CN102603798A - 一种唑系化合物水溶性前药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种唑系化合物水溶性前药的制备方法，是将X-OH唑系化合物在碘化物的催化作用下和氯溴甲烷生成
Description
技术领域：
本发明涉及一种唑系化合物水溶性前药的制备方法。
技术背景：
唑系化合物临床用于治疗抗真菌药物，由于唑系化合物水溶性低，在临床应用上受到限制，我们通过一系列反应得到唑系化合物的水溶性前药，增大了药物的水溶性，拓宽了临床治疗应用范围。
发明内容：
本发明涉及制备含醇的唑系化合物的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，尤其是膦酰基-O-甲基(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇二钠盐的新方法。
本发明具体涉及制备含醇的唑系化合物的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，包括下列步骤：
第一步
第二步
其中X-OH代表含醇的唑系药物，n代表整数1或2，R1是H、碱金属离子或药学上可接受的阳离子，并且R2是H、碱金属或药学上可接受的阳离子。
在优选实施方案中，伏立康唑与氯溴甲烷反应，在碘化物的催化作用下，产生O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与磷酸和烷基胺或烷基胺磷酸盐反应，产生膦酰基-O-甲基(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇二钠盐。
本发明的目的是提供一种反应条件温和，添加了催化剂，使反应更容易进行，反应步骤少，生产成本低，适用于工业化生产的唑系化合物水溶性前药制备方法。
本发明所述的X-OH，其中X-OH代表含醇的唑系药物，如(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、α-2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇，此外还包括某些由于本身水溶性较差的药物。
上述反应流程的实施可用伏立康唑作为起始原料具体举例说明。
第一步反应中，伏立康唑与氯溴甲烷反应，产生O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
第二步反应中，O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与磷酸和烷基胺或烷基胺磷酸盐反应，产生膦酰基-O-甲基(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇二钠盐。
本发明更具体是通过如下技术来实现的：
本方法步骤是：
1、在反应釜中加入伏立康唑1kg、9kg四氢呋喃、氯溴甲烷10kg、氢氧化钠340g和1g碘化钾，搅拌升温至65～75℃反应，反应结束后，将反应液降至室温，过滤反应液，60℃减压蒸除溶剂，残余物简单蒸馏，并收集馏分，得淡黄色油状物，O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇894g。
更具体的说上述步骤中反应所加入的有机溶剂为：四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、乙二醇醚中的一种或几种，优选四氢呋喃。溶剂加入量(W)为伏立康唑加入量(W)的2～15倍；
该步反应用到的缚酸剂为金属氢氧化物或金属氢化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾等，其用量为伏立康唑摩尔量的0.5～5倍，优选2倍。
反应中与伏立康唑上的羟基反应的卤代甲烷包括氯溴甲烷、溴碘甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷，其用量为伏立康唑摩尔量的2～30倍，优选20倍量。
该反应中采用碘化钾作为反应催化剂，实验证明，加入催化剂后能明显减少卤代甲烷的用量及反应时间，能有效降低生产成本并减少污染；所用的催化剂可为碘化钾、碘化银、碘化钠、碘化亚酮、碘粒中的一种至几种，优选碘化钾、碘粒。其加入量为伏立康唑摩尔数的0.001～0.1倍。
上述反应温度在30℃与85℃之间，优选65～75℃。
2、取7kg乙腈，加入反应釜，再加入三乙胺1.05kg和磷酸0.95kg，慢慢搅拌，加热至65～75℃，然后再滴加700g O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇反应，反应结束后，60℃减压蒸除溶剂，残余物中加入5L水，搅拌，用盐酸调pH至1.5，然后用15L的乙酸乙酯萃取水层，再用饱和氯化钠(5L×2)洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，干燥结束后60℃减压蒸除乙酸乙酯后，加入4L甲醇，用饱和氢氧化钠调pH至8.5，继续搅拌有大量固体生成，过滤，固体用适量的丙酮洗涤，烘干后得白色固体711g，即甲磷伏立康唑钠粗品。
该步反应所加入的有机溶剂为：乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种至几种，优选乙腈、四氢呋喃，其加入量(W)为O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇加入量(W)的6～40倍；烷基胺包括三乙胺、二乙胺、乙二胺、二异丙基乙基胺等，其加入量为O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇摩尔量的1～15倍，优选6倍；磷酸的加入量为O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇摩尔量的1～15倍，优选5.5倍。
上述反应温度在30℃与85℃之间，优选65～75℃。
上述步骤中用到的萃取溶剂可为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚中的一种至几种。
特别说明的是，上述反应结束后除去溶剂，加入适量的水，用盐酸调pH至1.5，然后用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，向残余物中加入甲醇适量，用饱和氢氧化钠调pH至8.5，在加入异丙醇，搅拌，有大量固体析出，过滤，用丙酮洗涤。
上述处理步骤中调pH所用的酸为乙酸、硫酸、盐酸或磷酸中的一种至几种。pH调节为1～2.5。
上述处理步骤中调pH所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种至几种，优选氢氧化钠、氢氧化钾，pH调节为7.0～9.0。
上述处理步骤中用于溶解蒸除乙酸乙酯的残留物的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、异丁醇中的一种至几种。
本发明操作简单，成本低，产率高，反应条件温和，适合工业化生产甲磷伏立康唑钠的制备路线。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
具体实施方式：
实施例1：甲磷伏立康唑钠的制备
a、在500ml反应瓶中加入20g伏立康唑、四氢呋喃200ml、氯溴甲烷115g、氢氧化钠8g、碘化钾10mg，搅拌升温至70℃反应，反应结束后50℃减压蒸除溶剂，得油状物O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇18g。
b、取200ml乙腈，加入反应瓶中，再加入30g三乙胺和25g磷酸，搅拌加热至70℃，然后慢慢加入15g O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇反应，反应结束后，60℃减压蒸除溶剂，残余物中加入50ml水，搅拌滴加盐酸调pH至1.0后，用乙酸乙酯萃取水层，再用饱和氯化钠洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，干燥结束后60℃减压蒸除乙酸乙酯后，加入10ml甲醇，用饱和氢氧化钠调甲醇溶液pH至8.5，加入90ml丙酮搅拌有大量固体析出，过滤，固体用适量的丙酮洗涤，烘干后得白色固体16g，即甲磷伏立康唑钠粗品。
实施例2：甲磷伏立康唑钠的制备
a、在10L反应釜中加入伏立康唑1kg、四氢呋喃5.5L、氯溴甲烷9.0kg、氢氧化钠300g、碘化钾0.5g，搅拌升温至65～70℃反应，反应结束后50℃减压蒸除溶剂，残余物简单精蒸，得油状物908gO-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
b、取10L乙腈，加入反应釜，再加入2.0kg三乙胺磷酸盐，搅拌加热至60℃至完全溶解，然后慢慢加入900g O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇反应，反应结束后，60℃减压蒸除溶剂，残余物中加入4L水，搅拌滴加盐酸调pH至1.5后，用25L的乙酸乙酯萃取水层，再用饱和氯化钠(3.5L×2)洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，干燥结束后60℃减压蒸除乙酸乙酯后，加入4L无水乙醇，用饱和氢氧化钠调无水乙醇溶液pH至8.5，在加入15L异丙醇，搅拌有大量固体生成，过滤，固体用适量的丙酮洗涤，烘干后得白色固体731g，即甲磷伏立康唑钠粗品。
实施例3：甲磷伏立康唑钠的制备
a、在5L反应釜中加入伏立康唑500g、乙腈10L、氯碘甲烷5.5kg、氢氧化钾160g，搅拌升温至80℃反应，反应结束后60℃减压蒸除溶剂，残余物精馏，得油状物O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇405g。
b、取5L乙腈，加入反应釜，再加入406g三乙胺和345g磷酸，搅拌加热至至75℃，然后慢慢加入400g O-氯甲基(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇反应，反应结束后，55℃减压蒸除溶剂，残余物中加入2L水，搅拌滴加乙酸调pH至1.0后，用10L的甲基叔丁基醚萃取水层，再用饱和氯化钠(2L×2)洗涤甲基叔丁基醚层，无水硫酸钠干燥，干燥结束后45℃减压蒸除甲基叔丁基醚后，加入2.0L丙酮，用饱和氢氧化钠调丙酮pH至8.0，加入异丙醇5L搅拌有大量固体生成，过滤，固体用适量的丙酮洗涤，减压烘干后得白色固体412g，即甲磷伏立康唑钠粗品。
实施例4：甲磷伏立康唑钠的制备
a、在1L反应瓶中加入伏立康唑50g、乙腈450ml、氯碘甲烷250g、氢氧化钠15g，搅拌升温至65℃反应，反应结束后50℃减压蒸除溶剂，得油状物O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇38g。
b、取500ml乙腈，加入反应瓶中，再加入55g三乙胺和45g磷酸，搅拌加热至75℃，然后慢慢加入30gO-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇反应，反应结束后，60℃减压蒸除溶剂，残余物中加入150ml水，搅拌滴加硫酸调pH至1.5后，用甲苯萃取水层，再用饱和氯化钠(100ml×2)洗涤甲苯层，无水硫酸钠干燥，干燥结束后80℃减压蒸除甲苯后，加入15ml甲醇，用饱和氢氧化钠调甲醇溶液pH至8.0，加入150ml丙酮搅拌有大量固体析出，过滤，固体用适量的丙酮洗涤，烘干后得白色固体31g，即甲磷伏立康唑钠粗品。
Claims (10)
1.一种唑系化合物水溶性前药的制备方法，其特征在于X-OH与卤代甲烷在碘化物的催化作用下反应制成再与磷酸反应制成唑系水溶性膦酰氧基甲基衍生物。
2.如权利要求1所述制备方法，其制备
是通过如下步骤：在反应釜中加入含羟基唑系化合物、四氢呋喃、氯溴甲烷、氢氧化钠和碘化钾，搅拌升温至30～85℃反应，反应结束后，将反应液降至室温，过滤反应液，60℃减压蒸除溶剂，残余物简单蒸馏，并收集馏分，得油状物即
3.如权利要求1所述制备方法，其制备唑系水溶性膦酰氧基甲基衍生物是通过如下步骤：取乙腈加入反应釜中，再加入烷基胺和磷酸或烷基胺磷酸盐，加热搅拌，滴加
30℃～85℃反应，反应结束后，蒸除溶剂，加入适量的水，用酸调pH至1.5左右，然后用有机溶剂萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除萃取溶剂，加入适量的醇或酮有机溶剂，用饱和氢氧化钠调pH至7.0～9.0，再加入适量的异丙醇，搅拌析出固体过滤，丙酮洗涤，得唑系水溶性膦酰氧基甲基衍生物粗品。
4.如权利要求1、2所述的X-OH含羟基唑系化合物，其特征在于含羟基唑系化合物为：(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇。
5.如权利要求1、2所述制备方法，其特征在于反应溶剂为：四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、乙二醇醚中的一种或几种，优选四氢呋喃；溶剂加入量(W)为含羟基唑系化合物加入量(W)的2～15倍。
6.如权利要求1、3所述制备方法，其特征乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选乙腈、四氢呋喃，其加入量(W)为加入量(W)的6～40倍。
7.如权利要求2所述制备方法，其特征在于所用到的催化剂为碘化钾、碘化银、碘化钠、碘化亚酮、碘粒，其加入量为含羟基唑系化合物加入摩尔比的0.001～0.1倍。
8.如权利要求2所述制备方法，其特征在于所用到的缚酸剂可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，加入量为含羟基唑系化合物摩尔比的0.5～5倍。
9.如权利要求2所述制备方法，其特征在于反应加入的卤代甲烷，可以是氯碘甲烷，二碘甲烷，氯溴甲烷，反应加入的卤代甲烷的量为含羟基唑系化合物摩尔比的2～30倍量。
10.如权利要求3所述制备方法，其特征在于用到了烷基胺或烷基胺磷酸盐，可以是三乙胺、二乙胺、乙二胺、二异丙基乙基胺、三乙胺磷酸盐、二乙胺磷酸盐、乙二胺磷酸盐、二异丙基乙基胺磷酸盐，加入量为摩尔比的1～15倍。磷酸的加入量为
摩尔比的1～15倍。
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