HU197302B - Process for producing 16-phenoxy-prostatriene-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing 16-phenoxy-prostatriene-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU197302B HU197302B HU844754A HU475484A HU197302B HU 197302 B HU197302 B HU 197302B HU 844754 A HU844754 A HU 844754A HU 475484 A HU475484 A HU 475484A HU 197302 B HU197302 B HU 197302B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- ester
- alpha
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- PANIGOLHLOLJIO-ZXABPTRBSA-N 8-[(1R,2R)-2-(4-phenoxyoctyl)cyclopentyl]octa-2,4,6-trienoic acid Chemical class O(C1=CC=CC=C1)C(CCC[C@H]1CCC[C@@H]1CC=CC=CC=CC(=O)O)CCCC PANIGOLHLOLJIO-ZXABPTRBSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 144
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 claims description 87
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 16
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 5
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 125000003046 allene group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutane-1,1,1-triol Chemical compound CCC(CC)(CC)C(O)(O)O ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical compound [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQDYNFWTFJFEPR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydropyrene Chemical compound C1=C2CCCC(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 HQDYNFWTFJFEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCABFTHATVXMDS-ZZXKWVIFSA-N 1-[(E)-but-1-enyl]cyclopentene Chemical compound CC\C=C\C1=CCCC1 HCABFTHATVXMDS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQUBQHHIIUMIT-UHFFFAOYSA-N C(C1)C11C=CCC1 Chemical compound C(C1)C11C=CCC1 IAQUBQHHIIUMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEAMMZUKIAYJV-UHFFFAOYSA-K CC([O-])=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.[Na+] Chemical compound CC([O-])=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.[Na+] BLEAMMZUKIAYJV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Chemical class 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006280 Rosenmund reaction Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUDKYVAXRDJLV-UHFFFAOYSA-N ethynyllithium Chemical compound [Li]C#C AGUDKYVAXRDJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWGVDNZFTPIGDY-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[C-]#C GWGVDNZFTPIGDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical class [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag] AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OS(O)(=O)=O JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 16-fenoxi-prosztatirén-karbonsav-származékok sztereoizoraerjei vagy azok elegyei előállítására, ahol R jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, a hullámos vonalak pedig az alfa- vagy béta-konfigurációt jelölik, azzal a feltétellel, hogy ha az egyik hullámos vonal az alfa-konfigurációnak, akkor a másik hullámos vonal a béta-konfigurációnak felel meg.
Az (I) általános képletű prosztaglandin-származékokat a 4 178 457 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A' találmánnyal azt a kettős problémát kívántuk megoldani, hogy előállítsuk az (1) általános képletű sztereoizomereket, miközben szelektíven eltávolítjuk a 9-es hidroxilcsoportot védő csoportot, úgy, hogy azt oxidálhatjuk anélkül, hogy a 11-es és 15-ős szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport szintén oxidálódna, majd pedig ez utóbbi két hidroxilcsoport védócsoportját távolitjuk el a létrejövő vegyület károsodása nélkül.
A kitűzött feladatot úgy végezzük el, és úgy állítjuk elő az egyes sztereoizomereket, hogy új propargilalkohol közbenső terméket készítünk, amely diasztereomer keverék ugyan, azonban szétválasztható a két tiszta sztereoizomerré. Az egyik sztereokémiailag tiszta propalgilalkohol izomert ezután sztereospecifikus lánchosszabító/átrendező reakcióval sztereokémiailag tiszta allén vegyületté alakítjuk. Egy adott, sztereokémiailag tiszta fenoxi-lakton vegyületből kiindulva, amely beszerezhető, felnyithatjuk a laktont, és a képződő savat aldehiddé alakíthatjuk. Ezt az új aldehidet fércacetiddel reagáltatjuk, és ekkor két sztereoizomerből álló propargilalkoholt kapunk. A két izomert kromatográfiás úton választhatjuk szét két, sztereokémiailag tiszta frakcióra, megfelelően megválasztva a 9-es, 11-es és 15-ős szénatomnál, különösen a 9-es szénatomnál alkalmazott éterképzö védőcsoportokat.
Azt tapasztaltuk, hogy a 9-es szénatomnál terjedelmes éterképző csoportra van szükség ahhoz, hogy könnyen elvégezzük ezt a szétválasztást. Ha például a 9-es szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot védő csoport egy megfelelő alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal helyettesített szililéter, akkor a két propalgilalkohol izomer elválasztása könnyen kivitelezhető, jóllehet máskülönben a szétválasztás rendszerint nehézkes és nem tökéletes.
A második lényeges lépés az, hogy az egyik eztereokémiailag tiszta izomert egyetlen sztereokémiailag tiszta alléntartalmú vegyületté alakítjuk. Ezt lánchosszabbitó/strendező reakcióval végezzük, ortoecetsav-trialkilészter alkalmazásával és hevítéssel.
A másik feladat a szintézis olyan módon történő kivitelezése, hogy szelektíven eltávolítjuk a 9-es szénatom hidroxil-csoportjának védőcsoportját, s igy az oxidalhatóvá válik, majd a képződő vegyület károsodása nélkül távolitjuk el a 11-es és 15-ös szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot védő csoportokat. A találmány szerint ezt úgy végezzük, hogy a 9-es szénatom hidroxilcsoportját bázisra érzékeny éterképző csoporttal védjük, mig a 11-es és 15-ős szénatom hidroxilcsoportját bázissal szemben ellenálló éterképzö csoporttal védjük. Ekkor eltávolíthatjuk a 9-es szénatom védőcsoportját, oxidálhatjuk a hidroxilcsoportot, majd enyhén savas körülmények között eltávolíthatjuk a 11-es és 15—ös szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportok védőcsoportját. Ez a találmány szerinti megoldás alapvető jelentőségű, mivel bázis a ,B* tipusú prosztaglandin eliminációs átrendeződését okozná, katalitikus hidrogénezés pedig az alléncsoport átalakítását okozná.
A találmány szerinti új eljárás a 4 178 457 sz. amerikai egyesült államokbeli leírásban szereplő vegyületek szintézisének hatékony módszerét is biztosítja, különösen az (I) általános képlettel átfogott négy komponens keverékeinek alakjában, amint azt később részletesebben kifejtjük.
Ismeretes, hogy a 4 178 457 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő vegyületek felhasználhatók emlősök kezelésére minden olyan esetben, amikor prosztaglandinok javallottak. A vegyületek különösen értékesek a gyomorsav-szekréció gátlására. Azt is tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek R allén konfigurációjú sztereoizomerjei különösen jó biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az alléncsoportot tartalmazó vegyületek szerkezeti képletét a jelen leíráshoz tartozó képletrajzokban úgy ábrázoljuk, hogy az alléncsoport egyik végén levő szubsztituensek 90 “-os szöget képeznek az alléncsoport másik végén álló szubsztituensekkel. Szaggatott vonal jelzi, hogy az illető szubsztituens az alléncsoport síkja mögött helyezkedik el, és ezt alfa-konfigurációként jelezzük. Háromszögalakú vonal jelzi, hogy a szubsztituens az alléncsoport síkja előtt áll; ezt béta-konfigurációként jelöljük. Ha az alléncsoporthoz legalább három egymástól különböző szubsztituens kapcsolódik, mint az (I) általános képletben is, akkor az alléncsoport aszimmetriássá válik.
A képletekben a 8-as, 9-es, 11-es és 15-ös szénatomnál szaggatott vonalak azt mutatják, hogy az ezekhez a szénatomokhoz kapcsolódó helyettesitök alfa konfigurácíójúak, azaz a ciklopentángyűrű vagy az oldallánc síkja alatt helyezkednek el. A 12-es szénatomnál látható háromszőg&lakú vonal béta konfigurációt jelez, azaz azt, hogy a helyettesítő a ciklopentángyűrű síkja felett helyezkedik el.
A képletekben a 13-as szénatomnál lévő kettőskötés transz konfigurációjú, hasonlóan a természetes PGE és PGF prosztaglandinokhoz.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetria centrumokat tartalmaznak, ennek következtében racém vagy nem-racém keverékekként vagy mint (+) - vagy (-) - enantiomerek állíthatók elő. Az egyes enantiomereket úgy állíthatjuk elő, hogy a szintézis valamelyik alkalmas közbenső termékének racém vagy nem-racém keverékét rezolváljuk. Magától értetődik, hogy a találmány az (I) általános képletű vegyületek racém vagy nem-racém keverékeinek, valamint az egyes (+) - vagy (-) - enantiomereknek az előállítására is kiterjed.
Az (I) általános képletbe beletartozik az (la), (la’), (Ib) és (Ib*) általános képlet is, közülük két vagy három komponens összes permutációja bármilyen arányban és mind a négy komponens bármilyen arányú keveréke. A képletekben R jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Bármelyik fenti komponenst előállíthatjuk a (XVI) általános képletű lakton megfelelő enantiomerjéból kiindulva, az
A. reakcióvázlaton bemutatott eljárásokkal. Az (la) és az (la’) általános képletű vegyületek keverékét, az (Ib) és az (Ib’) általános képletű vegyületek keverékét, az (la) és az (Ib, általános képletű vegyületek keverékét, az (la’) és az (Ib’, általános képletű vegyületek keverékét, valamint mind a négy komponens keverékeit is előállíthatjuk az alábbiakban ismertetett módon.
Az (la) és (la’, vagy az (Ib) és (Ib’) általános képletű vegyületek keverékeit vagy mind a négy komponens keverékeit előállíthatjuk a (XVI) általános képletű lakton racém vagy nem-racém módosulataiból kiindulva. Az (la) és (Ib) vagy az (la’) és (Ib’) általános képletű vegyületek keverékeit a megfelelő optikailag aktív (XVI) általános képletű laktonból kiindulva állíthatjuk elő. Az összes fenti keveréket, valamint az (la) és (Ib’), továbbá az (Ib) és (la’) általános képletű vegyületek keverékeit úgy is előállíthatjuk, hogy az alábbiakban ismertetett eljárásokkal nyers megfelelő közbenső termékeket vagy egyes komponenseket összekeverjük. Három komponensből álló keverékeket úgy készihetünk, hogy a megfelelő közbenső termékeket vagy az alábbiakban ismertetett eljárásokkal nyert egyes komponenseket összekeverjük.
Az egyszerűség kedvéért csak az egyik enantiomert - amely a természetes prosztaglandin konfigurációval rendelkezik - ábrázoljuk a találmány szerinti eljárás ismertetésénél. Nyilvánvaló azonban, hogy ez a képlet a racém és nem-racém keverékeket, valamint az egyes nem-természetes prosztaglandin konfigurációjú enantiomereket is átfogja, amelyeket a megfelelő racém vagy nem-racém keverékből vagy nem-természetes konfigurációjú enantiomerból állíthatjuk elő.
A természetes prosztaglandin konfigurációkat az (la) és az (Ib) általános képlet szemlélteti. A természetestől eltérő konfigurációk az (la*) és (Ib*) általános képleten láthatók.
Az (I) általános képlettel kapcsolatban használt .keverék kifejezésen a leirásban a fenti négy komponens - (la), (la’), (Ib) és (Ib’) - tetszés szerinti arányú bármilyen kombinációját és bármelyik két, három vagy mind a négy komponens tetszés szerinti arányú valamennyi permutációját értjük. A (VIII), (V), (XXI), (XIII), (VI), (IV), (III), (XIV), (II) és (XV) általános képletű közbenső termékekkel kapcsolatban a .keverék kifejezés tartalmazza á sztereoizomerek bármilyen kombinációját és ezeknek a sztereoizomereknek a bármilyen arányú enantiomer jeit.
A .sztereoizomerek” olyan izomerek, amelyek csak abban különbőznek egymástól, hogy az atomok hogyan helyezkednek el a térben.
Az .enantiomerek olyan sztereoizomerekből álló párok, amelyek egymásnak tükörképei.
A .diasztereoizomerek olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei.
Az .epimerek olyan diasztereoroerek, amelyek csak egy aszimmetriacentrum konfigurációjában térnek el egymástól.
.Racém keverék kifejezésen olyan keveréket értünk, amely az egyes enantiomerekből azonos mennyiséget tartalmaz. A .nem-racém keverék olyan keverék, amely eltérő mennyiségben tartalmazza az egyes enantiomereket.
A leirásban kisszénatomszámú alkilcsoporton 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk. Ilyen csoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier-butil-, izobutil-, szekunder-butilcsoport.
A ,vegyes% kifejezés a 100 ml oldatban lévő komponens grammjainak számát fejezi ki.
A .gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sók kifejezés az (I) általános képletű karbonsav bázisokkal alkotott sóira vonatkozik, ahol a bázisok gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus, szervetlen vagy szerves bázisok.
A szervetlen bázisokkal képzett sók például nátrium-, káium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán(II)-, alumínium-, vas(III)-, mangán(III)- sók stb. Különösen előnyösek az ammónium-, kálium-, nátrium-, kalcium- és magnéziumsók.
A leirásban a vegyületek szénatomjainak számozásánál a természetben előforduló PGE és PGF vegyületeknél szokásos számozást alkalmazzuk, amint az az (I) általános képletnél látható.
Analitikai meggondolásokból a leírásban egy adott közbenső termék valamelyik szén-37 atomját azzal a számmal azonosítjuk, amelyet a végterméknél, azaz az (I) általános képletű vegyűletnél kap. így például az A. reakcióvázlaton szereplő (VIII) általános képletben az a szénatom, amelyhez az R2 étercsoport kapcsolódik, 9-es számot kap (C-9 szénatom), amely az (I) általános képletben a megfelelő szénatom száma.
Az (I) általános képletű vegyületet az A. reakcióvázlaton látható módon állítjuk elő, ahol a képletekben Rl jelentése bázis hatásának ellenálló, savra érzékeny éterképző csoport, R2 jelentése bázisra érzékeny éterképző csoport, M jelentése hidrogénatom vagy fémion, például alkálifémion, X jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A kiindulási anyagként alkalmazott (XVI) általános képletű vegyületet a 3 880 712, 3 985 791 és 4 304 907 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő.
A (XVI) általános képletű vegyület laktongyűrűjének felnyitása előtt a két hidroxilcsoportot éterré alakítjuk. A vegyületre felvitt két R1 csoport bázis hatásának ellenálló, savra érzékeny éterképző csoport. Ilyen csoport minden olyan éterképző csoport lehet, amely nem hidrolizál, ha a vegyület vizes közegben erős bázissal, például nátriumvagy káliumhidroxiddal kezeljük, sav hatására azonban enyhe körülmények között hidrolizál, anélkül, hogy az (I) általános képletű termék károsodna. Bázis hatásának ellenálló, azonban savra érzékeny csoport például a tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, 2-etoxi-etil-csoport stb. Nem tartoznak ebbe a definícióba az alkiléterek, benziléterek, alkil-ariléterek stb. Ez utóbbi éterek savas hidrolíziséhez ugyanis általában olyan reakciókörülményekre van szükség, amikor a termék károsodik a hidrolízis folyamán; emellett bizonytalan, hogy ezek az éterek sav hatására egyáltalán hidrolizálnának-e.
A 11-es és a 15-ös szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- vagy 2-etoxi-etil-csoporttal védjük. Az éter kialakítását aprotikus oldószerben végezzük általában, például halogénezett szénhidrogénben, sav katalizátor alkalmazásával, egyébként önmagában ismert módon. A sav katalizátort előnyösen legfeljebb 5 súlyX mennyiségben használjuk, a reakciókomponensekre számolva.
Különösen előnyösen az éterképző reagens dihidropirán, legalább 2,1 ekvivalens mennyiségben, és a reagáltatást diklórmetánban végezzük, p-toluol-szulfonsav jelenlétében. A reakcióhőmérséklet általában 20-50 °C, előnyösen környezeti hőmérséklet, a reakcióidő pedig 15 perc és 4 óra között van, előnyösen körülbelül 2 óra.
A laktongyűrű hidrolitikus felhasítását bázis, előnyösen vizes alkálifémhidroxid segítségével végezzük poláros szerves oldószerben. A bázis, például litiumhidroxid, nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. vizes oldatát a laktont tartalmazó poláros oldószerhez adjuk, közömbös atmoszférában, például nitrogén atmoszférában. A bázis koncentrációja előnyösen 1-4 M, különösen előnyösen 2,8-3 M. A bázist a (XVII) általános képletű laktonhoz képest csekély feleslegben, előnyösen 1,05 mólekvivalans mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként előnyösen káliumhidroxidot használunk. A bázis vizes oldatát nitrogén alatt hozzáadjuk a (XVII) általános képletű lakton szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy egyszerű alkohollal, mint metanollal készült oldatához. A hidrolízist szobahőmérsékleten és 100 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, célszerűen ügy, hogy az oldatot visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában forraljuk. Előnyös, ha a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás úton követjük.
A (XVII) általános képletű vegyület hidrolízisével a (XVIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek a létrehozott szabad hidroxilcsoportját bázisra érzékeny étert adó reagenssel éterré alakítjuk. Ez az R^-vel jelölt csoport definíció szerint bázisra érzékeny éterképző csoport. A legjobb példa erre a csoportra az -SiRíRsRe általános képletű csoport, ahol R4, Rs és Re jelentése alkil-, fenil- vagy aralkilcsoport, azzal a kivétellel, hogy e három szubsztituens nem lehet egyidejűleg metilcsoport. E szubsztituensek meghatározásánál az aíkilcsoport 1-6 szénatomos, az aralkilcsoportban az aíkilcsoport szintén 1-6 szénatomos, az arilcsoport például fenil-, alkilcsoporttal helyettesített fenilvagy naftilcsoport.
Különösen előnyős szililcsoportok a következők: tercier-butil-dimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, trifenil-szilil-, tercier-butil-difenil-szilil- és (2,4,6-tri-tercier-butil-fenoxi)-dimetil-szilil-csoport.
Szililező reagens használata esetén az ilyen reagenseknél szokásos körülményeket alkalmazzuk. Például a reakciót általában poláros aprotikus oldószerben végezzük, feleslegben vett, általában 2,2-4 mólekvivalens mennyiségű szililező reagenssel, az ennek mennyiségéhez képest feleslegben vett valamilyen nitrogéntartalmú vegyület, például imidazol jelenlétében. A szililezést rendszerint 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (XVIII) általános képletű vegyület sójának vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához előnyösen 6 mólekvivalens mennyiségű imidazolt és kölübelül 3 mólekvivalens mennyiségű tercíer-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. A reakció teljes lejátszódását célszerűen vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal állapítjuk meg.
A fenti reakció szilil-étert és a karbonsav szilil-észterét szolgáltatja. Tekintettel 5 arra, hogy a szilil-észterre nincs szükségünk, ín situ hidrolizáljuk, anélkül, hogy elkülönítenénk, viz hozzáadásával, és a szabad karbonsav alakjában különítjük el a (XIX) általános képletű szilil-étert.
A kapott (XIX) általános képletű szabad karbonsavat ezután a (IX) általános képletű aldehiddé alakítjuk. Ez bármilyen alkalmas módszerrel történhet, amelyek közül négyet ismertetünk, hogy példákat mutassunk be az előnyös módszerekre.
Az egyik lehetőség az, hogy a (XIX) általános képletű karbonsavat észterezzük, a képződő (XX) általános képletű észtert redukáljuk, a kapott (X) általános képletű alkoholt pedig oxidáljuk a (IX) általános képletű aldehiddé. Egy másik lehetőség szerint a (XIX) általános képletű szabad karbonsavat a (X) általános képletű alkohollá redukáljuk, majd azt a (IX) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Egy harmadik alternatíva az, hogy a (XIX) általános képletű szabad karbonsavat észterezzük, majd a kapott (XX) általános képletű észtert közvetlenül a (IX) általános képletű aldehiddé redukáljuk. A negyedik alternatíva szerint a (XIX) általános képletű szabad karbonsavat először savhalogeniddé (acil-kloriddá) alakítjuk, majd pedig Rosenmund-reakcióval állítjuk elő belőle az aldehidet.
Az első alternetivánál az első lépés a (XIX) általános képletű szabad karbonsav észterezése a szokásos észterező módszerekkel,„például alkiljodid vagy diazoalkán alkalmazásával. Az alkil és alkán kifejezések definíciója megegyezik a kisszénatomszámü alkilcsoportéval.
Ha a reagens valamely alkiljodid, előnyösen metiljodid, a reakciót aprotikus oldószerben vitelezzük ki, például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban, amely egy gyenge bázist, például nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmaz. Az alkiljodidot nagy feleslegben, Így 7-10 mólekvjvalens mennyiségben alkalmazzuk, és megfelelően nagy mennyiségben használjuk a bázist. A reakciót előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén atmoszférában vitelezzük ki, kissé emelt hőmérsékleten, ügyelve azonban arra, hogy ne lépjük túl az alkiljodid forráspontját. Ha az alkalmazott reagens metiljodid, a reagáltatást előnyösen 40-45 °C-on végezzük. A reakció lejátszódásához rendszerint hosszabb idő, általában 16-24 óra szükséges. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük. Ha a fenti reakcióidő alatt nem válik teljessé a reakció, további ekvimoláris mennyiségű alkiljodidot és megfelelő mennyiségű bázist adunk a reakcióelegyhez, és a reagáltatást a leírt módon folytatjuk. Ezt az eljárást addig ismételjük meg, amig a reakció be nem fejeződik.
Diazoalkán, előnyösen diazometán alkalmazása esetén a diazometán előállításánál és szabad karbonsavval történő reagáltatásánál szokásos módszereket használjuk, Lásd F. Arndt, Org. Syn. Coll., Vol. II, 165 (1943) és H. von Pechmann, Chem. Bér., 27, 1888 (1894) és 28, 855 (1895).
Az első alternatíva másödik lépésében a kapott (XX) általános képletű karbonsavésztert fémhidriddel, így diizobutil-alumlnium-hidriddel, litium-aluminium-hidriddel stb. redukáljuk a (X) általános képletű alkohollá. A redukciót olyan oldószerben végezzük, amely összeférhető a kiválasztott redukálószerrel, előnyösen közömbös atmoszférában és 50 °C alatti hőmérsékleten, körülbelül legfeljebb 4 órán át.
Ha a redukálószer diizobutil-aluminium-hidrid, akkor a redukciót toluolban, benzolban vagy hasonló, apoláros oldószerben vitelezzük ki. A diizobutil-aluminium-hidrid és toluol elegyét a (XX) általános képletű karbonsavészter hütött oldatához adjuk, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel. A reakció rendszerint 30-45 perc alatt befejeződik. A redukció kivitelezésére 2,5 mólekvivalens mennyiségű diizobutil-aluminium-hidridet használunk. A redukció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük, és ha nem ment végbe teljesen, további hidridet adagolhatunk, és a reakcióelegy keverését további mintegy 30 percig folytathatjuk. A reagálatlan hidridet viz és alkálifémsó, például nátriumfluorid vagy nátriumszulfát hozzáadásával bontjuk el.
A (XX) általános képletű karbonsavésztert úgy is redukálhatjuk, hogy lítium-aluminium-hidridet alkalmazunk poláros oldószerben, igy etiléterben, tetrahidrofuránban stb. A lítium-aluminium-hidridet hasonló arányban vesszük és ugyanolyan reakciókörülményeket választunk, mint a diizobutil-alumínium-hidridnél.
A (X) általános képletű alkoholt enyhe oxidálószer segítségével oxidáljuk a (IX) általános képletű aldehiddé. Számos enyhe oxidálószei· közül választhatunk, előnyösen azonban króm(VI)-trioxidot, piridinium-dikromátot, piridinium-klór-kromátot stb. használunk. Különösen előnyös oxidálószer a króm(Vl)-trioxid, piridin, hexametil-foszforsav-triamid, 3,5-dimetil-pirazol stb., célszerűen piridin jelenlétében, vagy a piridinium-klór-kromát nátriumacetát és szerves oldószer, például diklórmetán, diklóretán stb., előnyösen diklórmetán vagy az említett oldószerek elegyei jelenlétében. A redukciót -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15-25 °C-on végezzük, 30 perc és 2 óra közötti ideig, előnyösen 15-45 percig. A redukciót célszerűen vízmentes körülmények között, közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt vitelezzük ki.
A második alternatíva értelmében a (XIX) általános képletű karbonsavat közvetlenül redukáljuk a (X) általános képletű alkohollá, majd ez utóbbit a (IX) általános képle-511 tű aldehiddé oxidáljuk. Az első lépésben a karbonsav redukcióját borán-metil-szulfiddal végezzük. A karbonsavat poláros oldószerben oldjuk, az oldatot 0-25 °C közötti hőmérsékletű fürdőben tartjuk, és a rendszert vízmentes nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután keverés közben hozzácsepegtetünk mintegy 3 mólekvivalens mennyiségű borán-metil-szulfidot, és a keverést legfeljebb minegy 6 órán ót, előnyösen 3,5 órán át folytatjuk, miközben végbemegy a redukció.
A kapott (X) általános képletű alkoholt a fentebb leirt módon oxidáljuk a (IX) általános képletű aldehiddé.
A harmadik alternatíva szerint a (XIX) általános képletű karbonsavat először a fentebb már ismertetett módszerekkel észterezzük, majd a kapott (XX) általános képletű észtert közvetlenül az aldehiddé redukáljuk diizobutil-aluminium-hidriddel, alacsony hőmérsékleten. A redukálószert hasonló mólarányban alkalmazzuk, mint fentebb megadtuk, azonban ebben az esetben a redukciót -70 °C körüli hőmérsékleten vitelezzük ki.
A negyedik alternatíva értelmében a (XIX) általános képletű karbonsavat először savhalogeniddé (kloriddá) alakítjuk tionilkloriddal, foszfortrikloriddal vagy oxalilkloriddal 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten, majd Rosenmund-redukciót végzünk hidrogéngázzal, báriumszulfátra felvitt palládium jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A Rosenmund-redukciót ezzel egyenértékű .. reakciókörülmények alkalmazásával is kivitelezhetjük.
A (VIII) általános képletű propalgilalkoholt fémacetiliddel alakítjuk ki alkalmas vízmentes szerves oldószerben, például halogénezett alkánban, éterben, szénhidrogénben stb., előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt. A (IX) általános képletű aldehid szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal, tetrahidrofuránnal, dietiléterrel, toluollal stb., előnyösen diklórmetánnal készült oldatához feleslegben vett fémacetilidet, például etinil-magnézium-kloridot, etinil, magnézium-bromidot, etinil-magnézium-jodidot. lítium-acetilid-etiléndiarain komplexet vagy etinil-litiumot adunk nitrogén atmoszférában. Féraacetilidként célszerűen etinil-magnézium-kloridot használunk. A reagáltatást 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 °C-on végezzük mindaddig, amíg a reakció teljessé nem válik, amit vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetünk. Ehhez rendszerint legfeljebb 30 perc szükséges, azonban általában 5-10 perc alatt végbemegy a reakció.
A propalgilalkohol epimerjeinek keverékét kromatográfiás úton választhatjuk szét egyetlen tiszta propalgilalkohol epimert tartalmazó frakciókra, például szilikagél rétegen vagy oszlopon, közepesen poláros és apoláros oldószerek változó összetételű elegyeinek alkalmazásával.
Abban az. esetben, ha az (la) és a (Ib) vagy (la') és (Ib’) általános képletú allén izomerek keverékét, vagy mind a négy allén izomer keverékét kívánjuk előállítani, elhagyjuk azt az elválasztási lépést.
A (VIII) általános képletű propalgilalkoholt minden olyan reakcióval átalakíthat juk az allén vegyületté, amelynél sztereospecifikus lánchosszabbitás/átrendeződés játszódik le. Ezáltal egyetlen propalgilalkohol epimert egy megfelelő allenin sztereoizomerré alakíthatunk át. Ezt az átrendeződést előnyösen Claisen-tipusú reakcióval végezzük, ortoecetsav-trialkilészter és katalitikus mennyiségű kis molekulasúlyú alkánsav, például ecetsav, propionsav stb. alkalmazásával. Ebben az esetben a katalitikus mennyiségű karbonsav az ortoecetsav-trialkilészter térfogatára számított legfeljebb 5 térfogat*.
Az ortoecetsav-trialkilészter például ortoecetsav-timetilészter vagy ortoecetsav-tríetilészter stb. A (VIII) általános képletű propalgilalkoholt az ortoecetsav-trialkilészterben oldjuk, előnyösen nitrogén alatt, és katalitikus mennyiségű alkánsavat adunk hozzá, rendszerint az ortoecetsav-trialkilészterre számított mintegy 1 térfogat* mennyiségben. Az ortoészter reakcióba lép a propalgilalkohollal, a képződő vegyes trialkil-ortoésztert azonban nem különítjük el, hanem a reakcióele gy hevítésével in situ átrendezzük. A lombikot előzetesen például 150-250 °C-ra felmelegitett olajfürdöbe merítjük, és a reakcióelegyet rövid ideig, körülbelül 30 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet 100-130 °C-on, előnyösen 110-120 °C-on tartjuk. A hevítés folyamán az oertoecetsavészter és az alkánsav fenti arányú elegyét á reakcióelegyhez adjuk, miközben ezzel azonos térfogatú ortoészter-alkánsav elegyet desztillálunk ki. A desztillálás folyamán a fürdő hőmérsékletét 170-175 °C-on tartjuk. Ilyen módon az (V) általános képletű észterhez jutunk.
Az (I) általános képletű végtermék kialakításához egy szénatomot kell bevinnünk az (V) általános képletű vegyület alléncsoportja és karboxilcsoportja közé (lánchoszszabbitás) olyan módon, hogy ne befolyásoljuk sem az alléncsoportnak, sem a molekula egyéb részének a térbeli konfigurációját. Az előállítani kivánt, megnövelt láncot tartalmazó homológ vegyület a (IV) általános képlettel írható le. Ez a lánchosszabbítás több, önmagában ismert módszerrel kivitelezhető. Az előnyös módszereknél erős bázist alkalmazunk a lánchosszabbitás utolsó lépésében, és ekkor egyidejűleg az R2 csoport is lehasad, s a (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. Más esetben a bázissal történő kezelést a lánchosszabbitás után végezzük a 9-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport kialakítása érdekében.
A Claisen-átrendezódéssel előállított (V) általános képletű alkilésztert a megfelelő, 7
-613 (XXI) általános képletű alkohollá redukálhatjuk alkalmas redukálószerrel, például fémhidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel, diizobutil-aluminium-hidriddel stb. A kapott (XXI) általános képletű alkoholt olyan funkciós csoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk, amely jó kilépő csoport, majd alkálifém-cianiddal kezeljük. Végül egy erős bázissal mind a nitrilt, mind a 9-es szénatomhoz kapcsolódó R2 csoportot hidrolizáljuk.
A (XXI) általános képletű alkohol hidroxilcsoportját kilépő csoportként halogénatommá, igy bróm- vagy klóratommá, szulfonilészterré stb. alakíthatjuk. A (XXI) általános képletű alkohol sokféle, önmagában ismert módszerrel alakíthatjuk a megfelelő halogeniddé, amelyet azután cianidokkal, például alkálifém-cianiddal, mint nátrium- vagy káliumcianiddal reagáltatunk. A kapott (VI) általános képletű nitrilt egy olyan erős bázissal hidrolizáljuk, amely a bázisra érzékeny R2 étercsoport hidrolízisére is szolgál.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (XXI) általános képletű alkoholt alkil- vagy aralkil-szulfonil-észtert képező reagenssel reagáltatjuk a nitril szintézise során. Ilyen reagens előnyösen a metán-szulfonil-klorid, p-toluol-szulfonil-klorid vagy valamilyen hasonló szulfonil-halogenid. A szulfonilésztert egy alkálifémcianiddal, előnyösen nátrium- vagy káliumcianiddal alakítjuk a nitrillé, amelyet azután erős bázissal kezelünk, és ekkor a karbonsav képződésével egyidejűleg az R2 csoport is hidrolizál.
Egy másik alternatíva az, hogy az (V) általános képletű karbonsavésztert aldehiddé redukáljuk, Wittig-reakciót végzünk, majd hidrolízis után a kapott, megnövelt szénatomszámú aldehidet oxidáljuk, és a képződő karbonsav R2 csoportját bázissal eltávolítjuk. Ennél az eljárásváltozatnál az (V) általános képletű karbonsavésztert a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd ez utóbbit aldehiddé oxidáljuk. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a karbonsavésztert közvetlenül az aldehiddé redukáljuk diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával, alacsony hőmérsékleten, például -70 °C-on. A képződő aldehidet a (fenilbP =CHOCH3 képletű foszfor-iliddel, majd higany (II)-acetáttal és káliumjodiddal kezelhetjük, és igy a (III) általános képletű, megnövelt szénláncot tartalmazó aldehidet kapjuk. A (III) általános képletű aldehidet enyhe oxidálószerrel, például valamelyik fentebb ismertetett oxidálószerrel alakítjuk a védőcsoportot tartalmazó karbonsavvá. Ez utóbbit erós bázis híg oldatával kezeljük az R2 csoport hidrolízise céljából. A bázissal végzett hidrolízis reakciókörülményeit a későbbiek során ismertetjük részletesen.
Egy harmadik alternatíva az Arndt-Eistert-szintézis. Például az (V) általános képletű karbonsavésztert oxalilkloriddal vagy tionilkloriddal alakítjuk savhalogeniddé (savkloríddá), majd ezt diazometánnal kezelve diazo8 ketonná alakítjuk. A diazoketont ezűstoxid és viz alkalmazásával átrendeződési reakciónak vetjük alá, és így meghosszabbított láncú karbonsavat kapunk, amelynek az R2 csoportját bázissal hidrolizáljuk. igy a (IV) általános képletű vegyülethez jutunk.
Az (V) általános képletű karbonsavész-, tért előnyösen úgy alakítjuk át a meghoszszabbitott szénláncot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté, hogy először az (V) általános képletű karbonsavésztert a megfelelő alkohollá redukáljuk, a kapott (XXI) általános képletű alkoholt a (XIII) általános képletű szulfonilészterré alakítjuk, majd alkálifémcianiddal kezeljük, és a kapott (VI) általános képletű nitrilt bázissal karbonsavvá hidrolizáljuk, miközben a bázisra érzékeny R2 étercsoportot is hidrolizáljuk.
Ennél az előnyős eljárásváltozatnál az (V) általános képletű karbonsavésztert fémhidriddel redukáljuk vízmentes körülmények között, célszerűen közömbös atmoszférában. Vízmentes aprotikus poláros oldószert, például abszolút dietilétert vízmentes és közömbös atmoszférába viszünk be, redukálószert, például fémhidridet, igy litium-aluminium-hidridet (LAH) adunk hozzá 2,2-4 mólekvivalens mennyiségben, majd pedig hozzáadjuk az (V) általános képletű karbonsavésztert. Előnyös, ha a reakciókomponenseket alacsonyabb hőmérsékleten, 0-15 °C-on keverjük össze, majd az oldatot 10-30 percig illetve addig forraljuk visszafolyató hütő alatt, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését nem jelzi.
A redukció befejeződése után a reakcióelegyet ismét 0-15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le, és a redukálószer feleslegét karbonilcsoportot tartalamzó vegyülettel, például acetonnal vagy etilacetáttal reagáltatjuk, mérsékelve ezáltal az ezt követő teljes elbontást. A teljes elbontást vizes komplexképző szer, például kálium-nátrium-tartarát vagy egy hasonló, alurainiumkomplexet képező só hozzáadásával végezzük.
A (VI) általános képletű nitril elóálitása céljából a fentiek szerint készített (XXI) általános képletű alkoholt először alkil- vagy ai’alkil-szulfonil-észterré, például metán-szulfonil-észter- vagy p-touol-szulfonil-észter-származékká alakítjuk. A vízmentes poláros szerves oldószerben, például halogénezett alkánban, igy diklórmetánban, diklóretánban stb. oldott (XXI) általános képletű alkoholt lombikba töltjük egy vízmentes trialkilaminnal, például trietilaminnal együtt. A lombikot vízmentesen nitrogéngázzal átőblitjük, és a reakcióelegyet -40 és 25 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Keverés közben hozzáadjuk a vízmentes szerves oldószerben oldott szulfonilészterképzó reagenst, például metán-szulfonil-kloridot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -40 és -20 °C között, előnyösen -30 és -20 °C között tartjuk. Az észterképző reagenst mintegy kétszeres felesleg-715 197302 16 ben alkalmazzuk. A szulfonilészterképző reagens hozzáadásának befejezése után, mintegy 15-30 perc múlva, a reakcióelegyet addig keverjük -30 és -10 °C közötti hőmérsékleten, amig a reakció teljesen le nem játszódik. Ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük. A reakció befejeződése után a hűtőfürdöt eltávolítjuk, és további trialkilamint adunk hozzá a szerves oldószerben előzetesen oldva. Ezután erőteljes keverés 'közben hozzáadjuk nátrium-hidrögénkarbonát vagy egy hasolő bázis vizes oldatát az észterképző reagens feleslegének elbontására.
A (VI) általános képletű nitrilt alkálifémcianiddal, célszerűen káliumcianiddal állítjuk elő. A reagáltatást poláros oldószerben, például dimetil-szulfoxidban végezzük, közömbös atmoszférában, 50-120 °C közötti hőmérsékleten, legfeljebb 1 órán át. Előnyösen vízmentes közegben dolgozunk.
A körülbelül 5-8 ekvivalens mennyiségben vett fémcianidot először bemérjük a lombikba, közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt. Hozzáadjuk az oldószert, és a lombikot előzetesen 75-80 °C hőmérsékletre melegített fürdőbe helyezzük. Ezután hozzáadjuk az oldószerben oldott közbenső terméket. A reakcióelegy keverését és melegítését általában legfeljebb 2 órán át, előnyösen 1 órán át folytatjuk, illetve addig, amíg a reakció be nem fejeződik, amint azt vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük.
A kapott (VI) általános képletű nitril hidrolízisével a (IV) általános képletű karbonsavsót kapjuk, amelyből savas kezeléssel szabadíthatjuk fel a karbonsavat. A hidrolízis folyamán egyidejűleg a 9-es szénatomhoz kapcsolódó, bázisra érzékeny éter is elbomlik és kialakul a hidroxilcsoport. Ezeket a hidrolíziseket erős bázis, például alkálifémhidroxid, igy lítiumhidroxid, nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. híg oldatával végezzük. Hig oldatnak azt tekintjük, amelynek a koncentrációja 0,05-2 m, előnyösen 0,5 ra körüli. Alkalmas oldószer például a 2-metoxi-etanol vagy egy hasonló, vizzel elegyedő, poláros oldószer. Előnyösen közömbös atmoszférát tartunk fenn. A hidrolíziseket általában úgy végezzük, hogy az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk legfeljebb 72 órán át.
A hidrolízisek során előnyösen úgy járunk el, hogy a lombikba betöltjük az oldószert és a (VI) általános képletű vegyületet, hozzáadjuk az előzetesen vízben oldott bázist, majd nitrogéngázzal átőblitjük a rendszert. Az elegyet ezután mintegy 60 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet a (IV). általános képletű sóból felszabadítható 9-hidroxi-l-karbonsav elkülönítése előtt semlegesítjük.
A (IV) általános képletű sóból felszabaduló és a (XIV) általános képletű karbonsavakat hasonló módon észterezzük, amint azt a (XIX) általános képletű karbonsavnál kifejtettük.
A 9-es szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport oxidációját egy enyhe oxidálószerrel végezzük; ilyen oxidálószereket a (X) általános képletű vegyület oxidálasával kapcsolatban fentebb ismertettünk. Az oxidálószer előnyösen krómtrioxid, amelyet 4,5-10 mólekvivalens mennyiségben használunk és 3,5-di10 metil-pirazol vagy Collins-reagens (krómtrioxid és piridin). A reakciót közömbös atmoszférában, poláros, aprotikus oldószerben vitelezzük ki. A reagenseket alacsony hőmérsékleten, -30 és -10 °C között adjuk hozzá az oldószerhez keverés közben. Az oxidálni kivánt 9-hidroxil-vegyületet ezután további oldószerben adjuk hozzá az elegyhez, miközben fenntartjuk ezt az alacsony hőmérsékletet. A reakció további részében, rendszerint
1-2 órán át szintén ezen a hőmérsékleten dolgozunk. Az oxidációt előnyösen diklórmetánban végezzük, nitrogén atmoszférában, körülbelül 1 órán át.
A 11-es és 15-ös szénatomhoz kapcsoló25 dó védőcsoportokat savval, például 1-6 szénatomos alkánkarbonsawal vagy hidrogénhalogeniddel hidrolizáljuk.
Ecetsav alkalmazása esetén a szokásos módon járhatunk el. Például a szokásos hid30 rolizisnél ecetsavat és egy poláros oldószert, például tetrahidrofuránt használunk. Az alkilésztert, a jégecetet, a vizet és a szerves oldószert nitrogén alatt elegyítjük lombikban, majd legfeljebb 16 órán át, előnyösen 12 órán át hevítjük alacsony hőmérsékleten, 20-60 °C-on előnyösen 40 °C-on. A reakcióközeg előnyösen 85-95 vegyesX mennyiségű 20-60 vegyes%-os vizes jégecetből és 5-15 vegyesX szerves oldószerből áll. Különösen elő40 nyösen a reakciökőzeg 60 vegyesX vizet, 30 vegyesX ecetsavat és 10 vegyesX tetrahidrofuránt tartalmaz.
Az étercsoportok hidrolízisét hidrogénhalogeniddel is végezhetjük, előnyösen viz, vizzel nem elegyedő szerves oldószer és egy olyan mentesítő anyag jelenlétében, amely reakcióba lép a szabaddá vált, a hidroxilcsoportokat blokkoló csoportokkal. A reakciót -40 és 50 °C közötti hőmérsékleten vite50 lezzük ki, körülbelül 5 perc és 4 óra közötti ideig. Ennél az eljárásváltozatnál a hidrogénhalogenid vizes oldatát vízzel nem elegyedő oldószerrel keverjük, amelyben előzetesen oldottuk a közbenső terméket. A hidrogénhalo55 genid hidrogénfluorid, sósav, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid. A sav kis feleslegben van jelen, például legalább 2,05 mólekvivalens mennyiségben, jóllehet a reakciót nagy savfelesleg, akár 10 mólekvivalens jelenlétéθθ ben is kivitelezhetjük. Előnyösen 2,05-3 mólekvivalens mennyiségű, célszerűen 2,5 mólekvivalens körüli mennyiségű savat használunk.
Bármilyen, vízzel nem elegyedő szerves oldószert alkalmazhatunk, előnyösen azonban 9
-817 halogénezett szénhidrogént, például diklórmetánt, dikíóretánt stb. használunk. A szabaddá vált védőcsoport megkötésére a reakcióelegyhez reakcióképes mentesítő anyagot adunk, amely előnyösen valamely merkaptovegyület, például merkapto-etanol. Ezt a mentesítő anyagot 2,0-3,0 mólekvivalens mennyiségben, előnyösen 2,0 mólekvivalens körüli mennyiségben alkalmazzuk. A reakció 30-60 perc alatt lejátszódik -30 és 50 °C közötti, előnyösen 10-50 °C közötti hőmérsékleten.
Abban az esetben, ha az (Γ) képletű allén sztereoizomert állítjuk elő, az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után a termék olaj alakjában marad vissza. Az olajos anyag spontán módon kristályosodik, ha alacsonyabb hőmérsékletre, előnyösen -20 és 0 °C közötti hőmérsékletre hütjük. A kristályos anyagot a szokásos átkristályositó módszerekkel tisztíthatjuk.
Az (Γ) képletű R allén izoméi' rendkívül értékes a gyomorfekély és a gyomorbélfekély kezelésénél és megakadályozásánál.
Az (I*) képletű R allén izomert sokféle gyógyászati készítmény alakjában adhatjuk be, amelyekben vagy egyedüli hatóanyagként van jelen, vagy pedig más, gyógyászatilag összeférhető anyagokkal együtt. Ezek a gyógyászati készítmények orális vagy parenterális beadásra alkalamasak lehetnek, vagy bronchusztágitók esetén inhalálásra alkalmas készítmények lehetnek.
Az (I’) képletű vegyületet általában olyan gyógyászati készítmény alakjában adjuk be, amely e hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható vivóanyagot/anyagokat tartalmaz. A találmány az ilyen gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed.
A vivőanyag lehet szilárd anyag, folyadék vagy aeroszol, amelyben az (I’) képletű vegyületet oldjuk, diszpergáljuk vagy szuszpendáljuk, és amelyben adott esetben tartósítószerek és/vagy pH-t beállító pufferanyagok is jelen lehetnek kisebb mennyiségben. Alkalmas tartósítószerek erre a célra például a benzilalkohol és a hasonló vegyületek. Alkalmas pufferanyag például a nátriumacetát és a gyógyszerkészitésnél használatos foszfátsók stb.
A folyékony gyógyászati készítmények lehetnek például oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok vagy elixirek. A szilárd gyógyászati készítmények lehetnek tabletták, porok, kapszulák, pilulák stb., amelyek célszerűen egységnyi dózist tartalmaznak az egyszerű adagolás vagy a pontos dózisok beadása érdekében. Alkalmas szilárd vivőanyagok például a következők: gyógyászati . minőségű keményítő, laktóz, szacharin-nátrium, talkum, nátrium-biszulfit stb.
Inhalációval történő beadáshoz az (Γ) képletű R allén izomer aeroszol alakjában adható be, közömbös hajtógáz és oldószer, igy metanol, adott esetben tartósítószerek és pufferanyagok jelenlétében. Az aeroszolok inhalációs úton történő beadásával kapcsolatban általános jellegű ismeretek szerezhetők be a 2 868 691 és 3 095 355 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból.
Az (I’) képletű vegyületből alkalmazott tényleges dózis függ a beadás módjától, a kezelt személytől és a betegség súlyosságától.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa [ lalfa-Hidroxi-4 alfa-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3 béta-(3 alfa-tetrahidropirán-2-iloxi-4-fenoxi-l/E/-butén-l-il)-ciklopent-2 alfa-il]-ecetsav-lakton
Mágneses keverőrúddal és Drierite(R> szárítócsővel ellátott 1 literes gömblombikba bemértünk 16,5 g [1 alfa, 4 alfa-dihidroxi-3béta-(3,alfa-hidroxi-4-fenoxi-l/E/-butén-lil)-ciklopent-2 alfa-il]-ecetsav-laktont, 500 ml diklórmetánt, 8,8 ml dihidropiránt és néhány kristály p-toluol-szulfonsav-hidrátot. Az elegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Két csepp trietilamint adunk hozzá, és az’oldatot 2 percig kevertük, majd 50 ml telitett vizes nátriumklorid-oldattal mostuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószer lepárlásával kapott maradékot kevés etilacetátban felvettük, és 500 g szilikagéllel töltött, tiszta hexánt tartalmazó, 7,5 cm átmérőjű oszlopra vittük fel. Az oszlopot ezután olyan hexánnal eluáltuk, amelynek az etilacetát-tartalmát 20%-ról 40%-ra növeltük. A megfelelő frakciókat egyesítettük és szárazra pároltuk. Ilyen módon a cim szerinti vegyületet kaptuk.
2. példa [ 1 alfa-Hidroxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-káliumsó
Mágneses keverövel és a tetején nitrogéngáz-bevezetóvel felszerelt visszafolyató hűtővel ellátott lombikba bemértünk 25 ml tetrahidrofuránt és 5 g [1 alfa-hidroxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-laktont. A szuszpenziót a vegyület oldódásáig kevertük, és ezalatt a lombikot vákuum alkalmazásával átőblítettük nitrogéngázzal. 3,82 ml 2,91 m vizes káliumhidroxidot adunk hozzá, és a lombikot ismét átöblítettük nitrogéngázzal, vákuum alkalmazásával. Az oldatot addig forral-919 tűk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában, amig a reakció teljessé nem vált. Ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük. A lehűtött oldatot szárazra pároltuk, 50 ml toluolban oldottuk a maradékot, majd vákuumban ismét szárazra párolva a cim szerinti vegyületet kaptuk.
3. példa [lalfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav
Lombikba bemértünk 7,76 g [lalfa-hidroxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-káliumsót, és hozzáadtunk 25 ml vízmentes dimetilformamidot. Az elegyhez keverés közben 4,32 g imidazolt, majd 4,7 g tereiéi—butil-dimetil-szilil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 5 ml vizet adtunk hozzá, és erőteljesen kevertük 30-45 percig. A terméket a kővetkezőképpen nyertük ki: dietiléterrel extraháltuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot tovább tisztítottuk oly módon, hogy 10 térfogat% etilacetátot tartalmazó, hexánban szuszpendált 9 g szilikagéllel töltött, 350 ml-es .C* zsugorított üvegszűrös tölcséren vezettük át, és a szabad savat 1 liter mennyiségű, 10% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és az oldószert lepároltuk. Ilyen módon a cim szerinti vegyületet kaptuk.
4. példa [ 1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alf a- (tetrahidropirán-2-iloxi )-3 béta- (3alf a-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-metilészter
Keverővei és a tetején nitrogénbevezetővel és vákuumcsövei ellátott visszafolyató hűtővel szerelt lombikba bemértünk 80 ml vízmentes dimetilformamidot, 6,24 g [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi )-3 bé ta- (3alfa-tetrahid ropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsavat, 3,00 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 12,01 g metiljodidot. A lombikot vákuum segítségével öt alkalommal átőblltettük nitrogéngázzal, majd 40-45 °C-ra melegítettük, és egy éjszakán át kevertük. További 1,46 g metiljodidot adtunk hozzá, és a reagáltatást egy második éjszakán át folytattuk 40-45 °C-on. Az elegyhez ezután 500 ml vizet adtunk, 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített diklórmeténos fázisokat azonos mennyiségű hexánnal hígítottuk. A kapott szerves fázist 2 x 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon történő kromatográfiával tovább tisztítottuk. A kromatografáló oszlop a szilikagélt 15% etilacetát és 85% hexán elegyében tartalmazta, és a terméket ugyanilyen oldószei’eleggyel eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és szárazra pároltuk. Ilyen módon a cim szerinti vegyületet kaptuk.
5. példa [ 1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alf a- (tetrahidropirán-2-iloxi )-3béta- (3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)- buté n- l-il-ciklopent-2alfa-il]-2-etán-1-ol
Nitrogéngáz-bevezetővel és vákuumcsővel ellátott lombikba bemértünk 53 ml vízmentes toluolt, amelyben 5,3 g [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4- fe noxi-1 (Eb u tén- 1-il-ciklopen t-2alfa-il]-ecetsav-metilésztert oldottunk. A reakcióelegyet jeges fürdővel hütőttük és vákuum segítségével ötször átöblítettük nitrogéngázzal. Csepegtetőtölcsérbe toluollal készült
21,4 ml 1,0 m diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot mértünk be, és 20 perc alatt hozzáadtuk a hideg reakcióelegyhez. A jeges fürdőt ezután eltávolítottuk, és 30 perc elteltével megvizsgáltuk a reakcióelegyet vékonyréteg-kromatográfiásan. Ha a reakció még nem ment teljesen végbe, további 4,28 ml hidrid-oldatot adtunk hozzá. Araikor a redukció befejeződött, az elegyet 26 ml vízmentes hexánnal hígítottuk, és 4,32 g nátriumfluorid port adtunk hozzá erőteljes keverés közben. 1,39 ml vizet adtunk ezután hozzá keverés közben. További 30-40 percig történő keverés után az oldatot Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, a szűrőt 100 ml diklórmetánnal mostuk.’ Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a maradékot tovább tisztítottuk szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatográfiával. A kapott cím szerinti vegyület ‘H MMR spektrum adatai az alábbiak: delta-értékek, ppm
7,28 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19
6,86-6,98 3H, multiplett, H-18, H-20
5,46-5,83 2H, multiplett, H-13-14
4,92 multiplett, H-2' tetrahidropirán
4,81 multiplett, H-2’ tetrahidropirán
-1021
| 4,67 | multiplett, H-2' tetrahidropirán |
| 3,88 | 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán |
| 3,47 | 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán |
| 0,89 | 9H, szingulett, tercier-butil- |
| 0,5 | szingulett, szilil-metil- |
| 0,7 | szingulett, szilil-métil- |
| 3,9-4,15 | 3H, multiplett, H-ll, H-16 |
| 4,19 | IH, multiplett, H-9 |
| 4,52 | IH, multiplett, H-15 |
| 3,62 | 2H, multiplett, H-6 |
6. példa [1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi )-4-f e noxi-1 (E )-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-2-etán-l-ol
Az alábbiakban egy alternatív eljárást ismertetünk a cim szerinti alkohol előállítására.
Keverővei, nitrogéngáz-bevezetóvel és vákuumcsővel ellátott gömblombikba bemértünk 1,08 g [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsavat, majd 11 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottuk. A lombikot 18-20 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyeztük, és vízmentes nitrogéngázzal ötször átöblitettük. Ezután 0/392 g borán-metil-szulfidot csepegtettünk hozzá 30 perc alatt. A keverést 3,5 órán át folytattuk, 1 ml metanolt csepegtettünk a lombikba, miközben a gázfejiődést az adagolás ütemével szabályoztuk. Ezután további 5 ml metanolt adtunk hozzá, és az oldatot további 30 percig kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk, a maradékot metanolban oldottuk és ismét bepároltuk. Az igy kapott maradékot 25 ml dietiléterben oldottuk, 5 ml vízzel, 5 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal és 5 ml vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. Színtelen olajat kaptunk.
A kapott olajat további tisztításnak vetettük alá oly módon, hogy 10% etilacetát és 90% hexán elegyében 10 g szilikagélt tartalmazó oszlopon vezettük át. A terméket egymás után 200 ml 10% etilacetátot tartalmazó hexánnal, 200 ml 20% etilacetátot tartalmazó hexánnal és 200 ml 30% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáltuk, és 20 ml-enként gyűjtöttük össze a frakciókat.
A 12-30. frakciót egyesítettük, és az oldószert vákuumban lepároltuk, igy színtelen olaj alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet.
7, példa [1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alf a- (tetrahi d ropirán-2-iloxi)- 3bé ta-( 3alf a-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-acetaldehid
Csepegtetőtölcsérrel és gáz be- és kivezető szeleppel ellátott lombikba bemértünk 150 ml vízmentes diklórmetánt és 5,96 g vízmentes króm(VI)trioxidot. A lombikot vákuum alkalmazásával átöblitettük vízmentes nitrogéngázzal, majd jeges fürdőben 15 °C körüli hőmérsékletre hűtöttük le. A lombikhoz ezután erőteljes keverés közben hozzáadtunk
9.46 g vízmentes piridint, majd a reakcióelegyet intenzíven kevertük 30 percig vízmentes nitrogén atmoszférában, környezeti hőmérsékleten. 5,0 g vízmentes Celite-t adunk hozza nitrogén alatt, majd 18,5 ml vízmentes diklórmetánban oldott 4,7 g [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il)-2-etán-l-ol vegyületet adtunk hozzá. A reakcióelegyet 15-20 percig illetve addig kevertük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését nem jelezte. Ekkor 12,5 g porított nátriumhidrogénszulfát-monohidrátot adtunk hozzá. További 15 perces erőteljes keverés után a reakcióelegyet szűrtük, és a szűrőt 3 x 50 ml diklórmetánnal mostuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat 3 x 50 ml vízzel mostuk, és a vizes fázist ismét extraháltuk 2 x 25 ml diklórmeténnal. A diklórmetános oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon a cim szerinti vegyületet kaptuk, amelynek az MMR spektrum adatai az alábbiak:
delta-értékek, ppm
7,28 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19
6,86-6,98 3H, multiplett, H-18, H-20
5,46-5,73 2H, multiplett, H-13-14
4,95 multiplett, H-2’ tetrahidropirán
4,80 multiplett, H-2’ tetrahidropirán
4,67 multiplett, H-2’ tetrahidropirán
3,88 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán
3.47 2H, multiplett, H-6’ tetrahidroprán
0,89 9H, szingulett, tercier-butil0,5 szingulett, szilil-metil0,7 szingulett, szilil-metil3,9-4,15 3H, multiplett, H-ll, H-16
4,23 IH, multiplett, H-9
4,50 IH, multiplett, H-15
9,75 IH, multiplett, H-6
-1123
8. példa [1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alfa-tetrahidropirán-2-iloxi-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-acetaldehid
A cim szerinti vegyületet a 4. példa szerint készült metilészterből is előállíthatjuk az alábbi módon.
100 mg [1 alfa-tercier-butil-dimetll-szililoxi-4alfa-tetrahÍdropirán-2-iloxi-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-metilésztert mértünk be keveróvel, valamint nitrogéngáz-bevezetővel és vákuumcsővel ellátott gömblombikba. 1 ml toluolt adtunk hozzá, és a rendszert ötször átöblitettük nitrogéngázzal. A kapott oldatot szárazjeget tartalmazó izopropanol fürdővel hűtőttük, és körülbelül 8 perc alatt hozzácsepegtettünk toluollal készült 0,324 ml 1 m diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 2 órán ét kevertük -78 °C-on, majd 10 ml dietiléterrel hígítottuk. A hűtőfürdőt eltávolitottuk, és 4 ml telitett vizes ammóniumklorid-oldatot adtunk hozzá. A kapott oldatot erőteljesen kevertük 30 percig, majd Celite szűrési segédanyagon szűrtük át. A vizes fázist dietiléterrel extraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A cím szerinti vegyület olaj alakjában maradt vissza.
9. példa [1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-l-but-3-in-2-ol
Nyomáskiegyenlitő csepegtetőtölcsérrel és gáz be- és kivezető szelepekkel ellátott lombikba bemértünk 4,65 g (7,9 millimól) [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi,-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-acetaldehidet 30 ml vízmentes diklórmetánban oldva. Vákuum alkalmazásával a lombikot átöblitettük száraz nitrogéngázzal, majd intenzív keverés közben 15 °C körüli hőmérsékletre hütöttük le. Az oldathoz hozzáadtunk 9,0 ml tetrahidrofurános 1,25 m etinil-magnézium-klorid-oldatot, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten kevertük 5-10 percig, illetve annyi ideig, amig a reakció teljesen végbement. Ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük. Ezután 30 ml diklórmetánt és 50 ml mennyiségű, melegen (35 °C-on) szűrt telített vizes ammóniumklorid-oldatot adtunk hozzá, és az elegyet erőteljesen kevertük 5-10 percig. 50 ml meleg (35 °C-os) vizet adtunk hozzá, és további 5-10 percig kevertük. Az oldatot szűrtük, a szűrőt 50 ml diklórmetánnal mostuk, és a vizes fázist 2 x 15 ml diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat összeráztuk 100 ml vízzel, a diklórmetános fázist eltávolitottuk, és a vizes fázist 20 ml diklórmetánnal kiráztuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A cim szerinti vegyület olajos anyagként maradt vissza.
Az egyes izomereket a következőképpen választhatjuk el: a fentiek szerint kapott olajat szilikagélt és hexánt tartalmazó oszlopon kromatografáltuk, és a terméket olyan hexánnal eluáltuk, amely először 5%, majd 10%, végül 15% etilacetátot tartalmazott. Ezzel az elválasztási módszerrel két frakciót kaptunk, amelyek mindegyike sztereokémiailag tiszta propalgilalkoholt tartalmazott.
Meghatároztuk az [lalfa,4alfa-dihidroxi-3béta-(3alfa-hidroxi-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il)-ciklopent-2alfa-il)-l-but-3-il-2-ol két sztereoizomerje élegyének, valamint a két elválasztott sztereoizomernek a UC MMR spektrumát. A spektrum felvétele előtt savval hidrolizáltuk a 9-es, 11-es és 15-ös szénatomoknál lévő védócsoportokat. A savas hidrolízist ecetsavval végeztük, a 17. példában megadott reakciókörülmények és reagensek alkalmazásával, jóllehet a 18. példában ismertetett reakciókörülmények és reagensek is alkalmazhatók erre a célra. A spektrumokat deuterokloroform és deuterometanol elegyében vettük fel, Bruker WM 300 spektrométer segítségével, 75,473 MHz értéken. A spektrális szélesség 18500 Hz, a frekvenciaugrás szöge 40 ° volt. Az adattáblázatok kapacitása 16K volt. A spektrométerhez kapcsolt számítógép 32K kapacitásig lett betöltve, miután 1,0 Hz nagyságú vonalszélességet alkalmaztunk. Ilyen módon a frekvenciatartományban a digitális feloldóképesség 0,03 ppm lett. Valamennyi spektrum felvételénél belső standardként tetrametilszilánt használtunk.
A kapott spektrumadatokat az alábbiakban mutatjuk be. A képletben szereplő valamennyi szénatomra megadjuk a kémiai eltolódás értékét Az 1-16. közötti számok az (I) általános képletben lévő megfelelő szénatomot jelentik. A 17-20. szám az oxigénnel helyettesített fenoxicsoport orto-, méta- illetve para-helyzetü szénatomjaira vonatkozik. Ebben a példában a vegyület nem tartalmazza az első három szénatomot, ezért nem adunk meg kémiai eltolódást. Az elválasztott izomerek .1' és .2' jelölése kizárólag a megkülönböztetésre szolgál.
Izomer ke verek
1. nincs 11. 76,86 76,95
2. nincs 12. 55,47 55,76
-1225
| 3. | nincs | 13. | 130,89 | kentett nyomáson kidesztilláltuk, a visszama- | ||||
| 4. | 72,68 | 73,39 | 14. | 134,86 | 134,95 | radó olajhoz toluolt adtunk, majd vákuumban | ||
| 5. | 84,38 | 85,17 | 15. | 70,90 | 70,97 | bepároltuk. Ilyen módon 87%-os hozammal a | ||
| 6. | 60,65 | 61,37 | 16. | 71,65 | cim szeriti vegyületet kaptuk, amely az aláb- | |||
| 7. | 34,28 | 35,71 | 17. | 158,56 | 5 | bi ’H MMR spektrum adatokkal rendelkezik: | ||
| 8. | 45,42 | 47,33 | 18. | 114,75 | delta-értékek, ppm | |||
| 9. | 71,84 | 71,96 | 19. | 129,56 | ||||
| 10. | 24,10 | 42,19 | 20. | 121,20 | 7,28 | 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19 | ||
| 6,86-6,98 | 3H, multiplett, H-18, H-20 | |||||||
| .1 · | izoméi | 10 | 5,43-5,82 | 2H, multiplett, H-13, H-14 | ||||
| 4,98 | multiplett, H-2’ tetrahidropi- | |||||||
| 1. | nincs | 11. | 77,03 | 4,81 | X al* multiplett, H-2’ tetrahidropi- | |||
| 2. | nincs | 12. | 55,64 | rán | ||||
| 3. | • nincs | 13. | 130,70 | 15 | 4,67 | multiplett, H-2’ tetrahidropi- | ||
| 4. | 73,36 | 14. | 134,92 | rán | ||||
| 5. | 84,27 | 15. | 70,92 | 3,88 | 2H, multiplett, H-6' tetrahid- | |||
| 6. | 60,69 | 16. | 71,64 | ropirán | ||||
| 7. | 34,20 | 17. | 158,54 | 3,47 | 2H, multiplett, H-6’ tetrahid- | |||
| 8. | 45,55 | 18. | 114,70 | 20 | ropirán | |||
| 9. | 71,89 | 19. | 129,56 | 0,89 | 9H, szingulett, tercier-butil- | |||
| 10. | 42,01 | 20. | 121,20 | 0,5 | szingulett, szilil-metil- | |||
| 0,7 | szingulett, szilil-metil- | |||||||
| .2- | izomer | 3,9-4,15 | 3H, multiplett, H-ll, H-16 | |||||
| 25 | 4,19 | IH, multiplett, H-9 | ||||||
| 1. | nincs | 11. | 76,85 | 4,52 | IH, multiplett, H-15 | |||
| 2. | nincs | 12. | 55,82 | 5,22 | 2H, multiplett, H-4, H6 | |||
| 3. | nincs | 13. | 130,86 | 4,13 | 2H, kvartett, J = 7,0 Hz, | |||
| 4. | 72,54 | 14. | 134,86 | -OCHz- | ||||
| 5. | 85,18 | 15. | 70,87 | 30 | 3,01 | 2H, multiplett, H-3 | ||
| 6. | 61,36 | 16. | 71,66 | 1,27 | 2H, multiplett, CHa- | |||
| 7. | 35,71 | 17. | 158,57 | A nyers allenil-észtert ezután szilikagé- | ||||
| 8. | 47,43 | 18. | 114,75 | len kromátografáltuk. Az elúciót hexánnal | ||||
| 9. | .. 71,94 | 19. | 129,56 | kezdtük, | majd az olószer etilacetát-koncent- | |||
| 10. | 42,10 | 20. | 121,21 | 35 | rációját | növelve 50% etilacetátot tartalmazó | ||
| hexánnal | fejeztük be. Ilyen módon elválasz- | |||||||
| tottuk az allén vegyületet a még jelenlevő | ||||||||
| 10. példa | propalgilalkoholtól. |
[1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-6-hexa-3,4-diénsav-etilészter
Háromnyakú lombikot ellátunk nitrogénbevezető csővel, nyomáskiegyenlítővel rendelkező csepegtető tölcsérrel és .hideg ujj’ hűtővel szerelt vákuumdesztilláló feltéttel. A lombikba bemértük 3,18 g (1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-l-but-3-in-2-ol izomer, 18 ml ortoecetsav-trietilészter és 0,18 ml jégecet elegyét. Száraz nitrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton, amelyet keverés közben 170-175 °C hőmérsékletű olajfürdőn hevítettük. 30-35 perc alatt további 0,1 ml jégecetet és 6,0 ml ortoecetsav-trietilésztert adtunk a reakcióelegyhez. Ortoecetsav-trietilészter, etanol és ecetsav elegyének 6 ml mennyiségét desztilláltuk ki a reakcióelegyből, majd a forró elegyet egy másik lombikba öntöttük át, és 12,0 ml toluolt adtunk hozzá. A reagenseket csök40
11. példa [ 1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa45 -tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)~
-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-6-hexa-3,4-dién-l-ol
Hőmérővel, nyomáskiegyenlitő csepegtető tölcsérrel, nitrogénbevezetővel és vákuumkivezetó csővel ellátott háromnyakú lombikba bemértünk 62,5 ml abszolút dietilétert, majd a rendszert átöblitettük száraz nitrogéngázzal. Az oldószerhez keverés közben, nitrogén atmoszférában, részletekben hozzáadunk 0,32 g porított litium-aluminium-hidridet. Az oldatot 15-20 percig keverjük környezeti hőmérsékleten, majd 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. 6,56 g [1 alfa-tercier-butil-dimetil60 szililoxi-4alfa- (tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)~ -butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-6-hexa-3,4dién
-sav-etilészter 23,5 ml abszolút dietiléterrel készült oldatát adtuk hozzá olyan ütemben,
-1327 hogy a hőmérséklet 10-15 °C között maradjon. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig kevertük szobahőmérsékleten) majd ismét mintegy 10 °C-ra hűtöttük le és 15 perc alatt hozzáadtunk 3,0 ml acetont, és az elegyet további 15 percig kevertük. Ezután 2,5 ml telített vizes kálium-nátrium-tartarát-oldatot csepegtettünk hozzá. Amikor további hidrogéngáz már nem fejlődött, további 29,0 ml telitett vizes kálium-nátrium-tartarát- Γ0 -oldatot adtunk hozzá, miközben az elegyet környezeti hőmérsékleten tartottuk. A vizes fázist elválasztottuk, 2 x 25 ml etilacetáttal extraháltuk, az egyesített éteres és etilacetátos extraktumokat 35 ml vízzel mostuk. A 15 szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon a cím szerinti alkoholt kaptuk, amelynek az XH MMR spektrum adatai az alábbiak:
delta-értékek, ppm
-30 °C-ra. 15-20 perc alatt hozzáadtunk 13,5 ml vízmentes diklórmetánban oldott 2,35 g metán-szulfonil-kloridot, miközben az elegyet a fenti hőmérsékleten tartottuk. A 5 reakcióelegyet a reakció befejeződéséig kevertük, ehhez mintegy 30 percre volt szükség, majd a hűtőfürdőt eltávolítottuk, 20 ml diklórmetánban oldott 2,0 ml trietilamint, utána pedig 20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adtunk hozzá. A diklórmetános fázist elválasztottuk, a vizes fázist 2 x 50 ml diklórmetánnal extraháltuk, az egyesített diklórmetános extraktumokat telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és viz 1:1 térfogatarányú elegyének 20 ml mennyiségével mostuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó cím szerinti vegyület XH MMR 20 spektrum adatai az alábbiak:
delta-értékek, ppm
| 7,28 | 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19 | 7,28 | 2H, triplett, J =_7,5 Hz, H-19 |
| 6,86-6,98 | 3H, multiplett, H-18, H20 | 6,86-6,98 | 3H, multiplett, H-18, H-20 |
| 5,46-5,83 | 2H, multiplett, H-13, H-14 25 | 5,46-5,83 | 2H, multiplett, H-13, H-14 |
| 4,96 | multiplett, H-2’ tetrahidropirán | 4,96 | multiplett, H-2’ tetrahidropirán |
| 4,82 | multiplett, H-2’ tetrahidropirán | 4,81 | multiplett, H-2’' tetrahidropirán |
| 4,67 | multiplett, H-2’ tetrahidropi- 30 rán | 4,67 | multiplett, H-2’ tetrahidropirán |
| 3,88 | 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán | 3,88 | 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán |
| 3,47 .. | 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán 35 | 3,47 | 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán |
| 0,89 | 9H, szingulett, tercier-butil- | 0,89 | 9H, szingulett, tercier-butil- |
| 0,5 | szingulett, szilil-metil- | 0,5 | szingulett, szilil-metil- |
| 0,7 | szingulett, szilil-metil- | 0,7 | szingulett, szilil-metil- |
| 3,9-4,15 | 3H, multiplett, H-ll, H-16 | 3,9-4,15 | 3H, multiplett, H-ll, H-16 |
| 4,19 | IH, multiplett, H-9 40 | 4,19 | IH, multiplett, H-9 |
| 4,52 | IH, multiplett, H-15 | 4,52 | IH, multiplett, H-15 |
| 3,67 | 2H, triplett, J = 6, H-2 | 4,23 | 2H, triplett, J = 6 Hz, H-2 |
| 5,08 | IH, multiplett, H-4 | 5,04 | IH, multiplett, H-4 |
| 5,10 | IH, multiplett, H-6 | 5,13 | IH, multiplett, H-6 |
| 45 | 2,98 | 3H, szingulett, -SO3Me |
12. példa [1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa- 50 -tetrahidropirán-2-iloxi) -4-f enoxi-1 {E )-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-G-(l-metán-szulfoniloxi)-hexa-3,4-dién
Gázbevezető és kivezető szeleppel és 55 mechanikai keverővei ellátott lombikba bemértünk 67 ml vízmentes diklórmetánban oldott 7,24 g [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi )-4-fenoxi-l (E)- 60 butén-1-il-ciklopent-2alfa-il]-6-hexa-3,4-dién-l-ol vegyületet. Hozzáadtunk 6,7 ml vimentes trietilamint, majd átöblitettük a rendszert száraz nitrogéngázzal, és lehűtöttük körülbelül 65
13. példa [ 1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril . Gázbevezető és gázkivezető szeleppel ellátott lombikba bemértünk 4,7 g káliumcianidot és 16,5 ml vízmentes dimetilszulfoxidot. Az elegyet mintegy 30 percig kevertük 75-80 °C-on száraz nitrogéngáz alatt, majd egyszerre hozzáadtunk 8,13 g [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahldropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-6-(l-metán-szulfoniloxi)-hexa-3,4-diént
-1429 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldva. A reagáltatást körülbelül 60 percig végeztük 60-80 °C hőmérsékletű fürdőben. Az oldatot ezután 40 °C-ra hűtöttűk és 5 ml diklórmetánt adtunk hozzá. Az elegyet tovább hűtöt- 5 tűk szobahőmérsékletre, és 120 ml diklórmetánt tartalmazó választótólcsérbe öntöttük át.
A lombikot diklórmetánnal mostuk, és a mosófolyadékokat is átöntöttük a választótölcsérbe. A nyers ,iitrol diklórmetános oldatát 10 160 ml vizzel kiráztuk, a felső vizes fázist elkülönítettük és 3 x 40 ml diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített diklórmetános extraktumokat 120 ml vizzel mostuk. Az egyesitett vizes fázisokat újból kiráztuk 15 40 ml diklórmetánnal. Az összes diklórmetános extraktumot egyesítettük, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó nyers nítrilt további tisztítás- 20 nak vetettük alá oly módon, hogy az olajos anyagot szílikagéllel töltött oszlopon vezettük át, majd az oszlopot először hexánnal, majd a hexán etilacetát-tartalmát növelve végül 50% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáltuk. A 25 megfelelő frakciókból kapott cím szerinti vegyület Ή MMR spektrum adatai az alábbiak: delta-értékek, ppm
| 7,28 | 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19 |
| 6,86-6,98 | 3H, multiplett, H-18, H20 |
| 5,46-5,83 | 2H, multiplett, H-13, H-14 |
| 4,96 | multiplett, H-2’ tetrahidropi- |
| .. | rán |
| 4,82 | multiplett, H-2' tetrahidropirán |
| 4,67 | multiplett, H-2’ tetrahidropirán |
| 3,88 | 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán |
| 3,47 | 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropiran |
| 0,89 | 9H, szingulett, tercier-butil- |
| 0,5 | szingulett, szilil-metil- |
| 0,7 | szingulett, szilil-metil- |
| 3,9-4,15 | 3H, multiplett, H-ll, H-16 |
| 4,19 | IH, multiplett, H-9 |
| 4,52 | IH, multiplett, H-15 |
| A 11-13. | példa szerinti három reakcióié- |
pés összfolyamata 93%.
14. példa
9alfa-Hidroxi-llalfa,15alfa-bisz(tetrahid- 55 ropirán-2-iloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20- tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter
Hűtővel, valamint gázbevezető és gázki- go vezető szeleppel ellátott lombikba bemértünk
3,47 g mennyiségű, a 13. példa szerint előállított nitrilt 37,0 ml 2-metoxi-etanolban oldva. Hozzáadtuk 0,9 g káliumhidroxid 3,1 ml vízzel készült oldatát, majd vákuum alkalmazásával gg 16 a rendszert átöblitettük száraz nitrogéngázzal. A reakcióelegyet ezután mintegy 63 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az elegyet 50-60 °C-ra hűtöttük le, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 5,0 ml vizben oldottuk, és az oldatot nyomáskiegyenlitő csepeg-: tető tölcsérrel és pH-mérő elektróddal ellátott lombikba töltöttük át. Az oldatot 5-10 °C-ra hütöttük le, és addig adtunk hozzá hideg (10 °C-os) vizes sósav-oldatot (1 rész tömény sósav és 2 rész viz elegyét), amig a pH értéke 2 körüli nem lett. Etilacetát és dietiléíer 1:1' arányú elegyének 20 ml mennyiségét adtuk hozzá, és a rendszert környezeti hőmérsékleten kevertük. A vizes fázist elválasztottuk, 2 x 20 ml fenti oldószereleggyel extraháltuk, az egyesített szerves oldatokat 2 x 5 ml vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és szűrtük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva a nyers cím szerinti vegyületnek megfelelő karbonsavat kaptuk 94%-os hozammal. Ezt további tisztításnak vethetjük alá a szokásos módszerekkel, például extrakcióval, kromatográfiával stb. A kapott karbonsav MMR spektrum adatai az alábbiak:
delta-értékek, ppm
7,28
6,86-6,98
5,46-5,87
4,95
4,85
2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19 3H, multiplett, H-18, H-20 2H, multiplett, H-13, H-14 multiplett, rán multiplett, rán
H-2 tetrahidropiH-2’ tetrahidropi4,67 multiplett, H-2’ tetrahidropirán
3,88 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán
3,47 2H, multiplett, H-6' tetrahidropirén
3,9-4,15 3H, multiplett, H-ll, H-16
4,19 IH, multiplett, H-9
4,52 IH, multiplett, H-15
Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a nyers karbonsavat további tisztítás nélkül egy lombikba töltjük, és 45 ml dimetilformamidban oldjuk. A kapott oldathoz hozzáadtunk 1,65 g porított nátrium-hidrogénkarbonátot, majd 2,9 ml metiljodidot.
Az oldatot 48 órán át kevertük 45 °C-on az észterezés befejeződéséig. A reakcióelegyet Celite szűrési segédanyagon ót szűrtük, a szűrőpogácsát 50 ml diklórmetánnal mostuk, az egyesített szerves oldatokat csökkentett nyomáson bepároltuk. Az olajos maradékot 65 ml diklórmetánban felvettük, 2 x 15 ml vízzel mostuk, a vizes fázist diklórmetánnal kiráztuk, és a diklórmetánt egyesítettük a többi szerves fázissal, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és szűrtük. Az oldószert lep'árolva visszamaradt a nyers metilészter, amelyet további tisztításnak vetettünk alá szilikagélen történő kromatografá-1531 lássál. Az eluálást hexánnal kezdtük, majd az etilacetát koncentrációját 50%-ra növeltük a hexánban, szükség szerint az elúciót 75% etilacetátot tartalmazó hexánnal folytattuk ás etilacetáttal fejeztük be. A tiszta metilésztert tartalmazó frakciókat egyesítettük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és ilyen módon a cím szerinti vegyületet kaptuk, amelynek az 'H MMR spektrum adatai az alábbiak:
delta-értékek, ppm
7,28
6,86-6,98
5,46-5,83
4,96
4,79
4,70
2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19 3H, multiplett, H-18, H-20 2H, multiplett, H-13, H-14 multiplett, H-2’ tetrahidropirán multiplett, H-2* tetrahidropirán multiplett, H-2’ tetrahidropirán
3,88 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán
3,47 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán
3,9-4,15 3H, multiplett, H-ll, H-16
4,23 IH, multiplett, H-9
4,52 IH, multiplett, H-l 5
3,67 3H, szingulett, -OMe
IS, példa
9-Oxo-llalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán~2-iloxi,-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 35
2,66 g krómtioxid 100 ml diklórmetánnal készült szuszpenzióját körülbelül -20 °C-ra hűtöttük, és száraz nitrogéngáz alatt hozzáadtunk 2,58 g szilárd 3,5-dimetil-pirazolt. 40 Mintegy fél órán át kevertük -20 °C-on, majd hozzáadtunk 50 ml diklórmetánban oldott 3,37 g 9alfa-hidroxi-llalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilész- 45 tért. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át folytattuk a fenti hőmérsékleten, majd 50 g szilikagélt adtunk hozzá, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. Az átitatott szilikagélt kromatografáló oszlop tetejére vit- 50 tűk fel, amely szilikagélt tartalmazott hexánban. Az elúciót olyan hexánnal kezdtük, amely 5% etilacetátot tartalmazott, majd a hexán etilacetát-tartalmát fokozatosan növeltük, egészen 50%-ig. A megfelelő frakciókat 55 egyesítettük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. így 86%-os hozammal a cim szerinti vegyületet kaptuk, amelynek az *H MMR spektrum adatai az alábbiak:
delta-értékek, ppm 60
7,28 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19
6,86-6,98 3H, multiplett, H-18, H-20
1Ό
| 5,48-5,95 | 2H, multiplett, H-13, H-14 |
| 4,96 | multiplett, H-2’ tetrahidropirán |
| 4,82 | multiplett, H-2' tetrahidropirán |
| 4,67 | multiplett, H-2* tetrahidropirán |
| 3,88 | 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán |
| 3,50 | 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán |
| 3,9-4,15 | 3H, multiplett, H-ll, H-16 |
| 4,19 | IH, multiplett, H-9 |
| 4,56 | IH, multiplett, H-15 |
| 3,66 | 3H, szingulett, -OMe |
16. példa
9-Oxo-llalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13 (E)—t r ié nsav-me tilészter
0,3 mg 9-Oxo-llalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-4,5,13(E)-triénsavat 10 ml vízmentes dietiléterben oldottunk, és az oldathoz feleslegben vett diazometánt adtunk szobahőmérsékleten. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiáe vizsgálattal követtük, és amikor befejeződött, az étert ás a diazometán feleslegét vákuumban eltávolitottuk. Ilyen módon 96%-os hozammal a cim szerinti metilésztert kaptuk: fizikai állandói egyeznek a 15. példában megadottal.
17. példa
9-Oxo llalfa, 15alfa-dihidroxi-l6-fenoxi17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter
0,3 mg mennyiségű, 15. példa szerint előállított, védőcsoportokat tartalmazó metilésztert 10,0 ml jégecet, 6,0 ml viz ás 1,7 ml tetrahidrofurán elegyében oldottunk. A reakcióelegyet 12 órán át kevertük 40 °C körüli hőmérsékleten száraz nitrogén atmoszférában. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot azeotropos desztillációnak vetettük alá 3 x 10 ml toluol alkalmazásával. A további tisztítást kromatografáló oszlopon végeztük, amely szilikagélt tartalmazott hexánban. A terméket 75% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük ás csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 70%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kaptuk; fizikai állandói megegyeznek a 18. példában megadottakkal.
-1633
18. példa
9-Oxo-llalfa,15alfa-dihidroxi-16-fenoxi17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter
A 15. példa szerint előállított, védőcsoportokat tartalmazó metilészter 500 mg menynyiséget diklórmetánban oldottuk, és erőteljes keverés közben hozzáadtunk 0,1 ml 48%-os hidrogénfluoridot. Ezután 30 perc alatt hozzácsepegtettúnk 7,5 ml diklórmetános merkapto-etanol-oldatot (koncentrációja mg/ml). Az oldatot körülbelül 0,3 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítettük. A terméket diklórmetánnal extraháltuk, az egyesített 'extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a terméket szilikagéllel töltött oszlopon tisztítottuk. Az oszlopot 20% etilacetátot tartalmazó hexánnal, 50% etilacetátot. tartalamzó hexánnal, 75% etilacetátot tartalmazó hexánnal, végül pedig etilacetáttal eluáltuk. Hozam: 64%.
Az egyes-9-οχο Halfa,15alfa-dihidroxi-16-fenoxi-triénsav-alkilészter izomereket úgy állítottuk eló, hogy az egyik propalgilalkohol-izomerből indultunk ki, amelyet a 9. példa szerint nyertünk, majd ezzel az izomerrel a 10-18. példában leírtak szerint jártunk el.
Hasonló módon, mint a 9. példánál, mind az egyes allén izomerek, mind az izomerkeverék 13C MMR spektrumát felvettük. A spektrumok felvételénél ugyanúgy jártunk el, mint a 9. példában, azzal az eltéréssel, hogy nem használtunk deuterometanolt a deuterokloroformban oldott vegyület szolubilizálására. A spektrumadatokat hasonló módon számoztuk, mint a 9. példában. Az .R* jelzésű allén izomert a 9. példa .1’ izomerjéből kaptuk, az .S' jelzésű allén izomert pedig a 9. példa .2* izomerjéből. A kapott spektrum adatok az alábbiak:
| » | ízomerkeverék | ||||
| 1. | 173,59 | 11. | 71,97 | 72,01 | |
| 2. | 33,08 | 33,24 | 12. | 54,14 | 54,19 |
| 3. | 23,71 | 23,83 | 13. | 131,91 | |
| 4. | 90,26 | 90,40 | 14. | 133,23 | 133,34 |
| 5. | 204,79 | 15. | 70,80 | ||
| 6. | 88,76 | 16. | 71,57 | ||
| 7. | 26,73 | 17. | 158,39 | ||
| 8. | 53,34 | 53,48 | 18. | 114,65 | |
| 9. | 213,63 | 213,40 | 19. | 129,64 | |
| 10. | 45,99 | 20. | 121,43 |
-OMe 51,65
| 5. | 204,75 | 15. | 70,86 |
| 6. | 88,77 | 16. | 71,54 |
| 7. | 26,70 | 17. | 158,39 |
| 8. | 53,43 | 18. | 114,63 |
| 9. | 213,62 | 19. | 129,62 |
| 10. | 45,94 | 20. | 121,40 |
-OMe 51,63
| Az .S' allén izomer | |||
| 1. | 173,53 | 11. | 71,98 |
| 2. | 33,24 | 12. | 54,19 |
| 3. | 23,83 | 13. | 131,91 |
| 4. | 90,26 | 14. | 133,23 |
| 5. | 204,71 | 15. | 70,79 |
| 6. | 88,74 | 16. | 71,58 |
| 7. | 26,75 | 17. | 158,39 |
| 8. | 53,46 | 18. | 114,65 |
| 9. | 213,62 | 19. | 129,63 |
| 10. | 46,02 | 20. 121,42 -OMe 51,61 |
19. példa
9-Oxo-llcC,15oC-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-f enoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav ·
2,66 g króm-trioxid 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját -20 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2,58 g szilárd 3,5-dimetil-pirazolt. Az elegyet -20 9C hőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd 3,37 g 9oC-hidroxi llcC,15oC-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A keverést ugyanazon a hőmérsékleten még egy óra hosszat folytatjuk. Ezután 50 g szilikagélt adunk az elegyhez és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott termékkel igy impregnált szilikagélt egy etil-acetát és hexán elegyével előkészített szilikagél-oszlopra visszük, majd az oszlopot 5%-50% gradiens metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk; maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR: 5 = 1,4-1,9 (m, 12H), 2,1-2,3 (m, 6H),
2,3-2,45 (m, 2H), 2,5-2,64 (m, IH),
2,7-2,83 (m, IH), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,76-3,9 (m, IH), 3,92-4,43 (m, 4H), 4,55-4,62 (m, IH), 5,07-5,2 (m, 2H), 5,55-5,9 (m, 2H), 6,88-7,02 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 2H).
| Az .R‘ allén | izomer | ||
| 1. | 173,58 | 11. | 71,94 |
| 2. | 33,08 | 12. | 54,13 |
| 3. | 23,70 | 13. | 131,90 |
| 4. | 90,37 | 14. | 133,49 |
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy nem-természetes prosztaglandin-konfigurációjú megfelelőik vagy keveré18-1735 keik - aholR jelentése rövidszénláncú alkil-, különösen metilcsoport, a hullámos vonalak pedig az alfa- vagy béta-konfigurációt .jelölik, azzal a feltétellel, hogy ha az egyik hullámos vonal az alfa-konfigurációnak, akkor a másik hullámos vonal a béta-konfigurácónak felel meg előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) valamely (VIII) általános képletú propargilalkoholt, ahol X jelentése a fenti, hullámos vonalak jelentése a fenti, R1 jelentése bázis hatásának ellenálló, savra érzékeny éterképző csoport, R2 jelentése bázisra érzékeny éterképző csoport, vagy a nem-természetes proBZtaglandin konfigurációjú megfelelőjét vagy keverékeiket ortoecetsav kisszénatomszámü trialkilészterével és katalitikus mennyiségű kisszénatomszámú alkánkarbonsavval reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű észter, ahol R1, R2 és a hullámos vonalak jelentése a fenti, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a nem-természetes prosztaglandinkonfigurációjú megfelelője vagy keverékeik szénláncát - előnyösen az észter primer alkohollá való redukálása, az alkohol hidroxilcsopotjának valamely reakcióképes kilépő csoporttá alakítása, az igy kapott köztitermék alkálifém-cianiddal való reagáltatása és a kapott nitril erős bázissal való kezelése útján - meghosz·.. szabbitjuk és a bázisra érzékeny éterképző R2 csoportot hidrolizáljuk, a képződő (IV) általános képletű vegyületből, ahol R1 és a hullámos vonalak jelentése a fenti, M jelentése alkélifématonq vagy a nem-természetes prosztaglandin konfigurációjú megfelelőjéből vagy keverékeikből a karbonsavat savval felszabadítjuk és kívánt esetben ászterezzük, majd a (IV) általános képletű vegyületből felszabadított karbonsavat vagy az annak észterezésével nyert (ΠΙ) általános képletű észtert, ahol Rl és a hullámosvonalak jelentése a fenti. R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy az észter nem-természetes prosztaglandin konfigurációjú megfelelőjét vagy keverékeiket oxidáljuk, a kapott (II) általános képletű vegyület, ahol R1 és a hullámos vonalak jelentése a fenti, R jelentése hirogénatom' vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a nem-természetes prosztaglandin konfigurációjú megfelelője vagy keverékeik R védőcsoportjait savval hidrolizáljuk; vagy a2) valamely (II) általános képletű vegyületet vagy a nem-természetes prosztaglandinkonfigurációjú megfelelőjét ahol R, és a hullámos vonalak a fenti jelentésűek, R1 jelentése bázis hatásának ellenálló, savra érzékeny éterképző csoport, előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil vagy 2-etoxi-etil-csoport, különösen előnyösen tetrahidropiranilcsoport, savval hidrolizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület hidrolizálására savként 1-6 szénatomos, előnyösen. 2-4 szénatomos karbonsavat, előnyösen ecetsavat alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont -szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a savként alkalmazott ecetsav 85-95 vegyes% mennyiségben 20-60 vegyes%-os vizes jégecetet és 5-15 vegyesX mennyiségben szerves oldószert tartalmaz,
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ecetsav 60 vegyesX vizet, 30 vegyesX ecetsavat és 10 vegyesX tetrahidrofuránt tartalmaz, s a reagáltatást 20-60 °C közötti hőmérsékleten nitrogén alatt végezzük.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként hidrogénhalogenidet, előnyösen hidrogénfluoridot alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist legalább 2,05-10 mólekvivalens mennyiségű sáv vizes oldatával, előnyösen 2,05-3 mólekvivalens mennyiségű hidrogénfluoriddal végezzük, amelyet 2,0-3,0 mólekvivalens mennyiségű merkaptánvegyületet tartalmazó, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, előnyösen halogénezett szénhidrogénben diszpergáltunk, és a reagáltatást -30 és 50 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sav 2,5 mólekvivalens mennyiségű vizes hidrogénfluoridból, a szerves oldószer diklórmetánból, a merkaptánvegyűlet 2,0 mólekvivalens mennyiségű merkapto-etanolból áll, és a hidrolízist környezeti hőmérsékleten végezzük.
- 8. Az 1. igénypont szerinti ai) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V, általános képletű észter szénláncának meghosszabbítása során az (V) általános képletú vegyületet, ahol R, R1, R2 és a hullámos vonalak jelentése az1. igénypontban az (V) általános képletnél megadott, vagy a nem-természetes prosztaglandin konfigurációjú megfelelőjét vagy keverékeiket redukáljuk, a kapott (XXI) általános képletű alkoholt, ahol R1, R2 és a hullámos vonalak jelentése a fenti, vagy a nem-természetes prosztaglandin konfigurácójú megfelelőjét vagy keverékeiket egy (XIII) általános képletű vegyületté, ahol X, Rl R2 és a hullámos vonalak jelentése a fenti, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 6-10 szénatomos árucsoporttal helyettesitett kisszénatomszámü alkilcsoport vagy szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített kisszénatomszámú alkilcsoport, vagy a nem-természetes prosztaglandin konfigurációjú megfelelőjévé vagy keverékeikké alakítjuk, s ez utóbbi ve19-1837 gyületet alkálifémcianíddal reagáltatjuk, végül a kapott (VI) általános képletű nitrilt, ahol R1, R2 és a hullámos vonalak jelentése a fenti, vagy a nem-természetes prosztaglandin konfigurációjú megfelelőjét vagy keverékeit erős bázissal a (IV) általános képletű vegyületté, ahol R1 és a hullámos vonalak jelentése a fenti, M jelentése alkáli fématom, vagy nem-természetes prosztaglandin konfigurációjú megfelelőjévé, vagy keverékeikké hidrolizáljuk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű észter redukcióját valamely fémhidriddel, előnyösen litium-aluminium-hidriddel vagy diizobutil-alumlnium-hidriddel végezzük aprotikus poláros oldószerben, célszerűen közömbös atmoszférában, az oldószer forráspontján.
- 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XXI) általános képletű alkoholt egy kisszénatomszámú alkil-szulfonsav-észterrel vagy aril-szulfonsav-észterrel, előnyösen metán-szulfonil-kloriddal vagy p-toluól-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, szerves oldószerben, -40 és 25 °C közötti hőmérsékleten.
- 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XIII) általános képletű5 vegyületet nátriumcianiddal vagy káliumcianiddal reagáltatjuk poláros oldószerben, 50-120 °C közötti hőmérsékleten.
- 12. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy á (VI) általános képletű nit10 ril hidrolízisénél erős bázisként valamely alkálifém-hidroxidot, előnyösen litiumhidroxidot, nátriumhidroxidot, vagy káliumhidroxidot alkalmazunk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti ai) eljárás,15 azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület oxidálását valamely enyhe oxidálószerrel, előnyösen krómtrioxiddal végezzük 3,5-dimetil-pirazol jelenlétében vagy krómtrioxidból és piridinból álló Collins-rea20 genssel végezzük, és a reagáltatást poláros oldószerben vitelezzük ki.
- 14. Az 1. igénypont szerinti ai) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület hidrolízisét ecetsavval vagy hid25 rogén-fluoriddal végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/564,386 US4600785A (en) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36090A HUT36090A (en) | 1985-08-28 |
| HU197302B true HU197302B (en) | 1989-03-28 |
Family
ID=24254259
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844754A HU197302B (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Process for producing 16-phenoxy-prostatriene-carboxylic acid derivatives |
| HU863355A HU196732B (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Process for producing intermediates of prostaglandin derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863355A HU196732B (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Process for producing intermediates of prostaglandin derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600785A (hu) |
| EP (1) | EP0146935B1 (hu) |
| JP (3) | JPH0635431B2 (hu) |
| KR (1) | KR900000684B1 (hu) |
| CN (1) | CN85101840A (hu) |
| AR (1) | AR241015A1 (hu) |
| AT (1) | ATE50986T1 (hu) |
| AU (1) | AU585844B2 (hu) |
| CA (4) | CA1267892A (hu) |
| CS (5) | CS257784B2 (hu) |
| DD (2) | DD249700A5 (hu) |
| DE (1) | DE3481610D1 (hu) |
| DK (1) | DK617084A (hu) |
| ES (4) | ES8604389A1 (hu) |
| FI (1) | FI845069L (hu) |
| GR (1) | GR82514B (hu) |
| HU (2) | HU197302B (hu) |
| IL (1) | IL73881A (hu) |
| IN (1) | IN160437B (hu) |
| MX (2) | MX158754A (hu) |
| NO (1) | NO845148L (hu) |
| NZ (1) | NZ210667A (hu) |
| PH (2) | PH22893A (hu) |
| PL (2) | PL154330B1 (hu) |
| PT (1) | PT79720A (hu) |
| RO (2) | RO91666B (hu) |
| SU (3) | SU1473709A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA849967B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4929740A (en) * | 1984-10-09 | 1990-05-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| EP0177933B1 (en) * | 1984-10-09 | 1989-05-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US5248788A (en) * | 1988-12-13 | 1993-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US4916238A (en) * | 1988-12-13 | 1990-04-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US5571936A (en) * | 1994-09-30 | 1996-11-05 | Korea Institute Of Science And Technology | Intermediates for the synthesis of 16-phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and a preparing method thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304907A (en) * | 1972-05-10 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs |
| JPS5434724B2 (hu) * | 1974-09-19 | 1979-10-29 | ||
| GB1590022A (en) * | 1976-08-23 | 1981-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| US4178457A (en) * | 1978-07-10 | 1979-12-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
| DE3030477C2 (de) * | 1980-08-12 | 1986-10-16 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Iridoid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US4389414A (en) * | 1981-05-11 | 1983-06-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Prostaglandin compositions |
| JPS5931711A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-20 | シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレ−テツド | 酸単離ゼラチンにより被包したｐｇｅ型組成物 |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| ES8607921A1 (es) * | 1984-07-31 | 1986-06-16 | Syntex Inc | Procedimiento para preparar derivados de acidos 11-sustitui-dos-16-fenoxi y 16-fenoxi sustituido-prostatrienoicos |
| EP0177933B1 (en) * | 1984-10-09 | 1989-05-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
-
1983
- 1983-12-22 US US06/564,386 patent/US4600785A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-19 GR GR82514A patent/GR82514B/el unknown
- 1984-12-20 CS CS8410132A patent/CS257784B2/cs unknown
- 1984-12-20 HU HU844754A patent/HU197302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 DE DE8484115950T patent/DE3481610D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 PL PL1984251088A patent/PL154330B1/pl unknown
- 1984-12-20 ES ES538899A patent/ES8604389A1/es not_active Expired
- 1984-12-20 CS CS866008A patent/CS600884A2/cs unknown
- 1984-12-20 PL PL25572384A patent/PL255723A1/xx unknown
- 1984-12-20 CA CA000470699A patent/CA1267892A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 PT PT79720A patent/PT79720A/pt unknown
- 1984-12-20 ZA ZA849967A patent/ZA849967B/xx unknown
- 1984-12-20 AT AT84115950T patent/ATE50986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 SU SU843828202A patent/SU1473709A3/ru active
- 1984-12-20 HU HU863355A patent/HU196732B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 NZ NZ210667A patent/NZ210667A/xx unknown
- 1984-12-20 PH PH31623A patent/PH22893A/en unknown
- 1984-12-20 IN IN1020/MAS/84A patent/IN160437B/en unknown
- 1984-12-20 DK DK617084A patent/DK617084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 IL IL73881A patent/IL73881A/xx unknown
- 1984-12-20 DD DD84294680A patent/DD249700A5/de unknown
- 1984-12-20 AR AR299047A patent/AR241015A1/es active
- 1984-12-20 AU AU37120/84A patent/AU585844B2/en not_active Ceased
- 1984-12-20 RO RO116780A patent/RO91666B/ro unknown
- 1984-12-20 MX MX203853A patent/MX158754A/es unknown
- 1984-12-20 RO RO84124019A patent/RO94561A7/ro unknown
- 1984-12-20 DD DD84271309A patent/DD241254A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 NO NO845148A patent/NO845148L/no unknown
- 1984-12-20 FI FI845069A patent/FI845069L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 CS CS866007A patent/CS600784A2/cs unknown
- 1984-12-20 EP EP84115950A patent/EP0146935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 JP JP59270571A patent/JPH0635431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 KR KR1019840008147A patent/KR900000684B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101840A patent/CN85101840A/zh active Pending
- 1985-09-24 SU SU853955489A patent/SU1342411A3/ru active
- 1985-09-24 SU SU853955491A patent/SU1356959A3/ru active
- 1985-10-31 ES ES548459A patent/ES8609234A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548453A patent/ES8607228A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548460A patent/ES8607229A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-09 PH PH33751A patent/PH23728A/en unknown
- 1986-08-14 CS CS866007A patent/CS257796B2/cs unknown
- 1986-08-14 CS CS866008A patent/CS257797B2/cs unknown
-
1988
- 1988-08-09 MX MX1259988A patent/MX12599A/es unknown
- 1988-08-11 CA CA000574537A patent/CA1276931C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-11 CA CA000574538A patent/CA1283408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 CA CA000574703A patent/CA1283409C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-19 JP JP3336857A patent/JPH0772170B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-19 JP JP3336862A patent/JPH0717597B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1201712A (en) | Carbacyclin analogs | |
| HU197302B (en) | Process for producing 16-phenoxy-prostatriene-carboxylic acid derivatives | |
| EP0102230B1 (en) | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
| US4361577A (en) | ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US5057621A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| US4618696A (en) | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates | |
| US4912235A (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers | |
| Cooper et al. | Synthesis of the four stereoisomers of enprostil | |
| EP0815076A1 (en) | Process for preparing prostaglandin e1, e2 and analogs thereof using furylcopper reagents | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4390711A (en) | 16-Hydroxy-5-iodo-prostacyclin analogs of the 1 series | |
| JPH02145532A (ja) | シクロペンテンヘプテン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPS6033429B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物 | |
| JP2677779B2 (ja) | プロスタグランジン類 | |
| US4906663A (en) | 6-fluoroprostaglandins | |
| US4265904A (en) | Prostacyclin analogs of the 1 series and related analogs | |
| US4780562A (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers | |
| US4235924A (en) | Prostacyclin analogs of the 1 series and related analogs wherein the carboxylic acid function has been replaced | |
| JP2571250B2 (ja) | プロスタグランジン化合物 | |
| JPH0859607A (ja) | プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体 | |
| US4298754A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-(1'fluorovinyl) prostaglandins and derivatives | |
| HUT64306A (en) | Method for producing cyclopentane-ether derivatives | |
| US4178456A (en) | Prostenoic acids and esters | |
| US4283550A (en) | 1-Descarboxy-1-ketoester(ketoacid)-prostaglandins | |
| JPH0714948B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |