JPH0772170B2 - フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１６−フエノキシ−プロ
スタトリエン酸誘導体の立体異性体の製造法に関するも
のである。

【０００２】

【発明の要約】本発明は、式 :

【化４】 で示される１６−フェノキシ−プロスタグランジン誘導
体の、これまで単離されたことのない、優れた生物学的
かつ物理化学的特性を有するＲ−アレン型立体異性体
（およびその薬理学的に許容される非毒性塩類を包含す
る) の製造法を提供するものである。

【０００３】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】

【化５】 ［式中、Ｒは水素または低級アルキル；Ｘは水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アル
コキシ；波線（２個）はα配置またはβ配置（ただし一
方の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置）を
表わす。］で示される化合物(Ｉ)は一般的には、米国特
許第４,１７８,４５７号に開示されている。ここに記載
された合成法は、どのようにして、Ｃ−１１基およびＣ
−１５基を酸化することなく該脱保護基を酸化できるよ
うに、また次いでＣ−１１基およびＣ−１５基を脱保護
しても得られる分子を損傷することがないように、Ｃ−
９のヒドロキシル基を選択的に脱保護して、目的化合物
の各立体異性体を製造することができるかについての、
一対の問題に向けられたものである。各立体異性体製造
の問題は、ジアステレオマー混合物として製造されるが
これを立体化学的に純粋な２個の異性体に分割すること
ができる新規プロパルギルアルコール中間体を経由して
処理することにより、解決することができる。次いでこ
の立体化学的に純粋なプロパルギルアルコールの１種の
異性体を、立体特異性同族体化／転位反応 ( 次工程)
に付することにより、該異性体を立体化学的に純粋な単
一のアレン化合物に変換する。立体化学的に特異性を有
する純粋なフエノキシラクトン化合物 (従来技術により
得られる) を出発物質として用い、このラクトン環を開
環し、得られた酸をアルデヒド体に変換することができ
る。この新規アルデヒド体と金属アセチリドを反応させ
て２個の立体異性体型を有するプロパルギルアルコール
を得る。この２個の異性体をクロマトグラフィーにより
立体化学的に純粋な２個の分画に分割することができる
(この場合、Ｃ−９、Ｃ−１1およびＣ−１５(特にＣ−
９)のエーテル形成保護基を正しく選定する) 。この分
割を容易に行なうため、Ｃ−９の嵩高エーテル形成基を
選択する必要があることが見出された。たとえばＣ−９
ヒドロキシル保護基が適当なアルキル、アリールまたは
アリールアルキル置換シリルエーテル基であるとき、他
の分割法が通常困難であるかまたは不完全である場合で
も容易に２個のプロパルギルアルコール異性体を分割す
ることができる。第二の必要な工程は、立体化学的に純
粋な１個の異性体を立体化学的に純粋な単一アレン含有
化合物に変換する工程である。これは同族体化／転位反
応 (オルト酢酸トリアルキル試薬を用い、加熱) により
達成することができる。

【０００４】他の問題は、酸化できるように保護Ｃ−９
ヒドロキシル基を選択的脱保護処理し、次いで生成分子
を分解することなくＣ−１１およびＣ−１５ヒドロキシ
ル保護基を脱離することができる合成工程を設計するこ
とである。これはＣ−１１およびＣ−１５基を塩基に安
定なエーテル形成基で保護すると共にＣ−９基を塩基に
不安定なエーテル形成基で保護することにより達成され
る。次いでこのＣ−９保護基を脱離し、ヒドロキシル基
を酸化し、次に緩和な酸性条件下にＣ−１１およびＣ−
１５保護基を脱保護することができる。この工程は、塩
基がＢ型プロスタグランジンへ脱離−転位される原因と
なり、接触的水素化がアレン基に影響するという理由か
ら、必要なものである。また、上記方法は、米国特許第
４,１７８,４５７号に開示された化合物、特に後記のよ
うに式(I)に包含される４種の成分の混合物型化合物を
製造するために有効な方法を提供する。米国特許第４,
１７８,４５７号開示の化合物はプロスタグランジン類
が適応となる哺乳類の治療に有用であることが知られて
いる。これらの化合物は胃液分泌の抑制剤として特に有
用である。

【０００５】このたび、式(Ｉ)においてＲがメチル、Ｘ
が水素であってＲ−アレン配置を有する化合物、すなわ
ち式（Ｉ'）で示される立体異性体は、特に、すぐれた
生物学的性質(たとえば薬理活性、低毒性など)およびそ
の医薬としての用途に影響を及ぼす他の性質 ( たとえ
ば化学的安定性、保存寿命など) を有することが見い出
された。ラットを用いて行なった試験は、この各Ｒ−ア
レン型立体異性体の抗分泌ＥＤ₅₀値は約６μg／kg であ
ることを示した。

【０００６】更に、このＲ−アレン型立体異性体は結晶
型として得られる。プロスタグランジン類はしばしば油
状物質である。Ｒがメチル、Ｘが水素である化合物(Ｉ)
のラセミージアステレオマー混合物は粘稠な油状物質
(米国特許第４,１７８,４５７号参照)または低融点のワ
ックス状固体であることが知られている。またＲ−アレ
ン型立体異性体(Ｉ’) に構造上密接に関連する化合物
およびそのラセミージアステレオマー混合物、すなわち
( dｌ)−９α, １１α,１５α−トリヒドロキシル−１
６−フエノキシ−１７, １８, １９, ２０−テトラノル
プロスタ−４, ５, １３(Ｅ)−トリエン酸メチルエステ
ル ( 米国特許第３,９８５,７９１号の例１６の化合物)
は油状物として得られる。ところが、本発明のＲ−ア
レン型立体異性体(Ｉ’)は最初、油状物として得られる
が、冷凍庫中に安定して保蔵するとき、驚くべきことに
この油状物質は自然に結晶化する。この結晶性物質は７
０℃以上の融点を有する。この異性体と対照的に、対応
するラセミージアステレオマー混合物は、上記と同一条
件下に冷凍庫中に保蔵するとき、ワックス様固体となる
のに約１〜３週間を要する。式(Ｉ’) に対応するＳ−
アレン型立体異性体は同様の条件下に決して結晶化する
ことがない。

【０００７】加うるに自由に流動しうる結晶性固体物質
を得るためにはプロスタグランジン類をその有機塩また
は無機塩に変換しなければならないことが、英国特許第
１,２８８,１７４号、米国特許第 ４,００５,１３３号
および欧州特許(公開)第９７,４３９号に記載されてい
る。しかしＲ−アレン型立体異性体(Ｉ’) は塩に変換
しなくても自由に流動しうる結晶性物質であるという事
実は驚くべき利点である。結晶性物質(Ｉ’) は、常套
の方法を用いて容易に精製することができる。この物質
の結晶性は取扱いおよび化学分析を容易にし、化学的安
定性を改良する。更に結晶性物質(Ｉ’) は、これを容
易に固体投与剤形に製剤することができる。

【０００８】

【定義】本明細書中の用語の定義に関して以下に説明す
る。アレン基を有する式は、該アレン基の一端上に置換
基を有し、他端上の置換基に対して９０°に配向するも
のとして表わされる。破線は、その置換基がアレン基の
平面の後方にあり、α配置であるものとして指定される
ことを表わす。長三角形の線は、アレン基の平面の前方
にあり、β配置であると呼ばれる置換基を定義する。式
(Ｉ)に示すように、アレン基上に少なくとも３個の異な
る基が置換して存在するとき、このアレン部分は無対称
となる。上記式および本明細書の他の式中、炭素８,９,
１１および１５位における破線は、それに結合する置換
基が、α配置であることすなわちシクロペンタン環また
は下側の側鎖の平面の下にあることを示す。Ｃ−１２位
における三角形の線は、β配置すなわち置換基がシクロ
ペタン環の平面の上にあることを表示する。これらの式
中のＣ−１３位の二重結合は、天然起原のＰＧＥおよび
ＰＧＦ系のプロスタグランジン類と同様にトランス配置
を有する。本発明化合物は不整中心を有し、それ故これ
をラセミまたは非ラセミ混合物としてまたはそれぞれの
(＋)−もしくは(−)−光学対掌体として製造することが
できる。各光学対掌体は、合成のある適当な工程におけ
る中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割すること
により得ることができる。ラセミまたは非ラセミ混合物
および個個の(＋)−もしくは(−)−鏡像体は本発明の範
囲内に包含される。

【０００９】前記化合物(Ｉ)は、下記単一構造の化合物
(Ｉa ), (Ｉa’), (Ｉb )および(Ｉb’)、各構造成分の
うちの単一成分２個または３個の任意割合のすべての組
合わせおよび各構造部分のうちの単一成分４個すべての
任意割合の混合物を包含する :

【化６】

【００１０】置換基の頭に付する記号Ｒの用法は、カー
ン−インゴールド−プレログ則(Ｃahn−ngold−Ｐrelog
rules) [カーンら: Ａngew．Ｃhme．Ｉnter．Ｅdit．
第５巻３８５頁(１９６６年)正誤表５１１頁、カーン
ら: Ａngew．Ｃhem．第７８巻４１３頁(１９６６年)、
カーンおよびインゴールド: Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．(Ｌondo
n)１９５１巻６１２頁、カーンら: Ｅxperientia 第１
２巻８１頁(１９５６頁)、カーンら: Ｊ．Ｃhem．Ｅdu
c．第４１巻１１６頁(１９６４年)参照] に従ってその
置換基の絶体立体化学構造を示す。接頭辞αまたはβの
記号を有する化合物中、指摘する置換基と他の置換基と
の相互関係によって、１種の置換基の絶対配置の命名は
その化合物中のすべての置換基の絶体配置、従ってその
化合物全体の絶体配置を決定する。各用語は次の意味を
有する。異性体は同一分子式を有する異なる化合物を示
す。立体異性体は原子または原子団の立体配置のみが異
なる異性体を示す。光学対掌体(エナンチオマー)は互に
重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性
体を示す。ジアステレオマーは互に鏡像でない立体異性
体を示す。エピマーは１個の不斉中心の配置のみが異な
るジアステレオマーである。ラセミ混合物はそれぞれの
光学対掌体を等量含む混合物を意味する。非ラセミ混合
物はそれぞれの光学対掌体の異量混合物である。w／v％
(重量／容量％)は、溶液１００mｌ中の成分のｇ数を表
わす。

【００１１】薬理学的に許容される製薬上許容される非
毒性塩は、カルボン酸官能基を有する本発明関連の化合
物の塩基誘導型塩を表わす。これらの塩類は薬理学的に
許容される非毒性無機塩基または有機塩基から誘導され
る。無機塩基から誘導される塩類はナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩、第一鉄塩、亜鉛塩、銅塩、第一マンガ
ン塩、アルミニウム塩、第二鉄塩、第二マンガン塩など
を包含する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム
塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が特に好まし
い。薬理学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導さ
れる塩類は、第一、第二または第三アミン塩類、天然起
原の置換アミン類、環式アミン類、塩基性イオン交換樹
脂を含む置換アミン塩類、たとえばイソプロピルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノ
ール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、
ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリ
ン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−
メチルグルカミン、テオブロミン、プリン酸、ピペラジ
ン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹
脂などのようなアミンから誘導されるアミン塩類を包含
する。特に好ましい非毒性有機塩基は、イソプロピルア
ミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェイン
である。

【００１２】目的化合物の酸塩を製造するのが適当であ
る場合、これらの化合物は、対応する化合物の遊離酸を
薬理学的に許容される塩基少なくとも１モル当量で処理
することにより製造される。このための薬理学的に許容
される代表的塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチ
ルアミン、リジン、カフェインなどがある。この反応
は、水中または不活性な水混和性有機溶媒単独もしくは
水と組合わせ、約０〜約１００℃(好ましくは室温)で進
行させる。不活性で水混和性の典型的有機溶媒はメタノ
ール、エタノールまたはジオキサンを包含する。化合物
(Ｉ)と使用する塩基のモル比は特定の塩のために必要な
比が得られるように選択する。目的化合物の位置番号
は、天然起原のＰＧＥおよびＰＧＦ化合物に使用する位
置番号に従う。これを次に示す:

【化７】 本明細書において分析目的のため、特定の中間体の炭素
原子は最終生成物すなわち化合物(Ｉ)が有する位置番号
と同じものとする。たとえば下記反応工程の式８中のＲ
² エーテル基が置換している炭素原子は、式(Ｉ)の対応
する炭素原子の位置番号と同様にＣ−９と命名される。

【００１３】目的化合物の製造法の概要を説明するため
反応工程を以下に示す:

【化８】

【化９】

【化１０】 上記反応工程において、Ｒ¹ は後記のような塩基に安定
で酸に不安定なエーテル形成基、Ｒ² は後記のような塩
基に不安定なエーテル形成基、Ｍは水素またはアルカリ
金属イオンのような金属イオンである。

【００１４】

【製造法】次に本発明の製造法について詳述する。出発
物質(式１)は米国特許第３,８８０,７１２号、同第３,
９８５,７９１号および同第４,３０４,９０７号に開示
された操作に従って製造することができる。この操作を
本明細書で引用し開示の一部とする。出発物質(式１)の
ラクトン環を開環する前に、２個のヒドロキシル基をエ
ーテル基に変換する。これら２個の基はそれぞれＲ¹ と
命名され、塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成基と
して定義される。このような基は、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムのような強塩基の水溶液で処理する
とき加水分解されることなく、生成物(Ｉ)を損傷させな
い緩和な条件下に酸で加水分解されうるエーテル形成基
であることができる。塩基に安定で酸に不安定な基の例
としてテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
２−エトキシエチルなどがあげられる。アルキルエーテ
ル基、ベンジルエーテル基およびアルキルアリールエー
テル基などはこの定義から除外される。かかるエーテル
基の酸加水分解を行なうのに正常に必要な条件は、もし
実際に酸による加水分解を行なうならばその加水分解の
間に生成物の分解を引起すことになる。

【００１５】テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニルまたは２−エトキシエチルでＣ−１１およびＣ−１
５ヒドロキシル基を保護するのが好ましい。このような
基によるエーテル形成は、一般に酸触媒と共にハロゲン
化炭化水素のような非プロトン溶媒中、この技術分野で
よく知られた量と反応条件を用いて行なわれる。反応試
剤の５重量％を越えない量の酸触媒を使用するのが好ま
しい。エーテル形成剤が少なくとも約２.１当量のジヒ
ドロピランであって、塩化メチレン中、 p−トルエンス
ルホン酸の存在下に反応させるのが最も好ましい。この
反応は一般に２０〜５０℃、好ましくは雰囲気温度で１
５分ないし４時間、好ましくは約２時間にわたって処理
することにより達成される。ラクトン環の加水分解的開
環は、塩基好ましくはアルカリ金属塩基の水溶液を用
い、極性有機溶媒中で行なわれる。ラクトン体含有極性
有機溶媒に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのような塩基の水溶液 (すべての反応試
剤系を不活性たとえば窒素の雰囲気下に置く)。添加す
る塩基の濃度は約１〜４Ｍ、より好ましくは２.８〜３
Ｍ であるのに好ましい。わずかにモル過剰量の塩基、
好ましくはラクトン体モル当り１.０５モルの塩基を用
いる。水酸化カリウムが好ましい塩基である。窒素雰囲
気下、テトラヒドロフランまたは単純アルコール (たと
えばメタノール) のような溶媒にラクトン体をあらかじ
め溶解して、この溶液に塩基水溶液を加える。加水分解
は、室温ないし１００℃、好ましくは窒素雰囲気下、溶
液を加熱還流することにより行なわれる。薄層クロマト
グラフィー(ＴＬＣ)により反応の進行を追跡するのが有
利である。ラクトン体の加水分解により形成されるヒド
ロキシル基を、塩基に不安定なエーテルの形成剤でエー
テル基に変換する。この基はＲ² と命名され、塩基に不
安定なエーテル形成基として定義される。この基は−Ｓ
iＲ₄Ｒ₅Ｒ₆ (基中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆ はアルキル、フ
エニルまたはアリールアルキル (ただしこれら３種の基
すべてが同時にメチルであることはできない)を表わす)
で最も好適に例示される。ここではアルキルは炭素数１
〜６の基を意味する。アリールアルキルは、その基中の
アルキルが低級アルキルと同意義を有し、アリールがフ
エニル、アルキル置換フエニルおよびナフチル (ただし
これらの基に限定されるものではない)の基を包含す
る。特に好ましいシリル基は t−ブチルジメチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、トリフエニルシリル、 t
−ブチルジフエニルシリルおよび２,４,６−トリ−t−
ブチルフエノキシジメチルシリル基である。

【００１６】シリル化剤を用いる場合には、この試剤の
ための標準的な条件を適用する。たとえば一般に極性非
プロトン溶媒中、過剰量(２.２〜４当量) のシリル化剤
およびシリル化剤に対して過剰量の窒素含有化合物(た
とえばイミダゾール)を用いてシリル化反応を行なう。
シリル化は通常、０〜５０℃で行なう。好ましくはヒド
ロキシ酸塩の乾燥ジメチルホルムアミド溶液に６当量の
イミダゾールと約３当量の t−ブチルジメチルシリルク
ロリドを加え、ほぼ室温で一夜攪拌する。好ましくはこ
の反応の完結をＴＬＣにより確認する。この反応はシリ
ルエーテル体と酸のシリルエステル体を与える。シリル
エステル体は必要ではないので、反応系に水を加えて、
単離することなくその反応系中で加水分解し、次いでシ
リルエーテル化合物をその遊離酸型として回収する。得
られた遊離酸(式４)をアルデヒド体(式７)に変換する。
この反応は次に例示する好ましい４種の適当な方法によ
り達成することができる。第１の場合、化合物(式４)を
エステル化して化合物(式５)を製し、これを還元してア
ルコール体(式６)を製し、これを酸化してアルデヒド体
(式７)を得る。第２の方法は遊離酸(式４)を還元してア
ルコール体(式６)を製し、これを酸化してアルデヒド体
(式７)を得る方法である。第３の方法は遊離酸(式４)を
エステル化し、このエステル体を還元して直接アルデヒ
ド体(式７)を得ることから成る方法である。第４の方法
は初めに遊離酸(式４)を酸ハライド(アシルハライド)に
変換した後、ローゼンムント還元反応に付してアルデヒ
ド体(式７)を得る方法である。第１の方法の最初の工程
は標準的エステル化、たとえばヨウ化アルキルまたはジ
アゾアルカン試剤のいずれかを用いることにより遊離酸
をエステル化する方法である。ここにアルキルおよびア
ルカンはそれぞれ前記低級アルキルと同意義である。

【００１７】試剤がヨウ化アルキル (好ましくはヨウ化
メチル) であるとき、反応操作はジメチルホルムアミド
またはジメチルアセトアミドのような非プロトン溶媒
中、炭酸水素ナトリウムのような弱塩基を含有せしめて
行なう。大過剰量 (たとえば約７〜１０当量) のヨウ化
アルキルと対応する大過剰量の塩基を用いる。不活性
(たとえば窒素)雰囲気下、使用するヨウ化アルキルの沸
点を越えることなく軽く加熱してこの反応を進めるのが
好ましい。試剤がヨウ化メチルであるとき、約４０〜４
５℃で反応させるのが好ましい。反応させるため通常数
時間(１６〜２４時間)を要する。ＴＬＣにより反応完結
を確認することができる。当初の反応時間後も反応を完
結しなければ、更にヨウ化アルキル１当量と対応量の塩
基を加え、前記のような反応を続ける。必要に応じてこ
の反応を繰返し行ない、反応を完結する。ジアゾアルカ
ン(好ましくはジアゾメタン)を用いる場合、ジアゾメタ
ンを発生させてこれと遊離酸を反応させるための標準的
操作に従って反応させる [アルント(Ｆ．Ａrndt) : Ｏr
g．Ｓyn．Ｃoll．第II巻１６５頁(１９４３年)およびペ
ヒマン(Ｈ．von Ｐechmann): Ｃhem．Ｂer．第２７巻１
８８８頁(１８９４年)と第２８巻８５５頁 (１８９５
年) 参照]。

【００１８】第１の方法の２番目の工程において、カル
ボン酸エステル(式５)を還元してアルコール体(式６)を
得るのに、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化ア
ルミニウムリチウムなどのような水素化金属を用いて処
理する。この反応は、選択された還元剤と両立しうる溶
媒中、好ましくは不活性雰囲気下に５０℃を越えない温
度で約４時間を越えない時間にわたって行なわれる。還
元剤が水素化アルミニウムジイソブチルであるとき、ト
ルエン、ベンゼンまたは同様の非極性溶媒中で反応させ
る。カルボン酸エステル(式５)の冷溶液に、トルエン中
水素化アルミニウムジイソブチルを加えた後、反応溶液
を室温でもどし、通常３０〜４５分後、反応を終了す
る。水素化アルミニウムジイソブチルを名目上２.５当
量用いて還元する。ＴＬＣで反応を追跡することができ
る。もし反応が完結しない場合、更に水素化物を加えて
更に３０分間内外攪拌を続ける。水とフッ化ナトリウム
または硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属塩を加えて
未反応水素化物を分解する。

【００１９】またエチルエーテル、テトラヒドロフラン
などのような極性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム
を用い、カルボン酸エステルをアルコール体(式６) に
還元してもよい。上記水素化アルミニウムジイソブチル
に関する記載と同様の試剤量比および同様の反応条件
下、水素化アルミニウムリチウムで還元する。アルコー
ル体(式６)のアルデヒド体(式７)への酸化は緩和な酸化
剤を用いて行なう。酸化処理するために数種の緩和な酸
化剤を使用することができるが、好ましくは三酸化クロ
ム(VI)、ジクロム酸ピリジニウム塩、クロロクロム酸ピ
リジニウム塩など(好ましくは三酸化クロム)を、ピリジ
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、３,５−ジメチル
ピラゾールなど(好ましくはピリジン)の存在下に用いる
か、または酢酸ナトリウムとクロロクロム酸ピリジニウ
ムを用い、有機溶媒 (たとえばジクロロメタン、ジクロ
ロエタンなど (好ましくはジクロロメタン) またはその
混合物を存在させ、約−１０〜３０℃(好ましくは約１
５〜２５℃)で約０.５〜２時間(好ましくは約１５〜４
５分間)反応させることにより、アルデヒド体(式７)が
得られる。この反応は不活性(たとえば窒素)雰囲気下、
無水条件で行なうのが有利である。

【００２０】第２の方法は遊離酸(式４)を単に還元して
直接、アルコール体(式６)を製し、この混合物を酸化し
てアルデヒド体(式７)を得ることにより行なわれる。初
めての工程の酸を還元してアルコール体を得る反応は硫
化メチルボランを用いて行なわれる。この反応では、メ
チルエステル体を極性溶媒に溶解し、溶液を約０〜２５
℃の浴中で安定にし、この系に乾燥窒素を導入する。攪
拌しながら硫化メチルボラン約３当量を滴加後、約６時
間 (好ましくは約３.５時間)を越えない時間攪拌を続け
て反応させる。アルコール体を生成させた後、これを前
記化合物(式６)から(式７)への酸化と同様の操作で酸化
してアルデヒド体(式７)を得る。

【００２１】第３の方法は、最初前記方法で遊離酸(式
４)をエステル化し、このエステル体(式５)を水素化ア
ルミニウムジイソブチルにより低温で還元して、直接ア
ルデヒド体(式７)を得ることから成る方法である。この
反応では前記のような試剤量比で反応させるが、この場
合温度は約−７０℃またはその前後で反応させる。

【００２２】第４の方法において、遊離酸をまず塩化チ
オニル、三酸化リンまたは塩化オキサリルと０〜３０℃
で反応させて該酸をその酸ハライド (酸クロリド) に変
換し、次いで水素およびパラジウム／硫酸バリウムを用
い０〜５０℃でまたはその均等物でローゼンムント還元
することによりアルデヒド体(式７)に還元する。次に適
当な無水有機溶媒 (たとえばハロゲン化アルカン、エー
テル類、炭化水素などのような溶媒) 中、好ましくは不
活性(たとえば窒素)雰囲気下、金属アセチリドを用いて
プロパルギルアルコール体(式８)を形成させる。あらか
じめ、窒素雰囲気下、塩化メチレン、ジクロロエタン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンなど
(好ましくは塩化メチレン)のような溶媒中にアルデヒド
体(式７)を溶かした溶液に、過剰量の金属アセチリド試
剤(たとえば塩化エチニルマグネシウム、臭化エチニル
マグネシウム、ヨウ化エチニルマグネシウム、リチウム
アセチリドエチレンジアミン錯体およびエチニルリチウ
ム) を加える。好ましい金属アセチリドは塩化エチニル
マグネシウムである。この反応は０〜５０℃(好ましく
は２０〜３０℃) で反応完結 (ＴＬＣで確認することが
できる) まで(通常３０分以内、最も普通には５〜１０
分以内) 処理することにより行なわれる。

【００２３】プロパルギルアルコールエピマーの混合物
は、クロマトグラフィー (たとえばシリカゲルＴＬＣま
たはカラムクロマトグラフィー上、非極性溶媒と適度に
極性の溶媒の種々の混合物) により、単一純プロパルギ
ルエピマー含有分画に分割することができる。アレン異
性体混合物 (化合物(Ｉa)と(Ｉb)または(Ｉa’)と(Ｉ
b’)または４種の化合物すべての混合物が所望であると
き、この分割工程を省略する。プロパルギルアルコール
体からアレン体への変換は、立体異性同族体化／転位反
応を行なう任意の反応によって行なうことができる。こ
の方法によりプロパルギルアルコール単一エピマーを、
対応するアレニル単一立体異性体に変換することができ
る。ここでは、オルト酢酸(低級)トリアルキルと触媒量
の低分子量アルカン酸 (たとえば酢酸、プロピオン酸な
ど) を用い、クライゼン型転位反応により転位するのが
好ましい。この場合、酸の触媒量は、オルト酢酸トリア
ルキルの容量に対して５容量％以下の量である。

【００２４】使用することができるオルト酢酸トリアル
キルはオルト酢酸トリメチル(もしくはトリエチル)など
である。プロパルギルアルコール体を、好ましくは窒素
雰囲気下、オルト酢酸トリアルキル中に触媒量のアルカ
ン酸 (通常オルト酢酸トリアルキルに対して約１容量
％) と共に溶解する。このオルトエステル体とプロパル
ギルアルコールとが反応して混合オルトトリアルキルエ
ステル体を生成し、これを単離することなくその反応系
中で加熱することにより転位を起こさせる。反応フラス
コをあらかじめたとえば約１５０〜２５０℃に加熱した
油浴中に浸し、反応容器温度を約１００〜１３０℃(好
ましくは約１１０〜１２０℃)に保持しながら短い時間
(約３０分間)攪拌する。加熱処理の間、反応系からオル
トトリアルキルエステル−アルカノール−酸の同容量が
同時に留去されるので、反応系に上記と同比率のオルト
酢酸エステル体とアルカン酸の混合物を加える。蒸留処
理の間、反応浴を好ましくは約１７０〜１７５℃に保持
する。この生成物はエステル体(式９)である。

【００２５】最終生成物を得るため、分子上のアレンま
たは他のサイトの立体化学構造に影響を及ぼさないよう
な方法で化合物(式９)のアレン基と酸官能基の間に炭素
原子１個を加える(同族体化)ことが必要である。所望の
同族体は(式１３)で表わされる。同族体化はこの技術分
野で知られた多くの方法により達成することができる。
好ましい方法は、同族体化の最終工程で強塩基を用いて
同時にＲ² を脱離し、化合物(式１３)を得ることであ
る。他の反応順序は、同族体を形成させてＣ−９ヒドロ
キシル化合物(式１３)を形成させた後、塩基で処理する
ことである。クライゼン転位により得られたアルキルエ
ステル体を適当な還元剤 (たとえば水素化アルミニウム
リチウム、水素化アルミニウムジイソブチルなどのよう
な水素化金属) で還元することにより、該アルキルエス
テル体を同族体化して対応する第一アルコール体を得
る。このアルコール基を良好な脱離基である官能基に変
換して化合物を製し、これをシアン化アルカリ金属で処
理し、次いでこれを強塩基で処理してニトリル基とＣ−
９位のＲ² 基の双方を加水分解する。アルコール基から
変換される脱離基は、たとえばブロモまたはクロロのよ
うなハロ基もしくはスルホニルエステル基であることが
できる。この技術分野で知られた種々の方法によりアル
コール体を対応するハロ化合物に変換することができ
る。次に生成物をシアン化アルカリ金属(たとえばシア
ン化アルキルまたはシアン化カリウム) のようなシアン
化物で処理してニトリル体を得る。このニトリル体を強
塩基で加水分解し、これは同時にＲ² (塩基に不安定な
エーテル基)を加水分解する。

【００２６】また、ニトリル体を得るためのアルコール
体をアルキルまたはアリールアルキルスルホニルエステ
ル形成剤で処理する。かかるエステル形成剤は、好まし
くはメタンスルホニルクロリドもしくは p−トルエンス
ルホニルクロリドまたは同様のスルホニルハライドであ
る。次いでシアン化アルカリ金属塩(好ましくはシアン
化ナトリウムまたはシアン化カリウム) により、スルホ
ニルエステル(式１１)をニトリル(式１２)に変換する。
このニトリル体を強塩基で処理して酸を形成させると同
時にＲ² 基を加水分解することにより、化合物(式１３)
を得ることができる。更に次に示す別法によると、エ
ステル体(式９)のエステル基を還元してアルデヒド体を
製し、得られた同族体化したアルデヒド体をビチッヒ反
応に付し、加水分解、酸化し、次いでこの酸生成物を塩
基で処理することにより、Ｒ² を加水分解する。この連
続的工程において、エステル体(式９)を還元してその対
応するアルコール体を製し、これを酸化してアルデヒド
体を得る。または水素化アルミニウムジイソブチルを用
い、低温 (たとえば−７０℃) でエステル体を還元して
直接、アルデヒド体を得ることができる。得られたアル
デヒド体をリンイリド: (フエニル)₃Ｐ＝ＣＨＯＣＨ₃、
次いでＨg (ＯＡc)₂／ＫＩで処理して化合物 (式１４)
のアルデヒド同族体を緩和な酸化剤 (前記のような酸化
剤のいずれか１種) で処理して保護された酸を得る。保
護された酸を強塩基の希溶液で処理することによりＲ²
基を加水分解する。塩基加水分解条件の十分な説明を後
述する。

【００２７】第３の変法はアルント−アイステルト合成
法である。たとえば塩化オキサリルまたは塩化チオニル
を用いてエステル体(式９)をその酸ハライド(酸クロリ
ド)に変換し、これをジアゾメタンで処理してジアゾケ
トン体を得る。ジアゾケトン体を酸化銀と水で処理して
同族体型酸を得る。この酸を塩基で処理してＲ² 基を加
水分解することにより、化合物(式１３)を得ることがで
きる。化合物(式９)をその同族体(式１３)に変換するた
めに好ましい方法は、エステル体(式９)を還元して対応
するアルコール体を製し、このアルコール体のスルホニ
ルエステル体を製し、スルホニルエステル体をシアン化
アルカリ金属で処理してニトリル体を製し、ニトリル体
を塩基で加水分解して酸に変換すると同時にＲ²(塩基に
不安定なエーテル基) を加水分解する方法である。好ま
しい連続工程において、酸エステル体 (式９) を、好ま
しくは不活性雰囲気下、無水条件で水素化金属により還
元してその対応するアルコール体を得る。乾燥不活性雰
囲気下、無水ジエチルエーテルなどのような無水極性非
プロトン溶媒を仕込み、還元剤たとえば水素化アルミニ
ウムリチウム(ＬＡＨ)などのような水素化金属(２.２〜
４当量)、次いでアレン型エステル体を加える。低温(約
０〜１５℃)で反応成分を混合し、次いで溶液を１０〜
３０分間、またはＴＬＣが反応完結を示すまで還流する
のが好ましい。

【００２８】還元反応が終結したとき、反応混合物を再
び０〜１５℃に冷却し、過剰量の試剤(ＬＡＨ)とカルボ
ニル含有化合物 (たとえばアレンまたは酢酸エチル) を
反応させることにより後続する完全な分解を調節する
(完全な分解は、酒石酸ナトリウムカリウムまたは同様
のアルミニウム錯体形成塩のような錯体形成剤水溶液を
加えた後で起る)。ニトリル体製造のため、前節で製せ
られた第一アルコール体をまずアルキル (またはアリー
ルアルキル)スルホニルエステル体(たとえばメタンスル
ホニルエステルまたは p−トルエンスルホニルエステル
誘導体) に変換する。アレニルアルコール体を、無水極
性有機溶媒 (ハロゲン化アルカンすなわち塩化メチレ
ン、ジクロロエタンなどのような溶媒) に溶解し、反応
フラスコ中に、トリエチルアミンのような無水トリアル
キルアミンと共に導入する。反応フラスコに乾燥窒素を
導入し、混合物を約−４０〜２５℃に冷却する。混合物
の温度を約−４０〜−２０℃ (好ましくは−３０〜−２
０℃) に保持して攪拌しながら、スルホニルエステル形
成剤 (たとえばメタンスルホニルクロリド) の無水有機
溶媒溶液を加える。約２倍モル過剰量のエステル形成剤
を用いる。スルホニルエステル形成剤の添加が終ったら
(約１５〜３０分)、ＴＬＣにより追跡しながら反応が完
結するまで約−３０〜−１０℃で混合物を攪拌する。反
応が完結したとき、冷浴を除き、更にあらかじめ有機溶
媒に溶解したトリアルキルアミンを加える。強く攪拌し
ながら炭酸水素ナトリウムまたは同様の塩基の水溶液を
加えて過剰量のエステル形成剤を分解する。

【００２９】上記スルホニルエステル体から、シアン化
アルカリ金属(最も好ましくはシアン化カリウム)により
所望のニトリル体を製造する。この反応は、不活性雰囲
気下、極性溶媒 (たとえばジメチルスルホキシド) 中、
５０〜１２０℃で１時間を越えない時間処理することに
より行なわれる。乾燥条件であるのが好ましい。最初シ
アン化金属約５〜８当量を、不活性 (たとえば窒素) 雰
囲気下のフラスコ中に入れる。溶媒を加え、フラスコを
あらかじめ約７５〜８０℃に加熱した浴中に置き、溶媒
に溶解した中間体を加える。ＴＬＣにより追跡しながら
反応が完結するまで２時間を越えない時間 (好ましくは
１時間) 加熱、攪拌を続ける。次にニトリル体を塩基で
加水分解し、得られた塩(式１３の−ＣＯＯＭ)を酸性に
して遊離酸を生成させ、同時に前記のような塩基に不安
定なエーテル基で保護したヒドロキシル基を脱保護させ
る。かかる加水分解は、水酸化アルカリ金属 (たとえば
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど) のような強塩基の希溶液で行なう。希溶液は０.０
５〜２Ｍ(好ましくは約０.５Ｍ)の濃度を有するもので
ある。適当な溶媒は、たとえば水と混和し得る２−メト
キシエタノールまたは同様の極性溶媒である。好ましく
は不活性雰囲気を維持する。温度および時間について
は、溶媒の還流温度で約７２時間を越えない時間加熱す
ることにより反応させる。

【００３０】好ましくはかかる加水分解は、反応フラス
コに溶媒と試剤を入れ、あらかじめ水に溶解した塩基を
加え、この系に窒素を導入する。この混合物を約６０時
間還流する。反応混合物を冷却して中和した後、９−ヒ
ドロキシ−１−酸生成物を単離する。酸(式１３)および
(式１５)はこれを前記化合物(式４)のエステル化の記載
と同様の方法によりエステル化することができる。ヒド
ロキシル基Ｃ−９の酸化は、化合物(式６)の酸化に関し
て記載したような緩和な酸化剤により行なわれる。好ま
しくは酸化剤は三酸化クロム(４.５〜１０当量)と３,５
−ジメチルピラゾールまたはコリンズ試薬(三酸化クロ
ムとピリジン)であって、反応処理は不活性雰囲気下、
極性非プロトン溶媒中で行なう。低温(約−３０〜−１
０℃)で試剤と溶媒を合せて攪拌しながら試剤を完全に
混和する。追加溶媒中にアルコール体を入れて添加し、
添加の間および反応残余時間 (通常約１〜２時間) にわ
たって初めの低温を保持させる。好ましくは乾燥窒素雰
囲気下、塩化メチレン中、約１時間にわたって反応させ
る。カルボン酸、（式１５）または（式１７）の化合物
のエステル化は、常法により、その酸基をジアゾ低級ア
ルカンと反応させることにより実施できる。

【００３１】エーテル、（式１５）または（式１６）の
化合物のＣ−１１およびＣ−１５位の保護基の加水分解
は、酸たとえば炭素数１〜６のアルカン酸またはハロゲ
ン化水素酸により行なわれる。酢酸を使用する場合は、
この技術分野でよく知られた標準的操作を適用すること
ができる。たとえば酢酸および極性溶媒 (テトラヒドロ
フランなど) を用いる標準的加水分解を行なう。フラス
コ中、窒素雰囲気下にアルキルエステル、氷酢酸、水お
よび有機溶媒を混合し、低温 (約２０〜６０℃、好まし
くま４０℃) で１６時間 (好ましくは１２時間) 加温す
る。好ましい反応媒体は氷酢酸２０〜６０w／v％水溶液
８５〜９５w／v％と有機溶媒５〜１５w／v％である。最
も好ましくは、反応媒体は水６０w／v％、酢酸３０w／v
％およびテトラヒドロフラン１０w／v％である。

【００３２】またエーテル基の加水分解は、ハロゲン化
水素、好ましくは水に混合しない溶媒中に分散させた酸
の水溶液を、放出された保護基と反応するスカベンジャ
ーと共に使用し、−４０〜５０℃で約５分ないし５時間
にわたって反応させることによっても行なう。この方法
はハロゲン化水素の水溶液と中間体を溶解した水非混和
性溶媒を撹拌することから成る。ハロゲン化水素はフッ
化水素、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素であるこ
とができる。酸をわずかなモル過剰量 (たとえば酸少な
くとも約２.０５当量)で存在させるべきであるが、大過
剰量 (すなわち１０当量を越えない量またはそれ以上)
の酸を用いることにより反応を行なうことできる。好ま
しくは２.０５〜３.０当量、最も好ましくは約２.５当
量を用いる。水に混和しない有機溶媒を用いてもよい
が、ハロゲン化炭化水素(たとえば塩化メチレン、ジク
ロロメタンなどのような溶媒) を用いるのが好ましい。
放出された保護基を捕捉するため、反応性スカベンジャ
ーを反応混合物に加える。スカベンジャーは好ましくは
メルカプタン(たとえばメルカプトエタノール)である。
スカベンジャーは２.０〜３.０当量 (好ましくは約２.
０当量)の量で存在せしめる。この反応は、約３０〜６
０分、約−３０〜５０℃ (好ましくは１０〜５０℃)で
完結する。

【００３３】式．

【化１１】 で示される化合物のＲ−アレン異性体を製造した場合に
は、減圧下に溶媒を除くと油状物として生成物が得られ
る。油状生成物を低温 (好ましくは−２０〜０℃) に冷
却すると、自然に結晶化する。結晶生成物を通常の再結
晶法で精製することができる。Ｒ−アレン異性体(Ｉ’)
は胃潰瘍と十二指腸潰瘍の治療および予防に非常に有
用である。Ｒ−アレン異性体(Ｉ’) は、これを単独で
または薬理学的に両立しうる他の薬剤と組合わせ、経口
投与または非経口投与もしくは気管支拡張剤の場合の吸
入投与のために適当な薬理組成物型として広範囲の投与
剤型で投与することができる。この化合物は、代表的な
場合、本質的にこれと製薬用担体から成る医薬組成物と
して投与することができる。製薬用担体は固体物質、液
体またはエーロゾルのいずれであってもよく、この中に
活性化合物を溶解、分解もしくは懸濁し、要すれば少量
の保存剤および／または pＨ緩衝剤を含有させることが
できる。使用することができる適当な保存剤はたとえは
ベンジルアルコールなどを包含する。適当な緩衝剤は、
たとえば酢酸ナトリウムと製薬用リン酸塩などを包含す
る。

【００３４】液体組成物はたとえば溶液、エマルジョ
ン、懸濁液、シロップ剤またはエリキシル剤型であるこ
とができる。固体組成物は錠剤、散剤、カプセル剤、丸
剤などの剤型、好ましくは単一投与または正確な投与の
ための単位投与剤型を取ることができる。適当な固体担
体はたとえば医薬用の殿粉、乳糖、サッカリンナトリウ
ム、タルク、亜硫酸水素ナトリウムなどを包含する。吸
入投与のため、Ｒ−アレン異性体(Ｉ’) は、これを共
通溶媒(cosolvent)たとえばメタノールおよび任意の保
存剤と緩衝剤からなる不活性噴射剤に含有せしめたエァ
ロゾルとして投与することができる。更にエァロゾルの
吸入投与に関する知見は米国特許第２,８６８,６９１号
および同第３,０９５,３５５号中の言及から得ることが
できる。 Ｒ−アレン異性体(Ｉ’) の正確な投与量は
投与方法、治療条件および患者の症状に応じて変る。

【００３５】次に実施例をあげて本発明の好ましい目的
化合物の製造法を詳述する。実施例は本発明の技術的範
囲を限定するものではない。 参考例１ (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１
−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラクトン（式
２）の製造: 磁気撹拌棒とドライアライト(Ｄrierite) 乾燥管を備え
た１l丸底フラスコに、(１α,４α−ジヒドロキシ−３
β (３α−ヒドロキシ−４−フエノキシ−１(Ｅ）−ブ
テン−１−イル) シクロペンタ−２α−イル) 酢酸ラク
トン（式１）１６.５g、塩化メチレン５００ml、ジヒド
ロピラン８.８mlおよび少量の p−トルエンスルホン酸
１水化物結晶を入れる。混合物を室温で２時間撹拌す
る。トリエチルアミン２滴を加えてこの溶液を２分間撹
拌する。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で(５
０ml×１回)洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
蒸発させて残渣を最少量の酢酸エチルに溶解し、純ヘキ
サンで充填したシリカゲル５００g のカラム(７.５cm直
径)上にのせる。カラムをヘキサン中２０〜４０％勾配
の酢酸エチルの勾配溶離剤で溶離する。適当な分画を合
せて蒸発乾固し、標記化合物を得た。

【００３６】 参考例２ (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ) −４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１
−イル) シクロペンタ−２α−イル)酢酸カリウム（式
３）の製造: 磁気撹拌機と頭部窒素導入口を有する還流冷却器を備え
た反応フラスコに、テトラヒドロフラン２５mlと(１α
−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イ
ル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラクトン５ｇを入れ
る。この懸濁液を試剤が溶解するまで撹拌し、この間フ
ラスコを減圧にして窒素でパージする。２.９Ｍ水酸化
カリウム／水３.８２mlを加え、再び反応フラスコを減
圧にして窒素でパージする。この溶液を窒素雰囲気下、
反応完結まで(ＴＬＣで追跡)還流する。冷却した溶液を
蒸発乾固し、トルエン５０ml に溶解し、減圧下に蒸発
乾固して標記化合物を得た。

【００３７】 参考例３ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
酢酸（式４）の製造: (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１
−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸カリウム（式
３）７.７６gを反応フラスコに導入し、乾燥ジメチルホ
ルムアミド２５mlを加える。この混合物を撹拌しながら
イミダゾール４.３２g、次いで t−ブチルジメチルシリ
ルクロリド４.７gを加える。混合物を室温で一夜撹拌
後、強く撹拌しながら３０〜４５分間にわたって水５ml
を加える。ジエチルエーテルで生成物を抽出し、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗った後、溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に除き、残留物を得る。酢酸エ
チル／ヘキサン(１０v／v％)中、シリカゲル９５g のス
ラリーを充填した３５０ml “Ｃ" 焼結ガラスロートに
残留物を通し、１０％酢酸エチル／ヘキサン１０００ml
で遊離酸を溶離することにより該残留物を精製する。適
当な分画を合せて溶媒を除き、標記化合物を得た。

【００３８】 参考例４ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
酢酸メチル（式５）の製造: 撹拌機と頭部に窒素／減圧／隔壁の開口を有する還流冷
却器を備えた反応フラスコに、乾燥ジメチルホルムアミ
ド８０ml、(１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４
α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３
α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエ
ノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２
α−イル)酢酸（式４）６.２４g、炭酸水素ナトリウム
３.００gおよびヨウ化メチル１２.０１gを導入する。こ
のフラスコを減圧にて窒素で５回パージ後、４０〜４５
℃に加温し、一夜撹拌する。更にヨウ化メチル１.４６g
を加え、翌一夜４０〜４５℃を続ける。反応混合物に水
５００mlを加え、これを塩化メチレンで(５０ml×３回)
抽出する。塩化メチレン層を合せて更にヘキサン等容量
で希釈する。得られた有機層を水(５０ml×２回)、飽和
塩化ナトリウム(５０ml×１回)で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を蒸発させて得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製する。１５％酢
酸エチル／ヘキサン中に充填したシリカゲルカラムを調
製し、化合物を上記の溶媒混合物で溶離する。適当な分
画を合せて蒸発乾固し、標記化合物を得た。

【００３９】 参考例５ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−２−エタン−１−オール（式６）の製造: 窒素／減圧／隔壁の開口を有する反応フラスコに、(１
α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１
(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢
酸メチル（式５）５.３g の乾燥トルエン５３ml溶液を
導入する。混合物を氷浴で冷却し、５回窒素で減圧パー
ジする。乾燥注射器注入法により、トルエン中水素化ア
ルミニウムジイソブチルの１.０Ｍ溶液２１.４mlを滴下
漏斗に入れ、これを前記冷反応溶液に、約２０分間にわ
たって添加する。氷浴を除いて、３０分後に混合物をＴ
ＬＣでチェックする。もし反応が完結していなければ更
に水素化物溶液４.２８mlを加える。反応が完結したと
き、反応混合物を乾燥ヘキサン２６mlで希釈し、強く撹
拌しながらフッ化ナトリウム粉末４.３２gを加える。次
に水１.３９mlを、撹拌しながら加える。更に３０〜４
０分経過後(この間、撹拌を続ける)、反応溶液をセライ
トを介して濾過し、塩化メチレン１００mlで洗う。溶媒
を減圧下に除き、残渣を更にシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製する。

【００４０】 参考例６ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
アセトアルデヒド（式７）の製造: 反応フラスコに滴下漏斗と乾燥窒素入口／出口バルブを
取付ける。このフラスコに無水塩化メチレン１５０mlと
無水三酸化クロム(VI)５.９６gを入れる。フラスコを窒
素で減圧パージし、氷浴上約１５℃に冷やす。フラスコ
内を強く撹拌しながらこれに無水ピリジン９.４６gを添
加後、混合物を乾燥窒素雰囲気下、雰囲気温度で３０分
間強く撹拌する。窒素雰囲気下、乾燥セライト５.０g、
次いで無水塩化メチレン１８.５ml中(１α−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−
１−イル)シクロペンタ−２α−イル)−２−エタン−１
−オール（式６）４.７g を加える。この溶液を１５〜
２０分間、またはＴＬＣが反応の完結を示すまで撹拌
し、この時点で粉砕硫酸水素ナトリウム・１水化物１
２.５gを加える。更に１５分間強く撹拌後、反応混合物
を濾過し、保持物(retentate) を塩化メチレンで(５０m
l×３回)洗う。塩化メチレン溶液を合せて水で(５０ml
×３回)洗い、水層を塩化メチレン(２５ml×２回)逆抽
出する。乾燥 (無水硫酸ナトリウム) 塩化メチレン溶液
を減圧下に蒸発させて標記化合物を得た。

【００４１】 参考例７ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
ブタ−３−イン−２−オール（式８）の製造: 等圧滴下漏斗と乾燥窒素入口／出口バルブを備えた反応
フラスコに、無水塩化メチレン３０ml中(１α−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン
−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)アセトアルデヒ
ド（式７）４.６５g(７.９ミリモル)を入れる。このフ
ラスコを乾燥窒素で減圧パージし、強く撹拌しながら約
１５℃に冷却する。この溶液にテトラヒドロフラン中塩
化エチニルマグネシウム１.２５Ｍ溶液９.０mlを添加
後、容器内を雰囲気温度で５〜１０分間またはＴＬＣで
追跡して反応が完結するまで撹拌する。次いで塩化メチ
レン３０mlおよび濾過した加温(３５℃)飽和塩化アンモ
ニウム水溶液５０mlを加え、溶液を５〜１０分間強く撹
拌する。更に５〜１０分間撹拌しながら温水(３５℃)５
０mlを加える。溶液を濾過し、保持物(retentate)を塩
化メチレン５０mlで洗い、水層を塩化メチレンで(１５m
l×２回)抽出する。塩化メチレン抽出物を合せて水１０
０mlと混合し、塩化メチレン層を除いて水層を塩化メチ
レン２０mlで逆抽出する。塩化メチレン溶液を合せて無
水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に溶媒を除
き、油状残留物として標記化合物を得た。

【００４２】次の方法で各異性体に分割する:上記油状
物をヘキサンで充填したシリカゲルカラム上で、クロマ
トグラフイーに付し、５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン
(５％段階で酢酸エチル濃度を増加)で生成物を溶離す
る。この分割方法でそれぞれ立体化学的に純粋なプロパ
ルギルアルコール体を含む分画２種を得る。(１α,４α
−ジヒドロキシ−３β−(３α−ヒドロキシ−４−フエ
ノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２
α−イル)−１−ブタ−３−イン−２−オールの純粋で
あるが分割されていない２種の異性体、およびそのクロ
マトグラフィーによる分割後の各異性体２種の¹³Ｃ・Ｎ
ＭＲスペクトルを測定した。ＮＭＲスペクトル測定前に
Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５位の保護基を酸で加水
分解する。加水分解は後記実施例２の条件と試剤を用い
酢酸で行なう (またこの目的のために後記実施例３の条
件と試剤を用いることもできる)。スペクトルの測定は
ブルカー(Ｂruker)ＷＭ３００スペクトロメータ上、Ｃ
ＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ中、スペクトル幅１８,５００Ｈz、
フリップ角４０°、および１６Ｋデータ表を用い、７
５.４７３ＭＨz で操作し、周波数領域０.０３ppmのデ
ィジタル分解を与える１.０Ｈz線の拡幅適用後、０から
３２Ｋまで満足させて行なった。すべてのスペクトルの
ための内部標準物質としてテトラメチルシランを使用し
た。得られたスペクトルデータを下表に示す。化合物の
各炭素について化学シフトが得られる。番号１〜１６は
式(Ｉ)に関する特定の当該炭素を意味する。番号１７〜
２０はフエノキシ部分のそれぞれ酸素置換位置、オル
ト、メタおよびパラ位置の炭素を意味する。この実施例
において、最初の炭素３個は存在しないので化学シフト
は記録されない。これを文字ＮＡ(not applicable)で表
わす。分割した異性体は、単なる同定の目的で異性体１
および２と命名する。

【００４３】

【表１】 異性体混合物 1. ＮＡ 6. 60.65, 61.37 2． ＮＡ 7． 34.28, 35.71 3. ＮＡ 8. 45.42, 47.33 4. 72.68, 73.39 9. 71.84, 71.96 5. 84.38, 85.17 10. 42.10, 42.19 11. 76.86, 76.95 16. 71.65, 12. 55.47, 55.76 17. 158.56 13. 130.89 18. 114.75 14. 134.86, 134.95 19. 129.56 15. 70.90, 70.97 20. 121.20

【００４４】

【表２】 異 性 体 １ 1. ＮＡ 6. 60.69 11. 77.03 2. ＮＡ 7. 34.20 12. 55.64 3. ＮＡ 8. 45.55 13. 130.70 4. 73.36 9. 71.89 14. 134.92 5. 84.27 10. 42.01 15. 70.92 16. 71.64 17. 158.54 18. 114.70 19. 129.56 20. 121.20

【００４５】

【表３】 異 性 体 ２ 1. ＮＡ 6. 61.36 11. 76.85 2. ＮＡ 7. 35.71 12. 55.82 3. ＮＡ 8. 47.43 13. 130.86 4. 72.54 9. 71.94 14. 134.86 5. 85.18 10. 42.10 15. 70.87 16. 71.66 17. 158.57 18. 114.75 19. 129.56 20. 121.21

【００４６】 参考例８ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エチル（式９）の製造: 三頚フラスコに窒素入口針、等圧滴下漏斗およびコール
ドフィンガー型冷却器付属の減圧型蒸留ヘッドを取付け
る。オルト酢酸トリエチル１８mｌに(１α−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−
１−イル)シクロペンタ−２α−イル)−１−ブタ−３−
イン−２−オール（式８）の１種の異性体３.１８gを溶
解し、この溶液に氷酢酸０.１８mｌを加え、反応容器に
導入する。溶液に乾燥窒素を吹き込み、撹拌しながら１
７０〜１７５℃の油浴上で加熱する。この溶液に、更に
氷酢酸０.１mｌとオルト酢酸トリエチル６.０mｌを３０
〜３５分間にわたって加える。反応系からオルト酢酸ト
リエチル−エタノールー酢酸６mｌを留去後、熱時反応
溶液を第２のフラスコに移し、反応溶液にトルエン１
２.０mｌを加える。試剤を減圧下に留去して油状物を得
る。油状物にトルエンを加えた後、減圧下にトルエンを
除く。次いでこの粗アレニルエステル体をシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付し、ヘキサンないし５０％酢
酸エチル／ヘキサンの勾配溶離剤で溶離し、残留プロパ
ルギルアルコール前駆体からアレン化合物を分離した。

【００４７】 参考例９ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−６−ヘキサ−３,４−ジエン−１−オール（式１０）
の製造: 温度計、等圧滴下漏斗、乾燥窒素入口および減圧出口を
備えた三頚反応フラスコに、無水ジエチルエーテル６
２.５mｌを加え、反応系を乾燥窒素でパージする。乾燥
窒素雰囲気下、撹拌しながら粉末水素化アルミニウムリ
チウム０.３２gを少量づつ加える。この溶液を雰囲気温
度で１５〜２０分間撹拌し、約１０℃に冷却する。無水
ジエチルエーテル２３.５mｌ中(１α−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イ
ル)シクロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−
ジエン酸エチル（式９）６.５６gの溶液を、１０〜１５
℃に保持されるような速度で添加する。混合物を、還元
が完結するまで室温で撹拌し、再び約１０℃に冷却し、
アセトン３.０mｌを約１５分間にわたって加えた後、反
応容器内を更に１５分間撹拌する。飽和酒石酸ナトリウ
ムカリウム水溶液２.５mｌを滴下する。水素ガスが放出
されなくなったとき、更に飽和酒石酸ナトリウムカリウ
ム水溶液２９.０mｌを加える (反応容器内は雰囲気温度
である)。 水層を回収して酢酸エチルで(２５mｌ×２
回) 抽出する。エーテルおよび酢酸エチル抽出物を合せ
て水３５mｌで洗う。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥、瀘過し、減圧下に濃縮し、標記アルコール体を得
た。

【００４８】 参考例１０ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−６−(１−メタンスルホニルオキシ)ヘキサ−３,４−
ジエン（式１１）の製造: 窒素入口／出口バルブと機械撹拌器を取付けた反応フラ
スコに、無水塩化メチレン６７mｌ中(１α−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−
１−イル)シクロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−
３,４−ジエン−１−オ−ル（式１０）７.２４gを加え
る。これに無水トリエチルアミン６.７mｌを加え、この
とき反応系を乾燥窒素でパージし、約−３０℃に冷却す
る。これに無水塩化メチレン１３.５mｌ中塩化メタンス
ルホニル２.３５gを、反応溶液が最初の温度に保持され
るように１５〜２０分間にわたって加える。反応が完結
するまで(約３０分間)撹拌する。冷浴を取除き、トリエ
チルアミン２.０mｌの塩化メチレン２０mｌ溶液、次い
で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０mｌを加える。塩
化メチレン層を回収し、水層を塩化メチレンで(５０mｌ
×２回)抽出する。塩化メチレン抽出物を合せて飽和炭
酸水素ナトリウム(１:１ (v:v))２０mｌで洗う。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除き、
標記化合物を得た。

【００４９】 参考例１１ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニトリル（式１
２）の製造: 乾燥窒素入口／出口バルブを備えたフラスコに、シアン
化カリウム４.７gと無水ジメチルスルホキシド１６.５m
ｌを入れ、これを乾燥窒素雰囲気下、７５〜８０℃で約
３０分撹拌する。これに無水ジメチルスルホキシド２０
mｌ中(１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−
(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−
(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキ
シ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−
イル)−６−(１−メタンスルホニルオキシ)−ヘキサ−
３,４−ジエン（式１１）８.１３gを、一度に加える。
６０〜８０℃の浴上、約６０分間反応させて反応を完結
する。反応溶液を約４０℃に冷却し、塩化メチレン５m
ｌを加える。混合物を更に雰囲気温度に冷却し、塩化メ
チレン１２０mｌを含む分液漏斗に移す。反応フラスコ
内容を塩化メチレンで洗い、洗液を抽出漏斗に移す。粗
ニトリル体の塩化メチレン溶液を水１６０mｌと共に振
盪後、水性の上層を回収し、塩化メチレンで(４０mｌ×
３回) 抽出する。塩化メチレン抽出物を合せて水１２０
mｌで洗う。水層を合せて再び塩化メチレン４０mｌで抽
出する。すべての塩化メチレン抽出物を合せて無水硫酸
ナトリウムで乾燥、瀘過し、減圧下に溶媒を除き、標記
化合物を得た。この粗ニトリル体を更にシリカゲルカラ
ムに通し、ヘキサン／５０％酢酸エチルーヘキサン勾配
溶離剤で溶離して精製し、次に示す ¹Ｈ・ＮＭＲスペク
トルデータを有する標記化合物の分画を得た。

【００５０】

【表４】 δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.82 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15

【００５１】 参考例１２ ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,
１８,１９,２０−テトラノルプロスター４,５,１３(Ｅ)
−トリエン酸メチル（式１４）の製造: 冷却器と窒素入口／出口バルブを備えた反応フラスコ
に、１−ニトリル体(参考例１１の生成物)３.４７gの２
−メトキシエタノール３７.０mｌ溶液を入れる。これに
水酸化カリウム０.９gの水３．１mｌ溶液を添加後、こ
の系を乾燥窒素で減圧パージする。混合物を窒素雰囲気
下に約６３時間加熱還流する。反応混合物を約５０〜６
０℃に冷却し、減圧下に溶媒を除く。残留物を水５.０m
ｌに溶解し、等圧滴下漏斗と pＨ電極を備えた反応フラ
スコに移す。この溶液を５〜１０℃に冷却し、溶液の p
Ｈが約２となるまで冷(１０℃)水性塩酸(水２部に対し
て濃塩酸１部)を加える。酢酸エチル／ジエチルエーテ
ル(１:１)２０mｌを加え、この系を雰囲気温度で撹拌す
る。水層を回収し、更に酢酸エチル／ジエチルエーテル
(１:１)で(２０mｌ×２回)抽出する。有機層を合せて水
で(５mｌ×２回)洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、瀘
過する。減圧下に溶媒を除き、粗残留物として標記酸を
得た。この時点で酸を抽出、クロマトグラフィーなどの
ような通常の方法で回収、精製することができる。酸生
成物（式１３）は下記 ¹Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを
有する。

【００５２】

【表５】 δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.87 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.95 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.85 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15

【００５３】しかし精製することなく、上記粗酸生成物
を次のように処理してもよい。すなわちこの粗酸をジメ
チルホルムアミド４５mｌで反応フラスコに移す。この
溶液に粉末炭酸水素ナトリウム１.６５g、次いでヨウ化
メチル２.９gを加える。この溶液を４５℃で４８時間ま
たはエステル形成が完結するまで撹拌する。反応混合物
をセライトを介して瀘過する。瀘過ケーキを塩化メチレ
ン５０mｌで洗い、有機溶媒を合せて減圧下に蒸発させ
て油水残留物を得る。残留物を塩化メチレン６５mｌに
溶解し、水洗(１５mｌ×２回)する。水層を塩化メチレ
ンで逆抽出し、前の塩化メチレン溶液と合せて無水硫酸
ナトリウムで乾燥、瀘過する。溶媒を除いて得られた粗
メチルエステル体をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製する。クロマトグラフィーによる精製は、ヘキサン／
５０％酢酸エチルーヘキサン勾配溶離剤、７５％酢酸エ
チルーヘキサンおよび必要に応じて最終的に酢酸エチル
を用いて行なう。純メチルエステル体を含む分画を合せ
て減圧下に溶媒を除き、次に示す¹Ｈ・ＮＭＲスペクト
ルデータを有する標記化合物を得た:

【００５４】

【表６】 δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.79 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.70 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.23 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 3.67 ３Ｈ, s, ＯＭe また、標記化合物を下記遊離酸（式１５）に変換した。 ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−フェノキシ−１７,
１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)
−トリエン酸

【００５５】 参考例１３ ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,１８,
１９,２０−テトラノルプロスター４,５,１３(Ｅ)−ト
リエン酸メチル（式１６）の製造: 乾燥窒素雰囲気下、塩化メチレン１００mｌ中、三酸化
クロム２.６６gの懸濁液(約−２０℃に冷却)に、固体
３,５−ジメチルピラゾール２.５８gを加える。−２０
℃で約０.５時間撹拌後、９α−ヒドロキシ−１１α,１
５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−
１６フエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプ
ロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル（式１４）
３.３７gの塩化メチレン５０mｌ溶液を加える。この低
温で約１時間撹拌を続ける。これにシリカゲル５０g を
加え、減圧下に溶媒を除く。含浸したシリカゲルを、別
にヘキサンで調製したシリカゲルカラムの頂部上に仕込
む。ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル勾配溶離剤で標記
化合物を回収、分離する。適当な分画を合せて減圧下に
濃縮し、次に示す ¹Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有す
る標記化合物を得た:

【００５６】

【表７】 δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.48〜5.95 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.82 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.50 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.56 １Ｈ, m, Ｈ−15 3.66 ３Ｈ, s, ＯＭe

【００５７】 実施例１ ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,１８,
１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−ト
リエン酸メチル（式１６）の製造: ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,１８,
１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−ト
リエン酸（式１５）０.３mgを無水ジエチルエーテル１
０mlに溶解し、これに過剰量のジアゾメタンを室温で加
える。ＴＬＣで反応過程を追求し、反応完結のとき、エ
ーテルと過剰量のジアゾメタンを減圧下に除き、標記メ
チルエステル体を得た。

【００５８】 実施例２ ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−フ
エノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ
ー４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル（式Ｉ’）の製
造: 前記参考例１３の１１位および１５位の−ＯＨが保護さ
れたメチルエステル体（式１６）０.３mg を、氷酢酸１
０.０ml、水６.０mlおよびテトラヒドロフラン１.７ml
の溶液に溶解する。この混合物を乾燥窒素雰囲気下、約
４０℃で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下に除き、残留
物をトルエン(１０ml×３回)と共沸蒸留する。ヘキサン
で調製したシリカゲルカラム上で生成物をヘキサン中酢
酸エチル(７５％)で溶離して精製する。適当な分画を合
せて減圧下に蒸発乾固し、標記化合物を得た。また上記
方法を用いて前記実施例１における中間体（式１５）の
トリエン酸のエーテル基を加水分解して（式１７）の対
応トリエン酸メチル化合物を得た。

【００５９】 実施例３ ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−フ
エノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ
ー４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル（式Ｉ’）の製
造: 前記参考例１３で製した保護されたメチルエステル（式
１６）５００mgを塩化メチレンに溶解し、強く撹拌しな
がら４８％フッ化水素酸０.１mlを加える。これにメル
カプトエタノールの塩化メチレン溶液(１７mg／ml)７.
５mlを３０分間にわたって滴下する。溶液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液約０.３mlで中和する。塩化メチレンで
生成物を抽出し、抽出物を合せて硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を除き、生成物をシリカゲルカラムを
用いて精製する。２０％酢酸エチル／ヘキサン、５０％
と７５％酢酸エチル／ヘキサンおよび最終の酢酸エチル
で段階的にカラムを溶出する。前記参考例７で製せられ
た単一プロパルギルアルコール異性体を用い、参考例８
〜１３および実施例１〜３の後段の処理によりその単一
異性体を処理し、個々の９−オキソ−１１α,１５α−
ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−トリエン酸メチル
（式Ｉ’）を得た。参考例７と同様に、異性体混合物お
よび各アレン異性体について¹³Ｃ・ＮＭＲスペクトルを
測定した。参考例７と同一の方法および条件でスペクト
ルを得た(ただし化合物をＣＤＣl₃に可溶化するためＣ
Ｄ₃ＯＤを加えなかった)。スペクトルデータは参考例７
と同様の番号を付した。アレン異性体“Ｒ”は参考例７
の異性体１から、アレン異性体“Ｓ”は参考例７の異性
体２から誘導された。スペクトルデータを次に示す:

【００６０】

【表８】 異性体混合物 1. 173.59 6. 88.76 2． 33.08, 33.24 7． 26.73 3. 23.71, 23.83 8. 53.34, 53.48 4. 90.26, 90.40 9. 213.63, 213.40 5. 204.79 10. 45.99 11. 71.97, 72.01 16. 71.57, 12. 54.14, 54.19 17. 158.39 13. 131.91 18. 114.65 14. 133.23, 133.34 19. 129.64 15. 70.80 20. 121.65 OMe 51.65

【００６１】

【表９】 Ｒ − アレン異性体 1. 173.58 6. 88.77 11. 71.94 2. 33.08 7. 26.70 12. 54.13 3. 23.70 8. 53.43 13. 131.90 4. 90.37 9. 213.62 14. 133.49 5. 204.75 10. 45.94 15. 70.86 16. 71.54 17. 158.39 18. 114.63 19. 129.62 20. 121.40 OMe 51.63

【００６２】

【表１０】 Ｓ − アレン異性体 1. 173.53 6. 88.74 11. 71.98 2. 33.24 7. 26.75 12. 54.19 3. 23.83 8. 53.46 13. 131.91 4. 90.26 9. 213.62 14. 133.23 5. 204.71 10. 46.02 15. 70.79 16. 71.58 17. 158.39 18. 114.65 19. 129.63 20. 121.42 OMe 51.65

【００６３】 実施例４ 結晶性(４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α
−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,
２０−テトラノルプロスター４,５,１３(Ｅ)−トリエン
酸メチルの製造: 油状の(４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α
ージヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,
２０−テトラノルプロスター４,５,１３(Ｅ)−トリエン
酸メチル約７２０mgを冷凍庫に保持して該油状物質を自
然に結晶化させる。固体物質の一部５０mgをフラッシュ
クロマトグラフィー、次いで酢酸エチル／ヘキサンから
の結晶化により精製し、融点７１〜７１.５℃の針状結
晶得た。この物質はＨＰＬＣにより測定すると９８％純
度であった。

【００６４】 試験例１ (４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α−ジヒ
ドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０−
テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチ
ルの生物学的活性 (ヒスタミン誘発胃酸分泌試験): この試験にスプレイク−ダウレイ(Ｓpraque−Ｄawley)
(Ｈilltop) 雄ラットを使用した。餌および糞尿に近づ
くのを防ぎ、４８時間の断食期間の胃を空にするのを確
実にするため、ラットの首の回りにプラスチック製円形
えりを固定する。試験の朝、手術の３０分前に、標記化
合物を強制的に胃管で経口投与する。処置の間、ラット
をエーテル麻酔し、１縫合糸を幽門括約筋に近い十二指
腸上に、他を喉頭に対して後部食道に位置させる。開腹
口を傷口クリップで閉じ、刺激胃酸分泌の３時間試験間
隔に１回４０mg／kgヒスタミン・２リン酸を皮下注射す
る。３時間経過の終時点でラットを屠殺して胃の胃液内
容を吸出し、その容量を記録する。胃液の一部を０.０
２Ｍ 水酸化ナトリウムで pＨ＝７.０±０.１の終点ま
で滴定( pＨメータ上) する。分泌胃酸を１００g 体重
当りのミリ当量として計算する。処置した群を対照群に
対して統計的に比較する。この試験において、(４,５,
６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキ
シ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラ
ノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチルは
０.５〜４μg／kgの投与量で外挿ＥＤ₅₀値６μ／kgであ
ることを見出した。

【００６５】 試験例２ (４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α−ジヒ
ドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０−
テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチ
ルの毒性: (４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α−ジヒ
ドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０−
テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチ
ルを雄 (Ｓim(ＩＣＲ)ＦＢＲ) マウスに０.１２５〜０.
５mg／kgの投与量で腹腔内投与した。これらの投与量で
致死マウスは記録されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダグラス・レスリー・ウレン アメリカ合衆国カリフォルニア94306、パ ーロ・アルト、マタダロ・アベニュ800番 (72)発明者 アルバート・レイノルズ・バン・ホーン アメリカ合衆国コロラド80303、ボウルダ ー ウィルドウッド・コート1323番 (72)発明者 ツン−ティー・リ アメリカ合衆国カリフォルニア94022、ロ ス・アルトス、アナカパ・ドライブ26440 番 (72)発明者 コリン・チャールス・ベアード アメリカ合衆国カリフォルニア94304、パ ーロ・アルト、ジェファーソン・アベニュ 578番 (56)参考文献 特開 昭55−13282（ＪＰ，Ａ) 新実験化学講座14 有機化合物の合成と 反応 第1005頁 昭和52年12月20日 丸善 株式会社発行

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 : 【化１】 で示される化合物を製造するため、式 : 【化２】 [式中、Ｒ¹は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成基
   である。]で示される化合物もしくはその非天然起原プ
   ロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物
   を加水分解して、その１１位および１５位に存在するエ
   ーテル形成基を除去するか、または、式： 【化３】 の化合物をジアゾメタンでエステル化することを特徴と
   する、上記化合物(Ｉ')もしくはその薬理学的に許容さ
   れる非毒性塩類の製造法。