CS257797B2 - Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation - Google Patents
Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS257797B2 CS257797B2 CS866008A CS600886A CS257797B2 CS 257797 B2 CS257797 B2 CS 257797B2 CS 866008 A CS866008 A CS 866008A CS 600886 A CS600886 A CS 600886A CS 257797 B2 CS257797 B2 CS 257797B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- formula
- methyl
- phenoxy
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 125000003046 allene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
V US patentu č. 4178 457 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I
kde
R znamená vodík, nižší alkyl, X znamená vodík, halogen, trifluormethyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl a vlnitá čára znamená a nebo β konfiguraci s tím, že když jedna z nich je a, je druhá β, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli těch sloučenin, kde R znamená vodík a stereoisiomery těch sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená СНз a X vodík; je rovněž popsán způsob přípravy těchto látek.
Sloučeniny podle uvedeného US patentu č. 4 178 457 jsou vhodné к léčení savců při indikaci prostaglandinů. Zejména jsou vhodné jako inhibitory gastrické sekrece. Bylo zjištěno, že stereoisomer sloučeniny obecného vzorce I, mající R-alleriovou konfiguraci, kde substituent R znamená methyl а X znamená vodík, mající následující vzorec Г
- f 1 '6'
má vynikající biologické vlastnosti (např. účinnost, nízkou toxicitu atd.) a další vlastnosti, které ovlivňují jeho farmaceutické použití (chem. stabilitu, použitelnost přípravku atd.). Pokusy provedené na krysách ukázaly, že antisekretorická EDso pro tento R-allenický stereoisomer je asi 6 ^g/kg.
Prostaglandiny jsou často ve formě olejovitých látek. Racemická diastereoisomerická směs sloučenin vzorce I, kde R znamená methyl а X znamená vodík, je známá jako viskózní olej (viz US patent č. 4178 457) nebo nízkotající voskovitá pevná látka. Sloučenina, která je strukturálně nejbližší R-allenovému stereoisomeru vzorce Г a jeho racemické diastereoisomerické směsi, tj. methylester kyseliny (dl) 9a,lla,15a-trihyd roxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-tríenové (sloučenina v příkladu 16 US patentu, č. 3 985 791) se také vyskytuje v olejovité formě. R-allenový stereoisomer vzorce Г byl poprvé získán také v olejovité formě, ale při skladování v mrazničce za účelem stabilizace látky, bylo s překvapením zjištěno, že došlo ke spontánní krystalizaci. Tato krystalická látka má teplotu tání nad 70 °C. Na rozdíl od tohoto isomerů, odpovídající diastereoisoroerická směs při skladování v mrazničce za stejných podmínek ipo dobu 1 až 3 týdnů, se stane voskovitou látkou. S-allenový stereoisomer odpovídající vzorci Г za podobných podmínek nikdy nekrystalizoval.
Dále bylo v US patentu č. 1 288 174, US patentu č. 4 005 133 a EPO publikaci číslo 97 439 zveřejněno, že к získání krystalizujících pevných iprostiaglandinů je nutno je převést na jejich organické nebo anorganické soli. Proto je taiké překvapující, že R-allenové stereoisomerу vzorce Г krystalizují bez převedení na volnou sůl.
Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy krystalické formy (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15ia-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoátu vzorce I4
vyznačující se tím, že se olejovité sloučenina výše uvedeného obecného vzcrce Г ochladí na teplotu —20 až 0 °C.
Krystalickou látku vzorce Г lze snadno přečistit za použití běžných technik. Krystalinita této· látky usnadňuje manipulaci, chemickou analýzu a zlepšuje chemickou stabilitu, mimoto krystalickou látku vzorce Г lze snadno formulovat do pevných přípravků.
Přerušovaná vazba znamená, že substituent je pod rovinou allenové skupiny a označuje se jako α-konfigurace. Trojúhelníkovitá vazba znamená, že substituenty jsou nad rovinou allenové skupiny a označuje se jako /3-konfigurace.
Použití symbolu R před substituentem znamená absolutní stereochemickou konfiguraci tohoto substituentu podle Cahn-IngoldPrelogových pravidel [viz Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. Edit., Vol. 5, str. 385 (1966), errata str. 511; Cahn a spol. Angew.
Chem., Vol. 78, str. 413 (1966); Cahn a In257797 gold, J. Chem. Soc. (Londýn), 1951, str. 612;
Cahu a spol., Experientía, Vol. 12, str. 81 (1956); Cahn J. Chem. Educ., Vol. 41, str.
116 (1964)]. t
R-íi 1 lenový isorner vzorce Г je výjimečně vhodný při léčení a prevenci žaludečních a duodeuá líních vředů.
R-allenové isoimery vzorce Г lze podávat v různých lékových formách buď samotné, nebo v kombinaci s dalšími farmaceuticky kompatibilními léčivy ve formě farmaceutických přípravků, vhodných pr-o orální nebo parenterální podání, nebo inhalace v případě použití jako· bronchodilatátorů. Typické použití této látky je podání ve formě farmaceutického přípravku obsahujícího v podstatě uvedenou sloučeninu a farmaceutický nosič. Farmaceutický nosič může být buď pevná látka, kapalina nebo aerosol, ve kterém je taro sloučenina rozpuštěna, dispergována nebo suspendována a může obsahovat malá množství konzervačních látek a/nebo tlumicích přísad. Vhodnou konzervační látkou je například benzylalkohol a podobně. Vhodnými tlumivými činidly jsou například octan sodný a farmaceuticky vhodné fosforečné soli nebo podobně.
Kapalné přípravky mohou být například přípravky podávané ve formě roztoků, emulzí, suspenzí, sirupů, elixírů. Pevné přípravky mohou mít formu tablet, prášků, kapslí, pilulek a podobně, výhodně ve formě jednotlivých dávkových forem z důvodů jednotlivého podání a přesného dávkování. Vhodné pevné nosiče například zahrnují farmaceuticky vhodný škrob, laktózu, sodnou sůl sacharinu, talek, hydrogensulfid sodný a podobně.
Pro inhaJační podání mohou být R-allenové isomery vzorce Г podávány například ve formě aerosolu, skládajícího se z této sloučeniny ve vhodném inertním hnacím plynu spolu s korozpouštědlem jako je například methanol, společně s vhodnými konzervačními prostředky a pufrovacími činidly. Další obecné informace týkající se inhalačního podání aerosolů lze získat z US patentů č. 2 868 691 a 3 095 355.
Přesná účinná dávka R-allenových isomerů vzorce I bude velmi záviset na způsobu podání, podmínkách ošetření a stavu pacienta.
Dále je vynálezu blíže osvětlen následujícími příklady, které jej však nikterak neomezují.
Příklad 1
Krystalický (4,5,6R,8R]-methyl-9-oxo-lltt,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetrainorprosta-4,5,13 (E)-trienoát
Přibližně 720 mg (4,4,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla‘,15a-dihydroxy-16-fe.noxy-17,18,19,20-te'tranorproíSta-4,5,13(E)-trienoátu ve formě oleje se umístí do mrazničky, kde olejovitý materiál spontánně krystaluje. Vzorek (50 mg) pevného materiálu se čistí velmi rychle chromatografií (flash chromatografie), pak se krystaluje ze směsi ethylacetát/hexan za vzniku jehlicovitých krystalů o teplotě tání 71 až 71,5 CC. Čistota látky stanovená HPLC je 98 %.
Příklad 2
Biologická účinnost (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-ll«,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetra>norprosta-4,5,13 (E) -trienoátu (stanovení histaminem indukované sekrece žaludeční šťávy)
V pokusu bylo použito krysích samců Spraque-Dawley (Hilltop). Pokusná zvířata měla upevněna okolo krku kruhové plastické límce zamezující příjem potravy nebo výkalů a zajišťující vyprázdnění žaludku během 48hodinového období hladovění. Výše uvedená sloučenina byla podána orálně pomocí sondy ráno na počátku pokusu, 30 minut před operací. Během tohoto postupu byla zvířata anestézována etherem a na duodenu, těsně к pylorickému svěrací byla umístěna jedna ligatura, další na posteriální část esofagu a laryngu. Laparotomie byla uzavřena svorkami a sukutánně injekcí bylo podáno 40 mg/kg difosfátu histaminu jedenkrát během 3hodinového intervalu sledování kyselné žaludeční sekrece. Po 3 hodinách byly krysy usmrceny, obsah žaludku odsát a změřen jeho objem. Alikvotní část žaludeční šťávy byla zfiltrována na pHmetru 0,02N hydroxidem sodným až do· pH 7,0 + + 0,1. Bylo vypočteno množství vyloučené žaludeční šťávy v miliekvivalentech na 100 g tělesné hmotnosti. Bylo provedeno statistické srovnání sledovaných skupin zvířat se skupinami kontrolními. U této zkoušky (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoátu, v dávkách od 0.5 do 4 <ug/kg byla zjištěna extrapolovaná EDso 6 ^ug/kg.
Příklad 3
Toxicita (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoátu (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát byl podáván samcům myší (sim/ICR/FBR) intraperitoneálně v množství od 0,125 do 0,5 mg/kg. Nebyla pozorována žádná mortalita.
Claims (1)
- Způsob přípravy krystalické formy (4,5,6R,8R) -methyl-9-oxo-lla,15a-dlhydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorpnosta-4,5,13(Ej-trienoátu vzorce ГVYNALEZU vyznačující se tím, že se olejovitá sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I* ochl-ádí na teplotu —20 až 0 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/564,386 US4600785A (en) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| CS8410132A CS257784B2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS257797B2 true CS257797B2 (en) | 1988-06-15 |
Family
ID=24254259
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8410132A CS257784B2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production |
| CS866007A CS600784A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob vyroby derivatu kyseliny 16 fenoxyprostatrienove |
| CS866008A CS600884A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob pripravy krystalcke formy (4,5,6r,8r) methyl 9 oxo 11 alfa, 15 alfa dihydroxy 16fenoxy 17,1g,19, 20 tetranorprosta 4,5,13(e) trienoatu |
| CS866007A CS257796B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production |
| CS866008A CS257797B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8410132A CS257784B2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production |
| CS866007A CS600784A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob vyroby derivatu kyseliny 16 fenoxyprostatrienove |
| CS866008A CS600884A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob pripravy krystalcke formy (4,5,6r,8r) methyl 9 oxo 11 alfa, 15 alfa dihydroxy 16fenoxy 17,1g,19, 20 tetranorprosta 4,5,13(e) trienoatu |
| CS866007A CS257796B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600785A (cs) |
| EP (1) | EP0146935B1 (cs) |
| JP (3) | JPH0635431B2 (cs) |
| KR (1) | KR900000684B1 (cs) |
| CN (1) | CN85101840A (cs) |
| AR (1) | AR241015A1 (cs) |
| AT (1) | ATE50986T1 (cs) |
| AU (1) | AU585844B2 (cs) |
| CA (4) | CA1267892A (cs) |
| CS (5) | CS257784B2 (cs) |
| DD (2) | DD241254A5 (cs) |
| DE (1) | DE3481610D1 (cs) |
| DK (1) | DK617084A (cs) |
| ES (4) | ES8604389A1 (cs) |
| FI (1) | FI845069L (cs) |
| GR (1) | GR82514B (cs) |
| HU (2) | HU196732B (cs) |
| IL (1) | IL73881A (cs) |
| IN (1) | IN160437B (cs) |
| MX (2) | MX158754A (cs) |
| NO (1) | NO845148L (cs) |
| NZ (1) | NZ210667A (cs) |
| PH (2) | PH22893A (cs) |
| PL (2) | PL255723A1 (cs) |
| PT (1) | PT79720A (cs) |
| RO (2) | RO91666B (cs) |
| SU (3) | SU1473709A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA849967B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| US4929740A (en) * | 1984-10-09 | 1990-05-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| NZ213749A (en) * | 1984-10-09 | 1989-01-06 | Syntex Inc | Ethers for use as intermediates in the preparation of 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US4916238A (en) * | 1988-12-13 | 1990-04-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US5248788A (en) * | 1988-12-13 | 1993-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US5571936A (en) * | 1994-09-30 | 1996-11-05 | Korea Institute Of Science And Technology | Intermediates for the synthesis of 16-phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and a preparing method thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304907A (en) * | 1972-05-10 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs |
| JPS5434724B2 (cs) * | 1974-09-19 | 1979-10-29 | ||
| GB1590022A (en) * | 1976-08-23 | 1981-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| US4178457A (en) * | 1978-07-10 | 1979-12-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
| DE3030477C2 (de) * | 1980-08-12 | 1986-10-16 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Iridoid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US4389414A (en) * | 1981-05-11 | 1983-06-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Prostaglandin compositions |
| AU1695783A (en) * | 1982-07-19 | 1984-01-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Encapsulated pge type compositions |
| EP0170258B1 (en) * | 1984-07-31 | 1989-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| NZ213749A (en) * | 1984-10-09 | 1989-01-06 | Syntex Inc | Ethers for use as intermediates in the preparation of 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
-
1983
- 1983-12-22 US US06/564,386 patent/US4600785A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-19 GR GR82514A patent/GR82514B/el unknown
- 1984-12-20 SU SU843828202A patent/SU1473709A3/ru active
- 1984-12-20 CS CS8410132A patent/CS257784B2/cs unknown
- 1984-12-20 PL PL25572384A patent/PL255723A1/xx unknown
- 1984-12-20 EP EP84115950A patent/EP0146935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 DD DD84271309A patent/DD241254A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 PH PH31623A patent/PH22893A/en unknown
- 1984-12-20 DK DK617084A patent/DK617084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 DD DD84294680A patent/DD249700A5/de unknown
- 1984-12-20 HU HU863355A patent/HU196732B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 CS CS866007A patent/CS600784A2/cs unknown
- 1984-12-20 KR KR1019840008147A patent/KR900000684B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 JP JP59270571A patent/JPH0635431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 ES ES538899A patent/ES8604389A1/es not_active Expired
- 1984-12-20 IN IN1020/MAS/84A patent/IN160437B/en unknown
- 1984-12-20 HU HU844754A patent/HU197302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 RO RO116780A patent/RO91666B/ro unknown
- 1984-12-20 DE DE8484115950T patent/DE3481610D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 ZA ZA849967A patent/ZA849967B/xx unknown
- 1984-12-20 IL IL73881A patent/IL73881A/xx unknown
- 1984-12-20 RO RO84124019A patent/RO94561A7/ro unknown
- 1984-12-20 FI FI845069A patent/FI845069L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 PL PL1984251088A patent/PL154330B1/pl unknown
- 1984-12-20 CS CS866008A patent/CS600884A2/cs unknown
- 1984-12-20 PT PT79720A patent/PT79720A/pt unknown
- 1984-12-20 NZ NZ210667A patent/NZ210667A/xx unknown
- 1984-12-20 CA CA000470699A patent/CA1267892A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 NO NO845148A patent/NO845148L/no unknown
- 1984-12-20 AR AR299047A patent/AR241015A1/es active
- 1984-12-20 AT AT84115950T patent/ATE50986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 MX MX203853A patent/MX158754A/es unknown
- 1984-12-20 AU AU37120/84A patent/AU585844B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101840A patent/CN85101840A/zh active Pending
- 1985-09-24 SU SU853955489A patent/SU1342411A3/ru active
- 1985-09-24 SU SU853955491A patent/SU1356959A3/ru active
- 1985-10-31 ES ES548459A patent/ES8609234A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548453A patent/ES8607228A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548460A patent/ES8607229A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-09 PH PH33751A patent/PH23728A/en unknown
- 1986-08-14 CS CS866007A patent/CS257796B2/cs unknown
- 1986-08-14 CS CS866008A patent/CS257797B2/cs unknown
-
1988
- 1988-08-09 MX MX1259988A patent/MX12599A/es unknown
- 1988-08-11 CA CA000574538A patent/CA1283408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-11 CA CA000574537A patent/CA1276931C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 CA CA000574703A patent/CA1283409C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-19 JP JP3336862A patent/JPH0717597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-19 JP JP3336857A patent/JPH0772170B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4029812A (en) | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides | |
| DE69432614T2 (de) | Alkohol und Aldehyde Derivate als Cathepsin L Inhibitore und als Inhibitore der Knochenresorption | |
| RU2135468C1 (ru) | Органические соли n,n'-диацетилцистина, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| EP0000167A1 (en) | 1,2,3,6-Tetrahydroisonicotinic acid and derivatives thereof, methods and starting products for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them. | |
| SK282529B6 (sk) | Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepínu, tiazínu a tiazepínu, spôsob jeho výroby, medziprodukt na jeho výrobu a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje | |
| SK51194A3 (en) | Peptides | |
| US4254107A (en) | Long-lasting agonists of enkephalin | |
| CA2154807A1 (en) | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an n-substituted heterocyclic derivative | |
| CS257797B2 (en) | Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation | |
| EP0068968B1 (fr) | Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation | |
| US5254579A (en) | N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0559105B2 (cs) | ||
| CA1202317A (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS256400B2 (cs) | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů | |
| DE2819898A1 (de) | Neue substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPS62265270A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| CH661514A5 (fr) | Derives du thiadiazole-1,3,4, procede pour leur preparation et agents antiulcereux les contenant. | |
| FI68841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| EP0050002B1 (en) | 2-substituted-phenyl-5-alkylthiazolidin-4-ones for peptic ulcer treatment | |
| US4549020A (en) | Eburnane oxime ethers | |
| GB2207129A (en) | N-(1-carboxy-3-phenylpropyl)alanyl derivatives | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CS228929B2 (cs) | Způsob výroby ve vodě rozpustných solí N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu | |
| US4301151A (en) | Long-lasting agonists of enkephalin | |
| US4327095A (en) | Methoxy derivatives of 1,4-dithiepino-[2,3-c]-pyrrole |