JPH0717619B2 - ２−置換−１−（テトラゾール−５−イル）ベンゼン合成のためのオルト位リチウム化法 - Google Patents
２−置換−１−（テトラゾール−５−イル）ベンゼン合成のためのオルト位リチウム化法Info
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- JPH0717619B2 JPH0717619B2 JP3100245A JP10024591A JPH0717619B2 JP H0717619 B2 JPH0717619 B2 JP H0717619B2 JP 3100245 A JP3100245 A JP 3100245A JP 10024591 A JP10024591 A JP 10024591A JP H0717619 B2 JPH0717619 B2 JP H0717619B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常の血圧の調節に中心的役割をはたし、高血圧の発生
と維持およびうっ血心不全に決定的に関与しているよう
に見える。アンギオテンシンII（ＡII) は肺、腎、その
他多くの臓器の血管の内皮に集中しているアンギオテン
シン転換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシンＩの開
裂中主として血液中で産生されるオクタペプチドホルモ
ンである。これはレニン−アンギオテンシン系（ＲＡ
Ｓ）の最終生成物であり、細胞膜に存在する特異的レセ
プターとの相互作用によりその作用を示す強力な動脈血
管収縮剤である。
正常の血圧の調節に中心的役割をはたし、高血圧の発生
と維持およびうっ血心不全に決定的に関与しているよう
に見える。アンギオテンシンII（ＡII) は肺、腎、その
他多くの臓器の血管の内皮に集中しているアンギオテン
シン転換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシンＩの開
裂中主として血液中で産生されるオクタペプチドホルモ
ンである。これはレニン−アンギオテンシン系（ＲＡ
Ｓ）の最終生成物であり、細胞膜に存在する特異的レセ
プターとの相互作用によりその作用を示す強力な動脈血
管収縮剤である。
【０００２】ＲＡＳを制御する一つの可能な様式はアン
ギオテンシンIIレセプター拮抗作用である。アンギオテ
ンシンII（ＡII）の幾つかのペプチド類似体がレセプタ
ーを競争的に阻止することによってこのホルモンの効果
を抑制するとして知られているが、その実験的および臨
床的応用は部分的アゴニスト活性と経口吸収の欠如によ
り制限されてきた〔M.Antonaccio,Clin.Exp.Hyperten
s., A4,27-46(1982);D.H.P. Streeten,G.H. Anderson,J
r.,Handbook of Hypertension,Clinical Pharmacology
of Antihypertensive Drugs. ed.A.E.Doyle,Vol.5,pp.2
46-271,ElsevierScience Publisher,Amsterdam,The Net
herlands,1984〕。
ギオテンシンIIレセプター拮抗作用である。アンギオテ
ンシンII（ＡII）の幾つかのペプチド類似体がレセプタ
ーを競争的に阻止することによってこのホルモンの効果
を抑制するとして知られているが、その実験的および臨
床的応用は部分的アゴニスト活性と経口吸収の欠如によ
り制限されてきた〔M.Antonaccio,Clin.Exp.Hyperten
s., A4,27-46(1982);D.H.P. Streeten,G.H. Anderson,J
r.,Handbook of Hypertension,Clinical Pharmacology
of Antihypertensive Drugs. ed.A.E.Doyle,Vol.5,pp.2
46-271,ElsevierScience Publisher,Amsterdam,The Net
herlands,1984〕。
【０００３】最近、幾つかの非ペプチド化合物がＡII拮
抗剤として記載されている。このような化合物の例は、
米国特許第４，２０７，３２４号、第４，３４０，５９
８号、第４，５７６，９５８号、第４，５８２，８４７
号、第４，８８０，８０４号、ヨーロッパ特許出願第０
２８，８３４号、第２４５，６３７号、第２５３，３１
０号、第３２３，８４１号、第２９１，９６９号及びA.
T.Chiuらの論文〔Eur.J.Pharm.Exp.Therap.,157 巻、13-
21(1988)〕、P.C.Wongらの論文〔J.Pharm.Exp.Therap.,
247 巻、1-7(1988)〕に明らかにされている。上記文献の
すべては、一般に低級アルキル架橋基を介してカルボン
酸または酸当価体を含む置換フェニル好ましくはビフェ
ニル残基に結合している置換イミダゾールおよびチアゾ
ールを含む化合物類を開示している。ヨーロッパ特許出
願第２４５，６３７号は血圧降下薬として４，５，６，
７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸誘導体およびその類似体を発表し
ている。
抗剤として記載されている。このような化合物の例は、
米国特許第４，２０７，３２４号、第４，３４０，５９
８号、第４，５７６，９５８号、第４，５８２，８４７
号、第４，８８０，８０４号、ヨーロッパ特許出願第０
２８，８３４号、第２４５，６３７号、第２５３，３１
０号、第３２３，８４１号、第２９１，９６９号及びA.
T.Chiuらの論文〔Eur.J.Pharm.Exp.Therap.,157 巻、13-
21(1988)〕、P.C.Wongらの論文〔J.Pharm.Exp.Therap.,
247 巻、1-7(1988)〕に明らかにされている。上記文献の
すべては、一般に低級アルキル架橋基を介してカルボン
酸または酸当価体を含む置換フェニル好ましくはビフェ
ニル残基に結合している置換イミダゾールおよびチアゾ
ールを含む化合物類を開示している。ヨーロッパ特許出
願第２４５，６３７号は血圧降下薬として４，５，６，
７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸誘導体およびその類似体を発表し
ている。
【０００４】１−（テトラゾール−５−イル）−２−
（４−トリル）ベンゼンの合成に従来使われた方法は、
ｐ−トリル亜鉛クロリドと１−シアノ−２−ブロモベン
ゼンをクロスカップリングし、生成ビフェニル付加体を
アンモニウムアジド〔Finneganら、J.Am.Chem.Soc.,80
巻、3908-11(1958)〕またはトリメチルスズアジド（Aldr
ich ら、米国特許第４，８７０，１８６号）でテトラゾ
ールに変換し１−（テトラゾール−５−イル）−２−
（４−トリル）ベンゼンにすることからなる。アンモニ
ウムアジドによる方法は長い反応時間を必要とし、所期
物質の収率は低い。本発明以前は、好ましい方法はトリ
メチルスタニルクロライド(trimethyl stannyl chlorid
e)を使ってトリメチルスタニルアジドを発生し、ついで
ビフェニル付加体と反応し、所期のテトラゾール及び相
当するスズ副生物とすることが必要であった。この副生
物の処理は費用がかかり、スズの毒性と組合わさってこ
の方法を商業上魅力のないものとする。
（４−トリル）ベンゼンの合成に従来使われた方法は、
ｐ−トリル亜鉛クロリドと１−シアノ−２−ブロモベン
ゼンをクロスカップリングし、生成ビフェニル付加体を
アンモニウムアジド〔Finneganら、J.Am.Chem.Soc.,80
巻、3908-11(1958)〕またはトリメチルスズアジド（Aldr
ich ら、米国特許第４，８７０，１８６号）でテトラゾ
ールに変換し１−（テトラゾール−５−イル）−２−
（４−トリル）ベンゼンにすることからなる。アンモニ
ウムアジドによる方法は長い反応時間を必要とし、所期
物質の収率は低い。本発明以前は、好ましい方法はトリ
メチルスタニルクロライド(trimethyl stannyl chlorid
e)を使ってトリメチルスタニルアジドを発生し、ついで
ビフェニル付加体と反応し、所期のテトラゾール及び相
当するスズ副生物とすることが必要であった。この副生
物の処理は費用がかかり、スズの毒性と組合わさってこ
の方法を商業上魅力のないものとする。
【０００５】これらの問題は工程の逆の順序を使う本発
明により克服できる。ベンゾニトリルとアンモニウムア
ジド(Finnegan ら）から高収率で容易に得られる（テト
ラゾール−５−イル）ベンゼンまたはそのＮ−トリチル
保護誘導体に対しオルト位リチウム化操作を行なう。こ
の新規なオルト位リチウム化操作は一層融通性のある費
用的に有効な方法で所期の１−（テトラゾール−５−イ
ル）−２−（４−トリル）ベンゼンの製造を可能にす
る。
明により克服できる。ベンゾニトリルとアンモニウムア
ジド(Finnegan ら）から高収率で容易に得られる（テト
ラゾール−５−イル）ベンゼンまたはそのＮ−トリチル
保護誘導体に対しオルト位リチウム化操作を行なう。こ
の新規なオルト位リチウム化操作は一層融通性のある費
用的に有効な方法で所期の１−（テトラゾール−５−イ
ル）−２−（４−トリル）ベンゼンの製造を可能にす
る。
【０００６】本発明の新規方法は第１工程として（テト
ラゾール−５−イル）ベンゼンまたはそのＮ−トリチル
保護誘導体を直鎖または分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ルリチウムで非プロトン性溶媒中で−４０乃至１０℃の
温度で３０分から５時間の反応時間処理することを含
む。（テトラゾール−５−イル）ベンゼンのリチウム化
はテトラゾール置換基によってベンゼン環のオルト位を
リチウム化するように進行する（工程式１）。アルキル
リチウム試薬は好ましくはｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ
−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムであり、好まし
い非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、２−メチル
テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルであり、好
ましい反応時間は３０分から２時間の間であり、好まし
い反応温度は−２０℃から０℃の間である。
ラゾール−５−イル）ベンゼンまたはそのＮ−トリチル
保護誘導体を直鎖または分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ルリチウムで非プロトン性溶媒中で−４０乃至１０℃の
温度で３０分から５時間の反応時間処理することを含
む。（テトラゾール−５−イル）ベンゼンのリチウム化
はテトラゾール置換基によってベンゼン環のオルト位を
リチウム化するように進行する（工程式１）。アルキル
リチウム試薬は好ましくはｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ
−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムであり、好まし
い非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、２−メチル
テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルであり、好
ましい反応時間は３０分から２時間の間であり、好まし
い反応温度は−２０℃から０℃の間である。
【０００７】第２工程はオルト位リチウム化中間物を直
接にまたは金属交換反応後求電子試薬と反応させること
を含む（工程式２）。オルト位リチウム化中間物を含む
反応混合物を−７８乃至−６０℃に冷し、求電子試薬Ｅ
1 を徐々に加える。反応時間は１０分から５時間の範囲
であり、反応温度は−７８から２５℃の範囲である。一
方、オルト位リチウム化中間物を金属ハロゲン化物（金
属はＺｎ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｂ、Ａｌ及びＣｄからなる群か
ら選ばれる）と反応して金属交換した中間物を取得し、
これを必要によりグリニヤール試薬または水素化アルミ
ニウム試薬により活性化したホスフィン化ニッケルまた
はパラジウム触媒の存在下または不在下で求電子試薬Ｅ
2 と−４０乃至７９℃の反応温度で３０分乃至１６時間
の反応時間反応し、所期のオルト位置換生成物を得る。
この２工程法は処理時間を短縮し、１−（２−トリチル
テトラゾール−５−イル）−２−（４−トリル）ベンゼ
ンのような生成物の収率を改善する。
接にまたは金属交換反応後求電子試薬と反応させること
を含む（工程式２）。オルト位リチウム化中間物を含む
反応混合物を−７８乃至−６０℃に冷し、求電子試薬Ｅ
1 を徐々に加える。反応時間は１０分から５時間の範囲
であり、反応温度は−７８から２５℃の範囲である。一
方、オルト位リチウム化中間物を金属ハロゲン化物（金
属はＺｎ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｂ、Ａｌ及びＣｄからなる群か
ら選ばれる）と反応して金属交換した中間物を取得し、
これを必要によりグリニヤール試薬または水素化アルミ
ニウム試薬により活性化したホスフィン化ニッケルまた
はパラジウム触媒の存在下または不在下で求電子試薬Ｅ
2 と−４０乃至７９℃の反応温度で３０分乃至１６時間
の反応時間反応し、所期のオルト位置換生成物を得る。
この２工程法は処理時間を短縮し、１−（２−トリチル
テトラゾール−５−イル）−２−（４−トリル）ベンゼ
ンのような生成物の収率を改善する。
【０００８】一層好ましい方法は保護型または未保護型
のテトラゾールをｎ−ブチルリチウムで−２０乃至−１
０℃で３０分乃至２時間テトラヒドロフラン、２−メチ
ルテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で処理
してアリールリチウムを生成することである。ついで、
温度を−１０乃至０℃に保ちながら、アリールリチウム
中間物を塩化亜鉛とテトラヒドロフラン中で反応する。
テトラヒドロフラン中０℃で、ニッケル触媒（ＰＰｈ
3 ）2 ＮｉＣｌ2 、求電子試薬のｐ−ヨードトルエンを
メチルマグネシウムクロライドで活性化する。この活性
化触媒溶液を金属交換した生成物であるアリール亜鉛ク
ロライドに加え、反応温度を２０乃至２５℃に、３０分
から１６時間の反応時間保つ。
のテトラゾールをｎ−ブチルリチウムで−２０乃至−１
０℃で３０分乃至２時間テトラヒドロフラン、２−メチ
ルテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で処理
してアリールリチウムを生成することである。ついで、
温度を−１０乃至０℃に保ちながら、アリールリチウム
中間物を塩化亜鉛とテトラヒドロフラン中で反応する。
テトラヒドロフラン中０℃で、ニッケル触媒（ＰＰｈ
3 ）2 ＮｉＣｌ2 、求電子試薬のｐ−ヨードトルエンを
メチルマグネシウムクロライドで活性化する。この活性
化触媒溶液を金属交換した生成物であるアリール亜鉛ク
ロライドに加え、反応温度を２０乃至２５℃に、３０分
から１６時間の反応時間保つ。
【０００９】工程式１は、保護および未保護のアリール
テトラゾール化学種をオルト位リチウム化し、夫々オル
ト位リチウム化生成物ＡおよびＢを得ることを説明して
いる。工程式２は、アリールリチウム化学種の多用性を
説明し、求電子試薬の直接アリールリチウムへの付加な
らびに金属交換しついで触媒の存在下または不存在下で
適当な求電子試薬によりアルキル化またはアリール化す
る能力を示す。工程式１
テトラゾール化学種をオルト位リチウム化し、夫々オル
ト位リチウム化生成物ＡおよびＢを得ることを説明して
いる。工程式２は、アリールリチウム化学種の多用性を
説明し、求電子試薬の直接アリールリチウムへの付加な
らびに金属交換しついで触媒の存在下または不存在下で
適当な求電子試薬によりアルキル化またはアリール化す
る能力を示す。工程式１
【化１２】 工程式２
【化１３】
【００１０】ここで、Ｒ1 は水素、ｔ−ブチル、フェノ
キシ、フェニル、ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノまた
はトリメチルシリルであり、Ｒ2 は水素またはトリチル
であり、Ｅ1 はベンズアルデヒド、トリメチルシリルク
ロライド、フェニルジスルフィド、メチルジスルフィ
ド、二酸化炭素、エチレンオキシド、トシルアジド、ト
リメチルスタニルクロライド、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
ヨーダイド、ヨウ素または臭素であり、Ｒ3 はα−ヒド
ロキシベンジル、トリメチルシリル、フェニルチオ、メ
チルチオ、カルボキシル、２−ヒドロキシエチル、アジ
ド、トリメチルスタニル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、ヨ
ードまたはブロモであり、Ｅ2 はベンズアルデヒド、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルカナール〔（Ｃ1 −Ｃ6 ）alkana
l)〕、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルハライド（ハライドはＢ
ｒ、ＣｌまたはＩ）、ハロゲン化アリール（アリールは
フェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル、ｏ，ｐ−ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、ｍ−またはｐ
−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノ、ｍ−または
ｐ−〔カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル〕、ｍ−また
はｐ−ニトロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロの置換した
フェニルであり、ハライドはＢｒまたはＩである）、臭
素、ヨウ素または３−ブロモプロペンであり、Ｒ4 はα
−ヒドロキシベンジル、α−ヒドロキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、フェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルフェニル、ｏ，
ｐ−ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシフェニル３−または
４−ビフェニリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニ
ル、ｍ−またはｐ−〔カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル〕フェニル、ｐ−またはｍ−ニトロフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ブロモ、ヨードまたは
２−プロペン−１−イルであり、ＭはＺｎ、Ｍｇ、Ｃ
ｕ、Ｂ、ＡｌまたはＣｄであり、ＬはＣｌ、Ｂｒまたは
Ｉであり、ｎは１、２または３であり、触媒はＮｉＬ2
（ＰＰｈ3 ）2 、ＰｄＬ2 （ＰＰｈ3 ）2 またはＰｄ
（ＰＰｈ3 ）4 （Ｌは上記の通りである）のようなホス
フィン化ＮｉおよびＰｄ錯体である。
キシ、フェニル、ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノまた
はトリメチルシリルであり、Ｒ2 は水素またはトリチル
であり、Ｅ1 はベンズアルデヒド、トリメチルシリルク
ロライド、フェニルジスルフィド、メチルジスルフィ
ド、二酸化炭素、エチレンオキシド、トシルアジド、ト
リメチルスタニルクロライド、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
ヨーダイド、ヨウ素または臭素であり、Ｒ3 はα−ヒド
ロキシベンジル、トリメチルシリル、フェニルチオ、メ
チルチオ、カルボキシル、２−ヒドロキシエチル、アジ
ド、トリメチルスタニル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、ヨ
ードまたはブロモであり、Ｅ2 はベンズアルデヒド、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルカナール〔（Ｃ1 −Ｃ6 ）alkana
l)〕、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルハライド（ハライドはＢ
ｒ、ＣｌまたはＩ）、ハロゲン化アリール（アリールは
フェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル、ｏ，ｐ−ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、ｍ−またはｐ
−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノ、ｍ−または
ｐ−〔カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル〕、ｍ−また
はｐ−ニトロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロの置換した
フェニルであり、ハライドはＢｒまたはＩである）、臭
素、ヨウ素または３−ブロモプロペンであり、Ｒ4 はα
−ヒドロキシベンジル、α−ヒドロキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、フェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルフェニル、ｏ，
ｐ−ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシフェニル３−または
４−ビフェニリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニ
ル、ｍ−またはｐ−〔カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル〕フェニル、ｐ−またはｍ−ニトロフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ブロモ、ヨードまたは
２−プロペン−１−イルであり、ＭはＺｎ、Ｍｇ、Ｃ
ｕ、Ｂ、ＡｌまたはＣｄであり、ＬはＣｌ、Ｂｒまたは
Ｉであり、ｎは１、２または３であり、触媒はＮｉＬ2
（ＰＰｈ3 ）2 、ＰｄＬ2 （ＰＰｈ3 ）2 またはＰｄ
（ＰＰｈ3 ）4 （Ｌは上記の通りである）のようなホス
フィン化ＮｉおよびＰｄ錯体である。
【００１１】１−（２−トリチルテトラゾール−５−イ
ル）−２−（４−トリル）ベンゼン製造に使用される好
ましい経路を工程式３に示した。そしてこれは（２−ト
リチルテトラゾール−５−イル）ベンゼンをオルト位リ
チウム化し、ついでリチウム化化学種を金属交換反応
し、ＣＨ3 ＭｇＣｌで活性化したホスフィン化ニッケル
触媒の存在で４−ヨードトルエンとクロスカップリング
するものである。工程式３
ル）−２−（４−トリル）ベンゼン製造に使用される好
ましい経路を工程式３に示した。そしてこれは（２−ト
リチルテトラゾール−５−イル）ベンゼンをオルト位リ
チウム化し、ついでリチウム化化学種を金属交換反応
し、ＣＨ3 ＭｇＣｌで活性化したホスフィン化ニッケル
触媒の存在で４−ヨードトルエンとクロスカップリング
するものである。工程式３
【化１４】
【００１２】本発明の方法を次の実施例で例示するが、
実施例は本発明を限定するものではない。実施例におい
て、ことわらない限り、温度は全て℃であり、パーセン
トは重量％である。
実施例は本発明を限定するものではない。実施例におい
て、ことわらない限り、温度は全て℃であり、パーセン
トは重量％である。
【００１３】実施例１ １−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−２−
（４−トリル）ベンゼン
（４−トリル）ベンゼン
【化１５】 （２−トリチルテトラゾール−５−イル）ベンゼン（２
５．０g ）を乾燥ＴＨＦ（２５０ml）に溶かし、この溶
液を−２０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中２．５Ｍ、２８．３ml）を加えた。混合物を徐々に１
時間で−１０℃に加温し、ついでこの温度でさらに３０
分熟成した。ついで、塩化亜鉛の１．４ＭＴＨＦ溶液
（５１．３ml）を上でつくったアリールリチウム試薬溶
液に≦０℃に保ちながら加えた。別のフラスコで、次の
ようにして活性化ニッケル触媒溶液を調製した。ＴＨＦ
（３５ml）中の（ＰＰｈ3 ）2 ＮｉＣｌ2 （２．５g ）
の溶液に０℃でメチルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ
中３Ｍ、２．５ml）を加え、ついでｐ−ヨードトルエン
（１７．５g ）を加えた。この触媒溶液を２０℃に加温
し、反応温度を２０乃至２５℃に保つ速度で、亜鉛試薬
溶液を加えた。亜鉛試薬の添加後１０時間で反応を完了
し、反応混合物を０℃に冷却し、Super Cel （濾過助
剤）８．０g を加え、ついで濃水酸化アンモニウム（１
５ml）を３０分で加えた。不均一溶液を０℃で１時間熟
成し、濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（５０ml）で洗っ
た。濾液を飽和ＮａＣｌ（８０ml）と飽和ＮａＨＣＯ3
（３０ml）の混合物で洗い、層を分離した。ＴＨＦ層を
無水Ｎａ2 ＣＯ3 （３０g）で乾燥し、濾過した。濾液
の容量を１５０mlに減らし、シクロヘキサン（３００m
l）を加えた。混合物の温度を４０乃至４５℃に保ちな
がら、ＴＨＦをさらに減圧で留去した。シクロヘキサン
を定期的に加え、容量を２００mlに保った。ＴＨＦ量が
≦３％に減少したら、蒸留を止め、混合物を室温に冷却
した。ついで、ヘキサン（１５０ml）を加え、混合物を
０℃で１時間熟成した。生成物を集め、ヘキサン（１０
０ml）で洗った。収量は２８．８g （９４％）であっ
た。
５．０g ）を乾燥ＴＨＦ（２５０ml）に溶かし、この溶
液を−２０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中２．５Ｍ、２８．３ml）を加えた。混合物を徐々に１
時間で−１０℃に加温し、ついでこの温度でさらに３０
分熟成した。ついで、塩化亜鉛の１．４ＭＴＨＦ溶液
（５１．３ml）を上でつくったアリールリチウム試薬溶
液に≦０℃に保ちながら加えた。別のフラスコで、次の
ようにして活性化ニッケル触媒溶液を調製した。ＴＨＦ
（３５ml）中の（ＰＰｈ3 ）2 ＮｉＣｌ2 （２．５g ）
の溶液に０℃でメチルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ
中３Ｍ、２．５ml）を加え、ついでｐ−ヨードトルエン
（１７．５g ）を加えた。この触媒溶液を２０℃に加温
し、反応温度を２０乃至２５℃に保つ速度で、亜鉛試薬
溶液を加えた。亜鉛試薬の添加後１０時間で反応を完了
し、反応混合物を０℃に冷却し、Super Cel （濾過助
剤）８．０g を加え、ついで濃水酸化アンモニウム（１
５ml）を３０分で加えた。不均一溶液を０℃で１時間熟
成し、濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（５０ml）で洗っ
た。濾液を飽和ＮａＣｌ（８０ml）と飽和ＮａＨＣＯ3
（３０ml）の混合物で洗い、層を分離した。ＴＨＦ層を
無水Ｎａ2 ＣＯ3 （３０g）で乾燥し、濾過した。濾液
の容量を１５０mlに減らし、シクロヘキサン（３００m
l）を加えた。混合物の温度を４０乃至４５℃に保ちな
がら、ＴＨＦをさらに減圧で留去した。シクロヘキサン
を定期的に加え、容量を２００mlに保った。ＴＨＦ量が
≦３％に減少したら、蒸留を止め、混合物を室温に冷却
した。ついで、ヘキサン（１５０ml）を加え、混合物を
０℃で１時間熟成した。生成物を集め、ヘキサン（１０
０ml）で洗った。収量は２８．８g （９４％）であっ
た。
【００１４】実施例２〜１２ 実質的に実施例１に記載の操作法で、ただし４−ヨード
トルエンの代りに表１に示した試薬Ｅ2 の当量を使用
し、表１に示した２−置換１−（テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼンを合成した。
トルエンの代りに表１に示した試薬Ｅ2 の当量を使用
し、表１に示した２−置換１−（テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼンを合成した。
【化１６】
【００１５】実施例１３ ２−ブロモ−１−（テトラゾール−５−イル）ベンゼン
【化１７】 −２５℃のＴＨＦ（１０ml）中の（テトラゾール−５−
イル）ベンゼン（０．２９g ）に、反応温度を−１５℃
以下に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
２．５Ｍ、２ml）を徐々に加えた。添加が１０乃至１５
分で完了したら、混合物を−１０℃で３０分熟成した。
反応混合物を−６０℃に冷却し、臭素（０．２ml）を滴
下した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液
（５ml）を加えた。ＨＰＬＣ分析の結果、原料／生成物
比は３．５：９６．５であった。水（２０ml）を加え、
２ＮＨＣｌでpH２の酸性にして、生成物を沈殿した。混
合物を０℃で１時間熟成し、濾過した。収量は０．４２
７g （９５％）であった。
イル）ベンゼン（０．２９g ）に、反応温度を−１５℃
以下に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
２．５Ｍ、２ml）を徐々に加えた。添加が１０乃至１５
分で完了したら、混合物を−１０℃で３０分熟成した。
反応混合物を−６０℃に冷却し、臭素（０．２ml）を滴
下した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液
（５ml）を加えた。ＨＰＬＣ分析の結果、原料／生成物
比は３．５：９６．５であった。水（２０ml）を加え、
２ＮＨＣｌでpH２の酸性にして、生成物を沈殿した。混
合物を０℃で１時間熟成し、濾過した。収量は０．４２
７g （９５％）であった。
【００１６】実施例１４〜２４ 実質的に実施例１３に記載の操作法により、ただし臭素
の代りに表２に示した試薬Ｅ1 の当量を使用し、表２に
示したオルト置換（テトラゾール−５−イル）ベンゼン
を合成した。
の代りに表２に示した試薬Ｅ1 の当量を使用し、表２に
示したオルト置換（テトラゾール−５−イル）ベンゼン
を合成した。
【化１８】 実施例番 号 Ｅ1 Ｒ1 Ｒ3 14 ベンズアルデヒド ｔ−ブチル α−ヒドロキシベンジル 15 ベンズアルデヒド Ｈ α−ヒドロキシベンジル 16 フェニルジスルフィド フェニル フェニルチオ 17 フェニルジスルフィド ｔ−ブチル フェニルチオ 18 エチレンオキシド Ｈ ２−ヒドロキシエチル 19 エチレンオキシド フェニル ２−ヒドロキシエチル 20 二酸化炭素 フェノキシ カルボキシル 21 二酸化炭素 フェニル カルボキシル 22 ヨウ化エチル フェノキシ エチル 23 ヨウ化ブチル フェニル ブチル 24 トシルアジド フェノキシ アジド
フロントページの続き (72)発明者 アンソニー オー．キング アメリカ合衆国，08876 ニュージャーシ ィ，ヒルスボロー，エルメンドルフ サー クル ８ (72)発明者 ロバート ケー．アンダーソン アメリカ合衆国，08536 ニュージャーシ ィ，プレインズボロ， アスペン ドライ ヴ 1006
Claims (9)
- 【請求項１】 構造式 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素、ｔ−ブチル、フェノキシ、フェニ
ル、ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ又はトリメチルシ
リルであり、Ｒ2 は水素又はトリチルであり、Ｒ3 はα
−ヒドロキシベンジル、トリメチルシリル、フェニルチ
オ、メチルチオ、カルボキシル、２−ヒドロキシエチ
ル、アジド、トリメチルスタニル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キル、ブロモ又はヨードである）の化合物の合成法に於
て、構造式 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記の意味を有する）のアリー
ルテトラゾールを非プロトン性溶媒中−４０乃至１０℃
の温度で０．５乃至５時間アルキルリチウム試薬で処理
し、オルト位リチウム化中間物をつくり、ついで反応系
内で適当な求電子試薬Ｅ1 （ここで、Ｅ1 はベンズアル
デヒド、トリメチルシリルクロライド、フェニルジスル
フィド、メチルジスルフィド、二酸化炭素、エチレンオ
キシド、ｐ−トルエンスルホニルアジド、トリメチルス
タニルクロライド、ヨウ化（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、臭
素又はヨウ素である）と反応させることを特徴とする合
成法。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素であり、アルキルリチウムが
直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルリチウムであ
り、Ｅ1 がベンズアルデヒド、フェニルジスルフィド、
二酸化炭素、ヨウ化（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、臭素、又
はヨウ素であり、Ｒ3 がα−ヒドロキシベンジル、フェ
ニルチオ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル、ブ
ロモ又はヨードである請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 アルキルリチウムがｎ−、ｓｅｃ−又は
ｔ−ブチルリチウムであり、非プロトン性溶媒がテトラ
ヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はジエ
チルエーテルである請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウム
であり、非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン又は２
−メチルテトラヒドロフランであり、求電子試薬Ｅ1 が
臭素であり、Ｒ3 がブロモである請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 構造式 【化３】 （式中、Ｒ1 は水素、ｔ−ブチル、フェノキシ、フェニ
ル、ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ又はトリメチルシ
リルであり、Ｒ2 は水素又はトリチルであり、Ｒ4 はα
−ヒドロキシベンジル、α−ヒドロキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、フェニル、ｏ−、
ｍ−又はｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルフェニル、ｏ，ｐ
−ジ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキルフェニル、ｏ−、ｍ−又は
ｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシフェニル、ｍ−又はｐ−
ビフェニリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−シアノフェニル、ｍ
−又はｐ−〔カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル〕フェ
ニル、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ
−クロロフェニル、ブロモ、ヨード、又は２−プロペン
−１−イルである）の化合物の製造法に於て、構造式 【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記の意味を有する）のアリー
ルテトラゾールを非プロトン性溶媒中−４０乃至１０℃
の温度で３０分乃至５時間アルキルリチウムで処理し、
オルト位リチウム化中間物をつくり、ついで金属ハロゲ
ン化物Ｍ（Ｌ）n（ここで、金属ＭはＺｎ、Ｍｇ、Ｃ
ｕ、Ｂ、Ａｌ又はＣｄからなる群から選ばれ、配位子Ｌ
はＣｌ、Ｂｒ又はＩからなる群から選ばれ、配位子の数
ｎは金属の原子価に相当する）とテトラヒドロフラン又
はジエチルエーテル中で−３０乃至０℃で反応させ、金
属交換した化合物を得、ついで求電子試薬Ｅ2 〔ここ
で、Ｅ2はベンズアルデヒド、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルカナ
ール、ハロゲン化（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル（上記ハロゲ
ンはＢｒ、Ｃｌ、Ｉである）、ハロゲン化フェニル、ｏ
−、ｍ−又はｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルフェニルハラ
イド、ｏ，ｐ−ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルフェニルハラ
イド、ｍ−又はｐ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシフェニル
ハライド、ｏ−、ｍ−又はｐ−ハロビフェニル、ｏ−、
ｍ−又はｐ−シアノフェニルハライド、ｍ−又はｐ−
〔カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル〕フェニルハライ
ド、ｍ−又はｐ−ニトロフェニルハライド、ｏ−、ｍ−
又はｐ−クロロフェニルハライド（上記ハロゲン化アリ
ールのハロゲンはＢｒ又はＩである）、臭素、ヨウ素又
は３−ブロモプロペンである〕と、必要ならばＣＨ3 Ｍ
ｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌのようなグリニヤール試薬又はジ
イソブチルアルミニウムヒドリド（Ｒ2 ＡｌＨ）により
活性化されたホスフィン化ニッケル又はパラジウム触媒
の存在下又は不在下でテトラヒドロフラン、２−メチル
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルからなる群から
選ばれる非プロトン性溶媒中で−４０乃至７９℃の反応
温度で０．５乃至１６時間反応して所期の生成物を得る
ことを特徴とする製造法。 - 【請求項６】 非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン
又はジエチルエーテルであり、アルキルリチウムが直鎖
又は分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルリチウムであり、
Ｅ2 がハロゲン化フェニル、ｏ−、ｐ−又はｍ−（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキルフェニルハライド、ｏ，ｐ−ジ（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキルフェニルハライド、ｏ−、ｍ−又はｐ
−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシフェニルハライド、３−又
は４−ハロビフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−シアノフェ
ニルハライド、ｍ−又はｐ−〔カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル〕フェニルハライドであり（ここで、ハラ
イドはブロマイド又はヨーダイドである）、金属ハロゲ
ン化物はＺｎＣｌ2 、ＭｇＣｌ2 又はＣｕＣｌ2 であ
り、ホスフィン化ニッケル又はパラジウム触媒はＮｉＣ
ｌ2 （ＰＰｈ3 ）2 、ＰｄＣｌ2 （ＰＰｈ3 ）2 又はＰ
ｄ（ＰＰｈ3 ）4 であり、Ｒ4 はフェニル、ｏ−、ｐ−
又はｍ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルフェニル、ｏ，ｐ−ジ
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシフェニル、３−又は４−ビフ
ェニリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−シアノフェニル、ｍ−又
はｐ−〔カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル〕フェニル
である請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 構造式 【化５】 の化合物の製造法に於て、構造式 【化６】 の（２−トリチルテトラゾール−５−イル）ベンゼンを
テトラヒドロフラン中−２０乃至−１０℃で１．５時間
ｎ−ブチルリチウムで処理し、ついでリチウム化化学種 【化７】 をテトラヒドロフラン中０℃で塩化亜鉛により金属交換
反応し、そして金属交換した化学種 【化８】 を４−ヨードトルエンによって、ビス（トリフェニルホ
スフィン）ニッケル(II)クロライドとＣＨ3 ＭｇＣｌか
ら誘導された活性化ホスフィン化ニッケル触媒の存在下
で、テトラヒドロフラン中２０℃でクロスカップリング
することを特徴とする製造法。 - 【請求項８】 構造式 【化９】 （式中、Ｒ1 は水素、ｔ−ブチル、フェノキシ、フェニ
ル、ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ又はトリメチルシ
リルである）の請求項１のオルト位リチウム化中間物の
合成法に於て、構造式 【化１０】 （式中、Ｒ1 は上記の意味を有する）のアリールテトラ
ゾールを非プロトン性溶媒中−４０乃至−１０℃の温度
範囲で０．５乃至５時間アルキルリチウム試薬で処理す
ることを特徴とする合成法。 - 【請求項９】 構造式 【化１１】 （式中、Ｒ1 は水素、ｔ−ブチル、フェノキシ、フェニ
ル、ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ又はトリメチルシ
リルであり、Ｒ4 はリチウム又はトリチルである）の化
合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US07/517,889 US5039814A (en) | 1990-05-02 | 1990-05-02 | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
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|---|---|
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