UA77033C2 - Спосіб отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних спирту та фенолу - Google Patents

Abstract

Спосіб отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних спирту і фенолу. Перший етап EMBED ISISServer (I). Другий етап EMBED ISISServer (II). Спосіб отримання водорозчинних фосфонооксиметильних ефірів фармацевтичних препаратів, що містять блокований спирт або фенол, таких як камптотецин, пропофол, етопозид, вітамін Е і циклоспорин А. Зокрема, спосіб отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних включає етапи формули (І) і формули (ІІ); R-OH являє собою лікарський засіб, що містить спирт або фенол, n являє собою ціле число 1 або 2, R1 являє собою водень, іон лужного металу або фармацевтично прийнятний катіон, і R2 являє собою водень, іон лужного металу або фармацевтично прийнятний катіон.

Description

Опис винаходу

Ця заявка підтверджує пріоритет тимчасової заявки США 60/341,867, зареєстрованої 21.12.2001, опис якої 2 включений в цю заявку у вигляді посилання у всій його повноті.

Винахід стосується нового способу отримання водорозчинних проліків фармацевтичних препаратів, що містять блоковану гідроксильну групу ароматичного кільця. Зокрема, винахід стосується способу виготовлення водорозчинних фосфонооксиметильних ефірів фармацевтичних препаратів, що містять блокований спирт або фенол, таких як камптотецин, пропофол, етопозид, вітамін Е і циклоспорин А.

Належна доставка фармацевтичного препарату в організм пацієнта надзвичайно важлива для лікування будь-яких захворювань. Проте застосування багатьох клінічних лікарських засобів із відомими властивостями обмежене дуже низькою їхньою водорозчинністю. Внаслідок низької водорозчинності ці лікарські засоби можуть бути виготовлені тільки у фармацевтичних носіях, що виконують роль допоміжних розчинників, включаючи поверхнево-активні речовини. Було виявлено, що ці поверхнево-активні речовини викликають у людей тяжкі 12 побічні ефекти, які обмежують клінічну безпечність цих лікарських засобів і, таким чином, можливість лікування кількох захворювань.

Наприклад, камптотецин є природним продуктом, виділеним з кори китайського дерева камптотека,

Сатрюїпеса асситіпаїйа. Він показав сильну протипухлинну дію у кількох тваринних моделях, включаючи основні типи пухлин, такі як рак легенів, молочної залози, яєчників, підшлункової залози, товстої кишки і шлунка, а також злоякісна меланома.

Серйозний недолік камптотецину - це його дуже обмежена водорозчинність. Для біологічних досліджень необхідно розчиняти цю сполуку у сильному органічному розчиннику (0ОМ5О (диметилсульфоксид)) або готувати суміш у вигляді суспензії у Тмееп 80/сольовому розчині, що є небажаним фармацевтичним складом для лікування людей. Нещодавно у Сполучених Штатах були схвалені два аналоги камптотецину з помірною с водорозчинністю для лікування прогресуючого раку яєчників (Нусатіїп) і раку товстої і прямої кишки (Сатріозаг). Ге)

Інші лікарські засоби, подібні камптотецину, що мають такі ж недоліки, включають циклоспорин А (СзА), пропофол, етопозид і вітамін Е (альфа-токоферол). Подібно до камптотецину, С5зА містить у своїй структурі стерично блокований спирт, зокрема, у цьому випадку вторинний спирт. СзА виготовляють у вигляді суміші у

СтеторпогЕ! /етанолі. о

Прикладом стерично блокованого, слабо водорозчинного фенолу є анестезуючий засіб пропофол. Пропофол (се виготовляють для внутрішньовенного клінічного застосування у вигляді емульсії типу масло/вода. Пропофол не тільки є слабо водорозчинним, але й викликає біль на ділянці ін'єкції. Біль необхідно полегшувати, наприклад, о лідокаїном. Крім того, оскільки пропофол виготовляють у вигляді емульсії, важко і небезпечно додавати у цей ча склад інші засоби і змінювати фізичні параметри препарату, наприклад, збільшення розміру масляної краплі 32 може привести до емболії легенів і т.д. -

У патенті США 6,204,257 описана водорозчинна форма лікарських засобів, що містять спирт і фенол, таких як камптотецин і пропофол. У випадку камптотецину сполуки являють собою фосфонооксиметильні ефіри камптотецину у формі вільної кислоти та її фармацевтично прийнятних солей. Водорозчинність кислоти і солей « полегшує приготування фармацевтичних препаратів. З 50 Проте способи отримання водорозчинної форми лікарських засобів, що містять спирт і фенол, описані у с патенті США 6,204,257, дуже складні і використовують дорогі і канцерогенні реагенти. Наприклад, синтез

Із» О-фосфонооксиметилпропофолу включає 6 етапів, як показано нижче на реакційній схемі. ножі Ех ни їй ке ще З зоб щі; пев зай ще: сне їх ж -І ой ех чЕ сенси й Я

До но НН Не сну ЗЕ : ср ге на внет Й певен рн УКВ зх НЕ и - ой ле З ор ав рак вс со ШИЯ ї де пий ЕП:

Ех т В ще Пр яко В, най НЕ й песик ЗАВ З А 25 У о оч о ен 2 В о В («в) с Ей Б в хек ет ЕК хе я на

ЗЕ Ї; пЕМКЛи дере іскріння гарні трт і г їй -щ вся я .. : ВВЕ кіст УДО Кс В ху - ю ШЕ ит р жен « цей Не З

Кк Щи -к З - п" чих 59 ков фс х сей ій г;

ГФ) п НИ и

Шеи ко ее ЩО ис ги п. зош те -- В вх те -, Я дя Не -; -х т

Все ве Я пост сс ек 60 ТІВ АМУ я Дн ссій во рай мне Со со я - да дати -к - т-хоря і ех вх К -- дн Я х

Не з я В: те ж й. ка в и дети ЛК ЗЕ орви са ноя д 6БЕ лк - -Д-

лящ

Б: зви БЕХ т; і шк я В ї . . НУ ася тс: АЙ рт де сне сах свт ами УНН тенет ин ПОТ ши ей тех Вже лк еннтн тя п се дія лі В зак Б. се и зон СЯ і ЗЕ по КЕ ЯК. іі Я ЕІ Е Я сн ан ій В є ст же за ів ЩЕ дн я

Ду п йде

Мк А:

ДАР - й тт «І: 1

З Я: рі: Я три. кЕирнкее Я: де ве Ел. іх роя ДН дк --к Не

Шу Я ндлци тн пек гаран ленні Ес ша «ЦІВ п ВШ

ВИЙ с Я. С ов пе вит сг ке пи ОВ оженска: ск, З КЕ. ІК п с АННИ гі Я, Вк де ВВИМяКАВИх . . їхтХ. ШЕ: Й все ес

Е: Б те Бк нн І : Ві;

Кі Шк, к-т І тин

Я Не ія ЕЕ: ре "й ех що й їд дл ів хе ді Й па ср сег аЙ ляже СІВ я пісок. ке СИ Ку вн ай

Ше: се ЯН ЕЕ ся п й сл Щі Ше т "НВ Е и

Бест НІ стер потр шин Ще ик ДЕ шити ди за тя фс ее пе це з т.к є Яні 1 с у Лв 5 с БД в р А са

Ше сій я ке севй с аа сиве, Й 29 писк "ЯК о

Зо со і - - ;» п о) 70 сю бо б5 -5Б-

вод на т що з зл 1 тва

Бе кн І - ки . пиЩи ла чия

ТЕ сив ййщх вне сі --КЩ БМ БИК ре я СІ Ж КЯДО зв,

Ше с ву нні о цей і ие : ТЗН Я: и Я п ех й зал Та су Ще Ве Ме деко нак 1 Не ре Нас ЕЕ де Ше 4 й тен

НЕ з в 5 ше Ко ВЕ плн а Кс тес вв нин

ЧЕ К ск Шо и ШЕ зе тот т они т: 70 ' А ій хе щі же ї Е їх І Я

Бики рей сор ден ак це ЩЕ ет ПЕ. - по тах КИ: В Ск р

Я Нео тк: р

Мак вод Ен: ща в 15 ШЕ Пси ВИЙ « к т

ДИ ПИЩИК

Б р я 1.

Би хе ЦЕ: 20 таде зжефва ще дода зн Я, зі: рве он пен: ВЕ дент в гей ке вве я ати ит а й о Нац іт МИНЕ т : мя те ей со есе Б с: З т я пак Ше НААН

ІЗ : ще п пре є ле Нр нний АК с

ЖЕ ЧЕ ША о ПН и.

Б снів их спо. с 25 Ваг ось:, у ЕСНИН як ра ех и о ЕЕ ЕХО (5) пря т де ги гляд снасть зач Ак дай ся зіврит,

Коня ох Нд. ак БЕ «й в кн о 30 й с Шосе я зе) сни й КН де п Мід ЗОНИ

Кк Во ти!

Зо Кк я п в. т, з ще

М; о ой ї. в т: Е ч. З о р «

Мт пе ско ШИ ТК -о

ТЕ і - й тей па: и 2 т КИ Де а:

Бажано винайти спосіб, що є коротшим і не використовує канцерогенних або дорогих реагентів.

Винахід стосується нового способу отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних лікарських -І засобів, що містять спирт і фенол, зокрема, фосфоно-О-метил-2,6б-діїізопропілфенолу динатрієвої солі.

Зокрема, винахід стосується способу отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних, що -І . . включає такі етапи: о перший етап г Її , з М (95) с с» Те «КАН ії дн: 0 жу ШЕ Й

Тадея Е в; ля СЕ нні канд конни другий етап гри Я пітеек -К ї Й зве: , а: Ко ВІЙ тує а (ее В леж ко п піку: пи. . ЗА 18 вх, У у КАНА Я о ко ХК кет КН» де кодеки нн Ах : чи: КЕ ІН ЩИектьвінан нн вк НИ рого доеч иеяНК вк о НН З ее; Й ВІН

ТЯ ЗНАКИ лу: хо соя з ії я ба Я че 5 й Ех 1-й ж: Б ай ве тк.

ВИТ тут дня. ні; " ШК нен но т ес Пс, 60 Не м с Ех ї Е ши ке У лах

Ген, й Нет ЕН Ві р ох ме с те Еесгсвенкня

Я ий при цьому К-ОН являє собою лікарський засіб, що містить спирт або фенол, п являє собою ціле число 1 або 65 2, В' являє собою водень, іон лужного металу або фармацевтично прийнятний катіон, і 22 являє собою водень, іон лужного металу або фармацевтично прийнятний катіон.

У переважному варіанті здійснення 2,6-дізопропілфенол піддають реакції з бромхлорметаном з отриманням

О-хлорметил-дізопропілфенолу. рей в Кия се: Й мем як Б ет нннє ДІ Я зт що х ву як ва З. : пе шо жо зи г, щи Ей я о Ле ах Що то й й в ва тя я Ко я те С" зйй нео кожух кине їн та фе - «АБ й Я с Сей ШОН к-т Є ЗЕ Є шк г. се Доннивех СЕМИ ак йти з на дек з ст я Не о Ж Ж снів о фер, нн. се Тл и Ії

О-хлорметил-дізопропілфенол піддають реакції з фосфорною кислотою з отриманням 12 фосфоно-О-метил-2,6-діізопропілфенолу динатрієвої солі. І тя та шаг Й я пкх зи уки р как

БУ дах : де : Х я Що | іга 2-й сх де сдкхескнь т й ТЕ я Мік щ-к ни, й г гра ал Й Що ех Бо й пал же, ай ва я

Та й а де У ня че й ен І з Здаю Зв ки з ;. я й сн я, ех ке ще А яке я і нина й ЦИХ Б сне

ТЕ з й ще Ж ХУ, р и; її й -й рос й ТРЕК й їй я ек шо х Й у Ге) в щей же вашей х

С нь заль ти ДЕЙ Як. ПИТ Я р рн я. тах

Винахід стосується нового способу отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних лікарських со засобів, що містять спирт і фенол, зокрема, фосфоно-О-метил-2,6-дізопропілфенолу динатрієвої солі. Такі со фосфонооксиметильні похідні описані у патенті США 6,204,257, опис якого включений в цю заявку у вигляді посилання у всій його повноті. Спосіб за цим винаходом включає лише два етапи і не потребує канцерогеннихі «3 дорогих початкових матеріалів, використовуваних у попередній технології. Крім того, спосіб не потребує м хроматографії. Цей спосіб забезпечує високі виходи продукту до 8595, звичайно «40-8590.

Описаний винахід стосується нового способу отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних - фармацевтичних препаратів, що містять спирт і фенол, представлених формулою |:

Ат

Банні -е з | йо ект зв «

У й Я я З : дк со аа Бела ден 7 н А кві о Яке ВИ ін Її їх рех Кк Є Веде за: ЗАЙ и зву ЩІ сне їй з з» Же щу я ср Же ий пе ех і вра ще и й ч ток зх па ке -І | з | й

Формула І представляє похідне КОН, при цьому КОН являє собою лікарський засіб, що містить спирт або і фенол, наприклад, камптотецин, пропофол, етопозид, вітамін Е і циклоспорин А. КОН переважно являє собою армацевтичний препарат, що містить фенол, такий як пропофол. Винахід також стосується деяких лікарських («в) 20 засобів, для яких неможливе виготовлення ін'єкційних форм внаслідок властивої їм низької водорозчинності. Ці і лікарські засоби включають, але не обмежуються ними, даназол, метилтестостерон, йодохінол, атовакуон і с флюконат. п являє собою ціле число 1 або 2, переважно 1. БК являє собою водень або іон лужного металу, такого як натрій, калій або літій, або протонований амін чи протоновану амінокислоту, або будь-який інший фармацевтично прийнятний катіон. К? являє собою водень або іон лужного металу, такого як натрій, калій або о літій, протонований амін чи протоновану амінокислоту, або будь-який інший фармацевтично прийнятний катіон.

Похідні формули І можуть бути отримані відповідно до наступної реакційної схеми: ко перший етап сні й СЯ: бо З

ЖЕ СУК се - . чекаю пежеих сте ОК соя о А де клі ем а ту МК Я

За деяке за ТА - ти св піна другий етап б5 тр пои -Х пен,

АН т йо Тв : ек чі й не еВ В Ще і й і й сс В

МИ вва а м 1 ЧЕ я ТІЩй сх Ша я Н х

Я се гас вея Чи є в. ТМ пд й о и Ку

В а: Я еН дійке шах РА В пт Що Я 5 хі ' сення їе й ЩЕ ї ДЕ «ЯК ЗИ ут: нях анти З ї береея Я в іл із о піде се Ей о й ні ре З т.

ОН. ай ек. "АУД

Ше, ДИ ве Не Дік сіра

І, у иа «А ій я. ЯЩ Що І г а та ЕХ Ми са: Мен ЩЕ Я з ой сі Дю й ЗВ

ЩЕ:

При цьому К-ОН являє собою лікарський засіб, що містить спирт або фенол, п являє собою ціле число 1 або 2, В являє собою водень, іон лужного металу або фармацевтично прийнятний катіон, і В? являє собою водень, іон лужного металу або фармацевтично прийнятний катіон.

На першому етапі К-ОН піддають реакції з великим надлишком бромхлорметану у присутності основи і /5 тетрагідрофурану (ТНЕ). Тоді отриманий продукт піддають реакції з надлишком фосфорної кислоти і основи у придатному розчиннику.

Наведена вище схема може бути описана на прикладі використання 2,6-дізопропілфенолу у якості початкового матеріалу. На першому етапі 2,6-дізопропілфенол піддають реакції з бромхлорметаном з отриманням О-хлорметил-дізопропілфенолу. що - їй сяк

Гей нг щих ие у ящик й Р

З де тд ще р є І ж вед ще.

Й. ни д: й 5 ЕН ся ще с шк Кс ря Ше З ад чу гі ну Ек и с; ді и СУ, сн най

Я ще ре: ще НКУ З я З 5 ве й яке Яее х; Ве.

Шиття й. р ро ди со зо На другому етапі О-хлорметил-діїззопропілфенол піддають реакції з фосфорною кислотою з отриманням фосфоно-О-метил-2,6-діізопропілфенолу динатрієвої солі. Й о

З о

І. ще аж Мн й сив | - й МЕ ді Кг в дві Кг га цк шени- ЕК Б др нн Ше ДК ти диня тет сл чани зря а" р» НЕ Е я НК ай я ре що й «й я. - Яа В. здо вною ши ЖЕ ще и, й Миша Й я ша о мн -

Ж с цій у Му, г Ще -я

Більш детально, на першому етапі 2,6-дізопропілфенол піддають реакції з великим молярним надлишком бромхлорметану у присутності основи і придатного розчинника, переважно тетрагідрофурану (ТНЕ), з отриманням О-хлорметил-2,6-дізопропілфенолу. Температура реакції може становити від 7202 до -100 ес, це. переважно від 52590 до 6590. -І Основа переважно являє собою гідроксид лужного металу або гідрид лужного металу. Придатні гідроксиди і о гідриди лужних металів включають, але не обмежуються ними, гідрид натрію і гідроксид натрію.

Кількість основи складає щонайменше близько 1,5моль основи на 1моль 2,6-діізопропілфенолу. Кількість (4) 50 бромхлорметану складає щонайменше близько їОмоль, переважно близько 10-3ЗОмоль бромхлорметану на с моль 2,6-дізопропілфенолу. Припускається, що бромхлорметан може бути замінений йодохлорметаном.

ТНЕ може бути замінений іншими відповідними розчинниками, наприклад, непротонними розчинниками, що містять кисень, із сильною розчиняючою здатністю, такими як глікольні ефіри.

На другому етапі О-хлорметил-2,6-дізопропілфенол піддають реакції з молярним надлишком фосфорної 22 кислоти і основи у придатному розчиннику. Щонайменше -3, переважно від 3 до «10, звичайно «"бмоль

ГФ) фосфорної кислоти і основи змішують з 1 моль О-хлорметил-2,6-дізопропілфенолу. Температура реакції т становить менше 1002, звичайно «2520-8026.

Придатні розчинники включають полярні апротонні розчинники, такі як ацентонітрил, диметилформамід во (ОМЕ), диметилсульфоксид (0ОМ5О) або М-метилпіролідон (ММР). Розчинник повинен бути здатний солюбілізувати триетиламонієву сіль продукту. Основа переважно являє собою алкіламін або піридин, або заміщене похідне піридину. Більш переважно, основа являє собою триетиламін.

Потім розчинник видаляють, а залишок розчиняють у воді і підкислюють, наприклад, НСІ, до рН приблизно від 1 до 2, переважно близько 1,5. Продукт у формі вільної кислоти екстрагують у МТВЕ (трет-бутил-метиловий в ефір).

Потім розчинник видаляють, наприклад, під вакуумом. Залишок розчиняють у воді, рН доводять до 78-11,5 за допомогою придатного реагенту, наприклад, МАОН, і розчин екстрагують придатним розчинником, наприклад, толуолом. Тоді розчин може бути концентрований. Потім може бути введений ізопропанол або інший придатний розчинник, і тоді продукт осаджують або перекристалізують. Придатні розчинники, що включають полярні водорозчинні органічні розчинники, такі як ацетон, ацетонітрил, спирт, ТНЕ або діоксан, забезпечують отримання фосфоно-О-метил-2,6-діізопропілфенолу динатрієвої солі.

Приклад 1

Етап 1: 500-мл круглодонну колбу з чотирма шийками обладнали механічною мішалкою, входом для азоту, холодильником і термометром. Загрузили 17,8г (0,1Омоль) 2,6-дізопропілфенолу, 200мл ТНЕ, 8,0г (0,20моль) 7/о гранул гідроксиду натрію і З87г (З,Омоль, 194мл) бромхлорметану. Реакційну суміш нагріли до 642С і витримали 2-3 години до зникнення 2,6-дізопропілфенолу, що визначали газовою хроматографією. Після охолодження до 259б0 суспензію профільтрували і залишок на фільтрі промили ТНЕ. ТНЕ видалили шляхом роторного випарювання і отримане масло дистилювали під вакуумом (0-1Іторр, температура кипіння - 802С) з отриманням 16,9г (0,074моль, вихід 7590) О-хлорметил-2,6б-дізопропілфенолу. 15 Етап 2: 1-л круглодонну колбу з чотирма шийками, обладнану термопарою для контролю температури, вмістили у нагрівальний кожух. У колбу загрузили З0Омл ацетонітрилу, а потім триетиламін (48,7мл, 0,349моль) і 8595 фосфорну кислоту (18,7мл, О,318моль). Тоді додали О-хлорметил-2,6-дізопропілфенол (12г, 0,0529моль) і реакційний розчин нагрівали до 659 протягом 2 годин. Завершення реакції визначали за зникненням початкового матеріалу шляхом ТС (тонкошарова хроматографія) і НРІ С (рідинна хроматографія високого 20 тиску). Розчину дали охолодитися і суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок розчинили у 500мл води і підкислили 8М НС до рН 1,5. Цей розчин тричі екстрагували 5бб00мл МТВЕ. Об'єднані органічні екстракти промили один раз сольовим розчином і органічний шар профільтрували через целіт. До залишку додали бОмл води і додали 2095 розчин МАОН до рН-8,6. Розчин двічі промили 5О0мл толуолу. Водний розчин концентрували під зниженим тиском до половини початкового об'єму і додали З15мл ізопропанолу. Суміш нагріли до 709 для са 25 розчинення продукту і потім охолодили до 02С. Білу тверду речовину, що кристалізувалася, виділили шляхом о вакуумної фільтрації, промили один раз 45мл ізопропанолу і висушили у вакуумній печі (ЗОдюймів (762мм) рт. ст., 4523) протягом 48 годин з отриманням 13,1г (0,039моль, вихід 75905) білої твердої речовини.

Приклад 2

Етап 1: 2,6-дізопропілфенол (20кг, ЕМУ (молекулярна вага за формулою) - 178, 112моль, Текв.) піддають і, 30 реакції з бромхлорметаном (347кг, ЕМ/-129, 2682моль, 24екв.) і гідроксидом натрію (1їкг, ЕМУ-40, 28Омоль, с 2,5екв) у тетрагідрофурані (108кг, ЕМУ-72, 1498моль, 13,Зекв.) при зрошуванні протягом приблизно 1,5 години.

Після охолодження до 202С реакційну суміш гасять водою (87кг). Органічний шар збирають і двічі промивають о 1596 водним розчином хлориду натрію (78кг кожного разу). Після відокремлення шарів знову збирають ча органічний шар і з органічного шару дистилюють розчинники з отриманням неочищеного масла. Неочищене 39 масло дистилюють звичайною дистиляцією з отриманням очищеного хлорметил(2,6б-дізопропілфенілового) в ефіру (ЕМУ-227) у вигляді світло-жовтого масла.

Етап 2: Хлорметил(2,6-діізопропілфеніловий) ефір (2Окг, ЕМУ-227, 88,20моль, Текв.) піддають реакції з фосфорною кислотою (81кг, 8595, ЕМУ-98, 7О5моль, екв.) і триетиламіном (8Укг, ЕМ/-101, 88Змоль, 1Оекв.) в « ацетонітрилі (200кг, ЕМУ-41, 4872моль, 5бекв.) приблизно при 759С протягом З годин. Реакційну суміш З охолоджують і концентрують під вакуумом. Отриману пастоподібну суміш розчиняють у воді. рН суміші доводять с до 1,5 концентрованою соляною кислотою. Підкислену суміш двічі екстрагують толуолом. Обидва органічні "з екстракти об'єднують і один раз промивають водою. Органічний розчин концентрують під вакуумом. Утворене масло змішують з очищеною водою (за стандартом О5Р, фармакопея США). рН суміші доводять до 11 5090 водним розчином гідроксиду натрію. Водну суміш двічі промивають толуолом. Тоді водну суміш частково 75 концентрують під вакуумом до «40-50956 початкового об'єму. До концентрованого водного розчину додають - ізопропіловий спирт (525кг) при 702С, тоді охолоджують до 02С для кристалізації продукту. Тверду речовину -і збирають шляхом фільтрації і висушують під вакуумом з отриманням фосфоно-О-метил-2,6-діізопропілфенолу о динатрієвої солі (С43Нл1оМа2О5Р, ЕМУ-332).

Приклад З (95) 50 Етап 1: 500-мл круглодонну колбу з чотирма шийками обладнали механічною мішалкою, входом для азоту, с» холодильником і термометром. Загрузили 8,9г (0,05моль) 2,6-дізопропілфенолу, ТООмл ТНЕ і 4,Ог (0,1Омоль) гранул гідроксиду натрію. Отриману зелену суспензію нагріли до 60-652С і витримали 1 годину. Реакційну суміш охолодили до З302С і додали 10Омл (199Гг, 1,54моль) бромхлорметану і знову нагріли. Реакційну суміш витримали вв при 6490 2-3 години до зникнення 2,6б-дізопропілфенолу, що визначали газовою хроматографією. Після охолодження до 252 суспензію профільтрували через целіт і залишок на фільтрі промили ТНЕ. ТНЕ видалили

Ф) роторним випарюванням і отримане масло дистилювали під вакуумом (0-Іторр, температура кипіння - 8020) з ко отриманням 9,6бг (0,042моль, вихід 8595) О-хлорметил-2,6-дізопропілфенолу.

Етап 2: 500-мл круглодонну колбу з чотирма шийками, обладнану термопарою для контролю температури, бо Ввмістили у нагрівальний кожух. У колбу загрузили З0Омл ацетонітрилу, а потім триетиламін (48,7мл, 0,349моль) і 8595 фосфорну кислоту (18,7мл, О,318моль). Тоді додали О-хлорметил-2,6-дізопропілфенол (12г, 0,0529моль) і реакційний розчин нагрівали до 6592 протягом 2 годин. Завершення реакції визначали за зникненням початкового матеріалу шляхом ТІ С і НРІС. Розчину дали охолодитися і суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок розчинили у 500мл води і підкислили 8М НОЇ до рН 1,5. Цей розчин тричі екстрагували 500мл 65 МТВЕ. Об'єднані органічні екстракти промили один раз сольовим розчином і органічний шар профільтрували через целіт. Додали 1 еквівалент ТЕА і розчин концентрували під зниженим тиском. До залишку додали бОмл води і додали 2095 розчин МАОН до рН 8,6. Цей розчин двічі промили 5Омл толуолу. Водний розчин концентрували під зниженим тиском. Додали воду (ЗОмл) і розчин охолодили у льодяній бані. Додали по краплях ацетон (З0О0мл). Отриману суміш охолоджували у холодильнику протягом ночі. Тоді суміш охолодили у льодяній бані протягом 1 години і відфільтрували тверду речовину. Білу тверду речовину висушили у вакуумній печі (30 дюймів (7б2мм) рт. ст., 4592) протягом 48 годин з отриманням 7,50г (0,02Змоль, вихід 4395) білої твердої речовини.

Приклад 4 2,6-діізопропілфенол обробили бромхлорметаном у присутності гідроксиду натрію і ТНЕ з отриманням 8595-го 7/0 виходу О-хлорметил-2,6б-діззопропілфенолу, який очистили вакуумною дистиляцією. Після обробки

О-хлорметил-2,6-дізопропілфенолу фосфорною кислотою і триетиламіном у ацетонітрилі з наступним видаленням розчинника, розчиненням у метанолі, регулюванням рН і осадженням ацетоном отримали 8590-й вихід фосфоно-О-метил-2,6-діїізопропілфенолу динатрієвої солі.

Хоча винахід був описаний з використанням окремих прикладів, включаючи переважні на цей час моделі 75 Здійснення винаходу, фахівцям у відповідній області науки буде зрозуміло, що існують численні варіації і видозміни описаних вище систем і методик, які входять до області винаходу.

Claims (25)

Формула винаходу

1. Спосіб отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних, що включає такі етапи: перший етап К-ОН піддають реакції з молярним надлишком галогенметану у присутності основи і придатного розчинника, за схемою: що с з й - Де Бее зв о другий етап отриманий продукт піддають реакції з молярним надлишком фосфорної кислоти і основи у придатному розчиннику, за схемою: со я ' Й, , ши. їй ; НЖеи тужуте - при цьому К-ОН являє собою лікарський засіб, що містить стерично блокований, слабоводорозчинний спирт їм- або стерично блокований, слабо водорозчинний фенол, п являє собою ціле число 1 або 2, Б! являє собою водень, іон лужного металу або фармацевтично прийнятний катіон, і К? являє собою водень, іон лужного металу або фармацевтично прийнятний катіон. «

2. Спосіб за п. 1, в якому К-ОН вибирають з групи, що містить камптотецин, пропофол, етопозид, вітамін Е 70 або циклоспорин А. -

с З. Спосіб за п. 1, в якому п-1.

ч 4. Спосіб за п. 1, в якому В! їв: незалежно один від одного вибирають з групи, що містить водень, натрій, я калій, літій, протонований амін і протоновану амінокислоту.

5. Спосіб за п. 1, в якому на першому етапі К-ОН піддають реакції з молярним надлишком бромхлорметану у присутності основи і придатного розчинника.

- 6. Спосіб за п. 1, в якому на першому етапі К-ОН піддають реакції з молярним надлишком йодохлорметану у -1 присутності основи і придатного розчинника.

7. Спосіб за п. 5, в якому як основу використовують гідроксид лужного металу або гідрид лужного металу. («в»)

8. Спосіб за п. 7, в якому як основу використовують гідроксид натрію або гідрид натрію. сю 50

9. Спосіб за п. 5, в якому як розчинник використовують апротонний або непротонний розчинник, що містить кисень. со

10. Спосіб за п. 9, в якому як розчинник використовують тетрагідрофуран.

11. Спосіб за п. 5, в якому основу використовують у кількості щонайменше 1,5 моль на 1 моль К-ОН.

12. Спосіб за п. 5, в якому бромхлорметан використовують у кількості щонайменше 10 моль на 1 моль К-ОН.

13. Спосіб за п. 12, в якому бромхлорметан використовують у кількості від «10 до 30 моль на 1 моль о 2,6-дізопропілфенолу.

14. Спосіб за п. 1, в якому К-ОН являє собою 2,6-дізопропілфенол. іме)

15. Спосіб за п. 1, в якому температуру реакції на першому етапі підтримують в діапазоні від 2592 до «6596.

16. Спосіб за п. 1, в якому на другому етапі К-О-СН-СІ піддають реакції з молярним надлишком фосфорної 60 кислоти і основи у придатному полярному апротонному розчиннику.

17. Спосіб за п. 16, в якому щонайменше близько З моль фосфорної кислоти вводять на 1 моль К-О-СН-СІ.

18. Спосіб за п. 17, в якому від 73 до 710 моль фосфорної кислоти вводять на 1 моль К-О-СН-СІ.

19. Спосіб за п. 1, в якому температуру реакції на другому етапі підтримують менше 10020.

20. Спосіб за п. 19, в якому температуру реакції підтримують від 7252 до «8090. бо 21. Спосіб за п. 16, в якому полярний апротонний розчинник вибирають з групи, що містить ацетонітрил,

диметилформамід, диметилсульфоксид або М-метилпіролідон.

22. Спосіб за п. 16, в якому як основу використовують алкіламін або піридин або заміщене похідне піридину.

23. Спосіб за п. 22, в якому як основу використовують триетиламін.

24. Спосіб за п. 1, в якому рН на другому етапі спочатку підтримують від «1 до «2, а потім доводять до «8 - 211,5.

25. Спосіб отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних, де 2,6б-дізопропілфенол піддають реакції з бромхлорметаном з отриманням О-хлорметилдіїзопропілфенолу: ій н ше її ; чі о і й го ре йя шк. Щі я ши ще НЯ а бу а тоді О-хлорметилдізопропілфенол піддають реакції з фосфорною кислотою з отриманням фосфоно-О-метил-2,6-діізопропілфенолу динатрієвої солі Ка рія з : гої ге вк тая ЕН ; ві ще ст Де ВИЙ ї ЩЕ о й ші ЛЕ йон - Ж К- Е, ща ВЕЖА зле -Н М З й що ще ще Ге НЕ з ій я Як Я ШК ОС па С8Є о с

0. й й й 0. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (зе) (зе) «в) ча м. -

с . и? -І -І («в) (95) сю» іме) 60 б5