CN110959009B - 向α,β-不饱和酮导入取代基的方法和利用了该方法的前列腺素类的合成方法 - Google Patents
向α,β-不饱和酮导入取代基的方法和利用了该方法的前列腺素类的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种向α,β‑不饱和酮导入取代基的方法和利用了该方法的前列腺素类的合成方法，所述向α,β‑不饱和酮导入取代基的方法是向α,β‑不饱和酮的α位和β位导入取代基的方法，不仅能够用于基于三成分连结法的前列腺素类的合成，而且对于合成所需的各3个成分中的任一种都不需要过量的使用量，并且催化剂不使用毒性强的重金属，不使用对生物体毒性强的溶剂，能够利用一锅法操作以高收率合成。本发明的向α,β‑不饱和酮导入取代基的方法的特征在于是向α,β‑不饱和酮的α位碳和β位碳导入取代基的方法，具备：第一工序，将烷基锂和在烯基的乙烯基位置键合了锡而成的三烷基烯基锡进行混合；第二工序，将该第一工序的混合物和二烷基锌进行混合；第三工序，将该第二工序的混合物和α,β‑不饱和酮进行混合；第四工序，将该第三工序的混合物和三氟甲烷磺酸酯化合物进行混合。
Description
技术领域
本发明涉及能够在α,β-不饱和酮的α位碳和β位碳以一锅法导入任意的取代基的方法和利用了该方法的前列腺素类的合成方法。
背景技术
以取代α,β-不饱和酮的吸电子基团而得的共轭结构为特征的反应容易受到软亲核试剂(例如稳定的碳负离子、烷基锂或由格氏试剂和铜盐制备的有机铜试剂等)对β位的攻击(所谓的迈克尔加成)，作为各种化合物的碳骨架形成反应的利用价值高。
如果能够在α,β-不饱和酮的烯烃的双键(即α位碳和β位碳)导入任意的取代基，则能够进一步合成各种有用化合物。例如前列腺素(PG)类如下述化学结构式所示具有在作为α,β-不饱和酮之一的4-羟基-2-环戊烯-1-酮的α位和β位导入了α链取代基和ω链取代基的结构。因此，如果向α,β-不饱和酮的α位和β位导入任意的取代基，则能够合成各种前列腺素。
前列腺素(PG)是有助于维持生物体的动态平衡的超微量生理活性物质，除了末梢系统，还显示出睡眠、发热、疼痛、神经保护等中枢系统的作用，受到极大的关注。然而，天然物中PG类的含量极其微量，难以从天然物中获取。因此，1969年由Corey提出了经由科里内酯的天然型PG的合成路径，之后进行了大量的合成研究。
在这些合成研究中，本发明人等在世界上首次开发的在一锅法内在环戊烯酮化合物的5元环部位连结α-侧链和ω-侧链部位而一次性导出PG全部碳骨架的“三成分连结法”是能够显著减少工序数的理想的合成方法，被称为PG合成的最佳核心反应(非专利文献1、2)。
三成分连结法如上述化学式所示是如下的方法：首先，进行具有ω侧链结构的有机铜配合物与4-羟基-2-环戊烯-1-酮的1,4-加成反应。然后，不取出产物，在氯化有机锡化合物和六甲基磷酰三胺(HMPA)存在下在THF中在同一反应容器内连续进行体系内产生的金属烯醇与具有α侧链结构的卤素化合物(过量使用)的反应。根据该三成分连结法，可以以短时间合成天然PG类，进而还可实现作为化学性稳定的人工PG的异卡巴环素的合成。
另外，作为该三成分连结法的改进方法，还开发了通过使用有机锌酸根型配合物来代替有机铜配合物，从而不使用铜等重金属、毒性强的氯化有机锡化合物的方法(非专利文献3、4)。
并且，进一步利用该方法而研制了15R-TIC(脑中特异性表达的IP2受体配体)，还开拓了新的PG类的脑PET研究(非专利文献5～7)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Suzuki,M.；Yanagisawa,A.；Noyori,R.J.Am.Chem.Soc.1985,107,3348-3349.
非专利文献2:Suzuki,M.；Yanagisawa,A.；Noyori,R.J.Am.Chem.Soc.1988,110,4718-4726.
非专利文献3:Morita,Y.；Suzuki,M.；Noyori,R.J.Org.Chem.1989,54,1785-1787.
非专利文献4:Suzuki,M.；Morita,Y.:Koyano,H.；Koga,M.；Noyori,R.Tetrahedron 1990,46,4809-4822.
非专利文献5:Suzuki,M.；Kato,K.；Noyori,R.；Watanabe,Y.；Takechi,H.；Matsumura,K.:Langstrorn,B.；Watanabe,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.Eng.1996,35,334-336.
非专利文献6:Suzuki,M.；Kato,K.；Watanabe,Y.；Satoh.T.:Matsumura,K.；Watanabe,Y.；Noyori,R.Chem.Commun.1999,307-308.
非专利文献7:Suzuki,M.；Doi,H.；Hosoya,T.；Langstrom,B.；Watanabe,Y.TrendsAnal.Chem,2004,23,595-607.
发明内容
然而，上述以往的基于三成分连结法的PG合成中，存在必须使用过量的α侧链卤素化合物的问题，并且收率也需要进一步提高。另外，在上述以往的三成分连结法中还存在催化剂使用了毒性强的重金属，添加剂使用了有致癌性风险的HMPA的问题，这与社会对化学合成工艺的绿色化的需求背道而驰。
本发明鉴于上述以往的课题而完成，其课题在于提供一种向α,β-不饱和酮导入取代基的方法和利用了该方法的前列腺素类的合成方法，所述向α,β-不饱和酮导入取代基的方法是向α,β-不饱和酮的α位和β位导入取代基的方法，不仅能够用于基于三成分连结法的前列腺素类的合成，而且对于合成所需的各3个成分中的任一种都不需要导入基团的过量的使用量，另外催化剂不使用毒性强的重金属，不使用对生物体毒性强的溶剂或添加剂，能够利用一锅法(one-pot)操作以高收率合成。
本发明人等为了解决上述课题，对上述以往的三成分连结法中的收率降低的原因进行了研究。其结果，推测如下：对α,β-不饱和酮进行1,4加成后，在产生的烯醇化物的烷基化过程中，由于因其碱性引起的与烷基化酮之间的氢交换反应的进行而产生质子转移，其结果产生多个副产物，这可能是收率降低的原因(参照下述化学式)。
另外，作为在第二阶段的反应中不引发该氢交换反应的方法，发现了使用二烷基锌而修饰烯醇锂结构是有效的。进而发现了，通过使用具有优异的负离子离去基团的三氟甲烷磺酸酯化合物作为用于向α位碳导入取代基的亲电试剂，包括控制1,4-加成反应的锌酸根型配合物在内3个成分基本发生化学计量反应。以上的反应，催化剂不使用毒性强的重金属，不使用对生物体毒性强的添加剂，能够利用一锅法(one-pot)操作以高收率向α,β-不饱和酮的α位碳和β位碳导入取代基。因此，完全解决了上述以往的课题。
即，本发明的向α,β-不饱和酮导入取代基的方法的特征在于，是向α,β-不饱和酮的α位碳和β位碳导入取代基的方法，具备如下工序：
第一工序，将烷基锂和在烯基的乙烯基位置键合了锡而成的三烷基烯基锡进行混合；
第二工序，将该第一工序的混合物和二烷基锌进行混合；
第三工序，将该第二工序的混合物和α,β-不饱和酮进行混合；
第四工序，将该第三工序的混合物和三氟甲烷磺酸酯化合物进行混合。
另外，本发明的前列腺素类的合成方法的特征在于，使用了本发明的向α,β-不饱和酮导入取代基的方法。
上述α,β-不饱和酮可以是环戊烯酮衍生物，可以将上述三烷基烯基锡的烯基作为向前列腺素类的ω侧链的导入基，将上述三氟甲烷磺酸酯化合物的碳链结构部作为向前列腺素类的α侧链的导入基团。
具体实施方式
本发明的向α,β-不饱和酮导入取代基的方法中，如下述化学式所示，首先，将烷基锂和在烯基的乙烯基位键合了锡而成的三烷基烯基锡进行混合(第一工序)。由此，生成相应的乙烯基锂。然后，将第一工序的混合物和二烷基锌混合，生成锌-锂的复合型酸根型配合物(第二工序)。接着，将第二工序的混合物和α,β-不饱和酮进行混合(第三工序)。由此，对α,β-不饱和酮在乙烯基取代基的α位碳键合乙烯基取代基(即发生1,4加成)。然后最后，通过将第三工序的混合物和三氟甲烷磺酸酯化合物混合，从而在α,β-不饱和酮的β位碳键合取代基(第四工序)。此时，氢交换反应不易产生，几乎不产生副产物。如此对α,β-不饱和酮的α位碳和β位碳导入不同的取代基。
本发明的向α,β-不饱和酮导入取代基的方法能够用于前列腺素类的合成。例如如下述化学式所示，能够在环戊烯酮衍生物(5)导入ω链和α链而合成5,6-脱氢-PGE2衍生物(8)。
如此合成的5,6-脱氢PGE2衍生物(8)成为天然PG类的一般合成方法的关键中间体。将其例子示于以下(详细内容参照非专利文献1、2和4)。
另外，将5,6-脱氢PGE2衍生物(8)作为关键中间体，也能够合成作为化学性稳定的人工PG的异卡巴环素(参照下述合成路径)。
人工合成的异卡巴环素具有优异的血栓抑制作用，并且稳定，是作为医药品、特别是抗血栓治疗剂所期待的化合物，是通过对相同地显示血栓抑制作用的前列环素(别名前列腺素I2)的稳定性进行改善的研究而发现的化合物。该异卡巴环素以往是从先前记载的Corey合成法的中间体(也称为Corey内酯)衍生出，没有避免多工序合成。与此相对，利用本发明的向α,β-不饱和酮导入取代基的方法，通过上述合成路径所示，能够以明显短的工序进行合成，总收率也显著提高。
以下对具体实施了本发明的实施例进行详细描述。
(实施例1)
实施例1中，作为对基于三成分连结法的5,6-脱氢PGE2衍生物合成的应用，根据下述化学反应式，合成前列腺素类化合物8。该5,6-脱氢PGE2衍生物可成为天然PG类的一般合成法以及合成作为化学性稳定的人工PG的异卡巴环素的关键中间体。以下，详细描述。
反应中间体或反应活性种对水、空气极其不稳定，因此在氩气流下进行，以使得可以在无水条件下充分冷却进行反应。将具备三通旋塞、用于加入烯酮和二甲基锌的蛇管、用于加入α链和ω链的口部的安瓿瓶用作三成分连结法的反应容器。各反应底物使用不锈钢制插管并利用氩气压，各反应试剂使用气密注射器而加入到反应溶液。
将(S,E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(三丁基锡烷基)-1-辛烯(6266mg,0.500mmol)的THF溶液(1.5mL)加入到50mL安瓿瓶。在冷却至-85℃(液体氮/甲醇)之后，加入正丁基锂(1.55M己烷溶液,0.323mL,0.500mmol)，在该温度下搅拌1小时制备乙烯基锂。向该混合溶液中从冷却至-85℃的蛇管加入二甲基锌(1.0M己烷溶液,0.50mL,0.50mmol)。搅拌10分钟后，从冷却至-85℃的蛇管花10分钟加入(R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊烯酮(5106mg,0.500mmol)的THF溶液(1.5mL)，用THF(1.0mL)冲洗蛇管。在将该混合溶液在该温度下搅拌1小时的期间，按照下面的步骤制备炔丙基三氟甲磺酸酯(7)。
将2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(170mg,0.83mmol)加入到另外的两口圆底烧瓶，使烧瓶内处于氩气环境下。加入7-羟基-5-庚酸甲酯(117mg,0.600mmol)的二乙醚溶液(1.0mL)。将该混合溶液冷却至-21℃(NaCl/冰)，加入三氟甲烷磺酸酐(139μL,0.83mmol)的二乙醚溶液(1.0mL)。在该温度下搅拌15分钟后，冷却至-78℃(干冰/丙酮)。加入己烷(5.0mL)，搅拌5分钟，利用10mm的厚度的硅藻土过滤析出的盐，将滤液采集到氩气下冷却至-78℃的30mL二口的圆底烧瓶。用己烷(8mL)和二乙醚(1mL)清洗该硅藻土，收集的滤液冷却至-78℃直到1,4-加成反应完结。
将这样制备的三氟甲磺酸酯体7的己烷-二乙醚溶液以-78℃加入到含有1,4-加成反应产物的50mL安瓿瓶管。在将该混合溶液搅拌2小时后，用饱和NH4Cl水溶液停止反应。用二乙醚(3×5mL)萃取得到的溶液，用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)清洗收集的有机层，用Na2SO4进行干燥。用蒸发器浓缩后，用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯20:1)洗脱，作为无色油状物得到目标8(260.5mg,88％收率)。
δH(400MHz；CDCl3)-0.02,0.04,0.05,and 0.06(s each,12H,4CH3Si),0.85～0.88(m,21H,2(CH3)3CSi和CH3),1.19～1.51(m,8H,4CH2),1.73～2.79(m,12H,5CH2和2CH),3.65(s,3H,CH3O),4.06～4.12(m,2H,2CHO),5.48～5.66(m,2H,乙烯基)；
δC(100MHz；CDCl3)-4.75,-4.63,-4.58,-4.25,14.07,16.72,18.06,18.19,18.23,22.64,24.12,25.08,25.78(3C),25.90(3C),31.85,32.78,38.48,47.77,51.53,51.81,52.94,72.65,73.07,77.23,80.85,128.01,136.94,173.70,213.96.
(实施例2)
实施例2中，根据下述化学反应式，合成前列腺素类化合物10。前列腺素类化合物10通过与异卡巴环素的合成相同的操作，能够导出(15R)-16-间甲苯基-17,18,19,20-四去甲异卡巴环素(15R-TIC)。该15R-TIC是与脑内前列环素(IP2)受体键合，显示脑神经保护作用的新药化合物。以下详细描述其合成步骤。
将(R,E)-3-[(叔丁基甲基甲硅烷基)氧基]-4-[(3-甲基)苯基]-1-三丁基锡-1-丁烯(9)(1.85g,3.27mmol)的THF溶液(10mL)加入到100mL安瓿瓶。冷却至-78℃(干冰/丙酮)之后，加入正丁基锂(1.56M己烷溶液,2.10mL,3.27mmol)，在该温度下搅拌1小时制备乙烯基锂。向该混合溶液中加入二甲基锌(1.0M己烷溶液,3.3mL,3.3mmol)。搅拌10分钟后，将带蛇管的烧瓶冷却至-98～-90℃(液体氮/甲醇)，使用注射泵以2小时加入(R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊烯酮(5)(675mg,3.18mmol)的THF溶液(20mL)，用THF(1.0mL)冲洗蛇管。在将该混合溶液在该温度下搅拌30分钟的期间，与实施例1的情况相同地由7-羟基-5-庚酸甲酯(745mg,4.77mmol)制备对应的炔丙基三氟甲磺酸酯体(7)。
将制备的炔丙基三氟甲磺酸酯体(7)的THF溶液(15mL)以-78℃加入到含有1,4-加成反应产物的100mL安瓿瓶管中。将该混合溶液搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)停止反应。利用二乙醚(3x 10mL)萃取得到的溶液，用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)清洗收集的有机层，用Na2SO4干燥。用蒸发器浓缩后，在硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯15:1和9:1)洗脱，作为无色油状物得到目标前列腺素类化合物(10)(1.58g,79％收率)；δH(400MHz；CDCl3)-0.27(s,3H,CH3),-0.17(s,3H,CH3),-0.06(s,3H,CH3),-0.01(s,3H,CH3),0.75(s,9H,3CH3),0.82(s,9H,3CH3),1.70～1.73(m,2H,CH2),2.07～2.18(m,4H,2CH2),2.25(s,3H,CH3),2.35(dd,2H,J＝7.5,14.8Hz,CH2),2.54～2.73(m,5H,2CH2和CH),3.60(s,3H,OCH3),3.96～4.08(m,1H,CH),5.44(dd,1H,J＝8.0,15.5Hz,乙烯基),5.60(dd,1H,J＝5.915.4Hz,乙烯基),6.89-6.94(m,3H,芳香族),7.06～7.10(m,1H,芳香族)。
(实施例3)
实施例3中，根据下述化学反应式，合成前列腺素类化合物12。该化合物也能够与前列腺素类化合物10同样地经由与异卡巴环素的合成法相同的操作而导出15-脱氧-16-(间甲苯基)-17,18,19,20-四去甲异卡巴环素(15-脱氧-TIC)。该15-脱氧-TIC是与脑内前列环素(IP2)受体键合，显示脑神经保护作用的新药化合物。以下对12的合成步骤详细进行说明。
将(E)-4-[(3-甲基)苯基]-1-三丁基锡-1-丁烯(11)(2.76g,6.34mmol)的THF溶液(25mL)加入到200mL安瓿瓶。在冷却至-78℃(干冰/丙酮)后，加入正丁基锂(1.51M己烷溶液,4.21mL,6.34mmol)，在该温度下搅拌1小时制备乙烯基锂。向该混合溶液中加入二甲基锌(1.0M己烷溶液,6.1mL,6.1mmol)。在-30℃下搅拌10分钟后，将带有蛇管的烧瓶冷却至-98～-90℃(液体氮/甲醇)，使用注射泵以2小时加入(R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊烯酮(5)(1.27g,6.00mmol)的THF溶液(36mL)，利用THF(5mL)冲洗蛇管。在将该混合溶液在该温度下搅拌30分钟的期间，与实施例1的情况同样地由7-羟基-5-庚酸甲酯(1.39g,8.93mmol)制备对应的炔丙基三氟甲磺酸酯体(7)。
将制备的三氟甲磺酸酯体(7)的THF溶液(15mL)以-78℃加入到含有1,4-加成反应产物的200mL安瓿瓶管中。将该混合溶液搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)停止反应。利用二乙醚(3x 10mL)萃取得到的溶液，用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)清洗收集的有机层，利用Na2SO4进行干燥。用蒸发器浓缩后，在硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯10:1)洗脱，作为无色油状物得到目标前列腺素类化合物(12)(2.56g,86％收率)。
＜评价＞
根据上述实施例1～3的结果可知，在利用有机锌酸根型配合物进行的1,4-加成反应中产生的烯醇化物种类，不仅作为反应残渣使二甲基锌包含于反应体系，完全抑制成为绿色的烷基化的阻碍的质子交换反应，而且对α侧链三氟甲磺酸酯体具有充分的反应性，在不添加添加剂的基础上能够实现以化学计量几乎1:1:1键合的一锅法反应。
另外，使用15R-TIC和15-脱氧-TIC的非天然型ω侧链进行“三成分连结法”，合成碳骨架后，如果根据公知的异卡巴环素的合成法构建二环状结构，则完成15R-TIC和15-脱氧-TIC类的直接合成法。目前为止报告的合成法(以往的三成分连结法和经由Corey内酯的方法)中，是15R-TIC:22个阶段；15-脱氧-TIC:26个阶段和15R-TIC:27个阶段；15-脱氧-TIC:29个阶段，与此相对，根据本发明的方法能够以9个阶段这样的极短的工序数进行合成。
-环戊酮烯醇锂(1)的甲基化反应-
在向α,β-不饱和酮导入取代基的1,4加成反应后的对α位的烷基化中，防止因氢交换反应而异构化、产生副产物是关键因素。为了发现使用怎样的试剂、添加物能够在向α,β-不饱和酮的1,4加成后的烷基化反应中抑制副反应，以THF中的环戊酮烯醇锂(1)的甲基化反应(参照下述化学式)作为模型进行试验，研究除了单甲基化物(2)以外作为副产物还产生了多少二甲基化物(3)和(4)。以下详细描述其试验的内容。
THF中，针对环戊酮的烯醇锂使用各种甲基化剂(试验1～4中碘甲烷，试验5～7中三氟甲磺酸甲酯)，添加各种添加剂进行甲基化(参照表1)。
[表1]
a非专利文献2的条件。b非专利文献3的条件。c非专利文献5的条件。
其结果可知使用碘甲烷作为甲基化剂的情况下，在没有添加剂时，即使对烯醇锂添加5当量，单甲基酮(2)收率也为81％，另外可知，多甲基酮(3,4)副产生15％(试验1)。与此相对，在添加5当量HMPA作为添加剂的情况下，以96％这样的高收率得到单甲基酮(2)，但应予说明也副产生3％多甲基酮(3,4)(试验2)。另一方面可知，除了HMPA5当量之外添加了三苯基氯化锡、二甲基锌的情况下，可完全抑制多甲基酮(3,4)的生成(试验3、4)。然而，认为HMPA对于人体有致癌的危险性，三苯基氯化锡对生物体也存在毒性高的问题。
另一方面，对烯醇锂添加2当量更有活性的三氟甲磺酸甲酯(CH3OTf)作为甲基化剂的情况下，即使在没有添加剂的情况下也以98％这样的高收率得到单甲基酮(2)，多甲基酮(3,4)仅为2％(试验5)。并且，在添加1当量二甲基锌作为添加剂的情况下，惊奇发现多甲基体的副生成完全被抑制，反应性没有降低地定量(100％)地仅得到甲基酮(2)(试验6，7)。如此可知，利用二甲基锌的共存完全抑制带来多烷基酮的生成的氢交换反应，并且，共存有二甲基锌的烯醇化物对三氟甲磺酸甲酯具有充分的反应性。
本发明不受上述发明的实施方式和实施例的说明任何限定。在不脱离保护范围的基础上，在本领域技术人员能够容易想到的范围内各种变形方式也包含于本发明。
产业上的可利用性
通过利用本发明的对α,β-不饱和酮导入取代基的方法，能够合成5,6-脱氢PGE2衍生物(8)。另外，通过形成具有全部的天然PG类和前列腺素碳骨架C6-C9环内双键的二环状结构，能够高效地合成使前列腺素的顶点化合物化学稳定化的异卡巴环素。如果进一步切断异卡巴环素的ω侧链而变更侧链则也能够导出与脑内IP2受体特异性结合的15R-TIC、15-脱氧-TIC、对PGI2的目标受体(IP1)的捕获·识别有效的15S-APNIC。并且，除了PG相关化合物以外，也能够扩展，原理上而言，也能够广泛用于有用有机化合物的安全且高效的碳骨架的合成。
应予说明，在确定能够评价认为是导致药效和副作用表现的个体差异的一个因素的药物转运蛋白的功能的方法论的课题中，显示出15R-TIC的11C标记化合物是根据利用正电子发射断层摄影进行的人体组织中药物浓度的时间历程的定量解析并利用与药物的组织运输和排泄有关的基本过程的输送能力的分离评价，来评价与胆肝系统输送有关的转运蛋白功能时有效的PET探针。
Claims (1)
1.一种前列腺素类的合成方法，其特征在于，是向环戊烯酮衍生物的α位碳和β位碳导入取代基的方法，具备如下工序：
第一工序，将烷基锂和在烯基的乙烯基位置键合了锡而成的三烷基烯基锡进行混合；
第二工序，将该第一工序的混合物和二烷基锌进行混合；
第三工序，将该第二工序的混合物和环戊烯酮衍生物进行混合；
第四工序，将该第三工序的混合物和三氟甲烷磺酸酯化合物进行混合；
所述三烷基烯基锡的烯基是前列腺素类的ω侧链，所述三氟甲烷磺酸酯化合物的碳链结构部是前列腺素类的α侧链。
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