PL154330B1 - Method of obtaining derivatives of 16-phenoxyprostatrienic acid - Google Patents

Description

SPOSÓB WYTWARRANIA POCHODNYCH KWASU 16-FENOKSYPROSTATR IENWEG0

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu 16-fenoksyppootatrieno wego, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza niższy rodnik aliilcmy, a iinie faiiste oznaczaj ę konfigurację ot albo £> , przy czye gdy jedna z tych linii oznacza konfigurację , wówczas druga oznacza konfigurację β .W zakres wynalazku wchodzi wytwarzanie zwięzków o wzorze 1 w postaci pojedyóczych izomerów iub ster^(^oZlmer^^w albo ich mieszanin. Zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku mogę mieć konfigurację innę od konfiguracji naturalnych prostaglandyn.

Zwięzki o wzorze 1 sę znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ammeyki nr 4 178 457 i stosuje się je w przypadkach takich schorzeń u ssaków, w których wskazane jest podawanie prostaglandyn.

Wynnlazek rozwiązuje dwa zagadnienia, a mianowicie wytwarzanie pojedyńczych izomerów zwięzków o wzorze 1 z równoczesnym odbezpieczaniem grupy hydroksylowej C-9 tak, aby mogła ona być utleniana bez równoczesnego utleniania grup C-li i C-15, a prowadzone później odbezpieczanie grup C—li i C-15 nie powoduje rozkładu otrzymanej cząsteczki.

Problem wytwarzania pojedyńczych izomerów rozwięzano zgodnie z wynalazkiem przez zastosowanie jako produktu pośredniego, nowej pochodnej aikohoiu propargioowego, która aczkoiwiek wytwarzana w postaci diattereoZzoeerkjznej mieszaniny, daje się rozdzielać na 2 stereochemicznie czyste izomery. Jeden z tych czystych sterθoZlemerói przeprowadza się następnie w stereochemicznie czysty zwięzek allenowy, stosujęc w nast^f^r^^m etapie reakcję stereospecyficznej homelolizacci/przegrupowania. Stosujęc jako produkt wyjściowy stereochemicznie czysty, znany zwięzek fenoksylaktonowy, otwiera się pierścień iaktonowy i otrzymany kwas przeprowadza w aldehyd. Ten aldehyd, będęcy nowym zwięzkiem, poddaje się reakcji z ajetklθnklee meealu, wytwarzajęc pochodnę aikohoiu propargHowego, mmjęcę 2 stereoizomery.

154 330

154 330

Te 2 izomery można rozdzielać chromatograficznie na 2 stereochemicznie czyste frakcje, z których jedna aa w pozycjach C-9, C-ll i C-15, a zwłaszcza w pozycji C-9, właściwie dobrane grupy zabezpieczające, tworzące etery. Stwierdzono, że dla emolliiienie łatwego rozdzielania konieczne Jest, aby w pozycj C-9 znajdowała sią tworząca eter grupa zabezpieczająca o dużych rozmiarach. Na przykład, gdy grupą zabezpieczającą grupą hydroksylowa C-9 Jest grupa sllilotteoowa podstawiona rodnikiem alkilowym, arylowya lub aryloalkilowya, to oba izomery, bądące pochodnymi alkoholu propargiłowego, można łatwo rozdzielać, natomiast i

w innych przypadkach rozdzielanie Jeet trudne i niecałkowite. Drugim zasadniczym etapem Jest przeprowadzanie stereochemicznie czystego izomeru w Jeden tylko stoι^eochomc2nie czysty związek zawierający grupą aUenową. Dokonuje sią tego na drodze reakcji hommlooizzaji/przegrupowania, działając ortooctanem alkilowym w odpowiedniej teappieturze.

Inny problem stanowi opracowanie kolejności procesu syntezy, która umoHiwi selektywne usunięcie grupy zabezpieczającej grupą hydroksylową C-9 tak, aby można było utlenić tą grupą hydroksylową, a nastąpnie usunąć grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe C-ll i C-15, nie powoduuąc rozkładu otrzymanej cząsteczki. Zgodnie z wynalazkiem dokonuje sią tego zabezpie czając grupą C-9 przez wytworzenie grupy eterowej nietrwałej w środowisku zasadowym, a równocześnie zabezpieczając grupy hydroksylowe w pozycjach C-ll i C-15 przez wytwarżenie grup etero wych, które są trwałe w środowisku zasadowym. Dziąki temu, można usunąć grupą zabezpieczającą w pozycci C-9, utlenić grupą hydroksylową w tej pozycc!, a nastąpnie usunąć w środowisku słabo kwaśnym grupy zabezpieczające w pozycjach C-ll i C-15. Taka kolejność ma zasadnicze znaczenie, ponieważ stosowanie środowiska zasadowego splwodowołoby eliminacyjne przegrupowanie do prostaglandyny typu B i katalityczne uwodornianie miałoby wpływ na grupą altθnowę· Sposób ten stanowi także korzystną metodą wytwarzania związków znanych z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ai^eym nr 4 178 457, zwłaszcza w postaci mioszaiii czterech składników objątych wzorem l i opisanych niżej.

Oak wspomniano wyżej, związki znane z w/w opisu patentowego nr 4 178 457 stosuje sią korzystnie w przypadkach, w których wskazane jest podawanie prostagU^yn. Są one szczególnie użyteczne Jako środki hamujące wydoielenie soków żołądkowych. Stwierdzono również- że stereolzomer związku o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy i związek ma konfiguracją R-alle nową, to jest związek o wzorze 1*, ma szczególnie οϋϋ właściwości biologiczne, np. siłę działania i nikłą toksyczność, a także inne właściwości, mtąco znaczenie w farmako^ogi, np. chemiczną trwałość, która umalliwia Jego długie składowanie. Badania przeprowadzone ze szczurami wykazały, że ten stereoizomor R-alUnowy ma wartość ED^p przeciw sekrecji wynoszącą około 6 Storolizoior ten ma postać krystaliczną.

Peosterlandyiy mają cząsto konsystencją oleistą. Racoaiczie mieszanina OiesteΓooizomerów związków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik aetyllwy, ma jak wiadomo z w/w opisu patentowego nr 4 178 457, konsystencją lepkiego oleju lub woskowatego ciała stałego. Związek najbardziej zbliżony strukturalnie do R-eliioowerl storβoilomeru o wzorze l' i jego racemicznej mieszaniny Oiastθreoizoaerycznei, a mianowicio ester metylowy kwasu /dl/ 9o>ć , 11«., 15o< trójhydrlksy-16-feioksytl7,l8,l9,20-tettanorprosta-4,5,13/E/tiielowero, to jest związek podany w przykładzie 16 opisu patenloiigo St.Zjedn.Ameryki nr 3 985 791, ma również konsystencją oleistą. R-aUnnowy stereoizoaor o wzorze 1' otrzymano najpierw w postaci oleju, ale gdy w celu stabilizacji przechowywano go w chłodziarce, nieoczekiwanie krystalizował

W odróżnieniu od tego, odpowiadaJąca temu izomerowi recoaiczne mieszanina Oiasteiθoilmmθrów dopiero po upływie 1-3 tygodni w tych samych warunkach staje sią woskowatym ciaiea stałym, a sterelizQaoe S-alUnowy, oOpowiadający wzorowi l', wcale w tych warunkach nie krystalizuje.

Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 288 174, z opisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr 4 005 133 i z opublikowanego zgłoszenia do patentu europejskiego nr 97 439 wiadomo także, że w celu uzyskania produktów krystalicznych, sypkich, trzeba przeprowadzać peostaglandyiy w ich sole organiczne lub nieorganiczne. Best przeto faktem boczekwwanym, że R-aUnnowy sterelizomor o wzorze 1* ma bez przeprowadzania go w sól konsystencją krystaliczną, sypką. Produkt ten można łatwo oczyszczać znanymi metodemU a to, że Jest on krystaliczny ułatwia manipulowanio nim i chemiczne analizowanie go oraz wpływa korzystnie na jego chemiczną

154 330 stałość. Poza tym, związek ten można łatwo stosować w Jednostkowych dawkach o konsystencji stałej .

W dalszym ciągu opisu i zastrzeżeniach stosuje się następujące określenia.

Wzory, w których występuje grupa allenowa, przedstawiono Jako mające podstawniki ^{na j}adnym ^końcu ^gru^py alEnowej znaj^j^e s^ię po^{d ką}tem ⁹⁰° ^do ^tyc^h, ^które s^ą na drugim końcu. Linia przerywana oznacza, że podstawnik jest za płaszczyzną grupy aHenowej 1 oznacza się to Jako konfiguracja . Pełna linia trójkątna oznacza, że dany podstawnik Jest przed płaszczyzną grupy aHenowej i taki układ stanowi konfigurację β . Jeżeli grupa aHenowa ma co najmniej 3 różne podstawnnki, jak we wzorze 1, wówczas grupa taka jest niesymetryczna.

Linie przerwane przy atomach węgla w pozycjach Θ, 9, 11 i 15 wskazują, że podstawniki połączone tymi liniami są w konfiguracci oc , to Jest pod płaszczyzną pierścienia cyklopentanowegn dolnego łańcucha bocznego.

' Podwójne wiązanie w pozycc'! C-13 ma konfigurację trans, taką samą jak naturalne proetaglandyny szeregu PGE i PGF.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają ośrodki asymetrii., to też mogą być wytwarzane Jako mieszaniny racleiczel lub nieracemiczne lub Jako poszczególne man^oma^ * i-. Pojedyńcze enancjomery można wytwarzać rozdzielając w odpowiednim etapie syntezy mieszaniny raclmiczel lub nilΓacemlozne. Wytwarzanie takich racemicznych lub nieracemicznych mieszanin i poszczególnych enancjomerów /+/ lub /-/ wchodzi w zakres wynalazku.

Wzór 1 obejmuje wszystkie pojedyńcze etruktury, przedstawione wzorami la, la, lb i lb, w których R ma wyżej podane znaczenie, Jak również wszystkie permudwóch lub trzech składników we wszystkich proporcjach, a także mieszaniny wszystkich czterech składników w dowolnych stosunkach. Każdy poszczególny składnik, to Jest związek o wzorze la, la, lb i. lb, można wytwarzać w niżej opisany sposób, stosując Jako produkty wyjściowe odpowiednie pojedyńcze enaecjoeery laktonu o wzorze 2 w procesie, którego przebieg przedstawia schemat podany na rysunku. Mieszaniny związków o wzorach la, la, lb i lb, la i lb oraz la' i lb, Jak również mieszaniny wszystkich tych 4 związków także można wytwarzać opisanym niżej sposobem. Mieszaniny związków o wzorach la i la, lub lb i lb, albo mieszaniny wszystkich czterech związków wytwarza się stosując jako produkty wyjściowe odpowiθdnίl iαclmiozne lub nilracemiczel laktony o wzorze 2. Mieszaniny związków o wzorach la i lb lub la i lb* wytwarza się stosując Jako produkt wyjściowy odpo^/wedon, optycznie czynny lakton o nzorze 2. Wszysskie mieszaniny wszystkich związków o wzorach la, la, lb i lb* oraz mieszaniny związków o wzorach la i lb oraz lb i la można także wytwarzać zmn^Jszając odpowiednie produkty pośrednie lub poszczególne zwLęzki, otrzymane niżej opisanym sposobem.

W celu uproszczenia opisu podano niżej proces wytwarzania tylko jednego lnaecJomeru, mianowicie enaeJJomliu mającego konfigurację naturalnej prottaglaedyey, ale oczywiście stosując Jako produkt wyjściowy odpowiednią mieszaninę raJlmiJzną lub nieTecuniczną, albo leaeJJoeer o konfiguracci innej niż naturalna, w analogiczny sposób wytwarza się raJlmiczne lub nEracemiczne mieszaniny i enancjomary o konfiguracji innej niż w naturalnej prostaglandynie.

Konniguracje naturalne przedstawiają wzory la i lb, a konfiguracje nienaturalne wzory la i lb.

Określenie mieszanina· w odniesieniu do związków o wzorze 1 oznacza dowolną mieszaninę wszystkich związków o wzorach la, la, lb i lb opisanych wyżej w dowolnych stosunkach i przy wszystkich permutacjach dowolnych dwóch, trzech lub czterech z tych związków, w dowolnych proporcjach. W odniesieniu do innych związków podanych w schemacie oraz w zastrzeżeniach określenie mieszanina oznacza dowolną kombinację sterθoioomlΓów, co oznaczono we wzorach linaami falistymi, jak również dowolną kombinacJę eeαeoJoblrói tych ttlreoiobmlrów we wszystkich stosunkach.

Symbol R w odnieśieniu do określenia położenia podstawników oznacza absolutną stlrenohmię podstawnika, zgodnie z regułami CahneIngold-Pialog / patrz Cahn i inni, Angew. Chem. Inter., Edit., tom 5, str.385 /1966/, poprawki sto.511, Cahn i inni, Angew. Chem., tom 78, 413 /1966/; Cahn and Ingold, □. Chem. Soc., /Londyn/, 1951, str. 612; Cahn i inni, Expeeiantia, tom 12, str,81 /1956/; J.Cahn., Chem. Educ., tom 41 str.116 /1964/ /. Ze względu na powiązanie

164 330 określonego podstawnlka z innymi podstawnikami w związku mającym dodatkowa określanie oC lubβ , określenie absolutnej konfiguracji jednego podstawnlka określa także absolutną konfiguracją wszystkich podstawników, w tym związku, a tym samym ebeolutną konfiguracją związku jako całości.

Określenie izomery* oznacza różne związki o takim samym wzorze cząsteczkowym.

Określenie steraoizomery oznacza izomery różniące sią tylko układem atomów w przestrzeni.

Określenie enancjomery* oznacza parą stereozoomerów, które są nie dającymi sią nałożyć na siebie wzajemnymi odbiciami lustrzanymi. Określenie diasteraoizomery* oznacza stereoizomery nie bądące wzajemnymi odbiciem! lustrzanymi. Określenie epimery oznacza diaetaraozoomery różniące sią tylko konfiguracją przy jednym środku asymetrii. Określenie mieszanina racemiczna oznacza mieszaniną zawierającą równe ilości pojedynczych enancjomerów, a określenie mieszanina niaraceelczna oznacza mieszaniną zawierającą niejednakowe ilości pojedynczych enancjomerów. Określenie niższy rodnik alkilowy* lub rodnik alkilowy* oznacza proste lub rozga^none rodniki slkl^we o 1-4 atomach węgla, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, IIIiizęd. butylowy, izobutylowy, Il-zzęd. butylowy. Określenie niższa grupa alkoksylowa oznacza grupą o wzorze -0R, w którym R oznacza niższy rodnik alkHowy. Określenie atom chlorowca* oznacza atom fluoru, chlorku, bromu lub jodu. Określenie rodnik arylowy oznacza rodniki arylowe o 6-10 atomach węgla, nie licząc podstawników, np. takie Jak rodnik fenylowy i naftylowy. Określenie niższy rodnik alkUoaryoowy linacia rodnik arylowy podstawiony niższym rodnikeem al^^wym. Określenie podstawiony niższy rodnik alkiloarylowy* oznacza grupą zawierającą opisany wyżej rodnik alkiloarylowy, podstawiony Jednym lub wiąkszą liczbą niższych rodników alkUowych, atomów chlorowce lub niższych grup alkoksylowych.

Określenie % wagowo/olJ^tlścioot oznacza ilość gramów substancji w 100 ml roztworu.

Nummeacją pozycj w związkach o wzorze 1 oraz we wzorach innych związków przedstawionych na rysunkach podano we wzorze 1. Odpowiada ona numetiaji stosowanej dla naturalnych prostaglandyn

PGE i PGF. Atomy węgla w tych związkach numerowane są Jak w końcowym produkcie o wzorze 1. Tak np. we wzorze 9, podanym na schemmcie, atom węgla, przy którym znajduje sią tworząca eter grupa 2

R , Jest oznaczony Jako C-9, tak Jak we wzorze 1.

Zgodnie z wynalazkiem, związki o wyżej opisanym wzorze 1 wytwarza sią w ten sposób, że now^y zwózek o w^^rze 1³, w Ittćirym R¹ oznacza trwa^łą w środowisku zascdoo^ye^, a ule^jąd łatwo Wszczepieniu w środowisku kwaśnym grupą tworzącą eter, taką Jak grupa tetrahydropirany2

Iowa, tttΓahydΓlfαranylowα lubj-etoksyetylowa, R oznacza ulegającą łatwo Wszczepieniu w WWowi-s^ zasadowy, twor^^ eter ^gru^pą o wzorze S^iR4R®R®, w którym R⁴, R⁵ i R® s^ą Jtdna^klot lub różne i oznaczają rodniki /Ci-Cg/alkUowe, przy czym najwyżej dwa z tych symboU oznaczają równocześnie rodniki metylowe, a linie faliste mają wyżej podane znaczenie, albo odpowiednik takiego związku o konfiguracji innej niż w naturalnych prostaglandynach lub mieszaniną takich związków poddaje sią hydrol lizie przez działanie mocną zasadą, korzystnie wodorotlenkiem sodowym lub potasowym. Otrzymany nowy związek o wzorze 14, w którym R 1 linie faliste mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkal^^ego najpierw przeprowadza sią w ester, a nastąpnie utlenia Jego grupą hydroksylową w pozycj 9, albo najpierw utlenia sią grupą hydroksylową w pozycj 9 i nastąpnie przeprowadza sią w ester i otrzymany nowy związek o wzorze 1⁷, w którym R^{, r1} i. 1-inie ^faliste maj^ą wyżej podane znaczen ie^, poddaje si^ą hydrolizie przez działanie kwasem.

Proces wytwarzania związków o wzorze 1 oraz nowych związków, bądących produktami prze j ódow^!, przedstawia schemat podany na rysunku. We wzorach wystąpujących w tym schemacie

R¹ oznacza o^pisan^ą niżej ^gru^pą twon^ąc^ą eter, trwa^łą w środowisk zasadowy, a nietrw^ałą w 2 środowisku kwaśnym, R oznaiia opisaną niżej grupą tworzącą eter, nietrwałą w środowisku zasadowym, a M oznacza atom wodoru łub takiego Jak meeal alkaliczny.

Związek o wzorze 2, bądący produktem wyjś^ow^, można wytwarzać znanymi sposobami, podanymi w opisach patentowych St.ZJedn.Ameryki nr nr 3 880 712, 3 985 791 i 4 304 907.

Przed otwarciem pierścienia laktonowego w związku o wzorze 2 obie grupy hydroksylowe przeprowadza sią w grupy eterowe, trwałe w środowisku zasadowym, a nietrwałe w środowisku

154 330 kwaśnym, wprowadzając na miejsca atomów wodoru grupy ^r1· Mogą to być dowolne grupy tworząca eter, nie ulegająca hydrolizie przy traktowaniu Ich w środowisku wodnym nocną zasadą, taką Jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, eie ulegające hydrolizie w środowisku słabokweśnyo, bez równoczesnego rozkładu związku o wzorze 1. Przykładani takich grup są grupy takie Jek tetrahydrofuranylowa, tetrahydropiranylowa, l-atoksyetyoowa ltp. Wyłączone są tu grupy al^kdLU^^^^n^we. grupa eteru benzylowego 1 grupy alklOoaryloetθlowe, gdyż w ich przypedku trzeba hydrolizę w środowisku kwaśnym w takich warunkach, w których naatępiłby rozkład związku o ile nawet nożnaby przeprowadzić hydrolizą w ogóle ze pomocą kwasu.

Korzystnie zabezpiecza sią grupy hydroksylowe C-ll i C-15 za ponocą grup tetrahydrlplremylowych. tetrahydrofuranyoowych lub l-elokβyetylowych. Etery z takimi grupami wytwarza sią korzystnie w aprotycznym rozpuszczalniku, takin Jak chlorowcowany węglowodór, w obecności kwasowego katalizatora, stosując warunki i ilości składników jak w znanych reakcjach tego typu. Kwasowy katalizator korzystnie stosuje sią w ilości do 5% wagowych w stosunku do ilości składników reakcji. Najkorzystniej Jako składnik tworzący eter stosuje sią dihydropirm w ilości co najmniej około 2,1 równoważnika i reakcją prowadzi sią w chlorku nat^enu. w oljacności kwasu p-toluanosulfonowego^, przeważnie w temperaturze 20-50°C. zwłaszcza w temparaturze pokojowa^ w ciągu 0.25-4 godzin, korzystnie w ciągu około 2 godzin.

Hydrolltyczne rozszczepie nie pierścienia laktonowego w związku o wzorze 3 prowadzi sią za pomocą zasady, korzystnie wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego. Wodny roztwór woddlollemkl, np. wodorotlenku litowego, sodowego lub potasowego, dodaje sią do organicznego rozpuszczalnlke zawierającego lekton, prowadząc cały ten proces w atmosferze obojętnego gazu, np. azotu. Stosuje sią zasadą o stążeniu około l-4m, zwłaszcza 2,8-3m, z niewielkim nadmiarem, mianowwcie korzystnie 1,05 mola zasady na 1 mol laktom. Bardzo ldpowOθdnlę zasadą jest wodorotlenek potasowy. Wodny roztwór zasady dodaje sią w atmosferze azotu do uprzednio przygotowanego roztworu laktonu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub proety alkohol, np. metanc!. Hydrolizą prowadzi sią w temperaturze od pokojowej ^do 100°^C. korzystnie ogrzewają roztwór po chtodni^ zwrotną. w atmosferze azotu. Wskazane jest śledzić przebieg reekcji metodą chromacienkowarstwowej .

Grupą hydroksylową w wytworzonym związku o wzorze 4 przeprowadza sią w grupą eterową, stosując taki składnik resk^i, który pozwdi otrzymać w związku o wzorze 5 grupą eterową nietrwałą w środowisku zasadowym. Grupa R oznacza grupą o wzorze -SiR^RgRg, w którym R^, Rg i Rg oznaczają jednakowe lub różne rodniki αlkllooe, ale wszystkie trzy nie mogą oznaczać równocześnie rodników mefylloych. Korzystnie, rodnik alkioowy oznacza tu rodnik o 1-6 atomach 2 węgla. Szczególnie korzystnymi grupami sililwwymi R są grupy takie jak H--rzęd. butyj^odwumseylos iii Iowa, t rój zzopropylos Udowa.

Reakcją z środkiem sililujjcam prowadzi sią w warunkach zwykle stosowanych w takich procesach. Na przykład, reakcją tą prowadzi sią w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, stosując nadmiar środke simujccego, wynoszący 2,2-4 równoważników oraz πβόί^θΓ, w stosunku do ilości środka sililujcfegl, jakiegoś związku zawierającego azot:, np. imidazolu. SilHowanie zwykle prowadzi si-ą w temperaturze ⁰° - 50°C. Korzystnie, 6 równoważników iaidαzlll i. około 3 róonowoanmki chlorku Illrzząd. butylldoumatylolililowegl dodaje sią do bezwodnego roztworu związku o wzorze 4 w dwuumeγΐο^^βπ^ζ^ i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy. Wskazane jest stwierdzić koniec reskeci metodą chrlmatOlΓafii jierlkloaΓStoowof. W wyniku tej reakcji otrzymuje sią eter siJ-Hw^y o wzorze 5 oraz ester siIHowi. Ponieważ ester taki nie Jest pożądany, przeto hydrolirlJf sią go in situ przez dodanie wody i otrzymuje związek o wzorze 5 w postaci wolnego kwasu.

Kwas ten przeprowadza sią nastąpnie w aldehyd o wzorze 8. Można tego dokonać różnymi sposobami, z których cztery najkorzystniejsze opisano niżej. Jeden z nich polega na tym, że związek o wzorze 5 estryfikuje sią i ester o wzorze 6 przeprowadza w alkohol o wzorze 7, który utlenia sią do związku o wzorze Θ. Dng:L sposób polega na tym, że kwas o wzorze 5 redukuje sią do alkoholu o wzorze 7 i ten utlenia, otrzymując aldehyd o wzorze 8. Według trzeciej metody kwas o wzorze 5 estryfikuje sią i ester przeprowadza bezpośrednio w aldehyd o wzorze 8.

154 330

Czwarty sposób polega na przeprowadzeniu kwaeu o wzorze 5 w Jego halogenek, np. chlorek, który poddaje się redukcj metodę Rosenrnunda, otrzymując aldehyd o wzorze 8.

Według pierwszego z tych sposobów najpler estryfikuje się wolny kwas znanymi melodami, np. działając Jodkiem alkilowym lub dwuazoalkanem. Oako Jodek alkilowy korzystnie stosuje się Jodek metylowy i prowadzi reakcję w aprotycznym rozpuszczalniku, takim Jak dwumetyioformamid lub dwumetyloacatamid, zawierającym słabę zasadę, np. wodorowęglan sodowy. Stosuje się duży nadmiar Jodku aikllowego, np. 7-10 równoważników i odpowiednio równoważnę ilość zasady. Reakcję prowadzi się korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, np. azotu w temperaturze nieco podwyyszonne, ale nie wyższej od temperatury wrzenia użytego Jodku alkilowego. Oeżeli stosuje się Jodek metylowy, to reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze oko^ło 40-45°C. Reakcje trwa zwykle 16-2^{4 g}odzi.n i zakończenie ^je^j potwierdza si^ę met^ą chΓommtolraffi cienkowarstwowej Oeżeli po upływie tego czasu reakcja nie dobiegła końca, wówczas dodaje się Jeszcze 1 równoważnik Jodku alki^Nego i odpowiednie ilość zasady i kontynuuje reakcję aż do jaj zakończenia. Niekiedy trzeba powtarzać zabieg dodawania Jodku alkilowego i zasady.

Oeżeli stosuje eię dwuuaoolkan, a korzystnie dwu8zometan, to reakcję prowadzi się w znany sposób, wytwarzajęc dwuazleβten 1 poddaJęc go reakcji z wolnym kwasem. Patrz F.Arndt, Org. Syn. CoH. to. VII. str.165 /1943/ i H. vin Pechmann, Chem. Ber. 27, str.1888 /1894/ i 28, etr.855 /1895/.

W drugiej fazie pierwszego z tych sposobów ester kwasu karboksylowego redukuje się do alkoholu o wzorze 7 za pomocę wodorku mθtalicznegl, takiego Jak np. wodorek liEwoglinowy. Reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalniku dostosowanym do wybranego środka redukujęcego i ^korzystnie w oboj^nej aie^3f¢^rze^, w temperaturze poniEj 50°^ w cią^gu do oloło ^{4 g}odzin.

Oeżeli Jako środek redukujęcy stosuje się wodorek dwuuzobutyloglinowy, to reakcję prowadzi się w toluenie, benzenie lub w podobnym rozpuszczalniku niepolarnym. Wodorek dwuizlbuiylogliπooy w toluenie dodaje się do ochłodzonego roztworu estru kwasu karboksylowego, po czym zezwala się na ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i w tej temperaturze reakcja zwykle dobiega końca w cięgu 30-45 minut. W ceiu przeprowadzenia redukeci stosuje się 2,5 równoważnika wodorku dwuizobutlilgliπowegl i przebieg reakcJi można kontrolować drogę chrommtoorafii cienkowarstwowej dodajęc w razie potrzeby Jeszcze nieco wodorku, po czym kontynuuje się mieszanie w ciągu około 30 minut. Nie przereagowany wodorek rozkłada się przez dodanie wody i soli mees!! alkali ałkeljcznyjh, np. fluorku lub siarczanu sodowego.

Ester kwasu karboksylowego można też redukować do alkoholu, stosujęc wodorek iitoworiinowy w rozpuszczalniku polarnym, np. takim Jak eter dwuetyiowy lub ietrahydrofurai. Stosunki iloidowe składników i warunki reakcji sę takie Jak podane wyżej dla wodorku dwuuzobutylogi^owego.

Alkohol utienia się na aldehyd za pomocę środka łagodnie utleniającego. Można stosować różne środki utleniające, aie korzystnie stosuje się trójtennek chromowy, dwuchromian pirydyny, chlorochroeEn pirydyny iub podobne związki, aie najkorzystniej Jest stosować trójtennek chromu w obecności pirydyny, trójamidu kwasu sześ^^ety^iosfCEwego iub 3,5-doumetyloplΓezoli a zwłaszcza chllrlchromEn pirydyny lub chlorochroeEn pirydyniowy z octanem sodowym, w środowisku organicznego rozpuszczalnika, np. dwuujlorltEiu lub ich mieszaniny.

ReakcJ^ę prow^t^:^^ s^ię w temperaturze od ^oE -¹⁰ C do około 30°C^, korzystnE 15-25°^ w ciągu 0,25-2 godzin, zwłaszcza około 15-45 minut, otrzyeuJąj aldehyd o wzorze 8. Korzystnie Jest prowadzić tę reakcję w środowisku bezwodnym 1 w atmosferze obojętnego gazu, np. azotu.

Inny sposób polega na bezpośrednim redukowaniu kwasu do alkoholu, który następnie utlenia się do aldehydu o wiórze 8. Pierwszy etap takiego procesu prowadzi się za pomocę siarczku metyllblrlwtgl. Ester metyiowy rozpuszcza się w poiarnym rozpuszczalniku, roztwór utrwaia w ^kąpieli o Emperaturze ⁰ - ²5°^ przepłu^je uk^ad bezwodnym azlEe^, po czym mieszają wkrapla się kompleks boranu z siarczkEm mθtllowye w ilości około 3 równoważników i następnie miesza się dalej w ciągu do około 6 godzin, zwłaszcza około 3,5 godziny. Otrzymany aikohoi utlenia się Jak podano wyżej w odniesieniu do utleniania zwięzków o wzorze 7.

Trzeci sposób wytwarzania aldehydów o wzorze 8 polega na tym, że najpierw estryfikuje się wolny kwas o wzorze 5, Jak opisano wyżej a następnie ester o wzorze 6 redukuje się

154 330 bezpośrednio na aldehyd o wzorze 8 za pomocą wodorku dwuizobutyloglinowego o obniżonej temperaturze. Składniki reakcj stosuje się o takim samym stopniu Jak podano ^żej, ale reakcję prowadżi się w temperaturze około -70°C.

Czwarty sposób redukcj wolnego koasu do aldehydu polega ne tym, że najpierw przeprowadza się kwas w Jego halogenek, np. chlorek, działejąc chlorkiem tionylu, trójchlorkiem f^osfor^u lu^b cliloT^em oksalilu w temperaturze 0° - ³0°C, ^po czym prowadzi a^ię redukcj^ę meto^dę R^nsenmunda^, za pomoc^ę wodoru i palladu na siarczanie ^barow^ym, w temperaturze ⁰° - 5O^oC.

Pochodne alkoholu propergioowego o wzorze 9 wytwarza się przy użyciu acetylenku metalu w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak np. chlorowcowany alkan, eter lub węglowodór, korzystnie w atmosferze obojętnego gazu, np. azotu. Do roztworu aldehydu w rozpuszczalniku, takim jak np. chlorek metylenu, dwuuchoroetan. tetrahydrofuran, eter dwuetylowy lub toluen, e zwłaszcza chlorek eθtylinu, dodaje się nadmiar acetylenku we^^u, np. chlorku etynyOmmlgieznoθgo, bromku ityiynomagieznwego, jodku etynynmmagnezooago lub kompleksowego zwięzku acetylenku litu z etyinnodoulmiię albo etynylolitu, w atmosferze azotu. Korzystnie stosuje si^ę chlorek etyiy^ooea^gneznoy. ^^i^l^cj^ę prowadzi si^ę w temperaturze ⁰° - 5O°C, zwłaszcza 20-30°^ śledząc jej prze^bieg meto^dą οΐιπ^ιο^βί^fi cieπkowarstwnwei. Zwykle reakcja trwa najwyżej 30 m-i^ut, a przeważnie 5-10 minut.

Otrzymanę mieszaninę epi-merów zwięzku o wzorze 9 można rozdzielać chrnmettngaficznie na frakcje zawierające poszczególne czyste epimery. Chromeloggafuji się np. na żelu krzemionkowym, stosujęc metodę cienkowarstwowę lub kolumnową, zmieniajęc eluenty, od mieszanin umiarkowanie polarnych rozpuszczalników do niepolarnych.

W przypadku wytwarzania mieszanin izomerów zwięzków alinnooych o wzorach la i lb albo la* i lb*, lub też mieszanin wszystkich tych 4 zwięzków, zabieg rozdzielania można oczywiście pomiąć.

Przemianę pochodnej alkoholu propargmowego w pochodnę a^onowę można prow^c^:^i.ć drogę każdej reakcji, która uminliwi stiriospecyficzne przegrupowanie hoπιenonizacyjne. Oznacza to, że pojedyńczy ipieer będęcy pochodnę alkoholu propargioowego ma być przekształcony w jeden, odpowiadajęcy mu stereodzc-mer allenowy. Korzystnie dokonuje się tego przegrupowania metodę Clai^sena, stosujęc ortooctan niższego trójalkilu i katalitccznę ilość kwasu alkanniarbnksylnwego o małym ciężarze jząsteczkooym, np. kwas octowy lub propionowy. Kwaśny kataliza tor stosuje się w ilości mne^jszej niż 5% w stosunku objętoέcnowye do ilości użytego ortooctanu trójalkilowego.

Oako ortooctan trója^mi^wy stosuje się np. ortooctan trójeetynooy lub trójetynooy. Wytściooą podchodnę alkoholu propargmowego rozpuszcza się, korzystnie stosujęc atmosferę azotu, w nrtoojtanii trójakko!wym razem z katalityczną ilościę kwasu alkanoiarboksylooigo, zwykle ^^no^zęcę około 1% w stosunku objętoścnowye do ilości użytego ortooctanu. Ortoester reaguje z alkoholem dajęc mieszany nrtoistir trójalkmowy, którego się nie oyosobnia, lecz poddaje go przegrupowaniu in situ. Naczynie reakcyjne zanurza się w kąpieli olejowej o tem^i^raturze np. oikoło 150 - 250°C i miesza w cią^gu o^ko^ło 30 einut^, utrzymują temperatu^ mieszaniny realtcyjnej około 100-1³0°^ oltoł 110-1²0°^C. ^podczas tego ngrzioania^, do naczynia reakcyjnego wprowadza się miiszlniną ortooctanu z kwasem alkanokarbokεynowym w podanym wyżej stosunku i równocześnie oddestylow^e się z układu równoważnę ilość zwięzku o wzorze 10.

W celu wytworzenia żądaiigo zw-ęzku, trzeba w zwięzku o wzorze 10 pomiędzy grupę aiennowę i grupę kwasowę wprowadzić jeden węgiel /hoeononizacja/, nie opłyoająj przy tym na stereochemicznę budowę grupy aMenow^ i innych grup w częst^zce. W załączonym schemacie ten żędany homolog jest zoiąziiee o w^t^rze 14. Zabieg ten może być dokonywany znanymi a korzystnie postępuje się w ten sposób, że w ostatnm etapie homenonizacji stosuje się mocnę zasadę, która równocześnie powoduje odszczepiaiii grupy R i wytworzenie zwięzku o ^^orze 14.

W przypadku stosowania innych kolejności reskeci, trzeba działać zasadę już po wytworzeniu wyższego hoeonogu, aby uzyskać grupę hydroksylowę w pozycci C-9 zwięzku o wzorze 14.

Wytworzony metodę Claisena ester o wzorze 10 można hoeonogiznoać redukujęc go do odpowiadajęcego mu alkoholu piiroszoΓzędnoign. W tym celu stosuje się odpowtθdnii środki redukuJęji, takie Jak wodorki mełU, np. wodorek ltnoglnnowy lub wodorek dwujzobujylnglinnoy.

154 330

Grupę alkoholową w otrzymanym związku przeprowadza się w Inną grupą funkcyjną, która etanowi grupą odpowiednią do odszczepienia, a następnie działa się cyjankiem metalu alkalicznego i dalej traktuje mocną zasadą w celu spowodowanie hydrolizy i odszczepienia zarówno grupy nitrylowej Jak i grupy R² w pożyci i C-9.

Grupę alkoholową przekształca się w grupę ulegającą odszczapieniu, np. chlorowiec, taki Jak brom lub chlor albo grupa sulfonyloestrowa. Alkohol przeprowadza się w odpowwadaJący mu związek chlorowcowy znanymi sposobai^, po czym otrzymany - związek traktuje się cyjankiem, takim Jak cyjanek metalu alkalroznego, np, cyjanek sodowy lub potasowy, wytwarzając nitryl.

Nitryl ten hydrolizuje się za pomocą mocnej zasady, która równocześnie powoduje odszczepienia 2 grupy R .

Alkohol o wzorze n można też traktować środkiem, który daje ester elkilo- lub aryloalkilo8uflznowz, np· chlorkemm mθtanoεulfoiylowym, chlorkeem p-toUuenosulCizyliwym lub podobnym halogenkiem sulfonyoowym. Grupę estru eulf ©ny^Nego przeprowadza się następnie w nitryl, działając izjankaem metalu alkaiccznego, korzyetnie cyjankeem sodowym lub potasowym. Otrzymany nitryl o wzorze 13 traktuje się następnie mocną zasadą, która powoduje przekształcenie grupy 2

-CN w grupę karboksylową i równocześnie powoduje odszczeplania grupy R i uzyskuje się związek o wzorze 14.

Według wynalazku związek o wzorze 14, przeprowadza się w nowy związek o wzorze 15, po czym w związku tym utlenia się grupę hydroksylową w pozycci 9, otrzymując nowy związek o wzorze 17. W związku o wzorze 14 utlenia się grupę hydroksylową w pozycj 9 1 grupę o wzorze -C00M, w którym M oznacza atom alkalccznego, przeprowadza się w grupę -COOH, po czym otrzmmany nowy związek o wzorze 16, estryfikuje eię, korzystnie działając niższym dwuuaoolkanam, zwłaszcza dwuarometanam i otrzymuje się nowy związek o wzorze 17, w którym R, R i linie falista mają wyżej podana znaczenia.

Grupę estrową w związku o wzorze 10 można przeprowadzić w grupę aldehydową na drodze reakcji Wittiga i hydrolizować oraz utleniać otrzymany rjomollgizowazy aldehyd, po czym otrz^sny kwas traktuje się zasadą, plwodując odszczepienie grupy R . Postępując tą metodą, związek o wzorze 10 redukuje się do odpowwadającego mu alkoholu, który utlenia się do aldehydu. Można też redukować ester bezpośrednio do aldehydu za pomocą wodorku dwuizobutyloglinu w zis^kiaj temperaturze np. -70°C, po cz^ym ltrzyman^z alde^hyd traktuje się ta^kim zwi^ązkiem ros^ru Jak /fenylo/ P«CHOOHg i następnie związkiem o wzorze Hg/0Ac/₂K3, otrzymując wyższy homolog aldehydu. Aldehyd ten traktuje się środkiem łagodnie utleniającym, takim jak opisano wyżej, otrzymując kwas, który następnie poddajs się działaniu rozcieńczonego roztworu mocnej zasady, powodują odszczθpiezia grup^y R^2, J^ak ro szczegółowo opisano poniżaj .

Trzecią altennatwę stanowi synteza Arndt-Biesce!'a, zgodnie z którą ester o wzorze 10 przeprowadza się w halogenek kwasu, np. chlorek, działając chllrkaem oksalilu lub chlorkiem -ż^ozzIu, a następnie działa się d^iazonetanem, wytwarzając twuuzokθroz, który poddaje się homylolizzcii za pomocą tlenku srebra i wody, otrzymując kwas. W kwasie -ym Wszczepia się za pomocą zasady grupę R i otrzymuje związek o wzorze 14.

Związki o wzorze 10 przeprowadza się w ich hommoogi o wzorze 14 korzystnie w ten sposób, że najpierw redukuje się ester o wzorze 10 do alkoholu, wytwarza ester su^l^c^nyJ^c^wy tego alkoholu i traktuje go cyjankiem metalu alkalćcznego, otrzymując nitryl, który przeprowa2 dza się w kwas działając zasadą, przy czym rów^(^cz^i^r^^a Wszczepia się grupę R .

Proces -en korzystnie prowadzi się w ten sposób, że ester o wzorze 10 redukuje się wodorkiem metalu w środowisku bezwodnym i w atmosferze obojętnego gazu. Bezwodny, polarny rozpuszczalnik aprotziriz, taki jak np. absolutny e-er twuuayllwy, umiaerira się w obt^oętnej, suchej atmosferze i dodaje najpierw środek redukujący, np. wodorek l-rowoglidowy w ilości

2,2-4 równoważników, a następnie ester aleenowy o wzorze 10. Wskazane jes- mieszać składniki reakcji w temperaturze lbniżlnea, około 0°-15^oC, a nastanie utrzymuje s^ię roztwór w s-anie wrzenia pod chłodnicą zwro-ną w ciągu 10-30 minut, -o Jes- do ^κίΐί, gdy próba metodą chrommtooraffi cienkowarstwowej wykaże zakończenie reakcj. Następnie mieszaninę chłodzi się ponownie -a^ypθratur^{y O}°-1⁵°C i- ro^iar ^^dor^ki ^li.rowl-gⁱiliwegl (Poddaje ^si^ę ro^cji ze związkiem zawierającym grupę karbonyl^ą, -akim Jak aie-oi lub oc-an etylowy, łagodząc w -en

154 330 sposób następujący później całkowity rozkład, który zachodzi po dodaniu wodnego roztworu środka kompleksującego, takiego Jak winian sodowonotasowy lub podobna sól glinowa, dajęca kompleks ·

W celu wytworzenia nitrylu, pierwszorzędowy alkohol, otrzymany wyżej opisanym sposobem, przeprowadza się najpierw w ester alkilo- lub aryloalkilosulfonylowy. Alkohol allenylowy rozpuszcza się w bezwodnym, polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowcowany alkan, np. chlorek metylenu lub dwuechoroetan, umieszcza w naczyniu reakcyjnym, dodaje bezwodnej trójalkioaaminy, np. trójetyooaminy, przepłukuje naczynie wysuszonym azoti^m i chłodzi mieszanin^ę reakcyjn^ę do temperatur^y o^d -⁴⁰°C ^do 2!5^OC. Neet^ępnie dodaje si.ę s^kł^adnik rmkcji wytwarzajęcy ester sulfonylowy, np. chlorek matanosullonylowy, rozpuszczony w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, przy czym miesza się i utrzymuje mieszaninę reakcyjnę w temperatura ^ok°ł^o -40^OC ^do -²0^OC^, korzystnie -30°C do -20^OC. Srode^k tworz^ęc^y ester stosuje się w ^2,5 molowym nadmiarze i dodaje go w cięgu około 15-30 mr^i^t, po czym miesza się w temperaturze ^od ^-30°C do -10^ aż ^do chwili, ^gdy c^hrom^togi^^m cienkowarstwowy wykaże zatańczenia reakcji. Wówczas usuwo się kąpiel chłodzęcę i dodi^Je roztwór trójalkilaminy w organicznym rozpuszczalniku, a następnie, przy energicznym mieszaniu dodaje się wodny roztwór wodorowęglanu sodowego lub podobnej zasady, w celu rozłożenia użytego w nadmiarze środka tworzącego ester.

□o wytwarzania nitrylu stosuje się cyjanek metalu alkalccznego, korzystnie cyjanek potasowy i prowadzi reakcję w polarnym rozpuszcjzlniku, np. w sulfoteenku dwumitylowyi, w obojętnej atmosferze, w temperaturze 50^O - 123^OC, w suchym ^środowis^ku, w czasie do ^{1 g}odziny. Cyjanek metalu w ilości 5-8 równoważników umieszcza się w naczyniu w atmosferze obojętnego ^gazu, np. azotu, dodaje roz^puszczalni^k i o^grzewa naczynie do tem^er^^ur^y otata 75-8⁰°^. Następnie dodaje się poddawany reakcji związek, rozpuszczony w rozpuszczalniku i ogrzewa, mieszając w czasie do 2 godzin, korzystnie do 1 godziny, sprawdzając zatańczenie reakcji chromitolraflcznie. Otrzymany nitryl poddaje się ^^droH-zie, otrzymując sól o wzorze 14, w którym M oznacza atom meealu, który dodano w postaci zasady, powo^jącej równocześnie usunię2 cie grupy R , która jak podano wyżej tworzy grupę eterową nietrwałą w środowisku zasadowym. Hydrolizę tę prowadzi się za pomocą rozcieńczonego roztworu mocnej zasady, takiej Jak wodorotlenek metalu alkalćcznego, np. wodorotlenek lioowy, sodowy lub potasowy. Korzystnie stosuje ^się roztwór o stężeniu 0,05-2^ zwłaszcza około 0,5m, a jako rozpuszczalnik stosuje się np.

3-metoksyetanol lub podobny, mieszający się z wodą. W czasie tej reakcji korzystnie jest utrzmywać atmosferę obojętnego gazu i prowadzić reakcję w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu do około 72 godzin. Korzystnie Jest najpierw umieszczać w naczyniu rozpuszczalnik i związek poddawany hydraHzie, następnie dodawać zasadę, przepłukać układ azotem. W takich warunkach reakcja prowadzona w stanie wrzenie mieszaniny trwa około 60 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się, zobojętnia i wyosobnia produkt o wzorze 15.

Kwasy o wzorach 14 i 16 estryfikuje się w sposób opisany wyżej w odniesieniu do estrylikacji związków o wzorze 5.

Grupę hydroksylową w pozycci C-9 utlenia się za pomocą środka łagodnie utleniającego, takiego jak stosowane przy wyżej opisanym utlenianiu związków c wzorze 7. Korzystnie stosuje się w tym celu trójtennek chromu /4,5-10 równowwaników/ i 3,5-dwumitylopirazol lub odczynnik Collinsa, to Jest trójteenek chromu z pirydyną. Reakcję prowadzi się w atmosferze obojętnego gazu, w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym Składniki reakcji miesza się z rozpuszczalnikem w temperaturze obniżonej okota -30°C do -10^OC i. temperatur^ę ta^ką utrzymuje się zwykle w cią^gu około 1-2 godzin. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu i w ciągu około 1 godziny utrzymuje się w układzie atmosferę azotu.

i

Odszczepianie przez hydrolizę grup zabezpieczających R w pozycjach C-ll i C-15 we wzorze 17 prowadzi się za pomocą kwasu, np. kwasu alkanokarboksylowtgo o 1-6 atomach węgla, a zwłaszcza o 2-4 atomach węgla lub kwasu jhloroijowodorowego. OeZeE stosuje się kwas octowy, to można prowadzić reakcję znaną metodą hydroUzy, przy użyciu polarnego rozpuszcczlnika, np. tetrahydroluraeu. Ester alkioowy, lodowaty kwas octowy, wodę i organiczny rozpuszczalnik miesza się w naczyniu w atmosferze azotu i ogrzewa, utrzymując temperaturę około 20-60°C, korzystnie 40 C, w ciągu do 16, a korzystnie 12 godzin, środowisko reakcji zawiera korzystnie w stosunku

154 330 wagowo objętościowy· 85-95% wodnego roztworu lodowatego kwasu octowego o stężeniu 20-60% oraz 5-15% organicznego rozpuszcczanika. Najkorzystniejsze Jest środowisko zawierające w stosunku wagowoiobJętościowyB 60% wody, 30% kwasu octowego i 10% tstrahydrofuranu.

Hydrolizę tę można prowadzić za pomocą chlorowcowodoru, korzystnie wodnego roztworu kwasu, zdyspergowanego w eiemieszającym się z wodę rozpuszczalniku, korzystnie z dodatkiem śridka^, któr^y rea^guje z o^zcz^ionymi ^gru^pami. Reakcj^ę powadzi s^ię w temperaturze o^d - 40°C do 50°C, w czasie od 5 minut do 4 godzin. Wodny roztwór chlorowcowodoru miesza się z organicznym rozpuszczalnikiem, w którym rozpuszczono zwięzek poddawany reakcji. Osko chlorowcowodór stosuje się fluorowodór, chlorowodór, lromioodór lub jodowodór i kwas powinien być w nadmiarze w stosunku molowym, np. co najmniej 2,05 równowwanika, ale można też stosować większy nadmiar kwasu, np. do 10 równoważników lub większy. Korzystnie nademai* kwasu wynosi 2,05-3 równoważników, a zwłaszcza około 2,5 róonowożżika. Można stosować dowolny rozpuszczalnik organiczny nie mieszający się z wodą, ale korzystnie stosuje się chlorowcowane węglowodory, np. chlorek metylenu lub dwuechoroetan. Oo chwytania uwalnianych grup zabezpiaczających stosuje aię dodatek odpowiedniego środka, korzystnie merkaptanu, a zwłaszcza merkaptoetenolu. środek taki stosuje się w ilości około 2,0-3,0 równoważników, a korzystnie około 2,0 równoważników W temperaturze od -30°C do 50°C reakcja trwa około ³-⁶0 minut.

W procesie tej hydrolizy jako kwas stosuje się wodny roztwór fluorowodoru w ilości 2,5 róonowożnikβ, jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu, a jako merkaptan stosuje się merkaptoetanol w ilości 2,0 równoważników i reakcję hydrolizy prowadzi się w temperaturze pokojowej W przypadku wytwarzania tterθiizomeru o wzorze l', po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnienes^ otrzymuje się produkt oleisty, krystalizujący ββϋζυΐηυ po «^hUdz^U ^^, zwłaszcza do temperatury -20^OC - 0°C. Krystaliczny produkt można oczyszczać zwyłkłą metodą krysteJ-izacji. HydroUzie tej poddajs się atsreoizo·er /4,3,6/R/, 8R albo stereoizomer /4,5,6/S/, 8R zwięzku o wzorze 17, otrzymując stereoizomer /4,5.6/R/,8R albo stereoizomer /4,5,6/S/, 8R zwięzku o wzorze 1. HydroUzie poddajs się również sttrθoizomtr /4,5,6RR,8R albo stereoizomer /4,5,6SS,8R estru metylowego kwasu 9-^^,ϋο<. , 15^Qć--Hs/ tetrahyrropiranyl-2-oksy/-16-fθnik8y-17,18,19,20-tetΓanortrostatΓitn-4,5,13/ε/oOWθgo, otrzymując stereoizomer /4,5,6RR,8R albo stereoizomer /4,5,6/S,8R estru metylowego kwasu 9-^^-10 °ć , 15 oć -rwuhydrotsa-166ftnoksy-17,18,19,20 tetranirtristatrtθrι-4,--13/E/-owθgi o wzorze 1*.

Zwięzek o wzorze 1* Jest bardzo użyteczny przy leczeniu wrzodów żołądka i dwunnstnicy oraz przy zapobieganiu tym schorzeniom. Może on być podawany sam lub razem z innymi, farmakologicznie środkami leczniczymi. Stosuje się go w postaci preparatów do podawania doustnego lub pozajeH^wego, albo przez inhalację w przypadku rozedmy oskrzeU. Preparaty tekie zawierają zwięzek o wzorze l' oraz irpowOθdni nośnik, który może być stały, ciekły lub aerozolowy. Substancję czynną rozpuszcza się, dysperguje lub miesza z nośnikiem, przy czym można stosować mały dodatek substencci konserwujących i/albo mających wpływ na wartość pH preparatu. Jako substancje konserwujące stosuje się np. alkohol benzylowy, a jako substancje regulujące wartość pH np. octan sodowy lub sole fosforanowe dopuszczalne fsrmakoiogicznie.

, Preparaty w postaci cieczy mogą stanowić roztwory, emuusje, zawiesiny, syropy lub eliksiry. Preparaty stałe mają postać tabletek, proszku, kapsułek, pigułek itp., korzystnie przysoosowanych do Jednorazowego podawania lub dokładnego daw^owaia. Oako nośniki stosuje się np. skrobię, laktozę, sacharynę sodową, talk lub wodorosiarczyi sodowy.

Preparaty do podawania przez inhalację mogę mieć postać aerozoU, zawierających związek o wzorze l' w oboję^ym nośniku razem z wsppłrozpuszczalnikiem, np. mθtanol razem z substancjami konserwującymi i buforującymi.

Wielkość skutecznej dawki związku o wzorze l^noże się różnić, w zależności od sposobu podawania i stanu schorzenia.

□ak podano wyżee, sposób wytwarzania związków o ^^orze 1 zgodnie z wynalazkiem ma szereg zalet w porównaniu ze znanymi sposobami wytwarzania analogicznych związków. Niezależnie od tego stwierdzono nieoczekiwanie, że związki wytwarzane zgodnie z wynalazkeem mają w porównaniu z ortowOθdnimi związkami wytworzonymi znanymi sposobami szereg bardzo korzystnych właściwości biologicznych 1 fizykochemicznych, co wykazano w niżej opisanych próbach.

154 330

Oznaczanie biologicznej aktywność dl izomeru /4,5,6R,8R/-estru metylowego kwaeu 9-keto-il o< ,15 ot -dwuhyyroo8y-16-feeoksysy7,18,l9,200tetrenorpro8Satrien-4,5,33/E/owwego, to Jest związku o wzorze i', wytworzonego zgodnie z wynalazkiem.

Próby prowadzono z samcami szczura Sprague-Oawley /Hilltop/.

Zwierzątom umieszczono na szyjach kołnierze z tworzywa sztucznego, aby uniemożliwić im dostąp do pokarmu i do kału, po czym głodzono Je w ciągu 48 godzin. Badany związek podawano zwierzę^m doustnie przez sondą, rano w dniu prowadzenia próby, 30 minut przed zabiegiem chirurgicznym. Zwierzęta usypiano eterem i Jedną podwiązkę umieszczono na dwunnetnicy, przy zwieraczu odźwiernika, a drugą na przełyku, za krtanią. Naciącie brzucha zamykano spinaczem ran i w czasie obserwacj trwającej 3 godziny, zwierzęciu wβtrzykiwaoo Jednorazowo podskórnie dwu fosforan histaminy w dawce 40 mggkg. Po upływie 3 godzin zwlerząta zabijano, wysysano sok zawarty w żołądku i mierzono Jego objątość. Próbką tego soku miareczkowano 0,02o NaOH do wartości pH 7,0+0,1, po czym obliczono ilość wydzielonego kwasu żołądkowego, określaJąc Ją w milrriwnoiażoikaiy na 100 g ciążaru ciała zwierzęcia. W celach porównawczych prowadzono równocześnie próby bez podawania szczurom badanego związku lub podając im związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie 3 opisu patentowego St. ZJadn. Ameeyki nr 4 178 457, to Jest ester metylowy kwasu /dl/ 9-keto-ll οί. , 15cć -dwuhydrotky.l6-finok8y-17,18,19,00titranorpro8tatrieo-4,5,13/E/tiwego. Stwierdzono, le wartość EDgg dla estru o wzorze l', podawanego w dawkach 0,5-4 jg/kg wynosi 0,5/ug/kg, a dla związku porównawczego, podawanego w dawkach 4,0-16 jg/kg, wartość ta wyi^o^zi 16/ig/kg.

Związek wytworzony sposobem według w/w opisu patentowego, stanowi mieszaniną 4 stirtcizomerów o wzorach la, la', lb i lb', w których R oznacza rodnik metylowy, niewątpliwie w równych ilościach. Gdyby wiąc związek ten działał równie skutecznie Jak sterθoizoair o wzorze l', to Jego działanie powinno być tylko 4 razy, a nie 30 razy słabsze od działania związku o wzorze l'. Prawdopodobnie to słabsze działanie związku wytworzonego znanym sposobem Jest powodowane Jego nietrwałością, którą wykazują niżej opisane próby.

Próby trwałości.

Związek o wzorze 1' /w tabelach związek 1/ i związek wytworzony sposobem podanym w przykładzie 3 opisu patentowego St. Zjedn. Amr^l^:i nr 4 178 457 /w tabelach związek 0/ magaz^^^o w temperaturze ⁴5°C w cią^gu 4 ty^godni^, bez tos^pu światła. ^Po upływie rogo czasu, analiza metodą wysokoeprawnaj chromatoogaffi cieczowej wykazała wyniki podane w tabeli 1.

Tabela 1
1 I	1 Zawartość związku ,	Związek 1	1 1	Związek 0
1 1	1 początkowa (	100%	1 1	10%
1 1 1	po 4 tygodniach i w temperaturze 45°C 1 __	96.%	1 1	73,5%
o	Oba baijne związki ^zuchow^m również w różnej wilgotności względnej Straty obu związków	pomi.eszczeniach o temperaturze 40°C i w tych warunkach podano w tabeli 0.
	T a b e	la 0
	1 Wilgotność wzglądna ( 1	i Związek 1 i po 47 dniach ,	Związek 0 po 33 dniach	1 1 1
	1 40% i	97.1%	1 1	61.<%	1 1
	795% 1 i	95.%	1 i	50,!%	1 1

Próby toksyczności

Toksyczność wytworzonego zgodnie z wynalazkiem związku o wzorze l' badano podając ten ester dootrziwnowc taacoa myszy /Sim/ICR/F8R/ w dawkach 0,105-0,5 mg/kg. Przy dawkach

154 330 tych nie stwierdzono żadnego przypadku śmiertelnego.

□ak wiadomo, związki prostaglandyny mają z reguły konsystencję oleistą i również związek wytworzony sposobem z przykładu 3 opisu patentowego St. ZJedn. Ameryki nr 4 178 457 stanowi lepki olej lub woskowaty produkt o niskiej temperaturze topnienia. Odpowiedniki stereoioomeru /45j,R,8R/ o w:z<^rze l' pochodzenia naturalnego lub wytworzone znanymi metodami zawsze mają konsystencją oleistą i przy stosowaniu ich jako aubatancCi czynnej leków, aby uzyskać stałe punkty krystaliczne, trzeba Je przeprowadzać w sole /patrz brytyjski opis patentowy nr 1 288 174, opis patentowy St. ZJedn. Ameryki nr 4 005 133 i opublikowane zgłoszenie do patentu europejskiego nr 97 439.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że wytworzony zgodnie z wynalazkiem związek o wzorze l' w postaci produktu o konsystancji oleistej można przeprowadzać w produkt krystaliczny bez przeróbki chemicznej, a jedynie przez zwykłe chłodzenie w temperaturze od -20 C do 0 C. Fakt ten Jest niewątpliwie nieoczekiwany, gdyż odpowiedniki tego związku pochodzenia naturalnego lub wytworzone znanymi metodami nie krystalizują podczas ich chłodzenia. Ta cecha związku o wzorze i' ma istotne znaczenie, gdyż ummoliLwia Jego stosowanie bez dalszych przeróbek przy wytwarzaniu środków leczniczych.

Wynnlazek zdustrowano poniżej w przykładach, przy czym przykłady I-XVI dotyczą wytwarzania związków pośrednich, a przykłady XVI1-XIX oznaczają wytwarzanie związków o wzorze

1.

Przykład 1. Lakton kwasu / /1 -hydroksy-4 cZ. -ter rahydropiranyl^-oksyZ-S /*-/ 3oć -tθtrahydropirrnyl-2-oksy/-4-tenoksy--/E/-butenylo-l /-cyklopentylo-2 oó/-octowego.

W kulistej kolbie o pojemności 1 litra, wyposażonej w ^^ę^r^n^yczne mieszadło i rurką z substancją suszącą /Drierite/, umieszcza sią 16,5 g laktonu kwasu / 1 oć ,4 O.-dwubydroksyM β -/3<X -hydroksy-4-^^:Jnotsy-l/E/-butenylo-l/-cyklopentylt-2 O. /-octowego, 500 ml chlorku metylenu, 8,8 ml dihydropiranu i kilka kryształów Jednoitdziriu kwasu p-toUJinosultntowθgo i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin. Nastąpnie dodaje sią 2 krople ^^ety^e^ny, miesza w ciągu 2 minut, przemywa iiJszαiiię 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczzlnik. Pozostałość rozpuszcza sią w możliwie najmonejszej ilości octanu ety^Nego i podaje na kolumną o średnicy 7,5 cm, wypełnionej 500 g żelu krzemionkowego w czystym heksanie. Kolumną eluuje sią nastąpnie roztworem zawierającym od 20 do 40% octanu ety^Nego w heksanie. Odpowwednie frakcje odparowuje sią, otrzymując związek podany w tytule.

Przykład 11. Sól potasowa kwasu / 1 oć -hydroksyl oć -/eerrahydropirany-1-2oksy/-3 (3 -/ 3,<X· -/eerrahydΓopitany-l-2-oksy/-4-fenoksy-l/E/-butJnylo-l /j-yktppentyto22Ć /octowego.

W kolbie wyposażonej w magnetyczne mieszadło, chłodnicą zwrotną i wlot dla azotu umieszcza sią 25 ml tetrahydrofuranu i 5 g laktonu kwasu / 1 Oć -hydroksy-44-o ć/tjtrapiranylL2-oksy/-3 /3 -/ 3 Oc -/tθtrahydttpiranyl-2-oksy/-4-fenoksy-l/E/-butJnylo-l /-cykłopJntylo-2żó/cctowego i miesza aż do uzyskania roztworu, przepuszczając przez kolbą pod zmniejszonym ciśnieniem azot. Nastąpnie nie przerywając przemywania azotem, dodaje sią 3,82 ml wodnego roztworu wodorotlenku potasowego o stążeniu 2,91 m i utrzymuje roztwór w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, nadal wprowadzając azot. Gdy próba metodą caΓtπ)irotrarfi cienkowarstwowej wykaże koniec reskeci, roztwór chłodzi sią, odparowuje do suchs, pozostałość rozpuszcza w 50 ml toluenu i ponownie odparowuje do sucha, otrzymując związek podany w tytule.

Przykład 111. Kwas / 1 oc -IIr-Γzęd.b-tżloiwuiJt-ltsiloksy-40ć. -/tetraaydropiΓany-l-2-oSty/-3 /3 -/ 3 oc -/eerrahydrtpirαnyl-2-tksy/-4-fentksy-l/E/-butJiylo-l /-cyklopentylo-2ć- /-octaw^.

7,76 g soli potasowej kwasu / 1 Oć -hydroksyl oć -/eerrohydropiranyl-l-2-oksy/-3 (3 -/3 oć /jetrhhydrcplraiyl-2-okyy/-4-jeπtksy-l/E/-bυteiylo-l /-cyklopJnt-lo-2 oć /toctiwθgo miesza sią w kolbie z 25 ml bezwodnego dwumijy-oftriaiidu, dodaje 4,32 g imidazolu, a nastąpnie nadal mieszając, dodaje sią 4,7 g chlorku IH-rąąd. butylodwummty-oosiłowego i mesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowoe. Nastąpnie dodaje sią 5 ml wody i miesza energicznie w ciągu

154 330

30-45 minut, po czym ekstrahuje się mieszaninę eterem dwuetylowym, płucze wyclęg nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siacczansm sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod cienieniem. Pozostałość oczyszcza się dalej przepuszczajęc przez majęcy kształt lejka filtr ze spieku szklanego *0, o pojemności 350 ml, zawierajęcy zawiesinę 95 g żelu krzemionkowego, w roztworze octanu etylu w heksanie, o stężeniu 10% objętościowych. Wolny kwas eluuje się 1 litem 10% roztworu octanu etylu w heksanie, łęczy odpowiednie frakcje 1 odparowuje Je, otrzymujęc zwięzek podany w tytule.

Przykład IV. Ester metylowy kwasu / 1 oć -III-rzęd.UutylodwuoeSylosllilooksy-4oć -/eefrhhydropiranyl-2-ok6y/3β -/ 3oć -/Sθta8hydtopiranyl-2-ok8y/-4-fenoksy-l/E/butenylo-1 /-cyklopentylo-² oć/ooctowego.

W.kolbie wyposażonej w mieszadło, chłodnicę zwrotnę i wlot do wprowadzania azotu przez zasysanie pod zmniejszonym ciśnieneem umieszcza się 80 ml bezwodnego dwumθSyloformamidu, 6,24 g kwasu / io( lIIS-ezęd.bu-ytddwuαmty-otililokβy-4cOo-/-tettahydropiranyl-2-okyy/-3 β -J 3 l/Sθtrahydropiranyl-2-okyy/-4-Sθnoksy-l/E/,butsnylo-l /-cyklopentylo^ Cd /oocoowego, 3,00 g NaHCOg i 12,01 g Jodku metylowego i przepłukuje kolbę 5 razy azotem, po czym mieszają utrzymuje si^ę zawarto^ść kolb^y w temperaturze ⁴^-⁴5°C w cię^gu nocy. Nastanie ^dodaje s^{ię j}s^szczs 1^,46 ^g Jo^dku met^ylowe^go i utrzymuje mieszanin^ę w temperaturze ^-45°⁰ w cięgu drugiej nocy, po czym dodaje się 500 ml wody i ekstrahuje mieszaninę 3 porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Połęczone wycięgi rozcieńcza się takę sarnę objętościę heksanu, przemywa 2 porcjami wody po 50 ml 1 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym 1 odparowuje rozpuszczaac!^ Pozostałość oczyszcza się chrommtoorafic-ais na kolumnie z żelu krzemionkowego, przygotowanego w 15% toztworae octanu et^ot^wego w heksanie, eluując takim samym roztworem. Połęczone frakcje czyste odparowuje się, otrzymujęc jako pozostałość zwózek podany w tytule.

Przykład V. / 1 Cć, -IIrardęb.b-tolodwumetyloyililoy-y-OCĆ -^β^βΙ^Εpiranyl^-oksy/^ β -/ 3°ć. l/tettahydropiranyll2lOksy/-4-fsaoksy-l/E/lbutenylo-l /ccykoopantylo-2<X /^-stanoo-l.

W kolibie wyposażonej we wlot do ztyystait azotu umieyaczt się 53 ml bezwodnego toluenu, roapuszczt w nim 5,3 g estru metylowego kwasu / 1 oc -IIIaęz^d.Uu-ylddwumety-otyliltl ksy^4^t^ -/eβrahhydropirany1—2—oksyy—3 /3 -/ 3^ l/tθttahydrtpiranyl-2-oksy--4-fenok8y-l/E/butenylo-l /-cyklopentylo^ O/-octowego- chłodzi roztwór w kąpieli lodowej i przepłukuje kolbę pięciokrotnie azotem, zasysanym przez obniżenie ciśnienia w kolbie. Stosujęc metodę przsntsasnia za pomocę suchej strzykawki, we wkraplaczu umieszcza się 21,4 ml l,0m roztworu wodorku dwuizobutyloglioowego w toluenie i wkrapla ten roztwór do kolby w ciągu około 20 minut, stosujęc nadal chłodzenie. Następnie odstawia się kąpiel chłodzęcę i po upływie 30 minut sprawdza metodę chromatotrθtfi zakończenie reakcji. W razie wyniku ujemnego dodaje się jeszcze 4,28 ml roztworu wodorku. Po zakończeniu reakcji mieszaninę rozcieńcza się 26 ml bezwodnego heksanu 1 silnie mieszajęc dodaje 4,32 g sproszkowanego fluorku sodowego. Następnie, nadal mieszajęc, dodaje się 1,39 ml wody i po upływie około 35 minut ptassęJzα otrzymany roztwór przez celit i płucze 100 ml chlorku Mt^^sau. Z ptasyrczu odparowuje się pod za·^j.sj£^^(^Γ^^m ciśnieneem rozpuszczalnik i pozostałość Jβaomt(^g^r^f^^s na kolumnie z żelu krzemionkowego.

ęc produkt podany w	t^uE. Widmo 1H^NMR	produktu wykazuje:
J ppm
7,28	2H. t,	□7, 5Hz, H-19
6,86-6,98	3H , m,	H-18, 20
5,46-5,83	2H, m,	H-13-14
4,92	m, H-2	' THP
4 ,81	m, H-2	' THP
4,67	m, H-2	' THP
3,88	2H, m,	H-6* THP
3.47	2H, m,	H-6* THP
0,89	9H, s.	IHrręęd.butyl
0,5	s, yiliEmyt-l

154 330

0,7 β, sililornetyl

3,9-4,15	3Η,	o,	H-ll, 16
4,19	1H,	o.	H-9
4,52	1H,	o,	H-15
3,62	2H,	a,	H-6.

Przykład VI. / lot -III-rzęd.butylodwuoatylo8ililoSyy-4«. -/tetrahydropiranyl-2-oksy/-3 /3 -/ 3©--/tetrahydroplrrnyl-2-oksy/-4-fenoksy-l/E/-bbtenylo-l /-cyklopentylo-2 © /-2-etanol-l.

Poniżej podrno drugi sposób wytwarzania związku wymienionego w przykładzie V.

W kolbie kulistej wyposażonej we wlot do wprowadzania azotu przez zasysanie umieszcza się 1,08 g kwasu / 1 O -^ll^-^i^zdd,but^ldwwboetyl(^8si.i.o^ł(ey-4 oć -/terrβhydropirrnyl-2-oksy/-3/3 -/ 3 Ot-/eer rahydropiranyl^-oksy/^-f enoksy-l/EZ-bu tenylo-1 /-cyklopentylo2 O. /-octowego, dodaje 11 ol bezwodnego tetrahydrofuranu, wstawia kolbę do wodnej kąpieli o temperaturze 18-²°°C i ^przepłu^kuje 5 raz^y wysuszonym azotem. Nast^ępnie ^dodaje się (troplaoi w ciągu 30 oinut 0,392 ol koopleksu boranu z siarczkeem rnetylu i oiesza dalej w ciągu 3,5 godziny, po czyo wkrapla się 1 ol oeeanolu, regulując wytwarzanie się gazu przez prędkość wkraplania. Następnie dodaje się jeszcze 5 rnl oetanolu, oiesza w ciągu 30 rninut, po czyo odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się ponownie w oetanolu i odparowuje, rozpuszcza pozostałość w 25 rnl eteru dwuetylowego, przeora roztwór 5 rnl wody i 5 ol solanki, suszy nad siarcaaneo sodowyo, przesącza i odpartwuje, otrzyoując pozostałość o konsyssencji bezbarwnego oleju. Produkt ten oczyszcza się na koluonie z 10 g żelu krzernionkowego, 10% roztworze octanu etylu w heksanie, eluując kolejno 200 rnl 10% roztworu, 20% roztworu i 30% roztworu octanu etyoowego w heksanie i odbierając frakcje po 20 o. Frakcje 12-30 łączy się i odparowuje pod zonnejszoayn jiśnientnm rozpuszczalnika, otr^^^^oując produkt podany w tytule.

Przykład VII. Aldehyd / 1<X -IIIrręęd,butytodwbmetytotSlitoksy-4 oć -/tetrahydropiraayl-2-oksl/3 β -/ 3- O/tetrahldropiranyl-2-tksy/-4-feaoksyll/E/lbbttnylo-l /-cyklopentylo-2C< /-oclowi.

W kolbie wyposażonej we wkraplacz i zawory do przeprowadzania azotu boiescjct się 150 ol bezwodnego chlorku ^^tyl^enu i 5,96 g bezwodnego trójllnnku jhrontdego, przepłukuje ^ko^lb^ę wysusconyn) az^eo i c^hłodzi w (tępieli lodowe;) do teoperatbt^l olkoł 15°^ ^po czyo silnie rnieszając, dodaje się 9,46 g bezwodnej pirydyny i oiesza w atnosfetce suchego azotu, w teoperaturze pokojowej w ciągu 30 rninut. Następnie nadal w atMosferze azotu dodaje się 5,0 g wysuszonego celitu i roztwór 4,7 g / ltć. IIIIcrzęd.buttlo0wuoetyltsililoStI-4¢>ć -/eerrahydropira^l^-oksy/-³/3 -/ 3oć -/eer rahydropiranyl-2-oksl/-4-tenoksy-l/E/bbutenylo /-cyktopeatyl lo-2© /-2-etanolu-1 w 1815 rnl bezwodnego chlorku Mt^tlenb i miesct w ciągu 15-20 rninut, aż do ch^wli, gdy próba oetodą jhromntotratfi cienkowarstwowej wykaże koniec teakcji. Wówczas dodaje się 12,5 g sproszkowanego jednowodzianu wodorosiarczanu sodowego, miesca silnie w ciągu 15 rninut, przesącza i przeo^/wa pozostałość 3 porjjani po 50 ol chlorku metyleaj. Połączone roztwory płucze się 3 porcjarni po 50 ol wody, wodne popłuczyny ponownie ekstrahuje 2 porcjsoi po 25 rnl chlorku metyleab, suszy połączone roztwory w chlorku oetylenu nad NagSO^ i odparowuje pod cmiejSi2<^r^^n jiśaienten. Pozostałość stanowi produkt podany w tytule, którego widoo ^H-NMR wykazuu e:

d? ppo
7,28	2H, t, 3=7, 5Hz, H-19
6,86-6,98	3H, o, H-18, 20
5,46-5,73	2H, o, H-13-14
4,95	o, H-2* THP
4,80	o, H-2' THP
4,67	o. H-2' THP
3,88	2H, o, H-6' THP
3,47	2H, o, H-6' THP
0,89	9H, s, IJCIrzęiąd.butyl
0.5	s, sililometll

154 330

0.7

3,9-4,15

4,23

4,50

9,75 β, sililoeetyl

3Η,	η.	H-ll- 16
1Η,	m,	Η-9
1Η,	m,	Η-15
1Η,	ο,	Η-6

Przykład VIII. Aldehyd / 1 Ox-III-rzęd.butylodwuoetylo8uliloksy-4 oe-/ tetrahydropiranyl-2-oksy/3 β /3 «•/tatrahydropiranyl-2-oksyy-4-fanoOss-l/E/-butenyloo-/cyklopentylo-2<G /-octowy.

Podany aldehyd wytwarza się również bezpośrednio - estru metylowego, wytworzonego sposobem podanym w przykładzie VI, postępujęc jak niżej.

W kulistej kolbie z mieszadłem i zaworami do wprowadzania azotu pod zmniejszonym cl^śnl^i^nieo umieszcza się 100 mg estru metylowego kwasu / 1 Ot-lIr-rz^d.butylddwumetylooililoksy-4 ot -/ietrhhydropiranyl-2-oksy/-3/3 -/ 3 ot -/aerahlnydropiran^l-2^ok^y^/-4-fanol<sy--/'E^<butanylo-1 /-cyklopentylo-2oć /ooctowego, dodaje 1 ml toluenu, przedmuchuje kolbę pięciokrotnie azotem, po czym chłodzi w kąpieli ze stałego dwutlenku węgla z izopropanolam i w cięgu około a minut wkraple 0,324 ml lm roztworu wodorku dwuizobutylogłinu w toluenie. Otrzymany ^ro-t^wó^r oImm ^si^ę w a^os^rze azotu, w temperatu rze -^7a°C w ciągu ² godzin^, po czy^m usu^wa się kąpiel chłodzęcą, dodaje 4 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego, miesza intensywnie w ciągu 30 minut i przesęcza przez celit· Wodnę warstwę pt-eyrο-u ekstrahuje się eterem dwuG^^wym, połęczone wycięgi suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśniθniem rozpuszczalnik, otrzymujęc podany w tytule zwię-ik o kor^^^ssi^r^cji oleistej.

Przykład IX. /1 ot -III-rzęb.butylodwumθiy-otylilokyy/-4 ot -/eeraahydropiranyl-2-oksy/-3 -3 -- 3 ot -/ietrahydropiran-i-2-okyy/-4-fβyoksy-l/E/-Uitanylo-l /-cyklopentylo2 ot/-i-uutyn-3-01-2.

W kolbie wyposażonej we wkraplacz z wyródyydeo-em ciśnienia oraz zawory do wprowadzania i odprowadzania azotu ioies-cza się 4,65 g /7,9 milimola/ aldehydu / 1 o. -Ill-rzędbbutylodwuiotilotililtky--4ot -/eerrahydropiran-l-2-oks-/-3 β -/3 C* -/tetrahydropiΓany--2-oksy/-4finoksy-l/E/ butθny-o-l /-cyklopentylo-2 Ot ΛοίΜ·^ w 30 ml bezwodnego chlorku Mi^^l.ini, przepłukuje kolbę wysuszonym azotem, zasysajęc go przez obniżanie ciśnienia i mieszajęc silnie ^chł^odzi zawarto^ ^kol^by do temperatu^ 1⁵°C. Nast^ępnie dodaje s^{ię 9,0} ml l,25m roztworu chlorku etynytmmrgnizowigo w tetrahydtofurayie i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 5-10 to jest do zakończenia ^akeci, co wskazuje próba metodę chrtmotoogttil' cenkOowarstwo^we^j . Wówcz^as dodaje s^ię 30 ml clilo^u mi)^l.eni^{, p}t-is^ęc-r mieszayin^ę o tempera turze ⁵0°^C, dodaje nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego i miesza roztwór silnie w ciągu 5-10 óm^t. Nastanie dodaje s^ię 50 ml wod^y o temperaturze o^ko^ło ³⁵θ^ ^esza w ciągu ^kilku minut ⁱ prrosęcza, ptZθo-wajrJ sęczek 50 ml chlorku miy^].eyi, Wodnę warstwę pr-iyrο-u ekstrahuje się 2 porcjami po 15 ml chlorku oeiylinu, ptłrο-oni roztwory w chlorku imyknu miesza z 100 ml wody, rozdziela warstwy i warstwę wodnę ponownie ekstrahuje 20 ml chlorku mθiylenu. Połrο-oni to-tworw chlorku mi^leni suszy się nad NBgSO^, pt-iyrc-r i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymujęc podany w tytule zwięzek o konsyssencci oleistej.

Poszczególne izomery tego zwięzku rozdziela się w ten sposób, że otrzymany produkt chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego w heksanie, eluujęc roztworem octanu etylu w heksanie, najpierw roztworem zawierającym 5%, następnie 10% i ostatecznie 15% octanu etylu. Otrzymuje się 2 frakcje, z których każda zawiera Jeden tylko ste^olzcm^ ^1^^.

Mierzono widmo C-NMR mieszaniny oο-yyzJ-onei , lecz przed to-dzielaniom ytereoi-tmerów / 1 ot ,4 O- -dwuhydroksy-3 β -/3 Ot -hydroksy-4-finotsy-l/E/-Uutinylo-1/c-klopint-lt-2 <X /1-butyn-3-olu-2 oraz widmo poszczególnych izomerów, po ich rozdzieleniu. Przed badaniem widma h-dtol-oowano kwasem grupy zabezpieczające w pozycjach C-9, C-ll i C-15. Do hydrolizy stosowano kwas octowy i reakcję prowadzono w warunkach podanych w przykładzie XVII, chociaż składniki i warunki reskoci mogę tu być takie, jak podano w przykładzie XVIII. Widma mierzono w CDCI3/CD.3OO przy użyciu spektrometru Bruker WM 30(3, pracujęc przy 75,473 MHz i stosujęc szerokość przemiatanro 1^a5°0 Hz, ^kęt^y przesuwu ⁴⁰θ i. ta^le dany^ 16K, punkt z^ow^- pr^zesuni^ęt^{o na} 32K ^pc

154 330 zastosowaniu rozszerzenia Unii 1,0Hz, co dawało cyfrową rozdzielczość w zakresie częstotliwości 0,03 ppm. We wszystkich przypadkach stosowano czterometylosilan Jako wzorzec wewnętrzny.

Otrzymane dane podano poniżej. Przesunięcie chemiczne podano dla każdego atomu węgla we wzorze. Liczby 1-16 oznaczają numery atomów węgla we wzorze 1. Liczby 17-20 oznaczają podstawione jenem atomy węgła w grupie fenoksylowej w pozycjach orto, meta 1 para.

W zwięzku którego widmo tu podano nie ma atomów węgla, które we wzorze 1 oznaczono cyframi 1, 2 i 3, to też odpowiednie pozycje oznaczono liesaami NW /nie występuje/. Podane niżej izomery oznaczono liczbami 112 jedynie dla ich zróżnicowania.

Mieszanina izomerów
1.	NW		11. .76,86;	76,95
2.	NW		12. 55,42;	55,76
3.	NW		13. 130,89
4.	72,68;	73,39	14. 134,86;	134,95
5.	84,38;	85,17	15. 70,90;	70,97
6.	«3,65;	61,37	16. 71,65
7.	34.27;	35,71	17. 158,56
8.	45,42;	47,33	18. 114,75
9.	71,84;	71,96	19. 129,56
10.	42,10;	42,19	20. 121,20
		Izomer 1
1.	NW		11. 77,03
2.	NW		12. 55,64
3.	NW		13. 130,70
4.	73,36		14. 134,92
5.	84,27		15. 70,92
6.	60,69		16. 71,64
7.	34,20		17. 158,54
8.	45,55		18. 114,70
9.	71,89		19. 129,56
10.	42,01	Izomer 2	20. 121,20
1.	NW		11. 76,85
2.	NW		12. 55,82
3.	NW		13. 13(0,86
4.	72,54		14. 134,86
5.	85,18		15. 70,87
6.	61,36		16. 71,66
7.	35,71		17. 158,77
8.	47,43		18. 114,75
9.	71,94		19. 129,56
W.	42,10		20. 121,21
P r	zyk	ł a d X. Ester etyoowy kwasu	/ lOt -III-	rzęd.butylodwuuetyłosililoksy-

O. -jet aahydropiranyl^-oksy/^ /3 -/ 3O -/teteahydropirenyl-2-oksy/-4-fβnoksy-l/E/butenylo-1 /-cyklopentylo-2 ⁽O./-6hhθkseditn-3,4-owego-1.

Reakcję prowadzi się w trójszyjnej kolbie, wyposażonej w igoowy przewód do wprowadzania azotu, w^replacz z przyzzędem do wyrównywania ciśnienia i głowicę do destylacj pod zmniejszonym ciśnieneem, wyposeżlnę w skraplacz. Do kolby wprowadza się roztwór 3,18 g jednego izomeru / 1 O.-III-Γzęd.butyloiwu.’netylossldoksy-⁴ o. -/tβtrhhydropieanyl-2-okty/-3 β /3 O _/teteahydropiranyl-2-okty/-4-ftnoksy--/E/-butenylo-l /-cyklopentylo^oć /---butyn-3154 330 olu-2 w 18 ml ortooctanu trój etylowego, zawierającego 0,18 ml lodowatego kwasu octowego 1 miesza roztwór, mieszając ^go na łaźni olejowej o temperaturze 1⁷0-1⁷5°C i przeprowadzając przez roztwór azot. Po upływie 30-35 minut dodaje sią jeszcze 0,1 ml lodowatego kwasu octowego i 6,0 ml ortooctanu trójatutowego, oddestylowuje 6 ml ortooctanu trójetitowego z etanolem x kwasem octowym i gorący roztwór przelewa do drugiej kolby, dodaje 12,0 ml toluenu i oddeatytowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość. Oo produktu tego dodaje sią toluenu, który nastąpnie oddestylowuje sią pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując zwi^ązek ^podan^y w t^ytule. Wtomo ’Ή-ΝΜβ produktu jest nast^ąpuj^ące:

^£ ppm

7,28	2H	, t,	3=7,5Hz, H-19
6,86-6,98	3H	, o,	H-18, 20
5,43-5,82	2H	, o,	H-13-14
4,98	o.	H-2	' THP
4,81	m.	H-2	' THP
4,67	m,	H-2	' THP
3,88	2H	, m,	H-6* THP
3,47	2H	, m,	H-6' THP
0,89	9H	. s,	Ill-rąęd.butyl
0,5	s,	silltooetyl
0.7	s,	silitometyl
3,9-4,15	3H	» m/	H-ll. 16
4,19	1H	, m,	H-9
4,52	1H	» ® *	H-15
5,22	2H	, m.	H-4, 6
4,13	2H	» q*	3-7,0, 0CH_
3,01	2H	* o.	H-3
1,27	2H		ch3
Surowy ester aieenytowy chtooarografuje	sią	nastąpnie na żelu krzemionkowym,

eluując najpierw heksanem i nastąpnie mieszaniną octanu etylu z heksanem, zwiąkszając stopniowo zawartość octanu etylu do 50%, w celu oddzielenia produktu od pozostałości wyjściowego alkoholu.

Przykład XI. / 1 Ot -IIr-Γdęb.butltodwumθtytosilitoksy-4 oc -/tet rhhydropiranyl-2-oksy/3 -/ 3 O -/tetrahydtopiranyl-2-oksy/-4-fenoksy-l/E/-butenyto-l /-cyklopentylo,2 O /-ehheksadien^,4-01-1. '

W trójszyjnej kolbie z termometrem, przyrządem do wyrównywania ciśnienia, umoHiwiającym wkraplanie, doprowadzeniem osuszonego azotu i połączeniem ze źródłem obniżonego ciśnienia umieszcza sią 62,5 ml 100% eteru dwuetylowego, przepłukuje suchym azotem i w atmosferze tego gazu, mieszając dodaje sią 0,32 g sproszkowanego wodorku iilowoglilowtgo, po czym miesza ^{w p}o^ko^jowej temperaturze w ciągu 1⁵-²⁰ minut i ctiłodzi ^do temperatur^y oltoto 10^oC. Nast^ąpnie dodaje się roztwór 6,56 g estru etytowego kwasu / 1 O -IIt-rzęb.butylodwuoetytosilitoksy-4 C.-/ tetr^^^hydr°^irany^]L-²-o^ksy/^/-3 /3-/3 oć-/tttrahy^drlpiΓany^t-2-lksy/-4-ftnoksy-l/E/-^butenyto-l /cyklopentylo-2<X /-6hteksadten-3,-lOwegl w 23,5 ml 100% eteru dwuetytowegl, regulując prądkoś dodawania taj a^by utrzyma^ć temperatur^ą mieszaniny 10-15°C. Kont^ynuuje się mieszanie w temperaturze pokojowej az do zakończenia reakcji., po czym znów chłodzi do temperatury około 10°C, dodaje w ciągu około 15 minut 3,0 ml acetonu, miesza dalej w ciągu 15 minut, po czym wkrapla sią 2,5 ml nasyconego roztworu wodnego winianu sldlwopolasowego. Gdy ustanie wydzielanie sią gazowego wodoru, dodaje sią Jeszcze 29,0 ml nasyconego roztworu wodnego winianu sodowopotasowego w pokojowej tempero^rze, po czym warstwą wodną mieszaniny ekstrahuje sią 2 porcjami po 25 ml octanu etylowego, łączy wyciągi z oddzieloną uprzednio fazą eterową, płucze 35 ml wody, suszy nad Na₂S04, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Jako ^pozostało^ść otrzymuje s^ią podany w ^tytule iw.^ęit^k, taórego widmo ^H-NMR wykazu^je nast^uj^e dane :

154 330

ppm
7,28	2H, t, 0-7.5HZ, H-19
-.8---,98	3H, i, H-18, 20
5,4--5.83	2H. i, H-13-14
4,9-	i, H-2' THP
4,82	m, H-2* THP
4,67	i, H-2* THP
3,88	2H, 0, H--' THP
3,47	2H, i, H--' THP
0.89	9H, e, ΙΙΙ-ręęd.butyl
0,5	s, ΠΙΠι^/Ι
0.7	8, ΠΙΠιο^/Ι
3,9-4,15	3H, a, H-ll, 1-
4.19	1H, i, H-9
4,52	1H, i, H-15
3,67	2H, t, H-2, 0--
5,08	1H, i, H-4
5,10	1H, m, H-β

Przykład XII. / lot -III-rzęd.butylodwumetyloeililok8y-4 OC -/tetrahydropiranyl-2-okay/-3β -/3 O -/rairahyZropirrnyl-2-okiy/-4-fenokeyy-/E/-buttnylo-l /-cyklopentylo-2 Ot /-6-/l-tetnoo8uioonyl.okiy/-hikiadien-3,4.

W kolbie - mieszadłem 1 przewodami Zo doprowadzania 1 odprowadzania azotu umieszcza się roztwór 7,24 g / 1 ot-III-rzęd.butylzWNuietyloalliookey^ O-/tβIrahydropiranyl-2-okey/ -3 3 -/ 3O--/tetra/ydropirβnyl-2-okey/-4-fenokβy-l/E/-butenylo-l /-cyklopentylo-2O. /-6aek8aaieen3,4-olu-l w -7 ml bezwoZnego chlorku metylenu, po czyi przepłukuje eię układ wysu^s-^^^ym azotem, chodzi ^zo temperatur około -³°°C i. todaje ^-,7 il ^bezwodnej tMjetykaiin^ Nastanie nadal mieszają w temperaturze -3⁰°C, todaje ei^r w ci^ggu 15-20 linu. ^{2,35 g} ctilorku letβnoβeUlonylu w 13,5 ll bezwoZnego chlorku metylenu 1 miesza aż io zakończenia reakcji, to jest około 30 minut. Następnie usuwa się kępiel całoZzgcę, dodaje roztwór 2,0 il trójetyloaminy w 20 ml caiorku letylenu, a po tym 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, oddziela lazę organicznę 1 ekstraa^e warstwę wodnę 2 porcjami po 50 ml caiorku metylenu. łęczy się z oddzielonę lazę organicznę, płucze 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, suszy nai Na2S04 1 odparowuje rozpuszczalnik poi ciśnieniem. Otrzymuje ^po^zan^y w t^ytu^le zw^zeli, kt^óre^go w^io ¹H^NMR nas^puj^a dane:

ppm

7,28	2H, t, 3«7, 5Hz,
-,85--,98	3H, i, H-18, 20
5,--5,53	2H, m, H-13-14
4,9-	m, H-2* THP
4,81	i, H-2' THP
4,67	i, H-2* THP
3,88	2H, 0, H--' THP
3,47	2H, i, H--* THP
0,89	9H, s, t-butyl
0,5	e, tlllyMit/l
0,7	e, iίllylfflit/l
3,9-4,15	3H, i, H-ll, 1-
4,19	1H, i, H-9
4,52	1H, w, H-15
4,23	2H, t, □»-, H-2

H-19

154 330

5,04	1Η.	m.	H-4
5,13	1H,	m	H-6
2,98	3H,	s.	S03Me

Przykład XIII. /, 1 oL-III-rzęd.butylodwumetylosilllok6y/-4cX. -/tetrahydropiranyl-2-oksy/-3 /3 -/ 3C* -/tθtrahydropirrnylI2-ok8y/-4-fθnok8yyl/E/-butθnylo-l /-cyklopantylo-2 Ot /-6-hθ08adiθnooI,4-karbbnitryl-l.

W kolbie wyposażonej w przewody do doprowadzania i odprowadzania wysuszonego azotu umieszcza się 4,7 g cyjanku potasowego i 16,5 ml bezwodnego sulfotesnku dwumseyIowego i mie^sza w atmosferze suc^ae^go azotu, w temperaturze 75-80°C w cią^gu oldło ³⁰ minut, po cz^ys dodaje się w 1 porcji roztwór 8,13 g / 1<*· -IIIzrz^d.butylddwusθtylosililok8y-4<*· -/tatraaydropiranyl-2-oksy/-3 β -J 3oć -/eatrayydropiranyl-2-ofcsyy-4-fenoks^yyl/E/-butenylo-l /cyklopentylo-2«- /66-/m-metanosuffnyyloksy/aeeksadienu-3,4 w 20 ml bezwodnego sulfotlenku dwummeylu i ^prowadzi rla^ocj^ę w cią^gu ⁶⁰ minut, utrzymując temperatur 6^-⁸⁰°C. Nastanie c^ałodzi si^ę mieszanin^{r d}o temperatur oltoło todaje ⁵ ml c^alor^ku me^lenu, chłodzi do temperatury pokojowej i przelewa do rozdzielacza, zawierającego 120 ml calorku metylenu·

Wnętrze kolby płucze się caiorke^m metylenu i popłuczyny również wlewa do rozdzielacza. Roztwór surowego produktu wstrząsa się w rozdzielaczu z 160 ml wody, po czym oddziela górną warstwę wodną, ekstraauje ją 3 porcjami po 40 ml calorku mseylenu, łączy wyciąg z oddzielnym uprzednio roztworem organicznym i płucze 120 ml wody. Połączone fazy wodne ponownie ekstraKuje się 40 ml calorku metylenu i wszystkie roztwory w cblorku metylenu suszy nad NagSO^, przesącze i odparowuje pod zs^i.lJί^^c^Γ^^m ciśnieniem. Pozostałość o konsyisencji oleistej carnmmrogrβfujl się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując najpierw a^sm^, a następnie roztworem octanu etylu w aeksanie o rosnącej stopniowo zawartości octanu etylowego aż do 50% objętościowyca.

Z czysty^ frakcji odparowuje się eluent, otrzymując podany w tytule związek, którego widmo wykazuje nast^ujące ^dane:

< pp^m

7,28	2H, t, H-19, 0b7,5Hz
6,86-6,98	3H, m, H-18, 20
5,46-5,83	2H, m, H-13-14
4,96	m, H-2' THP
4,82	m, H-2' THP
4,67	m, H-2' THP
3,88	2H, m, Η-6'ΤΗΡ
3,47	2H, m, Η-6'ΤΗΡ
0,89	9H, 8, t-butyl
0.5	s, oilinometyl
0,7	s, sij-Hometil
3,9-4,15	3H, m, H-ll, 16
4,19	1H, m, H-9
4,52	1H, m, H-9

Przykład XIV. Ester metylowy kwasu 9nC IaldΓoksolll¢X-»15oć-dwu/tetrahydΓopiranyll2-oksyl-16-fetnksy-17,18,19,20-^^^0 r pros sa arie n-3,4,13/E/nowlgn.

W kolbie wyposażonej w całodnicę zwrotną i przewody do doprowadzania i odprowadzania azotu umieszcza się 3,47 g karbonntrilu wytworzonego sposobem podanym w przykładzie XIII, rozpuszczonego w 37,0 ml 2Imetnksyetarlolu, po czym dodaje się roztwór 0,9 g wodorotlenku potasowego w 3,1 ml wody, przepłukuje układ wysuszonym azotem i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia w aam^sferze azotu w ciągu 63 godzin. Następnie oblodzi się mieszaninę do temperatu^ 5O-6O°C, odparowuje rozpuszczalni ^d zmniejszonym ciśnieniem, ^zostało^ rozpuszcza w 5,0 ml wody i przelewa do kolby wyposażonej we wkraplacz z wyrówniwaczem ciśnienia i elektrodę pH. Roztwór całodzi się do temp^a^^ 5-10°C i zakwasza ocałodzonym do temperatury 10°C roztworem kwasu solnego, zawieraJącmm i część stężonego kwasu na 2 części wody, aż

154 330 do uzyskania wartości pH około 2. Następnie dodaje się 20 ml mieszaniny octanu etylowego z eterem dwuetylowym /1:1/ i miesza o pokojowej temppeaturze, po czym oddziela się fazę wodną, ekstrahuje 2 porcjami po 20 ml mieszaniny 1:1 octanu etyEwego z eterem dwuetylowym, wyciyg łęczy z oddzielony uprzednio fazy organiczny, przemywa 2 porcjami po 5 ml wody, suszy nad NagSO^, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując Jako pozostałość surowy zwiyzek podany w tytule. Produkt ten oczyszcza się zwykłymi metodami, np. chruaatoogaffcznie.

Widmo ^-NMR pr^uktu wykazuje:

^S ppm

7,28	2H. t, 3=7.5Hz,
6,86-6,98	3H, m. H-18, 20
5,46-5,87	2H, m. H-13-14
4,95	m, H-2' THP
4.85	m, H-2' THP
4,67	m, H-2' THP
3,88	2H, m. H-6' THP
3.47	2H, m. H-6' THP
3,9-4,15	3H, m. H-ll, 16
4,19	1H, m, H-9
4,52	1H, m, H-15

Można też nie oczyszczony produkt surowy rozpuścić w 45 ml dwumatyąoformtmidu, dodać 1,65 g sproszkowanego wodorowęglanu sodowego, a po tym 2,9 ml jodku metylowego i mieszać roztwór w temperaturze ⁴⁵°C w cięciu 48 gldzin^, a^ż do zakończenE reakcji estryfEacj i. MieszanE^ę reakcyjny przesycza się przez celit, przemywa osad 50 ml chlorku metylenu i z połyczonych roztworów organicznych odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleisty pozostałość rozpuszcza się w 65 ml chlorku meeyEnu, przemywa 2 porcjami po 15 ml wody, wodne popłuczyny ponownie ekstrahuje chlorkom ^^f^^enu, połyczme roztwory organiczne suszy nad Na^SO^, przesycza i odparowuje rozpuszczalnik. Surowy ester stαnlwiącą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemEnkowym, eluując najpierw roztworem zawierającym Jednakowe objętości heksanu i octanu etylu, a następnie zwiększa się zawartość octanu etylu do 75% i na koniec eluuje się samym octanem etylu. Czyste frakcje łyczy się i odparowuje z nich pod zmniejszonym ciśnienEm rozpuszczaanik, otΓzyaując podany w tytule zwiyzek, którego widmo ^Ή-ΝΜβ wykazuje:

^£ pp^m

7,28	2H, t, 3=7,5 Hz, H-19
6,86-6,98	3H, m, H-18, 20
5,46-5,83	2H, m. H-13-14
4,96	m, H-2' THP
4,79	m, H-2' THP
4,70	m, H-2' THP
3,88	2H. m, ^^6' THP
3,47	2H, m, H-6' THP
3,9-4,15	3H, m, 16
4,23	1H, m, H-9
4,52	1H. m, H-15
3,67	3H, s, OMe
Przykład	XV. Ester metylowy kwasu 9oć-kttl-ll<C , 1

piranąl-2-oksą/-16-tenoksy-17,18,19,20-tet aanorprostat rien-4,5, 13/E/-owego.

Do zawiesiny 2,66 g trójtEnku chromu w 100 ml chlorku mt^]ίβnj, ochłodzonej do temperatu^ około -²⁰°^C, (dodaje s^ię w atm^^iierze wysuszonego azotu 2^,58 ^g stałego 3^,5-dwumetylopiraaolu i miesza w tej temperaturze w ciągu 0,5 godzin, po czym dodi^Je się roztwór 3,37 g estru metylowego kwasu 9 -hydnksy-11 O -15 aC -dwu/tetrαhydrolPraαyą-2-okky//l6154 330 fenoksy-11,18,19,20-tetranorprostatrien-4,5,13/E/-owego w 50 ml chlorku metylenu i miesza dalej w obniżonej temperaturze w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 50 g żelu krzemionkowego, odparowuje rozpuszczalnik pod ciśnieneem 1 żel krzemionkowy nasycony pozostałym produkten wprowadza u góry na kolumnę z żelu krzemionkowego w heksanie. Eluuje się roztworem octanu etylu w heksanie o zawartości octanu etylu zwiększonej stopniowo od 5 do 50% objętościowych. Po odparowaniu właściwych frakcji pod zm^iejs^c^r^y^m ciśnieniem otrzymuje się ^pod^any ^w t^ytule związelk, l(tóre^go widmo ^ŁH-^NMR wykazuje:

⁶ PP^m

7,28	2H, t,	Jw7,5Hz. H-19
6,86-6,98	3H. m.	H-18, 20
5,48-5,95	2H, m	'H-13-14
4,96	m, H-2	* THP
4,82	m. H-2	* THP
4,67	m, H-2	* THP
3,88	2H, m,	H-6* THP
3,50	2H, m,	H-6* THP
3,9-4,15	3H, m,	H-ll, 16
4,19	1H, m,	H-9
4,56	1H, m,	H-15
3,66	3H, s,	OMe

Przykład XVI. /ster metylowy kwasu 9-keto-ll O<- ,-15 O-bis/tetaahydropiΓanyl-2-oksy/-16-fenoksy-17,18,19,20-titranorprostatriθn-4,5,13/E/-owego.

0,3 mg kwasu 9-keto-llćX. ,15 C/.-bis/eetahhydropiranyl-2-oksy/-16-fenoksy-17,18,l9, 20-tetranorprostaarien-4,5,13///-owego rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego eteru etylowego, do którego dodano w pokojowej temperaturze nadmiar dwuazometanu i miesza się aż do chwwli, gdy próba metodą chromiroorarfi cienkowarstwowej wykaże koniec reakcji. Wówczas usuwa się nadmiar dwuazometanu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując jako pozostałość związek podany w tytule.

Przykład XVII. /ster metylowy kwasu 9-keto-ll cć. , 15 oC-dwuhydroksy-16finoksy-17,18,19,20-tetranorprottrtrieno-4 ^^.n/EZ-wr^e^go.

0,3 mg estru metylowego kwasu 9-keto-ll oL , 15 O.-bis/iatrałγdropίΓanyl-2-oksł/-16fenoksy-17,18,19,20-tetranorprostatrien-4,5,13/E/-owθgo, wytworzonego sposobem podanym w przykładzie XV, rozpuszcza się w mieszaninie 10,0 ml lodowatego kwasu octowego, 6,0 ml wody i 1^,7 ml tetrahy^dro^furanu i miesza w atmosferze azotu w temperaturze oltoło ⁴⁰°C w ciągu 12 godzin, po czym odparowuje się rozpuszcze^iki pod zmniejszonym ciśnienrom i pozostałość poddaje aaeotrop-oej destylacji z toluenem /3 x 10 ml/. Produkt oczyszcza się dalej chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego, przy użyciu jako eluentu 75% roztworu octanu etylu w heksanie. Odpowóednie frakcje odparowuje się pod zmniejszonym ciśn^^new do sucha, otrzymując związek podany w tytule.

Sposób podany w tym przykładzie można też stosować do hydrolitccznago rozszczepiania innych grup estrowych w różnych produktach pośrednich, opisanych w poprzednich przykładach.

Przykład XVIII. /ster ieiyloot kwasu 9-keto-ll ob ,-15 ot-0wuhydr-ksy-16fenoksy-17,18,19,20-te t ranorproo saa Γ^η-4,5,13/E/-ooig-.

500 mg estru metylowego kwasu 9-keto-liob, 15C:’a-biΞ/aietratydr-opiranyl-2-okty/-16finoksytl7,18,19,20-aetranorpr-tararien-4,5,13/E/-owego rozpuszcza się w chlorku ieiylinu i silnie mieszając dodaje 0,1 ml 48% kwasu fluo-owod-r-oeg-. Następnie wkrapla się w ciągu 30 minut 7,5 ml roztworu iθrkapt-etan-lu w chlorku ieiyliel, o stężeniu 17 mg/mm, po czym zobooę nia się roztwór, dodając około 0,3 ml wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje chlorekeem Mi^l.inu. Połączone wyciągi suszy się nad NagSOo» przesącza i odparowuje pod szonym jiśnieπiem rozpuszczalnik. Pozostałość jhr-mira-rafuje się na kolumnie z żelu krzemion kowego eluując mieszaniną octanu etylu z heksanem zawierającą w stosunku -bję-ośc-owym 20%, następnie 50% i 75% octanu etylu i ostatecznie samym octanem etylu.

154 330

Sposobem opisanym w tym przykładzie można hydrolizować grupy eterowe we kich związkach, podanych w przykładach XV i XVI.

W przykładach XVII i XVIII, pojedyńcze izomery estrów alkilowych kwasów 9-keto-lloć, 15c<-dwuUyydrokyyl6-fenoksytrinnowych wytwarzano stosując Jako produkt wyjściowy pojedyńczy izomer alkoholu, otrzymanego sposobem podanym w przykładzie IX i poddając go kolejno procesom opisanym w przykładach X-XVIII.

Tak Jak w przykładzie IX, widma NMR produktów z przykładów XVII i XVIII mierzono dla mieszanin i dla pojedynczych izomerów. Pomiary prowadzono w sposób podany w przykładzie IX z tą tylko różnicą, że przy rozpuszczaniu badanego związku w CDClg nie dodawano co₃oo.

Otrzymane wyniki podano poniżaj, stosując nu^ae^i^Ją taką jak w przykładzie IX.

Izomer aUenowy oznaczony symbolem R pochoOził od izomeru 1 z przykładu IX, a izomer S wyprowadzono z izomeru “2 z przykładu IX. Uzyskano nastąpujące wynnki:

	Mieszaniny izomerów
1. 173,59	11. 71,97, 72,01
2. 33,08, 33,24	12. 54,13, 54,19
3. 23,71, 23,83	13. 131,91
4. 90,26, 90,40	14. 133,23, 133,34
5. 204,79	15. 70,80
6. 88,76	16. 71,57
7. 26,73	17. 158,39
8. 53,34, 53,48	18. 114,65
9. 213,63, 213,40	19. 129,64
10. 45.99	20. 121,43 OMe 51,65 Izomer aUenowy R
1. 173,58	11. 71,94
2. 33,08	12. 54,13
3. 23,70	13. 131,90
4. 90,37	14. 133,49
5. 204,75	15. 70,86
6. 88,77	16. 71,54
7. 26,70	17. 158,39
8. 53,43	18. 114,63
9. 213,62	19. 129,62
10. 45,94	20. 121,40 OMe 51,63 Izomer aUenowy S“
1. 173,53	11. 71,98
2. 33,24	12. 54,19
3. 23,83	13. 131,91
4. 90,26	14. 133,23
5. 204,71	15. 70.79
6. 88,74	16. 71,58
7. 26,75	17. 158,39
8. 53,46	18. 114,65
9. 213,62	19. 129,63
10. 46,02	20. 121,42 OMe 51,65

154 330

Przykład XIX. Krystaliczny izomer /4,5,GR,8R/ estru metylowego kwasu 9-keto-liOt, 1501-dwuhydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprostatrien-4,5,13/E/-owego .

Około 720 mg izomeru /4^^^^R,8R/ estru metylowego kwasu 9-keto-llOć , 15OŚ-dwuhyc^rc^kkyy 11-ft^noOky-^ 1.7,18,3L9,2^0o t:e trano rpros ta tr i^n-^4^, 5,13/E-^-ow^go o konsystencji oleistej przechowywano w zamrażalniku, co powodowało samorzutne krystalizację estru. Próbkę 50 mg stałego produktu badano metodę chrommloogalii błyskowej a następnie przekrystalisowano ten produkt z mieszaniny octanu etylu z heksanem, uzyskujęc iglaste kryształy o temperaturze to^pnienie 71-71,5°C. Czystość produktu oznaczona metodę cttrarnmłorałi ^ciecz wej wynosła 98%.

Claims (12)

1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 16-fenoksyprostatrinoowego o ogólnym wzorze 1 lub ich odpowiedników o konfiguracci innej niż w naturalnych prsstlglandynlch, w postaci pojedynczych izomerów lub stereoioomerów albo ich mieszanin, w którym to wzorze R oznacza niższy rodnik llkiSowsL korzystnie rodnik mseylowy, zaś linie faliste oznaczaję konfiguruj oć lub /3 , przy czym gdy Jedna z tych linii oznacza konfigurację© , wówczas druga oznacza k<^on'^i^gur^acj^{ę 3} .znamienny tym, że now^y z^^^ęze^k o wzorze 1^3, w ^którym ^{r1 o}zⁿac trwałę w środowisku zasadowym, a ulegajęcę łatwo odszczepieniu w środowisku kwaśnym grupę tworzęcę eter, takę Jak grupa titrahydropiranylowaL tetrahydrofuryoowa lub 1-etskyyitylowa, o

R oznacza ulegajęcę łatwo odszczepieniu w środowisku zasadowym, tworzęcę eter grupę o w:or -SiR⁴R⁵R⁶, w Ittórym ^{r4 ,} R® i ^R® s^ę Jednakowe lu^b ró^żne i. oznaczaję rodniki /C^-C^al^lowe ^, przy czym najwyżej dwa z tych symbbo^ oznaczają równocześnie rodniki metylowe, a linie falssee maję podane znaczenie, albo odpowiednik takiego zwięzku o koniίςυτβ^Ι innej niż w naturalnych prostaglandynach lub mieszaninę takich zwięzków, poddaje się hydrolizie przez działanie mocnę zasadę korzystnie wodorotlenkeem sodowym lub potasowym i otrzymany now^y zwi^ęze^k o wzorze 1^4, w kłrym R* i linie ^faliste maj^ę wyżej po^dane znaczenie, a M ozna atom wodoru lub atom meealu elkalicznego, najpierw przeprowadza się w ester, a następnie utlenia Jego grupę hydroksylowę w pozycci 9, albo najpierw utlenia się grupę hydroksylowę w pozycci 9 i następnie przeprowadza w ester i otrzymany nowy zwięzek o wzorze 17, w którym R, R¹ i linie ^fal.iste maję wyżej podane znaczenie, poddaje si^ę ^drolizie przez ^działanie kwasem·

2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że hydrolizę zwięzku o wzorz 17 prowadzi się za pomocę kwasu alkanokarboksySowegs o 1--, a zwłaszcza o 2-4 atomach węgla korzystnie za pomocę kwasu octowego.

3. Sposób według zastrz.2, znamienny tym, że stosuje się kwas zawieraj w stosunku wagtt<^<^coOT^’^m 85-95% wodnego roztworu lodowatego kwasu octowego o stężeni 20-(0% wagowoOobJętsścSowsch i 5-15% rozpuszczalnika organicznego.

4. Sposób według zastrz^, znamienny tym, że stosuje się kwas w postać roztworu zawieraj ęcego w stosunku wagoιr¥O0objęt oócSowym -0% wody, 3C% kwasu octowego i 10% tetrahydrofuranu i h^ydroliz^ę prowadzi s^ię w temperaturze ²0--0°C w atmos^ferze azotu.

5. Sposób według zas^z.!, znamienny tym, że hydrolizę zwięzku o wzorz 17 prowadzi się za pomocę kwasu chlosowcowodsrswigoL korzystnie kwasu fluosowodorowigo.

-. Sposób według zastrz.5, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się stosujęc co najmniej 2,05 - 10 równoważników wodnego roztworu kwasu- korzystnie 2,05-3 równ ważników kwasu fluosowsdsrsoigsL zdyspergowanego w nie mieszającym się z wodę rozpuszczalni korzystnie w chlosowcowanym węglowodorze, zawierajęcym 2,0-3,0 równoważników merkaptanu i raakc^ ^prowadzi s^ię w temp^praturzⁱ od -3⁰°^C do 5⁰°^ korzystnie 1O~⁵⁰°^C.

7. Sposób według zastrz.-, znamienny tym, że Jako kwas stosuje się wodny roztwór fluooowodoru w ilości 2,5 rOwnowoαnfka, Jako rozpuszczalnik stosuje się chlor

154 330 metylenu, a jako markaptan stosuje się merkaptoetanol w ilości 2,0 równoważników i reakcję hydrolizy prowadzi w temperaturze pokojowej .

8. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że zwięzek o wzorze 14, w którym wszystkie symbole maję podane znaczenie, przeprowadza się w nowy zwięzek o wzorze 15, w którym R, ^r1 i linie faliste mea^ę wyżej po^dane znaczenie^{, p}o cz^ym w zwi^ęzku z tym utlenia si^{ę g}ru^{pę hy}droks^ylow^ę w ^pozycji % otrzymuj^ęc now^y zwl^ęzek o wzorze 17, w którym R^, R¹ 1 linie faliste maję wy±ej podane znaczenie.

9. Sposób według zastrz.8, znamienny tym, że reakcję utleniania prowadzi się za pomocę środka łagodnie utleniającego, korzystnie związku chromu, a zwłaszcza trójtennku chromu w obecności 3,5-dwumeeylopirazolu, albo trójtennku chromu z pirydyną.

10. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w zwięzku o wzorze 14, w któr^¹ wszystkie symbole m^aę wyżej podane znaczenie utlenia się grupę hydroksylowę w pozycji 9 i grupę o wzorze -C00M, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, przeprowadza w ^grup^ę -COOH, ^po czym otrzyman^y now^y zwl^ęze^k o wzorze 16. w Ittórym R^ 1 Unie faliste ma,^ wyżej podane znaczenie, estryfikuje się, korzystnie działając dwuazoalkanem, zwłaszcza ^uazomeronem i otrzymuje s^ię now^y zwi^ęzek o wzorze ^^, w którym R^, R¹ i Unie ^faliste maj^ę wyżej podane znaczenie.

11. Sposób według zastrz.l albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że poddaje się stereoizomer /4,5,6/R/, 8R albo stereoizomar /4,5,6/S/, 8R zwięzku o wzorze 17 w kt^órym R^{, r1} i linie ^faliate ^^;^^ę znaczenie ^po^dane w zastrz.l, otrzymują stereoizomer /4,5,6/R, 8R albo stjrβoizoejr /4,5,6/S, 8R zwięzku o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maję wyżej podane znaczenie.

12. Sposób według zaserz.11, znamienny tym, że hydrolizie poddaje się stereoizomer /4,5,6/R, 8R albo stereoizomar /4,5,6/S, 8R estru metylowego kwasu 9-keto,llo6,

15ot -bis/eetjhhydroiiranyl-2-oksy/-16-fenoksyll7,18,l9,20-tθtranorpiostajyiθn-4,5,·13/E/owego, otrzymujęc stereoizomer /4,5,6/R, 8R albo stereoizomer /4,5,6/S, 8R estru metylowego kwasu 9-keto-ll°<, 15ot -dwuUylroksy-l-~f-noksy-17,18,19,902t-trajorprostayrieen4,5,l3/E/owego o wzorze 1*. - .

13. Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu /4,5,6/R, 8R 9-keto-llC< , 15o<-dwuhydroksyll66fj_Πoksyl-7,18,19,20-tetranoΓirostatrien-4,5,13/ε/-owego o wzorze l', majęcego postać krystalicznę, znamienny tym, że