PT97528B

PT97528B - Processo de orto-litiacao para a sintese de 1-(tetrazol-5-il)benzenos 2-substituidos

Info

Publication number: PT97528B
Application number: PT97528A
Authority: PT
Inventors: Richard F Shuman; Anthony O King; Robert K Anderson
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1990-05-02
Filing date: 1991-04-30
Publication date: 1998-08-31
Also published as: JPH04225966A; ATE146461T1; US5039814A; PT97528A; LV11893A; EP0455423A3; LV11893B; DK0455423T3; CA2041620A1; GR3022107T3; EP0455423A2; JPH0717619B2; DE69123632T2; HK59497A; DE69123632D1; ES2095907T3; IE911455A1; EP0455423B1; CA2041620C; CY1998A

Description

t-butilo, í-enoxi, fenilo, di-alquil·’? T <C.,“C, isíRinc, ou trimetilsililos FÀ é hidrogénio ou tritilo? e Ff^-’ i Ct é s-hidroxibenzilo, trimetilsililo, tiofenilo, tiometilo, carbox ilo, 2-hid rox ie ti lo, az ido, trios ti 3. es tan i 1 o, a 1 qui 1 o (C, ~C, 3, bromo, ou iodo, respactivamente. que consiste no tratamento de um ariltetrazoi®, de estruturas

N—N _R2 híQÍ

com	um reagente de alquil·	-litio num	solvente	tí. t X L-O <5. LÃlil cã
tem?	seratura na gama de -4®	a t®°C, du	rante ®,5	a 5 horas, para
dar	um intermediário orto-	-litiado, e	í⁷ S tóC Ç ãQ	in situ com um

e3.ectrófi 3.o apropriado.

BftSE DO II

O sistema renirsa-angiotensina CSRA) desempenha um papel central na regulação da tensão arterial e parece estar criticamente envolvido no desenvolvimento e manutenção de hipertensão assim como em insuficiêncía cardíaca congestiva. A angiotensina II CA II), ê uma hormona octapeptido produzida principalmente no sangue durante a clivagem de angiotensina I por enzima conversor de angiotensina CECA) localizado no endotélio dos vasos de sangue dos pulmões, rins e muitos outras órgãos» ê o produto final do sistema renina-angiotensina CSRA) e é um vasoconstritor arterial poderoso que exerce a sua acção por interseção com receptores específicos presentes nas membranas celulares. Um dos modos possíveis de controlar o SRA ê por antagonistas receptores de angiotensina II. São conhecidos vários peptidos análogos de angiotensina II CA II) para inibir o efeito desta hormona por bloqueamento competitivo dos receptores, mas as suas aplicações experimentais e clínicas têm sido limitadas por actividade sinèrgica parcial e falta de absorção oral EM» Antonaccio» Clin» Exp» Hvpertens» A4 = 27-46 <1982)? D. Η. P» Streeten e S» H.

Anderson, Jr., Clinics 1...Pharmac oloqy of

Ajlti hipertensiyg.....P.ruqs, ed» A. E» Doyle, Vol. 5, pág» 246-271,

Elsevier Science Publisher, Amsterdam, The Netherlands, 19843»

Recentemente, têm sido descritos vários compostos não-peptidos como antagonistas de A II. São ilustrações destes compostos os descritos nas Patentes dos Estados Unidos da América 4 207 324§ 4 340 598? 4 576 958? e 4 582 847? e 4 880 804 nas Aplicações da Patente Europeia 028 834? 245 637? 253 310? 323 84Í? e 291 969? e nos artiqos por A„T» Chiu, e col» EEur» J.

Pharm. Exp» Therap», 247, 13-21 <1998)3, Todas as referências citadas descrevem compostos contendo compostos de imidazole substituído e triazole, que estão geralmente ligados através de uma ponte de alquilo inferior a um qrupo fenilo substituído e de preferência um grupo bifenilo contendo um ácido carboxílico ou umàcido equivalente» A Aplicação da Patente Europeia 245 337 descreve os derivados do ácido 4_?5₅ó-tetra-hidro-2H-imidszoE4_!.5' -ç'Jpiridina-6-carboxí1ico e seus análogos como agentes antihiper0 processo usado anteriormente na síntese de i~ítetra— λ —u do cloreto de p—tolilzínco e 1—ciano—2-bromobenzeno, o aducto bifenilo é depois convertido em tetrazols com azida de amónio (Finneqan, e colab.

Am« ChemSoo,

8®.

390S-11, 1958) ou azida de trimetil estanho (Aldrich, e colab,, Patente dos Estados Unidos da América 4 870 186) para dar o produto l-(tetrazol—5il)-2-í4-tolilJbenzeno. 0 processo com azida ds amónio necessita de tempos de reacção longos e produz rendimentos baixos do material desejado, Anteriormente a este invento, o processo preferido requeria o uso de cloreto de trimetil estanilo para dar a azida de trimetil estanilo seguido por reacção com o aducto de bifenilo para dar o tetrazole desejado e os correspondentesprodutos secundários de estanho, h venda destes produtos secundários muito cara e a toxicidade do estanho tornam esta via comercisimente não atractiva»

Estes problemas podem ser superados pelo presente inventa que utiliza, a sequência inversa de passos» 0 processo de orto-litiação é realizado em (tetrazol—5—il)benzeno que é facilmente obtido a partir ds benzonitrilo s azida de amónio íFinne— gan, e colab»), ou seu derivado N~tritilo protegido, com rendimentos elevados» 0 novo processo de orto-litiação permite a preparação através de do desejado um método mais ver

1__/ .u, — x. -- i 4 i -- f Λ i l»te? Ui cãZuíí. '~i λ. a. ? X. \ *r sát.il b de cu.st.o cf.ica.

to1i1)ben zeno

DESCRIÇÃO DETALHADA DD INVENTO processo novo deste invento compreende como um primeiro passo o tratamento de um <tetrazol-5-il)benzeno ou de um derivado N-tritilo protegido com um alquil (Cu-C.) lítio linear ou ramificado num solvente aprótico a uma temperatura entre -40 e 10*C durante um tempo reaccional da gama de 30 minutos a 5 horas. A litiação do (tetrazol—5—il)benzeno é dirigida pelo substituinte tetrazole para a litiação do anel benzeno na posição orto? Esquema 1. Os reagentes de alquil lítio são preferencialmente n-butil lítio, butil-secundário lítio e butil-terciário lítio? os solventes apróticos preferidos são tetra—hidrofurano? 2-metiltetra-hidrofurano ou éter dietílico? o tempo de reacção preferido é entre 30 minutos e 2 horas? e a temperatura de reacção preferida e entre —20 e 0’·’!_· =

O segundo passo do processo compreende a. reacção do intermediário orto-litiado, quer directamente quer após trans-metalação com um electrófilo, Esquema 2» A mistura rea.ccional contendo o intermediário orto-litiado é arrefecida até -78 a ~60°C e ê adicionado lentamente o electrófilo, Ej< 0 tempo de reacção varia entre iy minutos e 5 horas e a temperatura da reacção varia entre -78 e 25AIternativamente? o intermediária orto-litiado reage com um halogeneto de metal, onde o metal á seleccionado a partir de um grupo consistindo de Zn? Mg? Cu? B? Al e Cd5 para dar o intermediário trans—roetalado que reage depois com um electrófilo? E_o? quer na presença quer na ausência de um catalisador de níquel fosfinado ou paládio activado, quando

necessário, por um reagente de Grignard ou um hidreto de alumínio a uma temperatura de reacção entre -40 e 79 *C durante um tempo reaccional de 3© minutos a 16 horas para dar o produto desejado orto—1itiado. Este processo de dois passos diminui o tempo de processamento e melhora o rendimento do produto, como o í-<2-tri~ ti 1ietrazol-5-i1)—2—(4—tolil/henzeno.

processo mais preferido e a produção de um aril lítio por tratamento de da forma protegida ou não protegida do tetrazo— le com n-fautil lítio entre -2Θ e -iô*G durante 30 minutas a 2 horas em tetra-hidrofurano, 2~met.il tetra-hidrcf urano ou éter dietílico. Faz-se depois reagir o intermediário aril lítio com cloreto de zinco em tetra—hidrofurs.no enquanto se mantém a temperatura en tre calisador de níquel, <PPh_T).-,NiCle o electrófilo, p—iodotolueno, em tstra-hidrofurano a 0°C é activado com cloreto de metil magnésio. A solução de catalisador activado é adicionada ao produto trans—metalado, cloreto de aril zinco, e mantendo a temperatura reaccional entre 20 e 25°C durante um tempo reaccional de 30 minutos a 16 horas»

Esquema 1 ilustra a orto—1itiação da espécie de ariltetrazole protegida s não protegida para dar os produtos orto-1itiados B e A, respectivamente·., 0 Esquema 2 ilustra a versatilidade da espécie de aril lítio, mostrando a adição do electrófilo dírectamente ao aril lítio assim como a capacidade para a trans-metalação e depois alquilação ou arilação com o electrófilo apropriado na presença ou ausência de um catalisador»

ESQUEMA í

R¹ B

ESQUEMA 2

R¹ é hidrogénio.

CPh-

t-butilo, fenoxi, fenilo, di-alquilCC»-C_Alamino, ou trimetilsililos

I

R² hidrogénio ou bsnzaldeido, cloreto de trimetilsililo, di-sulfureto de fenilo, di-sulfureto de meti lo, dióxido de carbono, óxido de etileno, azida de tosilo, cloreto de trimetilestanilo, iodeto de a 1 qui 1 o VC, —C,),, iodo ou bromo?

a-hidroxibenzilo, trimeti1si 1í1o, tiofenilo, t losse t ã ΐ o, csrboxilo,

-- h i d r o x i s t i 1 o, azida, trimeti1es tan i1o, alquilo(C,~C,?» i c?

iodo, ou bromo, respectivamente?

benzaldeído, alcanal CCp-C^), halogeneto de alquiloCCj-C&), em que o halogeneto é Br, Cl, I,

ίΐ halogeneto de arilo, ens que o arilo é como atrás definido fenilo ou fenilo substituído com o-, m- ou p~ alqui1í C„—C,}f enilo.

o,ρ-d i-a1qu i1o í C -C_A), o~ , m~ ou ρ-a 1 cok11 o í ^—C_A ), m— ou p~Ten i 1 o ₅ o-₅ «i- ou p-c ia.no, m~ ou p-Ecarboxi-alquiloíC,~C,)1.

' I o m— ou p-nitro, o-, m- ou ρ-cloro, e o halogeneto é Br ou I, bromo, iodo, OU

3-bromopropenoq

a-hidroxibenzilo, a-hidroxi-alauiloCC.-C.)„ ti ' alquiloíC^-C^), fenilo, a-, m- ou p-slquilíC -C^Jfeni a,p-di-alquiloCCj-C^)fenilo, a—, m--· ou p~aleoxi CC» -C, }fsni 3~ ou 4—b i f en i 1 o, o~, m— ou p—cianofenilo, m~ ou p-Ecsrboxi-alquil(C₁-C_Ap- ou m-nitrofenilo, o-, m~ ou p—clorofenilo, brometo, iodeto, ou 2-propen-i—i 1 o, raspectivaisente s o _;i

JL '·») IJ >lfenilo.

ii ··

M ê;

Zn, Mg,

C-U

B,

A1 ou

Cd?

L és

Cl,

Br ou X?

n és o catalisador és

MiL._oCPPh₇)_o, PdL^CPPh-J ’«? .ti xi dsí in.ido_s

C L/ΠΙ p Λ S? K 05 u í’3 IM X ou PdCPPr

Tos f is ϊ -, s® quí -· H· ' e Pd tal como L é como atrás

A	via preferida usada	na preparação
trazol--5--iI)	—2···(4—fcol i 1) benzeno	é ilustrada
utiliza a	orto-litiação de	(2-tritiltetr
seguido por	transmetalação da e	spéc i e 1i ti ada

-· (2-1 r i t i 11 eEsqueasa 5 ?

i.

LI)benzeno, com 4-xodotolueno na presença de ujh catalisador nado activado por CH-yMgCl, de

4· ·<· *i — niquel Tosfi

Esquema 3

B

I (Ph₃P)₂NiCl₂

CH3M3CI

THF/ 20 °C

O processo deste .invento é ilustrado pelos Exemplos seguintes que não pretendem e não devem constituir uma limitação do invento» Nestes exemplos, excepto quando indicado de outro modo, todas as temperaturas são em graus Celsius e as percentagens são em peso»

EXEMPLO 1

1-(2-Tritiítetrazol-5-il)-2-(4-tolil)benzeno

CPh₃

N—N

1) n-BuLi, -10°C, THF

2) ZnCl₂, THF, 0°C

_zCPh₃

(PPh₃)₂NiCl₂, CH₃^C1

2o© ihL de i wF e a solução uo tet

Foi dissolvido 25,0 q (2—tritiltetrazol—5—il)benzeno em rszole foi arrefecida até -20°C e foi adicionado 28,3 mu ( 2,5 M em hexanos). A mistura, foi aquecida gradualmente até -1®°C durante 1 hora s depois mantida a estai temperatura durante mais 3Θ minutos. Foi depois adicionado 51,3 mL de uma solução 1,4 M de cloreto de zinco em THF ao reagente de aril lítio atrás preparado enquanto se mantém a solução de reagente de lítio a temperatura inferior ou igual a ©°C» Num outro balão foi preparada uma solução de catalisador de níquel activado como se segue, A uma solução de (PPh_T)_oNiCl_o (2,5 g) em i, jÇ.

THF C35 mL) a 0°C foi adicionada 2,5 mL de cloreto dí magnésio (3 M em THF) seguido por Π.5 solução de catalisador foi aquecida até 2®’”^!C reagente de zinco foi adicionada a uma velocidade que manteve a temperatura da reacção entre 20 e 25°C, Dez horas depois da adição do reagente de zinco á reacção,, esta estava completa e a mistura reaccional foi arrefecida até ©°C« Foi adicionado >3,0 q de SuperCel (filtro auxiliar), seguido pela adição de 15 mL de *, ,o g de g-iodoto1ueno, iTit; ti 1 ft solução do hidróxido de amónio concentrado durante 3© minutos» A solução heterogénea foi mantida a ©°C durante í hora e filtrada» □ bolo filtrado foi lavado com 5© mL de THF» 0 filtrado foi lavado com uma mistura de MaCl saturado CS© mL) e MaHCO-, saturado £3© mL) e .Js as camadas foram separadas» A camada de THF foi seca com Na_r,CO-,. <3© mg) e filtrada» 0 volume do filtrado foi reduzido para 15© mL e foi adicionado 3©© mL de ciclohexano» 0 THF foi depois destila— do a vácuo enquanto a temperatura da mistura foi mantida entre 4© e 45 ’C» Foi adicionado ciclohexano periodicamente para manter o volume a 2©β mL» Quando a quantidade de THF desceu para menor ou igual a 3 por cento, a destilação parou e a mistura foi arrefecida até á temperatura ambiente. Foram depois adicionados hexanos £15© mL) e a mistura foi depois mantida a ©°C durante hora produto foi recolhido e lavado com hexanos <1©@ mL), U rendimento ί Ο.Λ _ 4. y \

EXEMPLOS 2

Utilizando os processos- substancialmente como descrito no Exempla 1, mas substituindo 4-iodotolueno por uma quantidade equivalente de reagente E.._ apresentado na Tabela I para preparar 1—£tetrazol—5—i1)benzenos 2-substituídos, também apresentados na Tabela I»

1) n-BuLi, -10°C, THF

2) ZnCl₂, THF, 0°C

3) E, , (PPh₃)₂NÍCl₂, CH₃MgCl

C.R

c.» iodeto de fenilo o-iodoto1ueno m-i odo to1ueno

TABELA I p-iodotolueno p-iodoanisole t-butilo hidrogénio hidrogénio f enox i h i d r ogénio

3-~o i an o~ 1-iodo ben s en o

4-ciano-1-iodobenzeno

1-iodo-2,4-dieti 1ben zeno

II 4-iodobensoato de meti lo Í2 3-iodobenzoato de metilo hidrogénio hidrogénio t-butilo hidrogénio fenilo ΐeni1o £Ph_g

rí f es ϊ 110 o-tolilo m~tol 1 lo p-tolilo ρ-an i5i lo m- c i an o f en i 1 o p—c iano fen i1o

2,4-dietilfenilo in~e to x i-f en i1 o 4-ime to x .1 c a r bon i 1 f en i 1 o 3-metoxicar bon i1f en i1o

EXEMPLO 13

2-Bromo-l-(tetrasol—5—il Ibenzeno

N—NH íOi

1) n-BuLi, THF

-30 to -10°C 1 ¹/ hr.

2) Br₂/ -60 to -50°C

3) HCl

N—NH N.OJt

A 0,29 q ds (tetrazol-5-ilIbenzeno em THF (10 mL)

s.

n-butil lítio enquanto lentemente 2 mL Í2,3 M es hexanos) de es mantém a temperatura da reacção inferior a -25^OC» Quando a adição estava completa em 10 a 1b minutos, a mistura foi mantida ,0°C durante 30 minutos» A mistura reaccional foi arrefecida até ~60°C e foi adicionado qota a qota

0,2 mL de bromo» Foi adicionado à sulfito de sódio aquoso a 10%» Um razão entre o material inicial/produtos ds 3,5/96,5» 0 produto foi precipitado pela adição de 2© mL de água e aeidiíicação com Hbl 2W até pH igual a 2» A mistura foi mantida a ©‘'U durante 1 hora e filtrada» 0 rendimentos foi de @=427q (95*«/» mistura reaccional 5 mL de ensaio de HPLC mostrou uma

EXEMPLOS 14 - 24

Utilizando os processos substanc emplo 13, mas substituindo bromo aqui equivalente de reagente apresent rados os \tetrazol—5~il)benzenos or •entados na Tabela II.

ialmente como descrito usado por uma quanLiada na Tabela II são to-substituidos também no Ex cKí.tis prepa apres

I

TABELA II

3) HC1

:x.	^E1	1 Fr
14	bensaldeido	t~bu.ti 1 o	α-hid rox i bert silo
15	bensaldeído	hidrogénio	α-hi d rox i bensilo
16	di-sulfureto de fenilo	f eni1o	tiofenilo
1 T	di-suíftirefo da fenilo	t-hutilo	tiofenila
IS	óx ido de e t i 1 e η o	hidrogénio	2-hidroxietilo
í o	u; ··. 3. Ci O d δ St X X δΠ O	fenilo	2-hidroxietilo
20	di6xide? de carbono	fenoxi	carboxilo
21	dióxido de carbono	f en i .1 o	oarboxilo
	iodeto de etilo	fenoxi	eti 1 o
	iodeto de butilo	fenilo	butilo
24	asida de tosilo	i	as ida

Claims

REIVINDICASSES is. - Processu par fórmula estruturals a preparação de um composto de esn que

R^J nxJZn hidrogénio, t-butilo, fenoxi, fenilo, di-alquil (C„-C, lamino,, ou lo trimeri 1 si i3.1 o, e

R- é h i d rog én i o ou tritilo^ ^s •-r

R° é α-hi d ro x ibenzi1o, trimeti1 si 1i1o, tiofenilo, tiometilo, carboxilo,
2-hidroxietilo, ri 2 i d ^;J a t r i me til estan i 1 o, alquiloíC.-C,), bromo, ou.

iodo, respectivamente5 caracterizado por compreender o tratamento de um ariltetrazole, cá e ss t r u tu ra 5

R¹ com um reagente de alquil-1 temperatura na gama de -40 a tio num solvente aprótico a uma 10°C, durante 0,5 a 5 horas, para.

dar um intermediário orto-litiado, e electrófilo apropriado, E., reacção in situ com um em que;

benzaldeído, cloreto de trimetilsililo, d i-suI fure to de f en i1o, di-sulfureto de metilo.

dióxido de carbono, ó x i c! ο ΰ e 5 't ,t j. BFs c>, p—to 1 usnosu 1 f on i 1 —az ida, cloreto de trimetilestanilo, iodeto de alquiloíC.-C,), bromo, ou iodo, respectivamente» alquilíC.-C. )· '1 &

2ã, - Processo de acordo com a Reivindicação i, ca.racterizado por R ser hidrogénio, alquil-lítio ser —lítio de cadeia linear ou de cadeia ramificada, E, ser benzal— deído, di-sulfureto de fenilo, dióxido de carbono, iodeto de slquiloCC,—C..), bromo, ou iodo e R''' ser a-hidroxibenzilo, tiofei & * nilo, carboxilo, alquilo(C,-C,>, bromo, ou iodo, respectivamente.

-i i ti · · ·
3ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o alquil-lítio ser n~, s-, ou t-butil—lítio e o solvente aprótico ser tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano ou éter dietílico»
4â« terizado por co ser tetrafilo, E,, ser — Proceo alquil •hidrofur bromo, ssc de acordo com a Reivindicação 3, carac— -lítio ser n-butil-Iítio, o solvente aprótiano ou 2-metil—tetra—hidrofurano, o electróe R'“‘ ser bromo.
5ã. — Processo par '•órmula estrutural ϊ preparação de um composto de

I sm ques

R¹ é

R² ê

R⁴ ê hidrogénio, t-butilo, fenosíi, f enilo, di-alquilÍC.-C,í-amino, ou 1 £} trimetilsililes e hidrogénio ou.

tritilo? © α-hidroxi benzi1o, α-hidroxi-alquiloCC,-C^.), alquiloCCL-C,· >, lo· fenilo, o-, m- ou p-alauil<C,~C,l-fenila, • i ts ο-, «η- ou ρ-alcoxiÍC.|~C_A)-fenilo, sn- ou p-bifenilo.

o-, m- ou p-oianofenilo, m~ ου. p-Ccsrboxi~alqu.il CC, --C, )3fenilo, í ij m- ou. p-.oitrofenilo, o-, m- ou p-clorofenilo, brometo, iodeto, ou

2 -· p r o pen-1- i 1 o caracterizado por compreender o tratamento de um ariltetrazole, de es trutu.ra:

N—N _r2 com um alquil-litio num solvente aprótico a uma temperatura na gama de -40 a. 10*0, durante 3@ minutos até 5 horas, para dar um intermediário orto-litiado seguido por reacçSo com um halogeneto de metal, MÍL) , em tetra—hidrofurano ou éter dietílico entre —30 n· e 0*C, para dar o composto trans—msLa.le.do, em que o metal CM) é seleccionado a partir de um grupo consistindo em; Zn, Mg, Cu, B, AI ou Cd, e o ligando CL) é seleccionado a partir de um grupo consistindo de; Cl, Br, ou I e o número de ligandos ín) corresponde à valência no metal, seguido por reacção com u.m electrófi— lo, E<_?, eín que;

e₂ é benzaIdeída, a 1 c an a ICC, -C.. 3,

I O halogeneto de alquiloCC-,—C, /, em que o halogeneto ê *” Á Ui “

Br, Cl, I, halogeneto de fenilo.

o-, m- ou p-halogeneto de alquilCC,~C,3 —fenilo, o,p-di-haloqeneto de alquil CC, -C_t 3-fenilo, *“ «t O ’ ffl- ou p-haloqeneto de alcoxiCC,-C,3fenilo, o-, st- ou p-halobifenilo, ο-, m- ou p-halogeneto de cianofenilo, m- ou p—halogeneto de Ccarboxi-alquil CC, -C, 3 3-fenilo, m- ou p-halogeneto de nitrofenilo.

O-, ffl- ou p logeneto no bromo, halogeneto de clorofenilo, em que o hahalogeneto de arilo anterior é Br ou I, iodo, OU

3—bromooropeno, rsspsc tivamsnte, quer na presença quer na ausência de um catalisador fosfinado de níquel ou paládio que é activado, se necessário, por ura reagente de Crignard tal como CH_.MgCí, PhMgCl, ou hidreto ds di-isobutilalumínio CR^AIH) num solvente aprótico seleccionado a partir de ura grupo consistindo de; tetra-hidrofurano, 2-mstiltetra-hidrofurano e éter dietílxco a uma temperatura de reaccão entre —4® e 79*C para um tempo reaccional de ®,5 a ió horas para produto dese j ado, dar o óã» terizado por o dietílxco, a Processo de acor so1ven te apr61i c a 1 q u .11 -1 i t i o ser linear ou de cadeia ramificada, E p- ou m-halogensto de alquilCC^-C oo -_.Ο:Π a Rex vxnd icau-do o ser tetra—hidrofura?

alqui1CC,—C,3—1ítio 1 o ⁵ 9 CâT-Su ou éter CjO CõâCÍO.Í.-·?.

ser ha1ogeneto de feni 1 α, o-, 3--fenilo, o, ρ-di-halogeneto de .51quiIí C, -C,) -f eni 1 o, o-, mnilo, 3~ ou 4-halobifenilOj, lo, m- ou p-halogensto de Ec o halogeneto é definido como metal é ZnCl,_?, MgCl_o ou CuCl ou paládio έ NiCl^CPPh.^),.,» fenilo, o-, ρ- ou m-alquilíC lo, o-, ffi~ ou ρ-alcoxi(C,-C, p-cisnofenilo, m- ou p-carta ou p-haloqeneio de alcoxi(C.-C,}-fei a o-, m- ou p-halogeneto de cianofeniarboxi-alqui1(C.-C,>3—fenilo, em que brometo ou iodeto, o halogeneto de e o catalisador fosfinado de níquel 4

PdCl«{PHb_)_ ou h‘d í PPh.._r 5 , . e P: ser z ·2> Z ' ,-C,)fenilo, q,p—diaIqui1CC,—C,)feni) f en i 1 o, 3- ou 4- b i f en i 1 o, o--, m- au oxi-alquil fenila, respectivamente.

7â,

Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural.?

>

caracterizado por compreender o tratamento de •-5-i I) ben zeno (2-trit.il tetrazol

S^ph3 com n-butil-lítio síií hora e meia, seguido tetra-hidrofurano de -20 a -Í0°C, durante 1 por uma trans-metalação da espécie liLiada com cloreto de zinco em tetra-hidrafurano a 0°C e o acoplamento cruzado da espécie trans-metalada

ST

1 >2ncl de um catalisador ds níquel com 4-iodotolueno, na presença fosfinado activado que % derivado de cloreto de bisítriienilfos f inalníquel (11J s CH-JIqCl em tetra—hidrofura.no a. 20'^:’C.

dãn — Processo para a prpeparação do intermediário or

Ltiado ds acordo com a reivindicação í s em que;

FC ê hidrogénio, t-butilo, fsnoxi, fenilo, di-alquilíC.-C,í-amino, ou i o t rimetilsililo;

caracterizado por compreender o tratamento de um d e es t ru tu r a s i

:8 - >

com um reagente de alquil-lítio num solvente aprótico a uma temperatura na gama de -40 a. 10°C, durante '%& minutos atê 5 horas=