DD249700A5 - Verfahren zur herstellung des r-allenstereoisomer von 16-phenoxy- und 16-substituierten phenoxyprostatrien-saeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung des r-allenstereoisomer von 16-phenoxy- und 16-substituierten phenoxyprostatrien-saeurederivaten Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Stereoisomer von 16-Phenoxy- und 16-substituierten Phenoxyprostatriensaeurederivaten mit R Allenkonfiguration fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Derivaten in kristalliner Form mit hoher chemischer Stabilitaet und langer Lebensdauer. Erfindungsgemaess wird das R-Allenstereoisomer der Prostaglandine der allgemeinen Formel I hergestellt, worin die Substituenten, die in Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, in dem das oelige Material dieser Verbindung auf eine niedrige Temperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 20 und 0C abkuehlt. Formel I

Description

COOR
das in kristalliner Form erhalten wird.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I in kristalliner Form werden in der Weise hergestelt, daß man ein öliges Material von (4,5,6R,8R)-Methyl-9-oxo-1 icOBa-dihydroxy-iö-phenoxy-n,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat auf eine niedrigere Temperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen —20 und 00C abkühlt.
Das beschriebene R Allenstereoisomer der Formel I wurde zuerst als Öl erhalten, bei Lagerung im Gefrierschrank zur Stabilisierung kristallisierte dieses jedoch überraschenderweise spontan. Das kristalline Material hat einen Schmelzpunkt oberhalb 70°C. Im Gegensatz zu diesem Isomer braucht die entsprechende racemischediastereoisomere Mischung bei Lagerung in einem Gefrierschrank unter denselben Bedingungen jedoch etwa 1 bis 3 Wochen, um ein wachsartiger Feststoff zu werden.
Das S-Allenstereoisomer entsprechend der Formel I kristallisierte unter ähnlichen Bedingungen niemals.
Dieses Stereoisomer besitzt ausgezeichnete Eigenschaften (wie z. B. Potenz, niedrige Toxizität usw.), und es hat andere Eigenschaften, die seine pharmazeutische Eignung beeinflussen (z. B. chemische Stabilität, Lebensdauer usw.).
Eine an Ratten durchgeführte Studie zeigte, daß die antisekretorische ED50, für dieses einzelne R Allenstereoisomer etwa e^g/kg beträgt.
Weiterhin erscheint dieses R Allenstereoisomer in kristalliner Form.
Dazu wird bemerkt, daß in der GB-PS 1 288174, der US-PS 4005133 und der EP-OS Nr.97439 berichtet wird, daß zur Erzielung frei fließender kristallinerfester Materialien die Prostaglandine in ihre organischen oder anorganischen Salze umgewandelt werden mußten. Daher ist es auch überraschend, daß das R Allenstereoisomer der Formel I ohne Umwandlung in sein Salz ein frei fließendes kristallines Material ist.
Das kristalline Material der Formel (I) kann unter Verwendung üblicher Verfahren leicht gereinigt werden. Die Kristallinität dieses Materials erleichtert die Handhabung und chemische Analyse und verbessert die chemische Stabilität. Außerdem kann das kristalline Material der Formel (I) leicht in feste Dosierungsformen formuliert werden.
Bevor das neue Verfahren im Einzelnen beschrieben wird, sollen einige hier verwendete Definitionen erläutert werden.
Formeln mit einer Alleng ruppe werden hier so dargestellt, daß sie Substituenten an einem Ende der Alleng ruppe aufweisen, die im Winkel von 90° zu denen der anderen Seite orientiert sind. Eine unterbrochene Linie bedeutet, daß der Substituent hinter der Ebene der Aliengruppe liegt und soll die α-Konfiguration darstellen. Eine dreieckige Linie definiert den Substituenten als vor der Ebene der Allen gruppe liegend und soll die/3-Konfigu ration darstellen. Wenn mindestens drei verschiedene Gruppen auf dem Allen substituiert sind, wird der Allenteil asymmetrisch.
Die in der obigen Formel der Anmeldung gezeigte unterbrochene Linie an den Kohlenstoffatomen 8, 9,. 11 und 15 zeigt, daß die anhängenden Substituenten in der α-Korifiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings oder der unteren Seitenkette, stehen. Die dreieckig geformte Linie am C-12 bedeutet die/3-Konfiguration, d.h. daß der Substituent oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes steht.
Die Doppelbindung am C-13 in diesen Formeln hat die trans Konfiguration ebenso, wie dies bei der natürlichen PGE und PGF Reihe der Prostaglandine der Fall ist.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen asymmetrische Zentren und können somit als racemische oder nich-racemische Mischungen oder als einzelne!+)- oder (-)-Enantiomere hergestellt werden. Die einzelnen Enantiomeren kann man erhalten, indem man eine racemische oder nicht-racemische Mischung eines Zwischenproduktes in einem entsprechenden Stadium der Synthese auftrennt. Selbstverständlich werden die racemischen oder nicht-racemischen Mischungen und die einzelnen (+)- oder (-)-Enantiomeren vom Umfang der vorliegenden Erfindung mitumfaßt.
Formel I umfaßt jede unten genannte Einzelstruktur (la, la', Ib und Ib'), alle Permutationen von zwei oder drei Komponenten in irgendwelchen Verhältnissen und Mischungen aus allen vier Komponenten in irgendwelchen Verhältnissen.
COOR
(la)
COOR
OH
OH
da')
COOR
(Ib)
COOR
(Ib')
Jede Einzelkomponente kann hergestellt werden. Es können auch Mischungen aus I a & I a', I b & I b', I a & I b, I a' & I b' und Mischungen der vier Komponenten hergestellt werden. Mischungen aus la & la'oder Ib & Ib' oder Mischungen aus allen vier Komponenten werden hergestellt. Die natürlichen Konfigurationen werden durch die Formel la und Ib dargestellt. Die nicht natürlichen Konfigurationen werden durch Formel la' und Ib' dargestellt.
Die auf die Formel I angewendete Bezeichnung „Mischung" wird in der vorliegenden Anmeldung als irgendeine Kombination aller vier Komponenten (der Formel la, la', Ib und Ib' gemäß obiger Darstellung) in irgendwelchen Verhältnissen und als alle Permutationen von zwei oder drei der vier Komponenten in irgendwelchen Verhältnissen definiert.
Die Verwendung des Symbols „R" vor einem Substituenten bezeichnet die absolute Stereochemie dieses Substituenten gemäß den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln (vgl. Cahn et al, Angew. Chem. Intern. Edit., Bd. 5, Seite 385 [1966], errata Seite 511; Cahn et al, Angew. Chem., Bd. 78, Seite 413 [1966]; Cahn und Ingold, J. Chem. soc, [London], 1951, Seite 612; Cahn et al, Experientia, Bd. 12, Seite 81 [1956]; Cahn, J. Chem. Educ, Bd.41, Seite 116 [1964]). Aufgrund der gegenseitigen Beziehung des angezeigten Substituenten mit den anderen Substituenten in einer Verbindung mit a- oder ^-Vorzeichen, fixiert die Bezeichnung der · absoluten Konfiguration eines Substituenten die absolute Konfiguration aller Substituenten in der Verbindung und somit die absolute Konfiguration der Verbindung als ganzes.
„Isomere" sind unterschiedliche Verbindungen mit derselben molekularen Formel.
„Stereoisomere" sind Isomere, die sich nur durch die Art, in welcher die Atome im Raum angeordnet sind, unterscheiden.
„Enantiomere" sind ein Paar von Stereoisomeren, die nicht übereinanderlegbare Spiegelbilder voneinander sind.
„Diastereoisomere" sind Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind.
„Epimere" sind Diastereoisomere, die sich nur in der Konfiguration eines asymmetrischen Zentrums unterscheiden.
„Racemische Mischung" bedeutet eine Mischung, die gleiche Teile der einzelnen Enantiomeren enthält. „Nicht-racemische Mischung" ist eine Mischung, die ungleiche Teile der einzelnen Enantiomeren enthält.
Für die vorliegende Erfindung bedeuten die Ausdrücke „niedrig Alkyl" oder „Alkyl" einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl,lsopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl,sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. Niedrig Alkoxy bedeutet einen -OR Rest, in welchem R niedrig Alkyl ist. Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod. Aryl bezieht sich auf Arylgruppen, in welchem das Ringsystem 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Substituenten nicht gezählt werden, die Phenyl, Naphthyl usw. Niedrig Alkylaryl bezieht sich auf eine Arylgruppe gemäß obiger Definition mit einer niedrigen Alkylkette, in welcher niedrig Alkyl wie oben definiert ist. Substituiertes niedrig Alkylaryl bezieht sich auf einen Rest, in welchem die oben definierten Arylgruppe eines oben definierten niedrigen Alkylaryls mit einem oder mehreren niedrigen Alkyl-, Halogen- oder niedrigen Alkoxyresten substituiert ist, wobei die letzteren Ausdrücke oben definiert
Die Bezeichnung „Gew.-/Vol.-% (% Gewicht in Volumen) zeigt die Anzahl g eines Bestandsteils in 100ml Lösung an.
Die Bezeichnung „pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Salze" bezieht sich auf die von einer Base hergeleiteten Salze irgendeiner der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit einer Carbonsäurefunktion. Diese Salze werden von pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen anorganischen oder organischen Basen hergeleitet.
Salze, die von anorganischen Basen hergeleitet werden, sind z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen-Il-, Zink-, Kupfer-, Mangan-Il-, Aluminium-, Eisen-HI-, Mangan-Ill-Salze usw. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen solche primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glycosamin, N-Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugte organische nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
Die gegebenenfalls herzustellenden Salze dieser Verbindungen werden erhalten, indem man die entsprechenden freien Säuren der Verbindungen mit mindestens einem molaren Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Trimethylamin, Lysin, Coffein usw. Die Reaktion erfolgt in Wasser, allein oder in Kombination mit einem inerten mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Typische inerte mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Ethanol oder Dioxan. Das molare Verhältnis der Verbindungen von Formel I zur verwendeten Base wird so gewählt, daß das für jedes besondere Salz gewünschte Verhältnis erzielt wird.
Die Numerierung dieser Verbindungen folgt der bei natürlich vorkommenden PGE und PGF Verbindungen verwendeten, wie folgt veranschaulichten Numerierung:
Für Analysezwecke wird in dieser Beschreibung ein Kohlenstoffatom eines besonderen Zwischenproduktes durch die Zahl identifiziert, die es im Endprodukt, d. h. in Formel I, haben wird
Wenn das R Allenstereoisomere der Formel I
COOCH.
hergestellt wird, ergibt die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck das Produkt als Öl. Das ölige Material kristallisiert spontan, wenn es auf eine niedrigere Temperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen —20 bis O0C abgekühlt wird. Die Reinigung des kristallinen Materials kann durch Anwendung üblicher Umkristallisierungsverfahren erfolgen.
Das R Allenisomer der Formel I ist äußerst zweckmäßig bei der Behandlung und Verhütung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren und als Bronchodilator.
Das R Allenisomer der Formel I kann in vielen verschiedenen Dosierungsformen allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten, in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder zur Inhalation im Fall von Bronchodilatoren geeignet sind. Diese Verbindung wird gewöhnlich als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die im wesentlichen aus der Verbindung und einem pharmazeutischen Träger besteht. Der pharmazeutische Träger kann ein festes Material, eine Flüssigkeit oder ein Aerosol sein, in welchem die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert wird; wahlweise kann sie geringe Mengen an Konservierungs- und/oder pH-Puffermitteln enthalten. Geeignete verwendbare Konservierungsmittel sind z.B. Benzylalkohol usw. Geeignete Puffermittel sind z. B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphatsalze usw.
Die flüssigen Zusammensetzungen können z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Die festen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen usw., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung oder genauen Dosierung geeigneten Dosiseinheit, annehmen. Geeignete feste Träger sind z.B.
pharmazeutische Arten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talkum, Natriumtrisulfat usw.
Zur Verabreichung durch Inhalation kann das R Alienisomer der Formel (I) z.B. als Aerosol verabreicht werden, das diese Verbindung in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Kolösungsmittel, wie Methanol, und wahlweise mit Konservierungs- und Puffermitteln enthält. Weitere allgemeine Information über die Inhalationsverabreichung von Aerosolen finden sich in der US-PS 2868691 und 3095355.
Die genaue wirksame Dosis des R AlIenisomers der Formel (I) variiert in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise, der zu behandelnden Erkrankung und dem Patienten.
Ausführungsbeispiel Beispiel 1 Kristallines (4,&,6R,8R)-IVIethyl-9-oxo-11 a,15a-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-Trienoat
Etwa 720mg (4,5,6R,8R)-Methyl-9-oxo-11a,15a-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat als Öl wurden in einem Gefrierschrank gelagert, wo das ölige Material spontan kristallisierte. Eine 50mg Probe des festen Materials wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, dann aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert und lieferte nadeiförmige Kristalle mit einem F. von 71-71,5°C. Das Material wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie'als zu 98% rein bestimmt.
Beispiel 2 Biologische Aktivität von (4,5,6R,8R-Methyl-9-oxo-11a/15o:-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19/20-tetranorprosta-4/5,13(E)-
trienoat (Histamininduzierte Magensäuresekretionsbestimmung)
Beim Versuch wurden männliche Sprague-Dawley (hilltop) Ratten verwendet. Den Tierervwar ein ringförmiger Kunststoffkragen um den Hals befestigt um zu verhindern, daß sie Zugang zu Nahrung oder Faeces hatten und sicherzustellen, daß sich der Magen während einer 48stündigen Fastendauer leerte. Die Titelverbindung wurde oral durch Magensonde am Morgen des Versuches 30 min vor der Operation verabreicht. Während dieses Verfahrens waren die Tiere mit Ether anästhetisiert; eine Ligatur wurde am Duodenum neben dem pylorischen Sphinkter und eine weitere am Ösophagus hinter der Larynx gesetzt. Die Laparatomie wurde mit Wundklammern verschlossen, und 40mg/kg Histamindiphosphat wurden auf einmal subkutan während eines 3stündigen Studienintervalls einer stimulierten Magensäuresekretion injiziert. Am Ende der 3 Stunden, wurden die Ratten geschlachtet, der Magensaftinhalt des Magens aspiriert und sein Volumen aufgezeichnet. Ein Aliquot des Magensaftes wurde mit 0,02 N NaOH auf pH 7,0 + 0,1 Endpunkt an einer pH-Meßvorrichtung titriert.
Die sekretierte Magensäure wurde in Milliäquivalenten pro 100g Körpergewicht berechnet. Die behandelten Gruppen wurden statistisch mit einer Kontrolle verglichen.
Wie in diesem Test festgestellt wurde, hatte (4,5,6R,8R)-Methyl-9-oxo-11a,15a-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat bei Verabreichung in Dosen von 0,5 bis 4^.g/kg eine extrapolierte ED50 von 6/xg/kg.
Beispiel 3 Toxizität von (4,5,6R,8R)-IV!ethyl-9-oxo-11a,15Q:-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat
(4,5,6R,8R)-Methyl-9-oxo-11 <*,15a-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat wurde in Dosen von 0,125 bis 0,5 mg/kg intraperitoneaI an männliche (Sim [ICR] FRB) Mäuse verabreicht. Bei den verabreichten Dosen wurden keine Todesfälle festgestellt.

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    cooCH
    (D
    in kristalliner Form, gekennzeichnet dadurch, daß man ein öliges Material von (4,5,6R,8R)-Methyl-9-oxo-11a,15a-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat auf eine niedrigere Temperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen -20 bis O0C abkühlt.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung des Stereoisomer von 16-Phenoxy-und 16-substituierten Phenoxyprostatrien-Säurederivaten mit R Alienkonfiguration, die als Arzneimittel anwendbar sind.
    Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
    Die Verbindung, die von der Struktur her dem R Allenstereoisomer von 16-Phenoxy- und 16-substituierten Phenoxyprostatriensäurederivaten und deren racemischer diastereoisomerer Mischung am nächsten steht, nämlich (dl-9a,11a,15a-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäuremethylester, die in der US-PS 3985791 in Beispiel 16 beschrieben ist, kommt ebenfalls als Öl vor.
    Ziel der Erfindung
    Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger R-Allenstereoisomere von 16-Phenoxy- und 16-substituierter Phenoxyprostatriensäurederivaten in kristalliner Form, chemisch stabil und mit langer Lebensdauer.
    Darlegung des Wesens der Erfindung
    Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Verfahren für die Herstellung solcher Prostaglandine mit den gewünschten Eigenschaften zur Verfugung zu stellen.
    Erfindungsgemäß wird dasStereoisomerder 16-Phenoxy-und 16-substituierte Phenoxy prostatriensäurederivate hergestellt, in welcher R Methyl und X Wasserstoff ist, mit der folgenden Struktur
DD84294680A 1983-12-22 1984-12-20 Verfahren zur herstellung des r-allenstereoisomer von 16-phenoxy- und 16-substituierten phenoxyprostatrien-saeurederivaten DD249700A5 (de)

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