HU196732B - Process for producing intermediates of prostaglandin derivatives - Google Patents

Process for producing intermediates of prostaglandin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196732B
HU196732B HU863355A HU335586A HU196732B HU 196732 B HU196732 B HU 196732B HU 863355 A HU863355 A HU 863355A HU 335586 A HU335586 A HU 335586A HU 196732 B HU196732 B HU 196732B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alpha
formula
tetrahydropyran
reaction
yloxy
Prior art date
Application number
HU863355A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary F Cooper
Douglas L Wren
Colin C Beard
Horn Albert R Van
Tsung-Too Li
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU196732B publication Critical patent/HU196732B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

A találmány tárgya eljárás az új (VIII) általános Képletű prosztaglandin-származékok és nem-természetes prosztaglandin-konfigurációjú megfelelőik vagy keverékeik — a képletben
R1 jelentése tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, 1-etoxi-etil vagy 4-metoxi-tetrahidropiranil csoport,
R2 jelentése -SiR3R4Rs általános képletű csoport, ahol
R3, R4 és Rs egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilesoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindhárom nem lehet egyidejűleg metilcsoport, a hullámos vonalak pedig az alfa- vagy béta-konfigurációt jelölik, azzal a feltétellel, hogy ha az egyik hullámos vonal az alfa-konfigurációnak, akkor a másik hullámos vonal a béta-konfigurációnak felel meg — előállítására.
Ezek az új vegyületek előnyös köztitermékek az (I) általános képletű biológiailag aktív 16-fenoxi-prosztaglandin-származékok - ebben a képletben R rövidszénláncú alkil-, különösen metilcsoportot képvisel — előállítására.
A fenti meghatározásnak megfelelő (Vili) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése egyezik a fent megadottal — vagy ennek racém alakját vagy racémtól eltérő enantjomer-elegyét a reakció szempontjából közömbös oldószerben valamely fém-acetiliddel reagáltatjuk, és kívánt esetben a diasztereomerelegy alakjában kapott (VIII) általános képletű vegyület diaszteromeijeit szétválasztjuk.
A (IX) általános képletű kiindulási vegyületek előállítási módját, valamint ezeknek a (Vili) általános képletű vegyületekké való átalakítását az A. reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben R1 jelentése bázis hatásának ellenálló, savra érzékeny éterképző csoport, R2 jelentése bázisra érzékeny éterképző csoport, M jelentése hidrogénatom vagy fémion, például alkálifémion. Az ebben reakció-csoportban kiindulási anyagként alkalmazott (XVI) általános képletű vegyület a 3 880 712, 3 985 791 és 4 304 907 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő.
A (XVI) általános képletű vegyület laktongyűrűjének felnyitása előtt a két hidroxilcsoportot éterré alakítjuk. A vegyületre felvitt két Rl csoport bázis hatásának ellenálló, savra érzékeny éterképző csoport. Ilyen csoport minden olyan éterképző csoport lehet, amely nem hidrolizál, ha a vegyületet vizes közegben erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal kezeljük, sav hatására azoban enyhe körülmények között hidrolizál, anélkül, hogy az (I) általános képletű termék károsodna. Bázis hatásának ellenálló, azonban savra érzékeny csoport például a tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, 2-etoxi-etil-csoport stb. Nem tartoznak ebbe a definicóba az alkil-éterek, benzil-éterek, alkil-ariléteret stb. Ez utóbbi éterek savas hidrolíziséhez ugyanis általában olyan reakciókörülményekre van szükség, amikor a termék károsodik a hidrolízis folyamán, emellett bizonytalan, hogy ezek az éterek sav Itatására egyáltalán hidrolizálnának-e.
A 11-es és a 15-ös szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- vagy 2-etoxi-étil-csoporttal védjük. Az éter kialakítását aprotikus oldószerben végezzük általában, például halogénezett szénhidrogénben, sav katalizátor alkalmazásával, egyébként önmagában ismert módon. A sav' katalizátort előnyösen legfeljebb 5 tömeg% mennyiségben használjuk, a reakciókomponensekie számolva.
Különösen előnyösen az éterképző reagens dihidropirán, legalább 2,1 ekvivalens mennyiségben, és a reagáltatást diklór-metánban végezzük, p-toluol-szulfonsav jelenlétében. A reakcióhőmérséklet, a reakcióidő pedig 15 perc és 4 óra között van, előnyösen körülbelül 2 óra.
A laktongyűrű hidrolitikus felhasítását bázis, előnyösen vizes alkálifém-hidroxid segítségével végezzük poláris szerves oldószerben. A bázis például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb, vizesoldatát a laktont tartalmazó poláros oldószerhez adjuk, közömbös atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában. A bázis koncentrációja előnyösen 1-4 M, különösen előnyösen 2,8-3 M. A bázist a (XVII) általános képletű lak torihoz képest csekély feleslegben , előnyösen 1,05 mól-ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként előnyösen kálium-hidroxidot használunk. A bázis vizes oldatát nitrogén alatt hozzáadjuk a (XVII) általános képletű lakton szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy egyszerű alkohollal, mint metanollal készült oldatához. A hidrolízist szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, célszerűen úgy, hogy az oldatot visszafolyató hűtő alatt nitrogén-atmoszférában forraljuk. Előnyös, ha a reakció előrehaladásátvékony-rétegkromatográfiás úton követjük.
A (XVíI) általános képletű vegyület hidrolízisével a (XVIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek a létrehozott szabad hidroxilcsoportját bázisra érzékeny étert adó reagenssel éterré alakítjuk. Ez az R2 vei jelölt csoport definíció szerint bázisra érzékeny éterképző csoport. A legjobb példa erre a csoportra az-SiR4RsR6 általános képletű csoport, ahol R4, Rs és R6 jelentése alkil-, fenil- vagy aralkilcsoport, azzal a kivétellel, hogy e három szubsztituens nem lehet egyidejűleg metilcsoport. E szubsztituensek meghatározásánál az aíkilcsoport 1—6 szénatomos, az aralkilcsoportban az aíkilcsoport szent 1-6 szénatomos, az arilcsoport például fenil-, alkil-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport.
Különösen előnyös szililcsoportok a következők: tervier-butil-dimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, trifenil-szilil-, tercier-butil-difenil-szilil- és (2,4,6-tri-tercier-b u til-fenoxi)-dime til-szilil-cső por t.
Szililező reagens használata esetén az ilyen reagenseknél szokásos körülményeket alkalmazzuk. Például a reakciót általában poláros aprotikus oldószerben végezzük, feleslegben vett, általában 2,2,-4 mól-ekvivalens mennyiségű szililező reagenssel, az ennek menynyiségéhez képest feleslegben vett valamilyen nitror génatartalmú vegyület, például imidazol jelenlétében. A szililezést rendszerint 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (XVIII) általános képletű vegyület sójának vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához előnyösen 6 mól-ekvivalens mennyiségű tercíer-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. A reakció teljes lejátszódását célszerűen vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal állapítjuk meg.
A fenti reakció szilil-étert és a karbonsav szilil-észterét szolgáltatja. Tekintettel arra, hogy a szilil-észter· re nincs szükségünk, in situ hidrolizáljuk, anélkül, hogy elkülönítenénk, víz hozzáadásával, és a szabad karbonsav alakjában különítjük el a (XIX) általános képletű szilil-étert.
A kapott (XIX) általános képletű szabad karbonsavat ezután a (IX) általános képletű aldehiddé alakítjuk Ez bármilyen alkalmas módszerrel történhet,amelyek közül négyet ismertetünk, hogy példákat mutassunk be az előnyös módszerekre.
Egy lehetőség az, hogy a (XIX) általános képletű karbonsavat észterezzük, a képződő (XX) általános képletű észtert redukáljuk, a kapott (X) általános képletű alkoholt pedig oxidáljuk a (IX) általános képletű aldehiddé. Egy másik lehetőség szerint a (XIX) álftlános képletű szabad karbonsavat a (X) általános képletű alkohollá redukáljuk, majd az a (IX) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Egy harmadik alternatíva az, hogy a (XIX) általános képletű szabad karbonsavat észterezzük, majd a kapott (XX) általános képletű észtert közvetlenül a (IX) általános képletű aldehiddé redukáljuk. A negyedik alternatíva szerint a (XIX) általános képletű szabad karbonsavat először savhalogeniddé (acil-klorlddá) alakítjuk, majd pedig Rosenmund-reakcióval állítjuk elő belőle az aldehidet.
Az első alternatívával az első lépés a (XIX) általános képletű szabad karbonsav észterezése a szokásos észterező módszerekkel, például alkil-jodid vagy diazo-alkán alkalmazásával. Az alkil és alkán kifejezések definíciója megegyezik a kisszénatomszámú alkilcsoportéval.
Ha a reagens valamely alkil-jodid, előnyösen metiljodid, a reakciót aprtikus oldószerben vitelezzük ki, például dimetil-formamidban vagy dímetil-acetamidban, amely egy gyenge bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz. Az alkil-jodidot nagy feleslegben, így 7-10 mól-ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, és megfelelően nagy mennyiségben használjuk a bázist is. A reakciót előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában vjtelezzük ki, kissé emelt hőmérsékleten, ügyelve azonban arra, hogy ne lépjük túl az alkil-jodid forráspontját. Ha az alkalmazott reagens metil-jodid, a reagáltatást előnyösen 40—45 °C-on végezzük. A reakció lejátszódásához rendszerint hosszabb idő, általában 16-24 óra szükséges. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük. Ha a fenti reakcióidő alatt nem válik teljessé a reakció, további ekvimoláris mennyiségű alkil-jodidot és megfelelő mennyiségű bázist adunk a reakcióelegyhez, és a reagáltatást a leírt módon folytatjuk. Ezt az eljárást addig ismételjük meg, amíg a reakció be nem fejeződik.
Diazo-alkán, előnyösen djazo-metán alkalmazása esetén a diazo-metán előállításánál és szabad karbonsavval történő reagál tatásánál szokásos módszereket használjuk. Lásd F. Arndt, Org. Syn. Coll., Vol. II, 165 (1943) és H. von Pechmann, Chem. Bér., 27., 1888 (1894) és 28,855(1895).
Az első alternatíva második lépésében a kapott (XX) általános képletű karbonsavésztert fémhidriddel, igy diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddeí stb. redukáljuk a (X) általános képletű alkohollá. A redukciót olyan oldószerben végezzük, amely összeférhető a kiválasztott redukálószerrel, előnyösen közömbös atmoszférában és 50 °C alatti hőmérsékleten, körülbelül legfeljebb 4 órán át.
Ha a redukálószer diizobutil-alumlnium-hidrld, akkor a redukciót toluolban, benzolvan vagy hasonló, apoláros oldószerben vitelezzük ki. A diizobutil-alumínium-hidrid és toluol elegyét a (XX) általános képletű karbonsavészter hűtött oldatához adjuk, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegdjen fel. A reakció rendszerint 30-45 perc alatt befejeződik. A redukció kivitelezésére 2,5 mól-ekvivalens mennyiségű diizobutil-alumínium-hidridet használunk. A redukció le folyását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük, és ha nem ment végbe teljesen, további hidridet adagolhatunk, és a reakcióelegy keverését további mintegy 30 percig folytathatjuk. A reagálatlan hidridet víz és alkálifémsó, például nátrium-fborid vagy nátrium-szulfát hozzáadásával bontjuk el.
A (XX) általános képletű karbonsavésztert úgy is redukálhatjuk, hogy lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk poláros oldószerben, így etil-éterben, tetrahidrofuránban stb. A lítium-alumínium-hidridet hasonló arányban vesszük és ugyanolyan reakciókörülményeket választunk, mint a diizobutil-alumínium-hidridnél.
A (X) általános képletű alkoholt enyhe oxidálószer segítségével oxidáljuk a (IX) általános képletű aldehiddé. Számos enyhe oxidálószer közül választhatunk, előnyösen azonban króm(VI)-trioxidot, piridinium-dikromátot vagy piridinium-klór-kromátot használunk. Különösen előnyös oxidálószer a króm(VI)-trioxid, piridin, hexametil-foszforsav-triamid, 3,5-dimetil-pirazol stb., célszerűen piridin jelenlétében, vagy a plridinium-klór-kromát nátrium-acetát és szerves oldószer, például diklór-metán, diklór-etán stb., előnyösen diklór-metán vagy az említett oldószerek elegyei jelenlétében. A redukciót -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15-25 °C-on végezzük, 30 perc és 2 óra közötti ideig, előnyösen 15-45 percig. A redukciót célszerűen vízmentes körülmények között, közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt vitelezzük ki.
A második alternatíva értelmében a (XIX) általános képletű karbonsavat közvetlenül redukáljuk a (X) általános képletű alkohollá, majd ez utóbbit a (IX) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az első lépésben a karbonsav redukcióját borán-metil-szulfiddal végezzük. A karbonsavat poláros oldószerben oldjuk, az oldatot 0—25 °C közötti hőmérsékletű fürdőben tartjuk, és a rendszert vízmentes nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután keverés közben hozzácsepegtetünk mintegy 3 mól-ekvivalens mennyiségű borán-metil-szulfidot, és a keverést legfeljebb mintegy 6 órán át, előnyösen 3,5 órán át folytatjuk, miközben végbemegy a redukció.
A kapott (X) általános képletű alkoholt a fentebb leírt módon oxidáljuk a (IX) általános képletű aldehiddé.
A harmadik alternatíva szerint a (XIX) általános képletű karbonsavat először a fentebb már ismertetett módszerekkel észterezzük, majd a kapott (XX) általános képletű észtert közvetlenül az aldehiddé redukáljuk diizobutil-alumínium-hidriddel, alacsony hőmérsékleten. A redukálószert hasonló mólarányban alkalmazzuk, mint fentebb megadtuk, azonban ebben az esetben a redukciót -70 °C körüli hőmérsékleten vitelezzük ki.
A negyedik alternatíva értelmében a (XIX) általános képletű karbonsavat először savhalogeniddé (klo-31 riddá) alakítjuk tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy oxalil-kloriddal 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten, majd Rosenmund-redukciót végzünk hidrogéngázzal, bárium-szulfátra felvitt palládium jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A Rosenmund-redukciót ezzel egyenértékű reakciókörülmények alkalmazásával is kivitelezhetjük.
A (Vili) általános képletű propargil-alkohol-származékot fém-acetiliddel alakítjuk ki alkalmas vízmentes szerves oldószerben, például halogénezett alkánban, éterben, szénhidrogénben stb., előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt. A (IX) általános képletű aldehid szerves oldószerrel, például diklór-metánnal, diklór-etánnal, tetrahidrofuránnal, diatil-éterrel, toluollal stb., előnyösen diklór-metánnal készült oldatához feleslegben vett fém-acetilidet, például etinil-magnézium-kloridot, etinil-magnézium-bromidot, etinil-magnézium-jodidot, h'tium-acetilid-etiIén-diamin komplexet vagy etinil-lítiumot adunk nitrogén atmoszférában. Fém-acetilidként célszerűen etinil-magnézium-kloridot használunk. A reagáltatást 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 °C-on végezzük mindaddig, amíg a reakció teljessé nem válik, amit vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetünk. Ehhez rendszerint legfeljebb 30 perc szükséges, azonban általában 5—10 perc alatt végbemegy a reakció.
A propargjl-alkohol-származék epimerjeinek keverékét kromatográfiás úton választhatjuk szét egyetlen tiszta propargil-alkohol-epimert tartalmazó frakciókra, például szilikagél rétegen vagy oszlopon, közepesen poláros és apoláros oldószerek változó összetételű elegyeinek alkalmazásával.
Az eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik:
1. példa [l-alfa-Hidroxi-4-alfa-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi-4-fenoxi-l/E/-butén-l-il)-ciklopent-2-a!fa-il]-ecetsav-lakton
Mágneses keverőrúdda] és Drierite^) szárítócsővel ellátott 1 literes gömblombikba bemérünk 16,5 g [1 -alfa,4alfa-dihidroxi-3-béta-(3-alfa-hidroxi-4-fenoxi-l/E/-butén-l-il)-ciklopent-2-alfa-il]-ecetsav-laktont, 500 ml diklór-metánt, 8,8 ml dihidropiránt és néhány kristály p-toluolszulfonsav-hidrátot. Az elegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Két csepp trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot 2 percig keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlásával kapott maradékot kevés etil-acetátban felvesszük, és 500 g szilikagéllel töltött, tiszta hexánt tartalmazó, 7,5 cm átmérőjű oszlopra visszük fel. Az oszlopot ezután olyan hexán/etil-acetát elegygyel eluáljuk, amelynek az etil-acetát-tartalmát 20%ról 40%-ra növeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. példa [l-alfa-Hidroxi-4-aIfa-(tetrahidropirán-2-íl-oxi)-3-bé ta -(3 -alfa -te trahid ropirán -2-il-o xi)-4 -fenoxi-1 -JEJ-butén-l-jl-ciklopent-2-alfa-ilj-ecetsav-káliumsó
Mágneses keverővei és a tetején nitrogéngáz-bevezetővel felszerelt visszafolyató hűtővel ellátott lombikba bemérünk 25 ml tetrahidrofuránt és 5 g [1-alfa-hjdroxi-4-alfa-(tetrahidropirán-2-íloxí)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-Íl-oxi>4-fenoxi-l/E/-butén-l-il-cikIopent-2-alia-il]-ecetsav-Iiikton. A szuszpenziót a ve{/ület oldódásáig keverjük, és ezalatt a lombikot váuum alkalmazásával njtrogéngázzal öblítjük át. 3,82 ml 2,91 m vizes kálium-hidroxidot adunk hozzá, és a lombikot ismét átöblítjük nitrogéngázzal, vákuum alkalmazásával. Az oldatot addig forraljuk visszafolyatá hűtő alatt nitrogén-atmoszférában, amíg a reakció teljessé nem válik. Ezt vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A lehűtött oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml toluolban oldjuk, majd vákuumban ismét szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. példa [l-alfa-terc-Butil-dimetil-szililoxi-4-alfa-(tetrahidropirán-2-i!-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropírán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l /E/-butén-l-ilciklopent-2-alfa-iI]-ecetsav Lombikba bemérünk 7,76 g [l-alfa-hidroxi-4-alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3 -bé ta-(3 -alfa-tetrahidropirán-2-iI-oxi)-4-fenoxi-l/E/-butén-l-il-ciklopent-2-alfa-il]-ecetsav-káliumsót, és hozzáadunk 25 ml vízmentes dimetil-formamidot. Az elegyhez keverés közben 4,32 g imidazolt, majd 4,7 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 5 ml vizet adunk hozzá, és erőteljesen keverjük 30—45 percig. A terméket a következőképpen nyerjük ki: dietil-éterrel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot tovább tisztítjuk oly módon, hogy 10 térfogat/ etilacetátot tartalmazó hexánban szuszpendált 95 g szilikagéllel töltött, 350 ml-es C zsugorított üvegszűrős tölcséren vezetjük át, és a szabad savat 1 liter mennyiségű, 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
,4. példa [ 1 -alfa-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-alfa-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahjdropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l /E/-butén-1 -il-ciklopent-2-alfa-il]-ecetsav-metilészter
Keverővei és a tetején nitrogén bevezetővel és vákuumcsővel ellátott visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba bemérünk 80 ml vízmentes dimetil-formamidot, 6,24 g [ 1 -alfa-tercier-butil-dimetil-szilil-oxi-4-alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxÍ)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fe noxi-l /E/-butén-l -il-ciklopent-2-alfa-iI]-ecetsavat, 3,00 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 12,01 g metil-jodidot. A lombikot vákuum segítségével öt alkalommal átöblítjük nitrogéngázzal, majd 40—45 DC-ra melegítjük, és egy éjszakán át keverjük. További 1,46 g metil-jodidot adunk hozzá, és a reagáltatást egy második éjszakán át folytatjuk 40—45 °C-on. Az elegyhez ezután 500 ml vizet adunk, 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített diklór-metán os fázisokat azonos mennyiségű hexánnal hígítjuk. A kapott szerves fázist 2 x 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon történő kromatográfiával tovább tisztítjuk. A kromatografáló oszlop a szilikagélt 15% etilacetát és 85% hexán elegyében tartalmazza, és a terméket ugyanilyen oldószereleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Dyen módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. példa [l-alfa-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-4-alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-iI-oxi)4-fenoxi-l/E/-butén-l-jl-ciklopent-2-alfa-ilj-2-etán-1 -ol
Nitrogéngaz-bevezetövel és vákuumcsővel ellátott lombikba bemérünk 53 ml vízmentes toluolt és ebben 5,3 g [ 1 -alfa-terc-butil-dinietil-szilil-oxÍ-4-alfa-(tetra-hidropirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l/E/-butén-l -il-ciklopent-2-alfa-ilj-ecetsav-metilésztert oldunk. A reakcióelegyet jeges fürdővel hűtjük és vákuum segítségével ötször átöblítjük nitrogéngázzal. Csepegtetőtölcsérbe toluollal készült 21,4 ml 1,0 m diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot mérünk be, és ezt 20 perc alatt hozzáadjuk a hideg reakcióelegyhez. A jeges fürdőt ezután eltávolítjuk és 30 perc elteltével a reakcióelegyet vékonyréteg-kromatográflával vizsgáljuk. Ha a reakció mégnem ment teljesen végbe, további 4,28 ml hidridoldatot adunk hozzá. Amikor a redukció befejeződött, az elegyet 26 ml vízmentes hexánnal hígítjuk és 4,32 g nátrium-fluorid port adunk hozzá erőteljes keverés közben. 1,39 ml vizet adunk ezután hozzá keverés közben. További 30-40 percig történő keverés után az oldatot Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, a szűrőt 100 ml diklór-metánnal mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagéllel tölött oszlopon végzett kromatográfiával tovább tisztítjuk. A kapott cím szerinti vegyület jH NMR spektrum adatai az alábbiak:
delta-értékek, ppm
7,28 2H, triplett, J = 7,5 Hz H-19
6,86-6,98 3H multiplett, H-18, H-20
5,46-5,83 2H, multiplett, H-l3-i4
4,92 multiplett, H-2’ tetrahidropirán
4,81 multiplett, H-2’ tetrahidropirán
4,67 multiplett, H-2’ tetrahidropirán
3,88 2H, multiplett, H-6,’ tetrahidropirán
3,47 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán
0,89 9H, szingulett, tercier-butil0,5 szingulett, szilil-metil0,7 szingulett, szilil-metil3,9-4,15 3H, multiplett, H-l 1, H-l6
4,19 1H, multiplett, H-9
4,52 1H, multiplett, H-l5
3,62 2H, multiplett, H-6
6. példa (1 -alfa-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxipi-fenoxi-l/E/-butén-l-il-ciklopent-2-a]fa-il]-2-etán-l-ol
Az alábbiakban egy alternatív eljárást ismertetünk a cím szerinti alkohol előállítására.
Keverővei, nitrogéngaz-bevezetövel és vákuumcsővel ellátott gömblombikba bemérünk 1,08 g fl-alfa-lerc-butiI-dimetil-szi)il-oxi4-alfa-( tetrahidropirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l/E/-butén-l-il-ciklopent-2-alfa-il]-ecetsavat, majd 11 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. A lombikot 18—20 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük és vízmentes nitrogéngázzal ötször átöblítjük. Ezután 0,392 g borán-metil-szulfidot csepegtetünk hozzá 30 perc alatt. A keverést 3,5 órán át folytatjuk, 1 ml metanolt csepegtetünk a lombikba, miközben a gázfejlődést az adagolás ütemével szabályozzuk. Ezután további 5 ml metanolt adunk hozzá, és az oldatot további 30 percig keverjiik. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és ismét bepároljuk. Az így kapott maradékot 25 ml dietil-éterben oldjuk, 5 ml vízzel, 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olajat kapunk.
A kapott olajat további tisztításnak vetjük alá oly módon, hogy 10% etil-acetát és 90% hexán elegyében 10 g szilikagélt tartalmazó oszlopon vezetjük át. A terméket egymás után 200 ml 10% etil-acetátot tartalmazó mosó hexánnal, és 200 ml 20% etil acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, 20 ml-enként gyűjtjük össze a frakciókat.
A 12—30. frakciót, egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
7. példa [ 1 -aIfa-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi4alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l/E/-butén-l-il-ciklpent-2-alfa-il]-acetaldehid
Csepegtetőtölcsérrel és gázbe- és kivezető szeleppel ellátott lombikba bemérünk 150 ml vízmentes diklór-metánt és 5,96 g vízmentes króm(VI)-trioxidot. A lombikot vákuum alkalmazásával átöblítjük vízmentes nitrogéngázzal, majd jeges fürdőben 15 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le. A lombikhoz ezután erőteljes keverés közben hozzáadunk 9,46 g vízmentes piridint, majd a reakcióelegyet 30 percig intenzíven keverjük vízmentes nitrogén atmoszférában, környezeti hőmérsékleten. 5,0 g vízmentes Celite-t adtunk hozzá nitrogén-atmoszférában, majd 18,5 ml vízmentes djklór-metánban oldott 4,7' g [1-alfa-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-iI-oxi)-4-fenoxi-l /E/-bu tén-1 -il-ciklopent-2-alfa-iI]-2-etén-l-olt adunk hozzá. A reakcióelegyet 15-20 percig, illetve addig keverjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését nem mutatja. Ekkor 12,5 g porított nátríum-hidrogén-szulfát-monohidrátot adunk hozzá. További 15 perces erőteljes keverés után a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrőt 3 x 50 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat 3 x 50 ml vízzel mossuk, és a vizes fázist ismét extraháljuk 2 x 25 ml diklór-metánnal. A diklór-metános oldatot vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek *H NMR spektrum adatai az alábbiak:
delta-értékek, ppm
7,28 2H, triplett, J=7,5 Hz, H-19
6,86-6,98 3H, multiplett, H-18, H-20
5,46-5,73 2H, multiplett, H-l 3-14
4,95 multiplett, H-2’ tetrahidropirán
4,80 multiplett, H-2'-tetrahidropirán
4,67 multiplett, H-2’ tetrahidropirán
3,88 2H, multiplett, H-6,’ tetrahidropirán
3,47 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán
0,89 9H, szingulett, tercier-butil-51
0,5 szingulett, szjlil-metilOJ szingulett, szilil-metil3 9-4,15 3H, multiplett, H-l 1,H-16
23 1H, multiplett, H-9
4,50 1H, multiplett, H-15
9J5 1H, multiplett, H-6
8. példa [ 1 -alfa-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-4-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi-3béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 /E/-butén-l -il-ciklopent-2-alfa-il]-acetaldehid
A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerint készült metilészterből is előállíthatjuk az alábbi módon.
100 mg (l-alfa-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi-3béta-(3-alfa-tetrahidroplrán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l/E/-butén-l-il-ciklopent-2-alfa-ilj•ecetsav-metjlésztert mérünk be egy keverővei, valamint nitrogéngáz-bevezetővel és vákuumcsővel ellátott gömblombikba. 1 ml toluolt adunk hozzá, és a rendszert ötször átöblítjük nitrogéngázzal. A kapott oldatot szárazjeget tartalmazó izopropanol-fürdővel hűtjük, és körülbelül 8 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,324 ml toluolos 1 M diizobutil-alumínium-hidridoldatot. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük -78 °Con, majd 10 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extráktumokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A cím szerinti vegyület olaj alakjában marad vissza.
9. példa [ 1 -alfa-terc-Butil-dimetil-sziIil-oxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidrpirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 /E/-butén-l-il-ciklopent-2-alfa-il j-1 -but-3-in-2-ol
Nyomáskiegyenlítő csepegtetőtölcsérrel és gázbeés kivezető szelepekkel ellátott lombikba bemérünk 4,65 g (7,9 millimól) [1 -alfa-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-i'enoxi-l/E/-butén-l-il-ciklopent-2-alfa-il]-acetaldehídet 30 ml vízmentes diklórmetánban oldva. Vákuum alkalmazásával a lombikot átöblítjük száraz nitrogéngázzal, majd intenzív keverés közben 15 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le. Az oldathoz hozzáadunk 9,0 ml tetrahidrofurános 1,25 M etinil-magnézium-klorid-oldatot, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 5-10 percig kevetjük, illetve annyi ideig, amíg a reakció teljesen végbement. Ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. Ezután 30 ml diklór-metánt és 50 ml mennyiségű, melegen (35 °C-on) szűrt telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 5—10 percig erőteljesen keverjük. 50 ml meleg (35 °C-os) vizel adunk hozzá, és további 5—10 percig keverjük. Az oldatot szűrjük, a szűrőt 50 ml diklór-metánnal mossuk, és a vjzes fázist 2 x 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az. egyesített djklór-metános oldatokat összerázzuk 100 ml vízzel, a diklór-metános fázist eltávolítjuk és a vizes fázist. 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A cím szerinti vegyület olajos anyagként marad vissza. Kitermelés: 4,1 g, az elméleti érték 85%-a.
Az egyes izomereket a következőképpen választhatjuk el: A fentiek szerint kapott olajat szilikagélt és hexánt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, és a terméket olyan hexánnal eluáljuk, amely először 5 tf%., majd 10 tf%, végül 15 tf.% etil-acetátot tartalmaz. Ezzel az elválasztási módszerrel két frakciót kapunk, amelyek mindegyike szterokémiailag tiszta propargilalkohol-származékot tartalmaz.
Az [l-alfa,4-alfa-dihldroxi-3béta-(3-alfa-hidroxi-4-fenoxi-l/E/-butén-l -iI)-ciklopent-2-alfa-il j-1 -but-3-in-2-ol két sztereoizomerje elegy ének, valamint a két eh választott sztereojzomeiek meghatározzuk a NMR spektrumát. A spektrum felvétele előtt savval hidrolizáljuk a 9-es, 11-es és 15-ös szénatomoknál lévő védőcsoportokat, A savas hidrolízist ecetsawal végezzük. A spektrumokat deuterokloroform és deuterometanol elegyében vesszük fel, Bruker WM 300 spektrométer segítségével, 75,473 MHz értéken. A spektrális szélesség 18500 Hz, a frekvenciaugrás szöge 40°. Az adattáblázatok kapacitása 16K. A spektrométerhez kapcsolt számítógépet 32K kapacitásig töltjük be, miután 1,0 Hz nagyságú vonalszélességet alkalmazunk. Ilyen módon a frekvenciatartományban a digitálisz feloldóképesség 0,03 ppm. Valamennyi spektrum felvételénél belső -istardardként tetrametilszilánt használunk.
A kapott spektrumadatokat az alábbiakban mutatjuk be. A képletben szereplő valamennyi szénatomra megadjuk a kémiai eltolódás értékét. Az 1—16. közötti számok az (I) általános képletben lévő megfelelő szénatomot jelentik. A i7-20. szám az oxigénnel helyettesített fenoxi-csoport orto-, méta- illetve parahelyzetű szénatomjaira vonatkozik. Ebben a példában a vegyület nem tartalmazza az első három szénatomot, ezért nem adunk meg kémiai eltolódást. Az elválasztott izomerek 1 és 2 jelölése kizárólag a megkülönböztetésre szolgál.
1. nincs ízomerkeverék 11. 76,86 76,95
2. nincs 12. 55,47 55,76
3. nincs 13. 130,89
^4. 72,68 73,39 14. 134,86 134,95
5. 84,38 85,17 15. 70,90 70,97
6. 60,65 61,37 16. 71,65
7. 34,28 35,73 17. 158,56
8. 45,42 47,33 18. 114,75
9. 71,84 71,96 19,- 129,56
10. 42,10 42,19 20. 121,20
1. nincs 1 izomer 11. 77,03
2. nincs 12. 55,64
3. nincs 13. 130,70
4. 73,36 14. 134,93
5. 84,27 15. 70,93
6. 60,69 16. 71,64
7. 34,20 17. 158,54
8. 45,53 18. 114,70
9. 71,89 19. 129,56
10. 42,01 20. 121.20
1. nincs 2 izomer 11. 76,85
2. nincs 12. 55,82
3. nincs 13. 130,86
4. 72,54 14. 134,86
5. 85,18 15. 70,87
6. 61,36 16. 71,66
7. 35.71 17. 158,57
196 732
8. 47,43 18. 114,75
9. 71,94 19. 129,56
10. 42,10 20. 121.21 5
Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

1. Eljárás a (VIII) általános képletű prosztaglandinszármazékok — ebben a képletben
R1 jelentése tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, 1 -etoxi-etil- vagy 4-nretoxi-tetrahidropiranil csoport,
R’ jelentése-SiR3R4R5 általános képletű csoport, ahol
R3, R4 és Rs egymástól függetlenül 1-6 szénatomt»e alkilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindhárom nem lehet egyidejűleg metilcsoport, a hullámos vonalak pedig az alfa- vagy béta-konfigurációt jelöllik, azzal a feltétellel, hogy az az egyik hullámos vonal az alfa-konfigurációnak, akkor a másik hullámos vonal a béta-konfigurációnak felel meg — és nem-természetes prosztaglan din -konfigurációjú megfelelőik vagy keverékeik előállítására, azzal •jellemezve, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol R1 és Rí jelentése a fentivel egyező - vagy ennek racém alakját vagy racémtól eltérő enantiou.u-elegyét a reakció szempontjából közömbös oldószerben valamely fém-acetiliddel reagáltatjuk és kívánt esetben a diasztereomerelegy alakjában kapott (VIII) általános képletű vegyület aiasztereomeijeit szétválasztjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fém-acetilidként valamely etinil-magnézium-halogenidet, előnyösen etinil-magnézium-kloridot, vagy etinil-lítiumot, vagy pedig lítium-acetilid-etilén-diamin komplexet alkalmazunk.
HU863355A 1983-12-22 1984-12-20 Process for producing intermediates of prostaglandin derivatives HU196732B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/564,386 US4600785A (en) 1983-12-22 1983-12-22 Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196732B true HU196732B (en) 1989-01-30

Family

ID=24254259

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844754A HU197302B (en) 1983-12-22 1984-12-20 Process for producing 16-phenoxy-prostatriene-carboxylic acid derivatives
HU863355A HU196732B (en) 1983-12-22 1984-12-20 Process for producing intermediates of prostaglandin derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844754A HU197302B (en) 1983-12-22 1984-12-20 Process for producing 16-phenoxy-prostatriene-carboxylic acid derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4600785A (hu)
EP (1) EP0146935B1 (hu)
JP (3) JPH0635431B2 (hu)
KR (1) KR900000684B1 (hu)
CN (1) CN85101840A (hu)
AR (1) AR241015A1 (hu)
AT (1) ATE50986T1 (hu)
AU (1) AU585844B2 (hu)
CA (4) CA1267892A (hu)
CS (5) CS257784B2 (hu)
DD (2) DD241254A5 (hu)
DE (1) DE3481610D1 (hu)
DK (1) DK617084A (hu)
ES (4) ES8604389A1 (hu)
FI (1) FI845069L (hu)
GR (1) GR82514B (hu)
HU (2) HU197302B (hu)
IL (1) IL73881A (hu)
IN (1) IN160437B (hu)
MX (2) MX158754A (hu)
NO (1) NO845148L (hu)
NZ (1) NZ210667A (hu)
PH (2) PH22893A (hu)
PL (2) PL255723A1 (hu)
PT (1) PT79720A (hu)
RO (2) RO91666B (hu)
SU (3) SU1473709A3 (hu)
ZA (1) ZA849967B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4778904A (en) * 1985-09-13 1988-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives
KR890003941B1 (ko) * 1984-10-09 1989-10-13 신텍스(유.에스.에이)인코포레이티드 16-펜옥시 및 16-치환된 펜옥시-프로스타트리에노산 유도체의 제조용 중간체를 제조하는 방법
US4929740A (en) * 1984-10-09 1990-05-29 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives
US4755531A (en) * 1986-08-11 1988-07-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents
US4689419A (en) * 1986-11-14 1987-08-25 G. D. Searle & Co. Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives
US5248788A (en) * 1988-12-13 1993-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives
US4916238A (en) * 1988-12-13 1990-04-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives
US5571936A (en) * 1994-09-30 1996-11-05 Korea Institute Of Science And Technology Intermediates for the synthesis of 16-phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and a preparing method thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304907A (en) * 1972-05-10 1981-12-08 The Upjohn Company Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs
JPS5434724B2 (hu) * 1974-09-19 1979-10-29
GB1590022A (en) * 1976-08-23 1981-05-28 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
US4178457A (en) * 1978-07-10 1979-12-11 Syntex (U.S.A.) Inc. (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof
DE3030477C2 (de) * 1980-08-12 1986-10-16 Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe Iridoid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US4389414A (en) * 1981-05-11 1983-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Prostaglandin compositions
CA1216793A (en) * 1982-07-19 1987-01-20 Cheng-Der Yu Pge-type compositions encapsulated by acid isolated gelatin
ES8607921A1 (es) * 1984-07-31 1986-06-16 Syntex Inc Procedimiento para preparar derivados de acidos 11-sustitui-dos-16-fenoxi y 16-fenoxi sustituido-prostatrienoicos
US4618696A (en) * 1984-07-31 1986-10-21 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates
KR890003941B1 (ko) * 1984-10-09 1989-10-13 신텍스(유.에스.에이)인코포레이티드 16-펜옥시 및 16-치환된 펜옥시-프로스타트리에노산 유도체의 제조용 중간체를 제조하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
ATE50986T1 (de) 1990-03-15
JPH0539263A (ja) 1993-02-19
ES538899A0 (es) 1986-02-01
EP0146935B1 (en) 1990-03-14
FI845069L (fi) 1985-06-23
RO91666A (ro) 1987-07-30
JPH0717597B2 (ja) 1995-03-01
PL255723A1 (en) 1986-07-29
ES548453A0 (es) 1986-06-01
ES548459A0 (es) 1986-08-01
ES8607228A1 (es) 1986-06-01
DD241254A5 (de) 1986-12-03
HU197302B (en) 1989-03-28
EP0146935A3 (en) 1987-05-06
SU1473709A3 (ru) 1989-04-15
CS257797B2 (en) 1988-06-15
DE3481610D1 (de) 1990-04-19
NO845148L (no) 1985-06-24
JPS60169459A (ja) 1985-09-02
GR82514B (en) 1985-04-11
ES8609234A1 (es) 1986-08-01
CA1283409C (en) 1991-04-23
PL154330B1 (en) 1991-08-30
RO94561A7 (ro) 1988-06-30
CS257796B2 (en) 1988-06-15
KR850004589A (ko) 1985-07-25
KR900000684B1 (ko) 1990-02-03
PH23728A (en) 1989-11-03
AR241015A1 (es) 1991-04-30
ZA849967B (en) 1986-08-27
RO91666B (ro) 1987-07-31
CA1267892A (en) 1990-04-17
ES8604389A1 (es) 1986-02-01
CN85101840A (zh) 1987-01-17
PH22893A (en) 1989-01-19
JPH0772170B2 (ja) 1995-08-02
DK617084D0 (da) 1984-12-20
CA1276931C (en) 1990-11-27
PT79720A (en) 1985-01-01
JPH0539262A (ja) 1993-02-19
AU585844B2 (en) 1989-06-29
AU3712084A (en) 1985-07-04
NZ210667A (en) 1988-08-30
HUT36090A (en) 1985-08-28
CS257784B2 (en) 1988-06-15
CS1013284A2 (en) 1987-09-17
DK617084A (da) 1985-06-23
FI845069A0 (fi) 1984-12-20
ES8607229A1 (es) 1986-06-01
EP0146935A2 (en) 1985-07-03
AR241015A2 (es) 1991-04-30
CS600884A2 (en) 1987-09-17
ES548460A0 (es) 1986-06-01
US4600785A (en) 1986-07-15
PL251088A1 (en) 1985-12-17
CA1283408C (en) 1991-04-23
SU1342411A3 (ru) 1987-09-30
SU1356959A3 (ru) 1987-11-30
CS600784A2 (en) 1987-09-17
MX158754A (es) 1989-03-10
MX12599A (es) 1993-05-01
JPH0635431B2 (ja) 1994-05-11
DD249700A5 (de) 1987-09-16
IL73881A (en) 1990-01-18
IN160437B (hu) 1987-07-11
IL73881A0 (en) 1985-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196732B (en) Process for producing intermediates of prostaglandin derivatives
US4650890A (en) Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof
US4711895A (en) 4-hydroxy-2-cyclopentenone, process for production thereof, pharmaceutical composition comprising it
US4940797A (en) Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates
EP0177933B1 (en) Intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
US4181674A (en) 5-Endo-protected hydroxyl-bicyclo[2,2,1]-heptan-2-ones and process for preparing same
JPH10502061A (ja) シクロヘキサノン誘導体、その製法及びその方法の中間生成物
CA2122768A1 (en) Process for the production of a cyclopentenol derivative
CN115521330B (zh) 一种含有炔基的α-硅醇类化合物及其制备方法
JPH02145532A (ja) シクロペンテンヘプテン酸誘導体およびその製造方法
JP3035658B2 (ja) シクロペンテノール誘導体
US4778904A (en) Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives
US4079055A (en) Chemical reduction process
JPH039093B2 (hu)
US4235779A (en) Bicyclic lactones
JP2869139B2 (ja) ステロイド誘導体の製造方法
JP2000501738A (ja) α，α―ジフルオロ―β―ヒドロキシチオールエステル及びその合成
US5155228A (en) FK-506 C10-C18 process intermediates
US4929740A (en) Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives
US5374745A (en) Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors
US4283550A (en) 1-Descarboxy-1-ketoester(ketoacid)-prostaglandins
JP3249847B2 (ja) Ｚ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法
US4804787A (en) Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
JPH0714948B2 (ja) イソカルバサイクリン類の製法
HU199782B (en) Process for producing 3beta-square brackets open 3alpha-hydroxy-4-phenoxy-1/e/-buten-1-yl-cyclopent-2alpha-yl square brackets closed-1-but-3-in-2-ol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee