 이와 반대로, 피크가 넙적할수록, 결정형 정도는 더 낮다.
본 발명의 실시에 12에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 특정 실시 상태에서, 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염은 X선 분말 회절 패턴에서 스펙트럼 d-간격(spacing)이 4.48, 3.12 및 6.05 옹스트롱이라는 특징을 가지며; 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 숙시네이트 염은 X선 분말 회절 패턴에서 스펙트럼 d-간격이 3.57, 4.80 및 4.99 옹스트롱이라는 특징을 가지고; 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 말로네이트 염은 X선 분말 회절 패턴에서 스펙트럼 d-간격이 4.99, 5.93 및 4.72 옹스트롱이라는 특징을 갖는다. 또 다른 특정 실시 상태에서, 본 발명은 융점이 142 내지 150℃인 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염을 제공한다.
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트는 프로톤 용매 중에서 반응하고 분해되는 아미데이트 전구약물(prodrug)이다. 반응 속도는 pH와 온도에 따라 달라진다. 결과적으로, 아미데이트 전구약물과 반응 (예컨대, 전구약물의 아미데이트 모이어티와 반응)할 수 있는 친핵성 모이어티를 각각 함유하는 시트르산, 숙신산 및/또는 말론산과 상기 아미데이트 전구약물 간에 안정한 염이 형성된다는 것은 놀랍고도 예기치 못한 결과인 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 항바이러스제, 항균제, 항진균제 또는 항암제와 같은 부가적인 치료제 역시도 함유할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 정제 또느 캡슐과 같은 단위 투여 제형의 형태일 수 있다. 단위 투여 제형은 일반적으로 치료를 필요로 하는 인간에게 본 발명의 염의 유효 일일 투여량을 제공한다. 본 발명의 염의 유효 일일 투여량은 일반적으로 lmg 내지 100mg, 예컨대 10mg 내지 30mg이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 시트레이트, 숙시네이트 및 말로네이트 염의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 예컨대, 본 발명은 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염의 제조 방법을 제공하며, 여기서 이 방법은 적절한 용매 (예컨대, 아세토니트릴) 중의 약 1 당량의 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트 유리 염기를 약 1 당량 내지 약 1.2 당량의 시트르산과 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서 접촉시키는 것을 포함하여 이루어진다.
본 발명은 또한 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 숙시네이트의 제조 방법 역시도 제공하는데, 이 방법은 적절한 용매 (예컨대, 2-부탄온) 중 약 1 당량의 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트 유리 염기를 약 1 당량 내지 약 1.2 당량의 숙신산과 약 60℃ 내지 약 70℃ 온도에서 접촉시켜 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 숙시네이트 염을 생성하는 것을 포함하여 이루어진다.
또한, 본 발명은 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일] 옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 말로네이트 염의 제조 방법 역시도 제공하는데, 이 방법은 적절한 용매 (예컨대, 2-부탄온) 중 약 1 당량의 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트 유리 염기를 약 1 당량 내지 약 1.2 당량의 말론산과 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도 범위에서 접촉시킴으로써 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 말로네이트 염을 생성시키는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 AIDS에 걸린 인간에게 본 발명의 염 또는 그의 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AIDS의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
예시적인 실시 상태의 상세한 설명
본 발명에서 상표명이 사용될 경우, 출원인은 그 해당 상표명의 제품과 그 상표명의 제품의 활성 약학 성분(들)을 각각 독립적으로 모두 의도하는 것이다.
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4- 플루오로 -2,5- 디히드로 퓨란-2-일] 옥시 } 메틸 ) 페녹시포스피노일 ]-L- 알라니네이트의 염.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트, 숙시네이트 및 말로네이트 염을 제공한다.
시트레이트 염은 화학식 I로 표시된다 :
Figure 112011009017777-pct00002
숙시네이트 염은 화학식 II로 표시된다 :
Figure 112011009017777-pct00003
말로네이트 염은 화학식 III로 표시된다 :
Figure 112011009017777-pct00004
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 합성 방법은 본 발명의 실시예 1에 설명되어 있다. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 말로네이트, 숙시네이트 및 시트레이트 염을 제조하는 방법은 본 발명의 실시예 3, 4 및 5에 각각 설명되어 있다. 전술한 염들의 어떤 물리적 특징들은 본 발명의 실시예 6에 설명되어 있는데 예컨대, 이들 염 각각이 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 보관시 물리적으로 안정한 것으로 입증되었다.
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트, 숙시네이트 및 말로네이트 염은 예컨대, 시험관내 및 생체내에서 HIV의복제를 억제하는데 유용하다. 이와 관련하여, 본 발명의 실시예 8에 보다 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트는, 인체 내에서 대사되어 모화합물을 생산한 다음, 다시 체내에서 포스포릴화되어 HIV 복제를 억제하는 활성 대사산물을 생성시키는 전구약물이다. 본 발명의 실시예 8은, 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트가 HIV 바이러스를 산생하는 세포인 백혈구 중에서, 활성 대사산물을 모화합물보다 더 많이 축적시킨다는 것을 보여준다. 나아가, 본 발명의 실시예 9는 시험관내 분석에서 평가된 것과 마찬가지로, 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트가 모화합물보다 더 강력한 항HIV 약물이라는 것을 보여주는 시험관내 데이터를 제공한다. 이에 더하여, 본 발명의 실시예 10은 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염을 함유하는 정제를 비글종의 개의 혈류 내로 투여하자 이 약물의 경구 투여용 액상 제제의 약력학과 유사한 약력학을 제공하였음을 보여준다. 따라서, 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염은 살아있는 대상자에게 경구 투여되어, 모화합물보다 더욱 효과적인 항HIV 약제인 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 치료학적 유효량을 제공할 수 있는 물리적 및 화학적으로 안정한 물질의 조성물이다.
약학적 조성물
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 염 1종 이상과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는, 약학적 조성물 (약학적 포뮬레이션이라고도 칭함)을 제공한다.
본 발명의 염은 단독으로 투여될 수도 있지만, 이들은 약학적 조성물로서 투여되는 것이 일반적으로 더 바람직하다. 본 발명의 약학적 조성물은 관행에 따라 선택되는 통상적인 담체 및 부형제와 함께 조제될 수 있다. 담체(들)은 포뮬레이션의 다른 성분들과 혼용될 수 있어야 한다는 의미에서 "허용가능"하여야 하며 수용자에게 무해하여야 한다. 정제는 이러한 성분을 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등으로서 함유한다. 수성 포뮬레이션은 멸균 형태로 제조되며, 경구 투여 이외의 경로로 전달하고자 할 경우, 이들은 일반적으로 등장성이다. 모든 포뮬레이션은 필요에 따라 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (R.C. Rowe et al., Pharmaceutical Press, 5th ed., 2006)]에 설명된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제로는 아스코르브산과 기타의 항산화제, EDTA와 같은 킬레이팅제, 탄수화물, 에컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산을 들 수 있다. 포뮬레이션의 pH는 약 3 내지 약 11이지만, 일반적으로는 약 7 내지 10이다.
활성 성분을 함유하는 약학적 포뮬레이션은 투여하기에 적합한 형태이면 어느 형태이든 무방하다. 예컨대 경구 투여용으로 사용될 경우, 정제, 크로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르를 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물 제조 분야에 알려진 고지 방법에 따라 제조할 수 있으며 이러한 조성물은 맛있는 약제가 되도록, 감미료, 풍미제, 색소 및 방부제를 비롯한 1종 이상의 제제들을 함유할 수 있다. 활성 성분을 무독성의 약학적으로 허용가능한 부형제 (정제 제조에 적합한 부형제)와 혼합하여 함유하는 정제도 허용된다. 이러한 부형제의 에로는 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크를 들 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 또는 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시킴으로 해서 장기간 지속적으로 작용할 수 있도록 하기 위해, 마이크로캡슐화와 같은 공지 기술에 의해 코팅시킬 수도 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트아 같은 지연제를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구용 포뮬레이션은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예컨대 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물이나 오일 매질, 예컨대 낙화생 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 염의 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생적인 포스파티드 (예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)와의 축합생성물, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방산 알코올 (예컨대 헵타데카에틸옥시세탄올)과의 축합 생성물, 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 무수 헥시톨 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)과의 축합생성물을 들 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 색소, 1종 이상의 풍미제 및 1종 이상의 감미료, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일에, 또는 액상 파라핀과 같은 광물성 오일에 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 경구용 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 농후제를 함유할 수도 있다. 전술한 바와 같은 감미료, 및 풍미제를 첨가하여 맛이 좋은 경구용 약제를 제조할 수 있다. 이러한 조성물들은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존시킬 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 방부제의 혼합 형태로 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 전술한 바와 같다. 부가적인 부형제, 예컨대 감미료, 풍미제 및 색서 역시도 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유(oil-in-water)형 에멀젼의 형태일 수도 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 광물성 오일, 얘컨대 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제로는 자연 발생적인 검류, 예컨대, 아카시아검과 트라가칸트검, 자연발생적인 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 예컨대 소르비탄 모노올리에이트와 같은 무수 헥시톨과 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와의 축합 생성물을 들 수 있다. 에멀젼은 또한 감미료와 풍미제를 함유할 수도 있다. 감미료, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스를 이용하여 시럼이나 엘릭시르를 조성할 수도 있다. 이러한 포뮬레이션은 점활제(demulcent), 방부제, 풍미제 또는 색소를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 주사용 멸균 제제, 예컨대 주사용 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 전술한 바와 같은 적절한 습윤제 또는 분산제와 현탁제를 이용하여 공지 방법에 따라 조제될 수 있다. 주사용 멸균 제제는 또한 예컨대 1,3-부탄-디올과 같은 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중에 멸균 주사용액 또는 현탁액으로서, 또는 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 사용가능한 허용가능한 비히클과 용매로는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 나아가, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정된 오일을 통상적으로 사용할 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 비롯한 모든 유형의 블랜드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사용 약제를 제조하는데 사용할 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 산생하는 활성 성분의 양은, 예컨대, 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 인간에게 경구 투여되기 위한 서방형 포뮬레이션은 활성 성분 약 1 내지 1000 mg과, 총 조성물 (중량:중량)에 대해 약 5 내지 약 95% 범위에서, 담체 물질을 필요 적절한 양으로 함유할 수 있다.
눈에 투여하기에 적합한 포뮬레이션의 예로는 활성 성분이 적절한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 용해되거나 현탁되어 있는 점적제를 들 수 이다.
구강 태로의 국소 투여에 적합한 포뮬레이션에는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미제 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 활성 성분을 젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 함유하는 향정; 및 활성 성분을 적절한 액상 담체 중에 포함하는 마우스워시가 포함된다.
직장 투여용 포뮬레이션은 예컨대 코코아 버터나 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스와 함께 좌약으로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비내용에 적합한 포뮬레이션은 입도가 약 0.1 내지 500 마이크론 범위 (0.1 내지 500 마이크론 범위 내에서, 0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등 만큼 증가하는 크기를 포함)일 수 있고, 비강을 통해 신속하게 흡입하는 방식 또는 마우스를 통한 흡입에 의해 페포에 도달하는 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 포뮬레이션에는 활성 성분의 수용액 또는 유성 용액이 포함된다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 포뮬레이션은 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있으며 HIV 활성과 연관된 병태의 치료 또는 예방에 이제까지 이용되어 온 화합물과 같은 기타 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여에 적합한 포뮬레이션은 활성 성분에 더하여 기술 분야에 공지인 담체를 적절하게 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 스프레이형 포뮬레이션으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 포뮬레이션으로는, 항산화제, 완충제, 정균제 및 포뮬레이션을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만들어 주는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사용액; 및 현탁제와 농후제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 들 수 있다.
이러한 포뮬레이션들은 단위 투여 (unit-dose) 용기 또는 복수 투여 (multi-dose) 용기, 예컨대, 밀봉 앰풀 및 바이알 등에 제공될 수 있으며, 냉동건조(동결건조형) 상태로 보관될 수 있으며, 예컨대 사용 직전에 주사용수와 같은 멸균 액상 담체를 첨가하기만 하면 사용가능하다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 포뮬레이션은 활성 성분을 일일 투여량, 또는 일일 단위 서브투여량으로 또는 그의 적절한 분획량으로 함유하는 것이다. 따라서, 예컨대, 본 발명의 염의 일일 투여량은 하나의 정제에 한꺼번에, 또는 복수개의 정제 (예컨대 2개 또는 3개의 정제)에 나누어 함유시킬 수 있다.
전술한 특정 성분들에 더하여 본 발명의 포뮬레이션은 문제의 포뮬레이션 유형과 관련되어 당해 기술 분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질들 역시도 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예컨대 경구 투여에 적합한 포뮬레이션은 풍미제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 범위에 속하는 약학적 포뮬레이션은 활성 성분을 조절적으로 방출시킴으로써 투약을 덜 빈번히 행하여도 되고 또는 활성 성분의 약동학적 프로필 또는 독성 프로필을 개선시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 활성 성분의 지속적 방출 또는 조절적 방출을 위하여 조성된 본 발명의 1종 이상의 염을 포함하는 약학적 조성물도 제공한다.
본 발명의 염의 유효 투여량은 예컨대 염이 예방적으로 사용되는지 여부(일반적으로 동일한 염을 치료적으로 이용할 때보다 더 낮은 양으로 요구됨), 전달 방법, 및 약학적 포뮬레이션에 따라 달라지며 통상적인 투여량 증가 연구를 이용하여 임상의가 결정할 수 있다. 유효 투여량은 1일 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위로 예상될 수 있다. 일반적으로, 1일 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 더욱 전형적으로는 1일 약 .01 내지 약 5 mg/kg 체중이다. 더더욱 전형적으로는 1일 약 .05 내지 약 0.5 mg/kg 체중이다. 예컨대, 체중이 약 70 kg인 인간 성인의 1일 투여량은 일반적으로 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg이며, 단일 또는 복수 투여 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여하고자 하는 단위 투여 포뮬레이션 중의 본 발명의 염의 1일 1회 투여량은 1 mg 내지 100 mg, 예컨대 30mg 내지 60mg, 예컨대 1일 30mg 또는 1일 60mg 투여량이다.
복합 요법
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트, 숙시네이트 및 말로네이트 염 각각은 다른 AIDS 및/또는 AIDS에 걸린 인간 환자에 존재하는 1종 이상의 다른 질환 (예컨대, 세균 및/또는 진균 감염, B형 간염 또는 C형 간염과 같은 기타 바이러스 감염, 또는 카포시 육종과 같은 암)을 치료 또는 예방하는데 사용되는 다른 치료제와 복합적으로 사용될 수 있다. 이러한 부가적인 치료제(들)은 본 발명의 1종 이상의 염과 함께 조성될 수 있다 (예컨대 정제에 함께 조성됨).
이러한 부가적인 치료제의 예로는 바이러스, 기생충 또는 세균 감염 또는 이들과 연관된 병태를 치료 또는 예방하거나, 또는 종양이나 관련 병태를 치료하는데 효과적인 약제를 들 수 있으며, 3'아지도-3' 데옥시티미딘 (지도부딘, AZT), 2'-데옥시-3'-티아시티딘 (3TC), 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로아데노신 (D4A), 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로티미딘 (D4T), 카르보비르 (카르보시클릭 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로구아노신), 3'-아지도-2'3'-디데옥시우리딘, 5-플루오로티미딘, (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘 (BVDU), 2-클로로데옥시아데노신, 2-데옥시코포르마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로우리딘, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘, 6-아자우리딘, 5-플루오로오로트산, 메토트렉세이트, 트리아세틸우리딘, 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-1-베타-아라비노실)-5-요오도시티딘 (FIAC), 테트라히드로-이미다조(4,5,1-jk)-(1,4)-벤조디아제핀-2(1H)-티온 (TIBO), 2'-노르-시클릭GMP, 6-메톡시퓨린 아라비노사이드 (ara-M), 6-메톡시퓨린 아라비노사이드 2'-O-발레레이트; 시토신 아라비노사이드 (ara-C), 2'3'디데옥시뉴클레오사이드, 예컨대 2'3'-디데옥시시티딘 (ddC), 2'3'-디데옥시아데노신 (ddA) 및 2'3'-디데옥시이노신 (ddI); 비시클릭 뉴클레오사이드, 예컨대, 아시클로비어, 펜시클로비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R, 5R)-9->테트라히드로-5-(포스포노메톡시)-2-퓨라닐아데닌, (2R, 5R)-1->테트라히드로-5-(포스포노메톡시)-2-퓨라닐 티민; 기타의 항바이러스제, 예컨대, 리바비린 (아데닌 아라비노사이드), 2-티오-6-아자우리딘, 튜베르시딘, 아우린트리카르복실산, 3-데아자네오플라노신, 네오플라노신, 리만티딘, 아다만틴 및 포스카르넷 (트리소듐 포스포노포르메이트); 항균제, 예컨대, 살균성 플루오로퀴놀론 (시프로플록사신, 페플록사신 등); 아미노글리코사이드 살균성 항생제 (스트렙토마이신, 겐타마이신, 아미카신 등); 베타-락타마제 억제제 (세팔로스포린, 페니실린 등); 기타 항균제, 예컨대 테트라사이클린, 이소니아지드, 리팜핀, 세포페라존, 클라이트로마이신 및 아지트로마이신, 구충제 또는 항진균제, 예컨대 펜타미딘 (1,5-bis(4'-아미노페녹시)펜탄), 9-데아자-이노신, 설파메톡사졸, 설파디아진, 퀴나피라민, 퀴닌, 플루코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 암포테리신 B, 5-플루오로시토신, 클로트리마졸, 헥사데실포스포콜린 및 티스타틴; 신장의 분비 억제제, 예컨대 프로베니시드; 뉴클레오사이드 전달 억제제, 예컨대, 디피리다몰, 딜라젭 및 니트로벤질티오이노신, 면역조절제, 예컨대 FK506, 사이클로스포린 A, 티모신 알파-1; 시토카인 예컨대 TNF 및 TGF-감마, 인터페론, 예컨대 IFN-알파, IFN-베타, 및 IFN-감마; 인터류킨, 예컨대, 다양한 인터류킨, 대식세포/과립구 콜로니 자극 인자, 예컨대 GM-CSF, G-CSF, M-CSF, 시토카인 길항제, 예컨대, 항TNF 항체, 항인터류킨 항체, 가용성 인터류킨 수용체, 단백질 키나아제 C 억제제 등이 여기에 속한다.
본 발명의 염과 병용될 수 있으며, HIV에 대한 활성을 갖는 적절한 활성 치료제 또는 성분들의 예로는, 1) HIV 프로테아제 억제제, 예컨대, 암프레나비어, 아타자나비어, 포삼프레나비어, 인디나비어, 로피나비어, 리토나비어, 로피나비어 + 리토나비어, 넬피나비어, 사퀴나비어, 티프라나비어, 브레카나비어, 다루나비어, TMC-126, TMC-114, 모제나비어 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100, 2) 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사아이드 억제제, 예컨대, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀라이드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비린), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비어, 암독소비어, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비어 ( -FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘, 티독실, 포살부딘 티독실, 아프리시타빈 (AVX754), 암독소비어, KP-1461, 아바카비어 + 라미부딘, 아바카비어 + 라미부딘 + 지도부딘, 지도부딘 + 라미부딘, 4) 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, 예컨대, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈, 및 아데포비어, 5) HIV 인테그라제 억제제, 예컨대, 커커민, 커커민 유도체, 치코르산, 치코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀴닌산, 3,5-디카페오일퀴닌산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 펜에틸 에스테르, 카페인산 펜에틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 케르세틴, 케르세틴의 유도체, S-1360, 진테비어 (AR-177), L-870812, 및 L-870810, MK-0518 (랄테그라비어), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) gp41 억제제, 예컨대, 엔푸비르타이드, 시푸비르타이드, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, 로커스 gp41, CovX, 및 REP 9, 7) CXCR4 억제제, 예컨대, AMD-070, 8) 엔트리 억제제, 예컨대, SPO1A, TNX-355, 9) gp120 억제제, 예컨대, BMS-488043 및 BlockAide/CR, 10) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 예컨대, 임뮤니틴, 10) CCR5 억제제, 예컨대, 아플라비록, 비크리비록, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, 및 마라비록, 11) 인터페론, 예컨대, 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인페르겐, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인페르겐, 페길화된 IFN-베타, 경구용 인터페론 알파, 페론, 리아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 악티뮨, IFN-오메가와 DUROS, 및 알부페론, 12) 리바비린 유사체, 예컨대, 레베톨, 코페구스, 레보비린, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린) 13) NS5a 억제제, 예컨대, A-831 및 A-689, 14) NS5b 폴리머라제 억제제, 예컨대, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HIV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, 및 XTL-2125, 15) NS3 프로테아제 억제제, 예컨대, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비어), ITMN-191, 및 BILN-2065, 16) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예컨대, MX-3253 (셀고시비어) 및 UT-231B, 17) 헤파토프로텍턴트, 예컨대, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, 및 LB-84451, 18) HIV의 비뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체, 19) HIV를 치료하기 위한 기타 약물, 예컨대, 자닥신, 니타족사나이드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파나이드, PYN-17, KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811, 19) 약동학적 증강제, 예컨대, BAS-100 및 SPI452, 20) RNAse H 억제제, 예컨대, ODN-93 및 ODN-112, 21) 기타 항HIV 약물, 예컨대, VGV-1, PA-457 (베비리마트), 암플리겐, HRG214, 사이톨린, 폴리뮨, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (이플리무맙), PBS119, ALG889, 및 PA-1050040을 들 수 있다.
예시 목적으로, 다음의 리스트에 예시적인 HIV 항바이러스제, 이들의 대응 미국 특허번호를 기재하였으며, 이들은 본 발명의 염과 병용될 수 있다.
예시적인 HIV 항바이러스제 및 대응 특허번호
지아겐 (아바카비어 설페이트, US 5,034,394)
엡지콤 (아바카비어 설페이트/라미부딘, US 5,034,394)
헵세라 (아데포비어 디피복실, US 4,724,233)
아제네라제 (암프레나비어, US 5,646,180)
레냐타즈 (아타자나비어 설페이트, US 5,849,911)
레스크립토르 (델라비리딘 메실레이트, US 5,563,142)
히비드 (디데옥시시티딘; 잘시타빈, US 5,028,595)
비덱스 (디데옥시이노신; 디다노신, US 4,861,759)
서스티바 (에파비렌즈, US 5,519,021)
엠트리바 (엠트리시타빈, US 6,642,245)
렉시바 (포삼프레나비어 칼슘, US 6,436,989)
비루딘; 트리압텐; 포스카비어 (포스카르넷 나트륨, US 6,476,009)
크릭시반 (인디나비어 설페이트, US 5,413,999)
에피비어 (라미부딘, US 5,047,407)
콤비비어 (라미부딘/지도부딘, US 4,724,232)
알루비란 (로피나비어)
칼레트라 (로피나비어/리토나비어, US 5,541,206)
비라셉트 (넬피나비어 메실레이트, US 5,484,926)
비라뮨 (네비라핀, US 5,366,972)
노르비르 (리토나비어, US 5,541,206)
인비라제; 포르토베이스 (사퀴나비어 메실레이트, US 5,196,438)
제리트 (스타부딘, US 4,978,655)
트루바다 (테노포비어 디소프록실 퓨마레이트/엠트리시타빈, US 5,210,085)
압티부스 (티프라나비어)
레트로비어 (지도부딘; 아지도티미딘, US 4,724,232)
HIV 의 억제 방법
또 다른 구체예에서, 본 발명은 후천성 면역 결핍증후군 (AIDS)의 치료 방법들을 제공하는데 이들 각각의 방법은 AIDS에 걸린 인간에게 본 발명의 염, 또는 본 발명의 염의 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 이루어진다. AIDS의 치료는 적어도 한가지의 AIDS의 증상을 완화시키거나 및/또는 상기 질병의 진행을 지연 또는 예방하는 것을 포함한다. 일반적으로, 상기 염의 치료적 유효량을 "약학적 조성물"이라는 제하에 설명된 바와 같이, 약학적 조성물의 형태로 인간에게 투여한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 경구로, 예컨대 정제 형태로 투여한다. 본 발명의 1종 이상의 염 또는 그의 수화물의 치료적 유효 1일 투여량의 예는 1 mg 내지 100 mg, 예컨대 10 mg 내지 30 mg이다. 본 발명의 염은 매일 투여될 수 있는데, 염이 인체 중의 수성 매질에서 해리될 때 예컨대 유리 염기 10 mg 또는 30 mg 또는 60 mg와 같은 유효량을 제공하는 양으로 염을 함유하는 정제를 하나 이상 투여할 수 있다.
투여 경로
본 발명의 1종 이상의 염은 치료하고자 하는 병태에 적합한 경로로 투여할 수 있다. 적합한 경로로는 경구, 직장, 코, 국소 (구강내(buccal) 및 설하 경로 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 경로를 들 수 있다. 바람직한 경로는 예컨대 수혜자의 상태에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 염의 한가지 장점은 이들이 경구 생체이용가능하고 따라서 경구로 투여가능하다는 점이다.
도 1은 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 말로네이트 염의 특징적인 시차 주사 열량계 (differential scanning calorimetry:DSC) 트레이스를 도시한 도면이다.
도 2는 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 숙시네이트 염의 특징적인 DSC 트레이스를 도시한 도면이다.
도 3은 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염의 특징적인 DSC 트레이스를 도시한 도면이다.
도 4는 pattern for the 말로네이트 염 of 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 말로네이트 염의 특징적인 X선 분말 회절 (X-ray powder diffraction:XRPD) 패턴을 도시한 도면이다.
도 5는 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 숙시네이트 염의 특징적인 XRPD 패턴을 도시한 도면이다.
도 6은 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염의 특징적인 XRPD 패턴을 도시한 도면이다.
실시예 및 예시적인 실시 상태:
WO 2006/110157 (그 내용 전부가 본 발명에 인용됨)의 개시 내용, 특히 167-174 페이지를 참조할 것.
실시예 1. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 합성.
Figure 112011009017777-pct00005
2- 데옥시 -2- 플루오로 -3,5-디-O- 벤조일 -a-D- 아라비노퓨라노실브로마이드 (2)
화합물 (2)를 문헌 [Tann et. al., JOC, 1985, Vol. 50 pg. 3644 및 Howell et. al., JOC, 1988, Vol. 53, pg. 85]에 기재된 합성법에 따라 합성하였다.
CH2C12 (1L) 중 Davos 또는 CMS 케미칼스 사가 시판하는 1.3.5-트리-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-알파-D-아라비노퓨라노스 (1) (120 g, 258 mmol)의 용액에33% HBr/아세트산 (80 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 NaHCO3 (150 g/1.5 L 용액)으로 1-2 시간 동안 서서히 중화시켰다.
CH2C12 상을 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 산이 존재하지 않게 될 때까지 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조, 여과 및 감압 농축시켜 생성물 2를 황색 오일로서 얻었다 (~115 g).
Figure 112011009017777-pct00006
2- 데옥시 -2- 플루오로 -3,5-디-O- 벤조일 -베타-D- 아라비노퓨라노실 -9H-6- 클로로퓨린 (3)
문헌 [Ma et. al., J. Med. Chem., 1997, Vol. 40, pg. 2750; Marquez et. al., J. Med. Chem., 1990, Vol. 33, pg. 978; Hildebrand et. al., J. Org. Chem., 1992, Vol. 57, pg. 1808 및 Kazimierczuk et. al., JACS, 1984, Vol. 106, pg. 6379]에 기재된 합성법에 따라, 화합물 (3)을 합성하였다.
아세토니트릴 (900 mL) 중 NaH (14 g, 60%)의 현탁액에, 6-클로로퓨린 (52.6 g)을 3회에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (300 mL) 중 생성물 2 (258 mmol)의 용액을 적라하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 (3.5 mL)으로 급랭(quenched)시키고, 여과 및 감압 농축시켰다. 잔사를 CH2C12과 물 사이에서 분별시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 CH2C12로 처리한 다음 Et0H (전체적으로 ~1:2)로 처리하여 목적하는 생성물 3을 황색 고체로서 얻었다 (83 g, 생성물 1로부터 65%).
Figure 112011009017777-pct00007
2- 데옥시 -2- 플루오로 -베타-D- 아라비노퓨라노실 -6- 메톡시아데닌 (4)
0℃에서 메탄올 (1 L) 중 생성물 3 (83 g, 167 mmol)의 현탁액에, NaOMe (25% wt, 76 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 아세트산 (~ 11 mL, pH=7)으로 급냉시켰다. 혼합물을 감압 농축하고 얻어진 잔사를 헥산과 물 (대략 500 mL 헥산 및 300 mL 물) 사이에서 분별시켰다. 수층을 분리하고 유기층을 물 (대략 300 mL)과 다시 한번 혼합하였다. 물 분획을 한데 모아 ~100 mL이 될 때까지 감압농축시켰다. 생성물 4가 석출되었으며 이를 여과에 의해 수집하였다 (42 g, 88%).
Figure 112011009017777-pct00008
2- 데옥시 -2- 플루오로 -5- 카르복시 -베타-D- 아라비노퓨라노실 -6- 메톡시아데닌 (5)
화합물 (5)를 문헌 [Moss et. al., J. Chem. Soc., 1963, pg. 1149]에 설명된 방법에 따라 합성하였다.
H2O (500 mL) 중 Pt/C (10%, 15 g (20-30% mol 당량) 물 슬러리로서) 및 NaHCO3 (1.5 g, 17.94 mmol)의 혼합물을 H2 하, 65℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 방치시킨 다음 N2를 수차례 흘려보내서 H2를 모두 제거하였다. 이어서 화합물 4 (5.1 g, 17.94 mmol)를 실온에서 첨가하였다. LC-MS에 의해 반응 완결이 확인 될 때까지 (일반적으로 24-72 시간), 반응 혼합물을 65℃에서 02 (풍선) 하에 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하여 여과하였다. Pt/C를 H2O로 집중적으로 세척하였다. 여과액(filtrate)을 한데 모아 ~ 30 mL가 될 때까지 농축시킨 다음 0℃에서 HCl (4N)을 첨가하여 산성화 (pH 4)시켰다. 검은색 고체가 침전되었으며 이를 여과 수집하였다. 조질의 생성물을 최소량의 메탄올에 용해시킨 다음 실리카 겔 패드 (메탄올로 용리)를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 물로부터 결정화시켜서 화합물 5 (2.5 g)를 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011009017777-pct00009
(2'R, 3'S, 4'R, 5'R)-6- 메톡시 -9-[ 테트라히드로 4- 요오도 -3- 플루오로 -5- (디 에톡시포스피닐 ) 메톡시 -2- 퓨라닐 ]퓨린 (6)
화합물 (6)을 문헌 [Zemlicka et. al., J. Amer. Chem., Soc., 1972, Vol. 94, pg. 3213]에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
DMF (400 mL) 중 5 (22 g, 73.77 mmol)의 용액에, DMF 디네오펜틸 아세탈 (150 mL, 538 mmol) 및 메탄설폰산(9.5 mL, 146.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80-93℃ (내부 온도)에서 30 분간 교반시킨 다음, 실온으로 냉각하여 감압 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별시켰다. 유기상을 분리하고 NaHCO3, 이어서 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 여과 및 감압 농축시켰다. 잔사와 디에틸 (히드록시메틸)포스포네이트 (33 mL, 225 mmol)를 CH2C12 (250 mL)에 용해시키고 -40℃까지 냉각시켰다. CH2C12 (100 mL) 중 모노브로마이드 요오드 (30.5 g, 1.1 mol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 -20 내지 -5℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO3 및 Na2S203로 중단시켰다. 유기상을 분리하고 수층을 CH2C12로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 여과 및 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 6 (6 g, 15.3%)을 얻었다.
생성물 6의 또 다른 제조 방법
THF (45 mL) 중 화합물 5 (2.0 g, 6.7 mmol)의 용액을 N2 하에서 트리페닐 포스핀 (2.3 g, 8.7 mmol)으로 처리하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.8 g, 8.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 ㄱ반한 다음 감압 농축시켜 건조시켰다. 잔사를 CH2C12 (20 ml)에 용해시킨 다음 디에틸(히드록시메틸)포스포네이트 (4.5 g, 27 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 -60℃로 냉각시킨 다음, CH2C12 (10 ml) 중 모노브로마이드 요오드의 차가운 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 승온시킨 다음 -10℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 바응 혼합물을 CH2C12로 희석하고, NaHCO3 포화수용액으로 세척한 다음, 수성 티오황산나트륨으로 처리하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조 및 감압 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2C12 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시킨 다음, CH2C12 중 3% 메탄올로 스위칭시킴)에 의해 정제하여 생성물 6 (0.9 g, 33 %)을 얻었다.
Figure 112011009017777-pct00010
(2'R,5'R)-6- 메톡시 -9-[3- 플루오로 -2,5- 디히드로 -5-( 디에톡시포스피닐 ) 메톡 시-2- 퓨라닐 ]퓨린 (7)
아세트산 (2.5 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 화합물 6 (6 g, 11.3 mmol)의 용액에, NaC1O (10-13%) (50 mL)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 다음 감압 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 처리한 다음 여과시켜 고체를 제거하였다. 여과액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 7 (4 g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112011009017777-pct00011
(2'R, 5'R)-9-(3- 플루오로 -2,5- 디히드로 -5- 포스포노메톡시 -2- 퓨라닐 )아데닌 이나트륨 염 (8)
메탄올 (6 mL) 중 화합물 7 (2.3 g, 5.7 mmol)의 용액을 수산화암모늄 (28-30%) (60 mL)과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 120℃에서 4 시간 동안 교반하고, 냉각한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 12 시간 동안 진공 건조시켰다. 잔사를 DMF (40 mL)에 용해시키고 브로모트리메틸실란 (3.5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 감압 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3 (100 mL의 물 중 2.3 g)에 용해시켰다. 이 용액을 증발시키고 잔사를 C-18 (40 ㎛) 컬럼 상에서 물로 용리하면서 정제하였다. 수성 분획을 동결 건조시켜 이나트륨 염 8 (1.22 g, 57%)을 수득하였다.
Figure 112011009017777-pct00012
모노아미데이트의 제조예 (9)
이나트륨 염 8 (25 mg, 0.066 mmol), (S)-Ala-O-시클로부틸 에스테르 히드로클로라이드 (24 mg, 2 eq., 0.133 mmol) 및 페놀 (31 mg, 0.333 mmol)을 무수 피리딘 (1 mL) 중에서 손합하였다. 트리에틸아민(111 μL, 0.799 mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 질소 하에 60℃에서 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 2'-알드리티올(Aldrithiol) (122 mg, 0.466 mmol) 및 트리페닐포스핀 (103 mg, 0.466 mmol)을 무수 피리딘 (0.5mL)에 용해시킨 다음 얻어진 황색 용액을 15-20 분간 교반하였다. 이 용액을 한번에 8의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 한데 모아 질소 하 60℃에서 16 시간 동안 교반하여 맑은 황색 내지 담갈색 용액을 얻었다. 이어서 혼합물을 감압 농축시켰다. 얻어진 오일을 CH2C12에 용해시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2C12 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 오일을 얻었다. 얻어진 오일을 아세토니트릴과 물에 용해시킨 다음 예비 HPLC (선형 구배, 물 중 5-95% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모아서 동결건조시켜 모노 아미데이트 9를 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112011009017777-pct00013
이나트륨 염 8 (12 mg, 0.032 mmol) 및 (S)-Ala-O-n-Pr 에스테르 히드로클로라이드 (32 mg, 6 eq., 0.192 mmol)를 무수 피리딘(1 mL) 중에서 혼합하였다. 트리에틸아민(53 μL, 0.384 mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 질소 하 60℃에서 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 무수 피리딘 (0.5 mL)에 2'-알드리티올 (59 mg, 0.224 mmol) 및 트리페닐포스핀 (49 mg, 0.224 mmol)을 용해시키고 얻어진 황색 용액을 15-20 분간 교반하였다. 이어서 이 용액을 8의 용액에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 한데 모아 질소 하 60℃에서 16 시간 동안 교반하여 맑은 황색 내지 담갈색 용액을 얻었다. 이어서 혼합물을 감압 농축시켰다. 얻어진 오일을 CH2C12에 용해시킨 다음 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2C12 중 0 내지 5% Me0H의 선형 구배)에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 얻어진 오일을 아세토니트릴 및 물에 용해시킨 다음 예비 HPLC (선형 구배, 물 중 5-95% 아세토니트릴)에 의해 정제시켰다. 순수한 분획들을 모아서 동결건조시켜 비스 아미데이트를 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112011009017777-pct00014
모노아미데이트 제조 방법의 예 (11)
화합물 8 (1.5g, 4 mmol)를 에틸 알라닌 에스테르 HC1 염 (1.23g, 8 mmol) 및 페놀 (1.88 g, 20 mmol)과 혼합하였다. 무수 피리딘 (35 mL)을 첨가한 다음 TEA (6.7 mL, 48 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 하, 60℃에서 15-20분간 교반하였다. 2'-알드리티올 (7.3 g)을 별도 플라스크에서 무수 피리딘 (5 mL) 중 트리페닐포스핀 (6.2 g)과 함께 혼합하고, 얻어진 혼합물을 10-15분간 교반하여 맑은 담황색 용액을 얻었다. 이어서 이 용액을 전술한 혼합물에 첨가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 감압 농축하여 피리딘을 제거하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 (2x), 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축시켰다. 얻어진 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조한 CombiFlash 컬럼, 40g 상에 로딩시켜, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올의 선형 구배로 10분간 용리시킨 다음 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 7-10분간 용리시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획들을 모아서 감압 농축시켜 포말을 얻었다. 이 포말을 아세토니트릴에 용해시킨 다음 예비 HPLC에 의해 정제하여 11(0.95 g)을 얻었다.
소량의 아세토니트릴에 화합물 11 (950 mg)을 용해시킨 다음 실온에서 밤새 정치시켰다. 고체를 여과 수집하고 소량의 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 감압 농축한 다음, 아세토니트릴 중 2% 에탄올인 완충액 A에 평형시킨 Chiralpak AS-H 컬럼 상에 로딩시켰다. 이성질체 A, 12를 완충액 A를 이용하여 10mL/분의 속도로 17분간 용리시켰다. 이어서, 아세토니트릴 중 50% 메탄올인 완충액 B를 이용하여 이성질체 B, 13을 별도로 컬럼으로부터 8분간 용리하였다. 모든 용매를 제거한 다음 아세토니트릴과 물에 별도로 재용해시켰다. 샘플 (질량 - 348 mg)을 별도로 동결 건조시켰다. 이성질체 12는 다음과 같았다:
Figure 112011009017777-pct00015
실시예 2. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 염 형태의 스크리닝
다음의 산들을 스크리닝하여 이들이 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 적절한 결정성 염을 형성하는지를 판정하였다: 무기산 (HX, 식 중 X = 할로겐; H3PO4); 유기 설폰산 (RSO3H, 식 중 R = Me, Et, Ph, (t)-캄포-10-설폰산; 나프탈렌-2-설폰산; 나프탈렌-1,5-디설폰산); 모노카르복실산 (RCO2H, 식 중 R = H, Me, Et, Ph, trans-PhCH=CH, Cl2CH, PhCONHCH2), 및 디카르복실산 (말론산, 숙신산, 푸마르산, 아디프산, 옥살산, 말레산).
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트과 혼합하자 전술한 3 종의산들과 함께 고체가 얻어졌다: 트리플루오로아세트산, 말론산 및 숙신산. 트리플루오로아세트산은 약학적으로 허용가능한 것으로 여겨지지 않는다.
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트는 산성 또는 염기성 조건 하, 프로톤 용매 중에서 분해를 일으키는 아미데이트 전구약물이다. 이러한 이유로, 잠재적으로 친핵성 모이어티를 갖는 산들은 초기 라운드의 스크리닝에 포함시키지 않았다.
이어서, 시트르산, 글리콜산, (S)-(+)-락트산, 살리실산, (S)-(-)-말산, (S)-(+)-만델산 및 (S)-(+)-글루탐산을 평가하였다. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트은 예기치 않게 시트르산과 안정한 결정성 염을 형성하였다. 이는 예상치 못한 결과였는데, 그 이유는, 시트르산이 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 아미데이트 모이어티에 대해 친핵체로서 작용하는 히드록실기를 포함함으로 해서, 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트와 시트르산의 히드록실기 사이에, 페놀이나 알라닌 에틸 에스테르는 배척하는, 공유 결합이 형성되는 반응이 잠재적으로 일어나기 때문이다.
실시예 3. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 말로네이트 염의 합성
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 유리 염기 형태를 따뜻한 2-부탄온 (15 부)에 용해시키고, 말론산 (0.26 parts)을 첨가하여 교반하면서 용액을 형성시켰다. 헵탄 (5 부)를 이 용액에 첨가하고 용액을 약 5℃로 서서히 냉각시킨 다음, 수집하고, 차가운 2-부탄온/헵탄으로 헹구었다. 그 결과, 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 말로네이트 염을 약 80% 수율로 얻었다.
말로네이트 염의 NMR 스펙트럼은 다음의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) ppm = 8.27 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.32 - 7.20 (m, 3 H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 5.88 (br. s., 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 4.15 - 4.07 (m, 3 H), 3.85 (dd, J=8.0, 8.0, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 1.31 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.23 (t, J= 7.0 Hz, 3 H)
31P NMR (162 MHz, CHLOROFORM-d) ppm = 20.64 (s)
19F NMR (376 MHz, 아세토니트릴-d3) ppm = -135.19 (s)
실시예 4. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 숙시네이트 염의 합성.
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 유리 염기 형태를 따뜻한 2-부탄온 (15 부)에 용해시키고 숙신산 (0.28 부)를 교반하면서 첨가하여 용액을 형성시켰다. 이 용액을 약 5℃로 서서히 냉각시키고, 차가운 2-부탄온으로 헹군궈서, 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 숙시네이트 염을 80% 수율로 얻었다.
숙시네이트 염의 NMR 스펙트럼은 다음의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz ,아세토니트릴-d3) ppm = 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1 H), 7.29 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.78 (in, 1 H), 6.17 (br s, 1H), 5.89 (m, 2 H), 4.12 - 3.95 (중복된 멀티플렛, 6 H), 2.53 (s, 4 H), 1.24 (d, J= 6.8, 3 H), 1.18 (t, J= 7.2, 3 H).
31P NMR (162 MHz, 아세토니트릴-d3) ppm = 21.60 (s)
19F NMR (376 MHz, 아세토니트릴-d3) ppm = -135.19 (s)
실시예 5. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염의 합성.
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 유리 염기 형태 (약 30g)를 뜨거운 아세토니트릴 (16 부)에 용해시키고, 시트르산 (0.38 부)을 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 용액을 약 5℃로 서서히 냉각시키고, 수집 및 차가운 아세토니트릴로 헹군 다음 건조시켜 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염을 약 84% 수율로 얻었다.
시트레이트 염의 NMR 스펙트럼은 다음과 같은 특징을 가졌다: 1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) ppm = 8.20 (s, 2H), 7.45 (2H, br s), 7.29 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz 1H), 7.12 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz 2 H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 12.2, 10.4 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.76 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) ppm = 22.29 (s)
19F NMR (376 MHz, 아세토니트릴-d3) ppm = -133.88 (s)
HRMS: m/z: 507.1561; Calcd for C21H24FN606P: 507.1557.
분석. C21H24FN6O6P의 계산치: C: 46.42; H: 4.62; N: 12.03; P: 4.43; F: 2.72; 실측치: C: 45.83; H: 4.74; N: 11.81; P: 4.45; F: 2.80.
실시예 6. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 염의 이화학적 특성
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 말로네이트, 숙시네이트, 및 시트레이트 염의 대표적인 뱃치를 제조하였다. 이들 염의 융점을 측정하고 개략적인 안정성 척도로 삼아, 융점이 더 높으면 안정성 수준이 더 높은 것으로 하였다. 표 1에 도시된 바와 같이, 시트레이트 염이 가장 높은 융점을 나타내었다. 이에 더해서, 이들 세 가지 염의 각각의 융합열 (ΔH(융합))을 표 1에 나타내었다. 시트레이트 염이 가장 높은 융합열을 나타내었는데, 이는 나머지 두개의 염에 비해 고체 상태-결정도가 더 높음을 가리키는 것이다.
Figure 112011009017777-pct00016
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 유리 염기 형태는 무정형으로 흡습성이 있으며 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 개방 조건 하에서 보관시 화학적으로 불안정하다. 표 2에 도시된 바와 같이, 대응하는 숙시네이트, 말로네이트 및 시트레이트 염은 실온의 92%의 상대 습도 하에서 며칠 간 노출된 경우에도 흡습성을 나타내지 않았다.
Figure 112011009017777-pct00017
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 유리 염기, 숙시네이트, 말로네이트 및 시트레이트의 고체 상태의 화학 안정성을 40℃, 75% 상대 습도의 개방 조건 하에서 시험하였다. 표 3에 기재된 바와 같이, 시트레이트 염은 숙시네이트와 말로네이트 염에 비해 뛰어난 화학 안정성을 나타내었다.
Figure 112011009017777-pct00018
실시예 7. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트 유리 염기 10 mg 및 30 mg 상당량을 제공하는 정제 조성물.
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일)옥시}메틸)페녹시포스피노일l-L-알라니네이트의 시트레이트 염을 롤러 압축 공정을 이용하여 10 mg 정제와 30 mg 정제로 만들었다. 활성 성분, 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 먼저 혼합한 다음 이 혼합물을 마그네슘 스테아레이트 총량의 1/3로 윤활시킨 다음, 롤러 압착시켜 분쇄하였다. 얻어진 과립을 잔량의 마그네슘 스테아레이트로 윤활시키고 정제로 압착시켰다.
표 4는 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염을 포함하는 정제 및, 상기 시트레이트 염이 수성 매질 중에서 해리될 경우 상기 화합물의 유리 염기 형태 10 mg 또는 30 mg을 제공하는 정제 조성을 나타낸다.
Figure 112011009017777-pct00019
실시예 8. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트 (전구약물) 또는 모화합물을 임파구에 투여한 후 활성 대사산물의 임파구 로딩 비교
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥실메틸)페녹시포스피노일R-알라니네이트는 인체 내에서 가수분해되어 이하에서 "모화합물"이라 칭하는 가수분해 산물을 생산하는 전구약물이다. 모화합물은 인체 내에서 포스포릴화되어, 역전사효소의 활성을 저해하는, 생물학적으로 활성적인 포스포릴화 생성물 (이하, "활성 대사산물")을 생산한다.
전구약물과 모화합물의 세포내 대사를 특징화하기 위해, 임파구 세포를 1 μM 전구약물 또는 100 μM 모화합물로 2, 6, 및 24 시간 동안 처리한다. 말초혈액 단핵구 세포들(PBMCs)을 제조업체의 공정에 따라 Ficoll Paque Plus (GE Healthcare, Piscataway, NJ)에서 원심분리하여 인간의 백혈구 연층(Stanford Blood Bank, Palo Alto, CA)으로부터 분리하였다. 3 내지 4명의 서로 다른 공여자로부터 분리한 PBMC를 실험 개시에 앞서, 20% 소 태아 혈청과 항생제 (비활성 상태)가 보강된 RPM1-1640 배지에서 유지시키거나 또는 인터류킨 2 (20 유닛/mL, Roche Biochemicals, Indianapolis, IN)와 피토헤마글루티닌 PHA-P (1 ㎍/mL, Sigma)의 존재 하에 3 내지 4일간 활성화시킨다.
인간의 형질전환된 CCRF-CEM T-세포들을 The American Type Culture Collection (Manassas, VA)로부터 구득하여 10% FBS 및 항생제가 보강된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 세포 분취액 (2-3x106 세포)을 각 시점에서 수집하여 계수하고 원심분리에 의해 펠렛화시켜서, 최초 처리 배지 0.5 mL에 재현탁시킨 다음 0.5 mL의 Nyosil M25 오일 상에 도말하였다. 샘플을 최대 속도 (약 800 x g)에서 20초간 마이크로원심분리기에서 회전ㅅ켰다. 배지의 최상층을 제거하고 오일층을 0.8 mL 인산염 완충염수로 2회 세척하였다. 세척용 완충액과 오일층을 조심스럽게 제거하고 세포 펠렛을 0.5 mL 70% 메탄올에 재현탁시킨 다음 -70℃에서 밤새 인큐베이션시켜 세포 용해를 도왔다. 세포 용해물 (cell lysate)을 원심분리하고 상등액을 모은 다음, 진공 건조시킨 후, 내부 표준으로서, [5-(6- 아미노-퓨린-9-일)-2,5-디히드로-퓨란-2-일옥시메틸]-포스폰산의 디포스페이트(활성 대사산물의 비플루오르화 유사체)를 함유하는 10 μL 테트라부틸 암모늄 아세테이트에 재현탁시켰다.
양이온 일렉트로스프레이 직렬 질량 분석법(LC/MS/MS)과 연계된 일시적 이온쌍 고성능 액상 크로마토그래피를 이용하여 세포내 뉴클레오타이드를 정량하였다. 문헌 [Vela, J.E. et al. Simultaneous quantitation of the nucleotide analog adefovir, its phosphorylated anabolites and 2'-데옥시아데노신 triphosphate by ion-pairing LC/MS/MS. Journal의크로마토그래피 B Anal. Technol. Biomed. Life Sci., vol. 848, 2007, pp 335-343] 중의 비시클릭 포스포네이트 뉴클레오타이드 유사체 아데포비어, 그의 포스포릴화된 대사산물 및 천연 뉴클레오타이드에 대하여 설명된 방법을 채택하여 실시하였다. 미처리 세포로부터 얻은 추출물을 이용하여 표준 곡선과 품질관리용 샘플을 모든 피분석물에 대하여 제작하였다. 세븐 포인트 표준 곡선을 일반적으로 0.03 내지 20 pmol/세포 백만개 (million cell) 범위였으며 모든 피분석물에서 0.09에 상당하는 과도한 r2의 선형성을 가졌다 (linearity in excess of r2 equal to 0.99). 모든 피분석물에 대한 정량 하한은 0.05 내지 0.1 pmol/세포 백만개의 범위였다. 20% 이내의 정밀도와 정확성을 기하기 위하여, 각각의 분석 실험 초기와 말기에, 각 피분석물에 대하여 저농도 및 고농도 품질관리용 대조군 샘플 (일반적으로 각각 0.2 및 10 pmol/세포 백만개)에 대하여 실험하였다.
모화합물을 전구약물 (1 μM)보다 100배 높은 농도 (100 μM)로 인큐베이션시켜서 임파구를 모화합물과 함께 인큐베이션시킨 후에 관찰되는 대사산물의 훨씬 낮은 세포내 축적물의 정확한 분석을 용이화했다. 표 5에 기재된 바와 같이, CEM-CCRF, 비활성화 PBMCs 및 활성화 PBMCs와 함께 인큐베이션시킨 경우, 전구약물은 모화합물에 비해 활성 대사산물을 각각 76배, 290배 및 140배 더 높은 수준으로 유도하였다. 활성 대사산물 수준을 1 μM 전구약물 또는 100 μM 모화합물과 인큐베이션시킨 후 세포외 농도에 기초하여 정규화시켰다.
Figure 112011009017777-pct00020
실시예 9. 전구약물과 모화합물의 항HIV 활성 비교.
"전구약물"과 "모화합물"이라는 용어는 실시예 8에 제시된 것과 동일한 의미로 사용된다.
MT-2 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보강된 RPMI-1640 배지에서 유지시켰다. MT-2 세포를 감염 다중도 (moi: multiplicity of infection) 0.01로 하여 HIV-1 IIIB로 감염시키고, 이를 20,000 세포/웰의 밀도로 시험 화합물의 계대희석물과 함께 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 5 일간 인큐베이션시킨 후, 바이러스-유도된 세포변성 효과를 CellTiter-GloTM 세포 생존능 분석법 (Promega, Madison, WI)으로 측정하고, 미처리 대조군으로부터의 시그널을 뺀 후 바이러스 복제가 완전히 억제된 샘플로부터 얻은 시그널의 백분율로서 표시하였다. 바이러스에 의해 유도된 세포변성 효과를 50% 억제하는 각 약물의 농도 (EC50)를 비선형 회귀법으로 측정하였다. NRTI-내성 돌연변이주에 대한 활성을 야생형 대조군 바이러스에 병행하여 ㅊ츠측정하고 EC50의 폴드 변화를 계산하였다.
Ficoll Paque Plus에서 원심분리시켜 공여자의 백혈구연층(buffy coat)으로부터 인간의 말초혈액 단핵구 세포(PBMC)를 분리하고 20% FBS, 항생제, 인터류킨-2 (20 유닛/mL) 및 피토헤마글루티닌 PHA-P(1 ㎍/mL)이 보강된 RPMI 1640 배지에서 4-5일간 활성화시켰다. 활성화된 PBMC를 HIV-1 BaL로 3 시간 동안 감여시키고, 세척한 다음 96-웰 플레이트 (250,000 세포/웰) 내에 접종하고 시험 화합물의 계대 희석물과 함께 5일간 인큐베이션시킨 다음 세포 상등액을 모아서 시판되는 HIV-1 p24 ELISA (Beckman Coulter, Miami, FL)를 이용하여 바이러스 생산성을 측정하였다. p24 항원생산성을 50% 억제하는 각 약물의 농도(EC50)를 회귀 분석법을 이용하여 측정하였다.
항HIV 활성에 대한 전구모이어티(pro-moieties)의 첨가 효과를 MT-2와 HIV-1로 감염된 자극된 PMBC에서 평가하였다. 표 6에 기재된 바와 같이, 전구약물은 모화합물에 비해, MT-2와 활성화된 PBMC에서 각각 71배와 2,300배 더 강력한 것으로 나타났다.
Figure 112011009017777-pct00021
실시예 10. 비글종 개에게 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염을 정제 형태로 투여한 후의 경구 생체이용성
투여군은 3 마리의 나이브하지 않은 수컷 비글종 개로 구성되었다. 이 동물들을 투여 전 하룻밤 및 투여 후 4시간까지 금식시켰다. 이 개들에게 전구약물의 시트레이트 염 41.38 mg (정제 1개 당 30 mg의 전구약물을 제공함)을 함유하는 단일 정제를 투여하였다. 정제는 중량 대 중량 기준으로, 전구약물의 시트레이트 염 13.79%, 무수 락토스 66%, 미세결정성 셀룰로스 15.21%, 크로스카르멜로스 나트륨 3.5% 및 마그네슘 스테아레이트 5%를 함유하였다. 투여 전에 혈장 샘플을 얻고 (0 시), 0.083, 0.25, 0.50, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 12, 24 시에 혈장 샘플을 얻었다. EDTA-K3를 함유하는 VacutainerTM 튜브에 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 4℃에서 원심분리시켜 혈장을 분리하였다. 각각의 혈장 샘플 100 ㎕ 분주액을 먼저 200 nM 내부 표준을 함유하는 300 ㎕의 80% 아세토니트릴/물로 희석하였다. 단백질 침전물을 원심분리한 후, 상등액 100 ㎕을 제거하여 분석에 사용하였다. 전구약물을 투약하지 않은 동물로부터 얻은 개의 혈장에 대하여 표준 곡선과 품질관리 샘플을 제작하였다. 부분적으로 검정된 액상 크로마토그래피 커플과 삼중 사중 질량 분석법에 의해 샘플을 분석하였다.
전구약물의 시트레이트 염을 정제로서 투여하자 전구약물이 신속히 흡수되어 이로부터 모화합물이 결과되었다. 표 7에 요약된 바와 같이, 전구약물과 모화합물에 혈장을 노출시켜 그 결과를 관찰하였다. 본래의(intact) 전구약물의 경구 생체이용성은 11.4%였다. 이러한 결과는 액체 포뮬레이션 중의 전구약물을 경구 투여한 후 관찰된 결과와 크게 다르지 않았는데, 이는, 전구약물의 시트레이트 염을 함유하는 정제가 전구약물과 그 대사산물을 전신 순환계로 전달하는데 효과가 있음을 가리키는 것이다.
Figure 112011009017777-pct00022
실시예 11. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트, 말로네이트 및 숙시네이트 염의 시차 주사 열량 (DSC) 측정.
시차 주사 열량계는 어떤 물질 내의 열 전이와 연관된 온도와 열 흐름 (heat flow)을 정확히 계측한다. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 본 발명에 따른 염의 DSC 트레이스를 5℃ min-1의 스캔 속도에서 TA Instrument (New Castle, DE) DSC 2010을 이용하여 생성하였다. 도 1은 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 말로네이트 염의 특징적인 DSC 트레이스를 도시한다. 해당 DSC 써모그램은 말로네이트 염의 융점 (120.43℃, ΔHf = 73.72 J/g)에 상응하는 단일 흡열 피크와 말로네이트 염의 분해에 상응하는 단일 발명 피크를 나타낸다.
도 2는 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 숙시네이트 염의 특징적인 DSC 트레이스를 도시한다. GS-9131의 숙시네이트 염의 DSC 써모그램은 이 염의 융점 (137.44℃, ΔHf = 66.18 J/g)에 상응하는 단일 흡열 피크와 이 염의 분해에 상응하는 단일 발열 피크를 나타낸다.
도 3은 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)- 5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트 염의 특징적인 DSC 트레이스를 도시한다. 이 시트레이트 염의 DSC 써모그램은 이 염의 융점 (149.41℃, ΔHf = 85.72 J/g)에 상응하는 단일 흡열 피크와 이 염의 분래에 상응하는 단일 발열 피크를 나타낸다.
시트레이트 염은 말로네이트염과 숙시네이트 염에 비해 훨씬 큰 융합열을 갖는데, 이는 고체상태 결정도가 더 높음을 가리키는 것이다.
실시예 12. 에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 시트레이트, 말로네이트 및 숙시네이트 염의 X선 회절 (XRD) 분석.
에틸 N-[(S)({[(2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2,5-디히드로퓨란-2-일]옥시}메틸)페녹시포스피노일]-L-알라니네이트의 본 발명의 염의 X선 회절 (XRPD) 패턴을 두 가지 방법으로 생성시켰다. 첫 번째 방법에서는, 다음 속성을 갖는 Shimadzu XRD 6000 인스트루먼트를 사용하였다: Cu X선 튜브, 2.2KW, NF (노멀 포커스); 단색화장치 곡선형 흑연 (monochromator curved graphite); 수직 고니오미터, 185 mm 반경; 발산 슬릿: 0.5O, 1.0O, 0.05 mm; 솔러 슬릿: 0.05O, 1O, 2O; 수광 슬릿: 0.15 mm, 0.3 mm; 섬광 검출기 (NaI) HV 500-1200.
두 번째 방법에서는, 다음의 속성을 갖는 Shimadzu XRD 6000 인스트루먼트를 사용하였다: Cu 표적 X선 튜브, 35 kv, 전류 40 ma; 연속 스캔, 단색화장치, 발산 슬릿 1O, 솔러 슬릿 1O, 수광 슬릿 0.3 mm.
말로네이트염과 숙시네이트 염에 대한 XRPD 데이터는 방법 1로부터 얻었다. 시트레이트 염의 XRPD 데이터는 방법 2를 이용하여 얻었다.
실험 편차로 인해 XRPD 흡수 밴드 (피크) 정보가 약간 변할 수도 있다는 것이 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 염의 XRPD 패턴으로부터 얻어진 본 명세서에 보고된 숫자들은 반복 테스트를 통해 얻어지는 숫자와 동일 또는 본질적으로 동일하다. 문맥 상 "본질적으로 동일 (essentially the same)"하다는 표현은 일반적인 피크 위치와 강도 다양성을 고려한 의미이다 (모든 분석 기술에서 일반적으로 그러하듯이). 예컨대, 당업자라면 피크 위치가 장치별로 다소 차이가 있다는 것을 이해할 것이다. 예컨대, 2-쎄타 피크 위치는 일반적으로 0.1도 정도만큼 편차가 있다. 또한, 당업자들은 상대적인 피크 강도 역시도 결정도, 바람직한 배향, 제조된 샘플 표면적 및 기술 분야의 기타 공지 변수로 인하여 다소 변화가능함을 이해할 것이다. 따라서, 상대적인 피크 강도는 정성적 측정치인 것으로 받아들여야 한다.
도 4는 말로네이트 염에 대한 특징적인 XRPD 패턴을 나타낸 것이다. 말로네이트 염의 이 결정 형태를 정의하는 특징적 피크와 주요 피크들을 다음 표 8a와 표 8b에 나타내었다.
Figure 112011009017777-pct00023
Figure 112011009017777-pct00024
도 5는 숙시네이트 염에 대한 특징적인 XRPD 패턴을 나타낸다. 숙시네이트 염의 이 결정 형태를 정의하는 특징적인 피크와 주요 피크들을 표 9A 및 9B에 나타내었다.
Figure 112011009017777-pct00025
도 6은 시트레이트 염에 대한 특징적인 XRPD 패턴을 나타낸다. 시트레이트 염의 이 결정 형태를 정의하는 특징적인 피크와 주요 피크들을 표 10A 및 10B에 나타내었다.
Figure 112011009017777-pct00026
Figure 112011009017777-pct00027
Figure 112011009017777-pct00028
상기한 모든 문헌과 특허 문헌들은 그 인용 위치에 명시적으로 그 내용이 참고로 인용 통합된다. 상기 인용문의 구체적인 인용 문단 또는 인용 페이지들은 그러한 특정 부분이 인용되는 것이다. 상기 내용은 당업자가 후술되는 특허청구범위를 실시 및 이용하기에 충분할 정도로 상세히 설명하고 있으나, 본 발명의 정신과 범위를 벗어남이 없이, 첨부된 특허청구범위에 특정 변형을 가할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (36)

  1. 다음 화학식 I의 시트레이트 염 또는 그의 수화물:
    Figure 112014057279414-pct00038
  2. 제1항에 있어서, 결정성인 것이 특징인 염 또는 수화물.
  3. 제2항에 있어서, X선 분말 회절 패턴으로부터 얻은 스펙트럼 d-간격 흡수 밴드가 4.48, 3.12 및 6.05 옹스트롱과 동일한 것이 특징인 염.
  4. 제2항에 있어서, X선 분말 회절 패턴으로부터 얻은 2-쎄타 회절각 흡수 밴드가 19.81, 28.63 및 14.64 ± 0.1도와 동일한 것이 특징인 염.
  5. 제2항에 있어서, 부분적으로 수화되거나 완전히 수화된 것이 특징인 수화물.
  6. 제2항에 있어서, 무수물인 것이 특징인 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 염 또는 수화물의 치료적 유효량과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 부가적인 치료제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 부가적인 치료제가 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, 엔트리 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS5a 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트 (hepatoprotectant), HIV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 RNAse H 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 부가적인 치료제가 항HIV 약물인 약학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 단위 투여 형태인 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 단위 투여 형태가 정제인 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 염 또는 수화물의 치료적 유효량을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합시킴으로써 제조된, HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  14. 다음 화학식 II의 숙시네이트 염 또는 그의 수화물:
    Figure 112016035955301-pct00039
  15. 제14항에 있어서, 결정성인 것이 특징인 염 또는 수화물.
  16. 제15항에 있어서, X선 분말 회절 패턴으로부터 얻은 스펙트럼 d-간격 흡수 밴드가 3.57, 4.80 및 4.99 옹스트롱과 동일한 것이 특징인 염.
  17. 제15항에 있어서, X선 분말 회절 패턴으로부터 얻은 2-쎄타 회절각 흡수 밴드가 24.91, 18.46 및 17.76 ± 0.1도와 동일한 것이 특징인 염.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 기재된 염 또는 수화물의 치료적 유효량과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 부가적인 활성 성분을 더 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 부가적인 활성 성분이 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, 엔트리 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS5a 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HIV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 RNAse H 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 부가적인 활성 성분이 항HIV 약물인 약학적 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 정제의 형태인 약학적 조성물.
  23. 제14항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 기재된 염 또는 수화물의 치료적 유효량을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합시킴으로써 제조된, HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  24. 다음 화학식 III을 갖는 말로네이트 염 또는 그의 수화물:
    Figure 112016035955301-pct00040
  25. 제24항에 있어서, 결정성인 것이 특징인 염 또는 수화물.
  26. 제25항에 있어서, X선 분말 회절 패턴으로부터 얻은 스펙트럼 d-간격 흡수 밴드가 4.99, 5.93 및 4.72 옹스트롱과 동일한 것이 특징인 염.
  27. 제25항에 있어서, X선 분말 회절 패턴으로부터 얻은 2-쎄타 회절각 흡수 밴드가 17.76, 14.92 및 18.80 ± 0.1도와 동일한 것이 특징인 염.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 기재된 염 또는 수화물의 치료적 유효량과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 부가적인 활성 성분을 더 포함하는 약학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 부가적인 활성 성분이 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, 엔트리 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS5a 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HIV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 RNAse H 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 부가적인 활성 성분이 항HIV 약물인 약학적 조성물.
  32. 제28항에 있어서, 정제의 형태인 약학적 조성물.
  33. 제24항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 기재된 염 또는 수화물의 치료적 유효량을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합시킴으로써 제조된, HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  34. 삭제
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