CS257797B2 - Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation - Google Patents
Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS257797B2 CS257797B2 CS866008A CS600886A CS257797B2 CS 257797 B2 CS257797 B2 CS 257797B2 CS 866008 A CS866008 A CS 866008A CS 600886 A CS600886 A CS 600886A CS 257797 B2 CS257797 B2 CS 257797B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- formula
- methyl
- phenoxy
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
V US patentu č. 4178 457 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I
kde
R znamená vodík, nižší alkyl, X znamená vodík, halogen, trifluormethyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl a vlnitá čára znamená a nebo β konfiguraci s tím, že když jedna z nich je a, je druhá β, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli těch sloučenin, kde R znamená vodík a stereoisiomery těch sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená СНз a X vodík; je rovněž popsán způsob přípravy těchto látek.
Sloučeniny podle uvedeného US patentu č. 4 178 457 jsou vhodné к léčení savců při indikaci prostaglandinů. Zejména jsou vhodné jako inhibitory gastrické sekrece. Bylo zjištěno, že stereoisomer sloučeniny obecného vzorce I, mající R-alleriovou konfiguraci, kde substituent R znamená methyl а X znamená vodík, mající následující vzorec Г
- f 1 '6'
má vynikající biologické vlastnosti (např. účinnost, nízkou toxicitu atd.) a další vlastnosti, které ovlivňují jeho farmaceutické použití (chem. stabilitu, použitelnost přípravku atd.). Pokusy provedené na krysách ukázaly, že antisekretorická EDso pro tento R-allenický stereoisomer je asi 6 ^g/kg.
Prostaglandiny jsou často ve formě olejovitých látek. Racemická diastereoisomerická směs sloučenin vzorce I, kde R znamená methyl а X znamená vodík, je známá jako viskózní olej (viz US patent č. 4178 457) nebo nízkotající voskovitá pevná látka. Sloučenina, která je strukturálně nejbližší R-allenovému stereoisomeru vzorce Г a jeho racemické diastereoisomerické směsi, tj. methylester kyseliny (dl) 9a,lla,15a-trihyd roxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-tríenové (sloučenina v příkladu 16 US patentu, č. 3 985 791) se také vyskytuje v olejovité formě. R-allenový stereoisomer vzorce Г byl poprvé získán také v olejovité formě, ale při skladování v mrazničce za účelem stabilizace látky, bylo s překvapením zjištěno, že došlo ke spontánní krystalizaci. Tato krystalická látka má teplotu tání nad 70 °C. Na rozdíl od tohoto isomerů, odpovídající diastereoisoroerická směs při skladování v mrazničce za stejných podmínek ipo dobu 1 až 3 týdnů, se stane voskovitou látkou. S-allenový stereoisomer odpovídající vzorci Г za podobných podmínek nikdy nekrystalizoval.
Dále bylo v US patentu č. 1 288 174, US patentu č. 4 005 133 a EPO publikaci číslo 97 439 zveřejněno, že к získání krystalizujících pevných iprostiaglandinů je nutno je převést na jejich organické nebo anorganické soli. Proto je taiké překvapující, že R-allenové stereoisomerу vzorce Г krystalizují bez převedení na volnou sůl.
Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy krystalické formy (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15ia-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoátu vzorce I4
vyznačující se tím, že se olejovité sloučenina výše uvedeného obecného vzcrce Г ochladí na teplotu —20 až 0 °C.
Krystalickou látku vzorce Г lze snadno přečistit za použití běžných technik. Krystalinita této· látky usnadňuje manipulaci, chemickou analýzu a zlepšuje chemickou stabilitu, mimoto krystalickou látku vzorce Г lze snadno formulovat do pevných přípravků.
Přerušovaná vazba znamená, že substituent je pod rovinou allenové skupiny a označuje se jako α-konfigurace. Trojúhelníkovitá vazba znamená, že substituenty jsou nad rovinou allenové skupiny a označuje se jako /3-konfigurace.
Použití symbolu R před substituentem znamená absolutní stereochemickou konfiguraci tohoto substituentu podle Cahn-IngoldPrelogových pravidel [viz Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. Edit., Vol. 5, str. 385 (1966), errata str. 511; Cahn a spol. Angew.
Chem., Vol. 78, str. 413 (1966); Cahn a In257797 gold, J. Chem. Soc. (Londýn), 1951, str. 612;
Cahu a spol., Experientía, Vol. 12, str. 81 (1956); Cahn J. Chem. Educ., Vol. 41, str.
116 (1964)]. t
R-íi 1 lenový isorner vzorce Г je výjimečně vhodný při léčení a prevenci žaludečních a duodeuá líních vředů.
R-allenové isoimery vzorce Г lze podávat v různých lékových formách buď samotné, nebo v kombinaci s dalšími farmaceuticky kompatibilními léčivy ve formě farmaceutických přípravků, vhodných pr-o orální nebo parenterální podání, nebo inhalace v případě použití jako· bronchodilatátorů. Typické použití této látky je podání ve formě farmaceutického přípravku obsahujícího v podstatě uvedenou sloučeninu a farmaceutický nosič. Farmaceutický nosič může být buď pevná látka, kapalina nebo aerosol, ve kterém je taro sloučenina rozpuštěna, dispergována nebo suspendována a může obsahovat malá množství konzervačních látek a/nebo tlumicích přísad. Vhodnou konzervační látkou je například benzylalkohol a podobně. Vhodnými tlumivými činidly jsou například octan sodný a farmaceuticky vhodné fosforečné soli nebo podobně.
Kapalné přípravky mohou být například přípravky podávané ve formě roztoků, emulzí, suspenzí, sirupů, elixírů. Pevné přípravky mohou mít formu tablet, prášků, kapslí, pilulek a podobně, výhodně ve formě jednotlivých dávkových forem z důvodů jednotlivého podání a přesného dávkování. Vhodné pevné nosiče například zahrnují farmaceuticky vhodný škrob, laktózu, sodnou sůl sacharinu, talek, hydrogensulfid sodný a podobně.
Pro inhaJační podání mohou být R-allenové isomery vzorce Г podávány například ve formě aerosolu, skládajícího se z této sloučeniny ve vhodném inertním hnacím plynu spolu s korozpouštědlem jako je například methanol, společně s vhodnými konzervačními prostředky a pufrovacími činidly. Další obecné informace týkající se inhalačního podání aerosolů lze získat z US patentů č. 2 868 691 a 3 095 355.
Přesná účinná dávka R-allenových isomerů vzorce I bude velmi záviset na způsobu podání, podmínkách ošetření a stavu pacienta.
Dále je vynálezu blíže osvětlen následujícími příklady, které jej však nikterak neomezují.
Příklad 1
Krystalický (4,5,6R,8R]-methyl-9-oxo-lltt,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetrainorprosta-4,5,13 (E)-trienoát
Přibližně 720 mg (4,4,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla‘,15a-dihydroxy-16-fe.noxy-17,18,19,20-te'tranorproíSta-4,5,13(E)-trienoátu ve formě oleje se umístí do mrazničky, kde olejovitý materiál spontánně krystaluje. Vzorek (50 mg) pevného materiálu se čistí velmi rychle chromatografií (flash chromatografie), pak se krystaluje ze směsi ethylacetát/hexan za vzniku jehlicovitých krystalů o teplotě tání 71 až 71,5 CC. Čistota látky stanovená HPLC je 98 %.
Příklad 2
Biologická účinnost (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-ll«,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetra>norprosta-4,5,13 (E) -trienoátu (stanovení histaminem indukované sekrece žaludeční šťávy)
V pokusu bylo použito krysích samců Spraque-Dawley (Hilltop). Pokusná zvířata měla upevněna okolo krku kruhové plastické límce zamezující příjem potravy nebo výkalů a zajišťující vyprázdnění žaludku během 48hodinového období hladovění. Výše uvedená sloučenina byla podána orálně pomocí sondy ráno na počátku pokusu, 30 minut před operací. Během tohoto postupu byla zvířata anestézována etherem a na duodenu, těsně к pylorickému svěrací byla umístěna jedna ligatura, další na posteriální část esofagu a laryngu. Laparotomie byla uzavřena svorkami a sukutánně injekcí bylo podáno 40 mg/kg difosfátu histaminu jedenkrát během 3hodinového intervalu sledování kyselné žaludeční sekrece. Po 3 hodinách byly krysy usmrceny, obsah žaludku odsát a změřen jeho objem. Alikvotní část žaludeční šťávy byla zfiltrována na pHmetru 0,02N hydroxidem sodným až do· pH 7,0 + + 0,1. Bylo vypočteno množství vyloučené žaludeční šťávy v miliekvivalentech na 100 g tělesné hmotnosti. Bylo provedeno statistické srovnání sledovaných skupin zvířat se skupinami kontrolními. U této zkoušky (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoátu, v dávkách od 0.5 do 4 <ug/kg byla zjištěna extrapolovaná EDso 6 ^ug/kg.
Příklad 3
Toxicita (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoátu (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát byl podáván samcům myší (sim/ICR/FBR) intraperitoneálně v množství od 0,125 do 0,5 mg/kg. Nebyla pozorována žádná mortalita.
Claims (1)
- Způsob přípravy krystalické formy (4,5,6R,8R) -methyl-9-oxo-lla,15a-dlhydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorpnosta-4,5,13(Ej-trienoátu vzorce ГVYNALEZU vyznačující se tím, že se olejovitá sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I* ochl-ádí na teplotu —20 až 0 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/564,386 US4600785A (en) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| CS8410132A CS257784B2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS257797B2 true CS257797B2 (en) | 1988-06-15 |
Family
ID=24254259
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866007A CS600784A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob vyroby derivatu kyseliny 16 fenoxyprostatrienove |
| CS866008A CS600884A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob pripravy krystalcke formy (4,5,6r,8r) methyl 9 oxo 11 alfa, 15 alfa dihydroxy 16fenoxy 17,1g,19, 20 tetranorprosta 4,5,13(e) trienoatu |
| CS8410132A CS257784B2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production |
| CS866007A CS257796B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production |
| CS866008A CS257797B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866007A CS600784A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob vyroby derivatu kyseliny 16 fenoxyprostatrienove |
| CS866008A CS600884A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob pripravy krystalcke formy (4,5,6r,8r) methyl 9 oxo 11 alfa, 15 alfa dihydroxy 16fenoxy 17,1g,19, 20 tetranorprosta 4,5,13(e) trienoatu |
| CS8410132A CS257784B2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production |
| CS866007A CS257796B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600785A (cs) |
| EP (1) | EP0146935B1 (cs) |
| JP (3) | JPH0635431B2 (cs) |
| KR (1) | KR900000684B1 (cs) |
| CN (1) | CN85101840A (cs) |
| AR (1) | AR241015A1 (cs) |
| AT (1) | ATE50986T1 (cs) |
| AU (1) | AU585844B2 (cs) |
| CA (4) | CA1267892A (cs) |
| CS (5) | CS600784A2 (cs) |
| DD (2) | DD249700A5 (cs) |
| DE (1) | DE3481610D1 (cs) |
| DK (1) | DK617084A (cs) |
| ES (4) | ES8604389A1 (cs) |
| FI (1) | FI845069A7 (cs) |
| GR (1) | GR82514B (cs) |
| HU (2) | HU196732B (cs) |
| IL (1) | IL73881A (cs) |
| IN (1) | IN160437B (cs) |
| MX (2) | MX158754A (cs) |
| NO (1) | NO845148L (cs) |
| NZ (1) | NZ210667A (cs) |
| PH (2) | PH22893A (cs) |
| PL (2) | PL255723A1 (cs) |
| PT (1) | PT79720A (cs) |
| RO (2) | RO94561A7 (cs) |
| SU (3) | SU1473709A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA849967B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU589911B2 (en) * | 1984-10-09 | 1989-10-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| US4929740A (en) * | 1984-10-09 | 1990-05-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US5248788A (en) * | 1988-12-13 | 1993-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US4916238A (en) * | 1988-12-13 | 1990-04-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US5571936A (en) * | 1994-09-30 | 1996-11-05 | Korea Institute Of Science And Technology | Intermediates for the synthesis of 16-phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and a preparing method thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304907A (en) * | 1972-05-10 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs |
| JPS5434724B2 (cs) * | 1974-09-19 | 1979-10-29 | ||
| GB1590022A (en) * | 1976-08-23 | 1981-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| US4178457A (en) * | 1978-07-10 | 1979-12-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
| DE3030477C2 (de) * | 1980-08-12 | 1986-10-16 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Iridoid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US4389414A (en) * | 1981-05-11 | 1983-06-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Prostaglandin compositions |
| EP0100052A1 (en) * | 1982-07-19 | 1984-02-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | PGE type compositions encapsulated by acid isolated gelatin |
| ATE48991T1 (de) * | 1984-07-31 | 1990-01-15 | Syntex Inc | 11-substituierte-16-phenoxy und 16phenoxysubstituierte prostatriensaeurederivate. |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| AU589911B2 (en) * | 1984-10-09 | 1989-10-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
-
1983
- 1983-12-22 US US06/564,386 patent/US4600785A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-19 GR GR82514A patent/GR82514B/el unknown
- 1984-12-20 NZ NZ210667A patent/NZ210667A/xx unknown
- 1984-12-20 KR KR1019840008147A patent/KR900000684B1/ko not_active Expired
- 1984-12-20 CS CS866007A patent/CS600784A2/cs unknown
- 1984-12-20 RO RO84124019A patent/RO94561A7/ro unknown
- 1984-12-20 AT AT84115950T patent/ATE50986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 NO NO845148A patent/NO845148L/no unknown
- 1984-12-20 PH PH31623A patent/PH22893A/en unknown
- 1984-12-20 DK DK617084A patent/DK617084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 PL PL25572384A patent/PL255723A1/xx unknown
- 1984-12-20 AU AU37120/84A patent/AU585844B2/en not_active Ceased
- 1984-12-20 AR AR299047A patent/AR241015A1/es active
- 1984-12-20 DE DE8484115950T patent/DE3481610D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 FI FI845069A patent/FI845069A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 ES ES538899A patent/ES8604389A1/es not_active Expired
- 1984-12-20 PL PL1984251088A patent/PL154330B1/pl unknown
- 1984-12-20 CA CA000470699A patent/CA1267892A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 ZA ZA849967A patent/ZA849967B/xx unknown
- 1984-12-20 HU HU863355A patent/HU196732B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 IL IL73881A patent/IL73881A/xx unknown
- 1984-12-20 CS CS866008A patent/CS600884A2/cs unknown
- 1984-12-20 HU HU844754A patent/HU197302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 JP JP59270571A patent/JPH0635431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 EP EP84115950A patent/EP0146935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 MX MX203853A patent/MX158754A/es unknown
- 1984-12-20 SU SU843828202A patent/SU1473709A3/ru active
- 1984-12-20 RO RO116780A patent/RO91666B/ro unknown
- 1984-12-20 DD DD84294680A patent/DD249700A5/de unknown
- 1984-12-20 PT PT79720A patent/PT79720A/pt unknown
- 1984-12-20 IN IN1020/MAS/84A patent/IN160437B/en unknown
- 1984-12-20 DD DD84271309A patent/DD241254A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 CS CS8410132A patent/CS257784B2/cs unknown
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101840A patent/CN85101840A/zh active Pending
- 1985-09-24 SU SU853955489A patent/SU1342411A3/ru active
- 1985-09-24 SU SU853955491A patent/SU1356959A3/ru active
- 1985-10-31 ES ES548453A patent/ES8607228A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548460A patent/ES8607229A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548459A patent/ES8609234A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-09 PH PH33751A patent/PH23728A/en unknown
- 1986-08-14 CS CS866007A patent/CS257796B2/cs unknown
- 1986-08-14 CS CS866008A patent/CS257797B2/cs unknown
-
1988
- 1988-08-09 MX MX1259988A patent/MX12599A/es unknown
- 1988-08-11 CA CA000574538A patent/CA1283408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-11 CA CA000574537A patent/CA1276931C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 CA CA000574703A patent/CA1283409C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-19 JP JP3336862A patent/JPH0717597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-19 JP JP3336857A patent/JPH0772170B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4029812A (en) | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides | |
| DE69310475T2 (de) | Benzokondensierte Lactame | |
| DE69432614T2 (de) | Alkohol und Aldehyde Derivate als Cathepsin L Inhibitore und als Inhibitore der Knochenresorption | |
| SK282529B6 (sk) | Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepínu, tiazínu a tiazepínu, spôsob jeho výroby, medziprodukt na jeho výrobu a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje | |
| SK51194A3 (en) | Peptides | |
| US4254107A (en) | Long-lasting agonists of enkephalin | |
| CA2154807A1 (en) | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an n-substituted heterocyclic derivative | |
| CS257797B2 (en) | Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation | |
| EP0068968B1 (fr) | Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation | |
| US5254579A (en) | N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0559105B2 (cs) | ||
| CA1202317A (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS256400B2 (cs) | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů | |
| JPS62265270A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| PL136406B1 (en) | Method of obtaining novel 2-/2,6-dichloraniline/-phenylacetic ammonium salts | |
| DE2819898A1 (de) | Neue substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH661514A5 (fr) | Derives du thiadiazole-1,3,4, procede pour leur preparation et agents antiulcereux les contenant. | |
| FI68841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| EP0050002B1 (en) | 2-substituted-phenyl-5-alkylthiazolidin-4-ones for peptic ulcer treatment | |
| US4549020A (en) | Eburnane oxime ethers | |
| HUT75341A (en) | New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CS228929B2 (cs) | Způsob výroby ve vodě rozpustných solí N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu | |
| US4923888A (en) | Butenoic acid amides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4301151A (en) | Long-lasting agonists of enkephalin |