CN102399236A - 磷丙泊酚钠的合成方法 - Google Patents

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沈建兵
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Abstract

本发明涉及一种磷丙泊酚钠的合成方法，其合成步骤如下：步骤一，用溴氯甲烷和丙泊酚为原料，溴氯甲烷和丙泊酚的当量配比为（5～7）：1，反应温度为30～40℃，经氢氧化钠作用得到2-氯甲氧基-1,3-二异丙基苯；步骤二，2-氯甲氧基-1,3-二异丙基苯与60%磷酸作用，再加入三乙胺和四丁基溴化铵，在90～100℃下反应，最后经过氢氧化钠处理得到磷丙泊酚钠。本发明的合成方法具有成本低、反应路线短、环保，所得产物纯度高等优点。

Description

磷丙泊酚钠的合成方法
技术领域
本发明涉及一种磷丙泊酚钠的合成方法。
背景技术
化合物Ⅰ所示的磷丙泊酚钠(fospropofol disodium)，临床上用作成年患者进行诊断或治疗操作过程的镇静催眠剂，该药为静脉注射剂，它由化合物Ⅱ丙泊酚经过两步制备所得。
Figure 425076DEST_PATH_IMAGE001
           
                   Ⅰ                                Ⅱ  
有方法提及了用丙泊酚在氯甲基甲硫醚的作用下生成甲基硫醚，再和磷酸二苯酯反应生成磷丙泊酚二苯酯，最后钯炭催化脱保护得到目标物Ⅰ。
该方法的路线比较长，并且氯甲基甲硫醚具有较高的毒性，试剂昂贵，不适用于生产。
结构式Ⅲ，命名为： 2,6-双(1-甲基乙基）苯氧基]甲醇磷酸二氢二钠盐，分子式为：C13H21O5P.2Na，分子量为：334.26。
Figure 2011104438331100002DEST_PATH_IMAGE003
Ⅲ。
发明内容
针对已有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种制备磷丙泊酚钠的新的有机合成方法。
实现本发明的技术方案如下：一种磷丙泊酚钠的合成方法，其合成步骤如下：
步骤一，用溴氯甲烷和丙泊酚为原料，溴氯甲烷和丙泊酚的当量配比为（5～7）：1，反应温度为30～40℃，经氢氧化钠作用得到2-氯甲氧基-1,3-二异丙基苯；
步骤二，2-氯甲氧基-1,3-二异丙基苯与60%磷酸作用，再加入三乙胺和四丁基溴化铵，在90～100℃下反应，最后经过氢氧化钠处理得到磷丙泊酚钠。
在上述方案基础上，所述步骤一中，反应时间为6小时，反应完毕之后滤去其中的固体，滤液浓缩得到2-氯甲氧基-1,3-二异丙基苯，收率93%。
在上述方案基础上，所述步骤一中溴氯甲烷和丙泊酚的配比为5：1。
在上述方案基础上，所述的步骤二中采用了三乙胺和四丁基溴化铵摩尔质量比为：（6～7）：1。
在上述方案基础上，所述的步骤二中，反应时间为1小时，反应完毕后，调节pH，萃出丙泊酚的酸，浓缩之后加入氢氧化钠制成钠盐，通过异丙醇结晶得到目标产品，收率50%。
利用本发明方法，可以简化磷丙泊酚钠的合成步骤，降低合成成本，利于工业化生产，具有成本低、反应路线短、环保，所得产物纯度高等优点。
具体实施方法
下面结合具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
步骤一：
将1.2g氢氧化钠固体和9.9g溴氯甲烷(分子量129.38)加入到氮气保护下的丙泊酚(分子量122.17)的四氢呋喃溶液，加热至30-40℃反应6小时，随后冷却至室温，过滤，滤液真空浓缩得到淡黄色油状物2-氯甲氧基-1,3-二异丙基苯3.2克，收率93%,溴氯甲烷和丙泊酚的当量配比为（5～7）：1，较佳为5：1。
步骤二：
    将2-氯甲氧基-1,3-二异丙基苯3.2g溶于14.0g 60%的磷酸中，加入9.5g三乙胺（分子量101.19）和4.6g四丁基溴化铵（分子量322.37），加热至90～100℃反应1小时，随后浓缩掉溶剂，加入100毫升水，用6M的盐酸溶液调节pH值至1.5，用3×50mL乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤之后浓缩干，再加入50毫升水，用氢氧化钠溶液调节pH值至9，用2×30毫升甲苯洗涤之后，浓缩掉25毫升水，加入100毫升异丙醇，冷却至0℃，过滤，真空干燥得到目标产品白色固体2.0克。 

Claims (5)

1.一种磷丙泊酚钠的合成方法，其合成步骤如下：
步骤一，用溴氯甲烷和丙泊酚为原料，溴氯甲烷和丙泊酚的当量配比为（5～7）：1，反应温度为30～40℃，经氢氧化钠作用得到2-氯甲氧基-1,3-二异丙基苯；
步骤二，2-氯甲氧基-1,3-二异丙基苯与60%磷酸作用，再加入三乙胺和四丁基溴化铵，在90～100℃下反应，最后经过氢氧化钠处理得到磷丙泊酚钠。
2.根据权利要求1所述的一种磷丙泊酚钠的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，反应时间为6小时，反应完毕之后滤去其中的固体，滤液浓缩得到2-氯甲氧基-1,3-二异丙基苯。
3.根据权利要求1所述的一种磷丙泊酚钠的合成方法，其特征在于：所述步骤一中溴氯甲烷和丙泊酚的当量比为5：1。
4.根据权利要求1所述的一种磷丙泊酚钠的合成方法，其特征在于： 所述的步骤二中采用了三乙胺和四丁基溴化铵摩尔质量比为：（6～7）：1。
5.根据权利要求1或4所述的一种磷丙泊酚钠的合成方法，其特征在于：所述的步骤二中，反应时间为1小时，反应完毕后，调节pH，萃出丙泊酚的酸，浓缩之后加入氢氧化钠制成钠盐，通过异丙醇结晶得到目标产品。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
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