CS257796B2 - Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production - Google Patents
Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS257796B2 CS257796B2 CS866007A CS600786A CS257796B2 CS 257796 B2 CS257796 B2 CS 257796B2 CS 866007 A CS866007 A CS 866007A CS 600786 A CS600786 A CS 600786A CS 257796 B2 CS257796 B2 CS 257796B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- acid
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby stereoisomerů nebo jejich směsí derivátů 16-fenoxy a 16-/0, m nebo p/-substituováných fenoxyprostaglandinů obecného vzorce I
kde
R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
X znamená vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku a vlnitá čára znamená a nebo β konfiguraci s tím, že když jedna z nich je ar, je druhá β.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v US patentu č. 4 178 457.
Tyto sloučeniny jsou vhodné к léčení savců při indikaci prostaglaindiríů. Zejména jsou vhodné jako inhibitory gastrické sekrece.
Vzorce obsahující allenovou skupinu jsou zde znázorněny jako vzorce mající substituenty na jednom konci allenové skupiny v úhlu 90° vzhledem к ostatním. Přerušovaná čára znamená, že substituent je pod rovinou allenové skupiny a označuje se jako α-konflgurace. Trojúhelníkovitá vazba znamená, že substituenty jsou nad rovinou allenové skupiny a označují se jako ^-konfigurace. V případě tří skupin stubstituovaných na allenu uvedeného vzorce I, se stává allenová skupina asymetrickou.
Přerušované vazby ve výše uvedeném vzorci a dalších vzorcích na uhlících 8, 9, 11 a 15 znamenají, že navázané substituenty jsou v ai-konfiguraci, tj. pod rovinou cyklopentanového kruhu nebo nižšího postranního řetězce. Trojúhelníkovitá vazba na C12 znamená jS-koinfiguřaci, tj. substituenty jsou nad rovinou cyklopentanového kruhu.
Dvojná vazba na C13 v těchto vzorcích má trans-konfiguraci, stejnou jako mají přírodní PGE a PGF skupiny prostaglandinů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají asymetrická centra, a proto mohou být vyrobena jako racemické nebo neracemické směsi nebo jako jednotlivé (+i) nebo ( —J-einantiomery. Jednotlivé enantiomery lze získat štěpením racemické nebo neracemické směsi meziproduktů v určitém vhodném stupni syntézy. Do rozsahu předlooženého vynálezu spadají i tyto racemické a neracemické směsi jednotlivých (+) nebo ( — )-enantiomerů.
Vzorec I zahrnuje každou jednotlivou strukturu uvedenou dále (la, Ia‘, lb a Ib‘J, všechny permutace těchto dvou nebo tří sloučenin v jakýchkoliv poměrech a směsi všech čtyř sloučenin v jakýchkoliv poměrech.
Pro jednoduchost bude znázorněn v popisu pouze jeden enantiomer, tj. enantiomer mající přirozenou prostanglandmovou konfiguraci. Je však třeba uvést, že v postupu jsou také zahrnuty racemické a neracemické směsi a jednotlivé nepřirozené enantiomery a lze je získat za použití odpovídajících výchozích racemických nebo neracemických směsí anebo nepřirozených enantiomerů.
Přirozené konfigurace json znázorněny vzorci la a Ib, nepřirozené vzorci Ia‘ a Ib‘.
Výraz „směs“, pokud je vztažen ke vzorci I, je definován v tomto popise jako jakákoliv kombinace všech čtyř komponent (vzorce la, Ia‘, Ib a Ib‘), které jsou uvedeny výše, v jakýchkoliv poměrech a všech permutacích každých dvou, tří nebo čtyř konponent.
Použití symbolu R před substituentem znamená absolutní stereochemickou konfiguraci tohoto substituentu podle Cahn-Ingol-Prelogových pravidel [viz Cohn a kol., Agnew. Chem. Inter. Edit., Vol. 5, str. 385 (1966), errata str. 511; Cahn a spol., Angew. Chem., Vol. 78, str. 413 (1966); Cahn a Ingold, J. Chem. Soc. (Londýn), 1951, str. 612; Cahn a spol., Experientia, Vol. 12, str. 81 (1956); Cahn, J. Chem. Educ., Vol. 41, str. 116 (1964)]. Vzhledem ke vzájemným vztahům označeného substituentu к ostatním substituentům v molekule sloučeniny, majícími prefixy a nebo β, označení absolutní konfigurace jednoho substieuentu stanovuje absolutní konfiguraci všech substituentů ve sloučenině a tím absolutní konfiguraci sloučeniny jako celku.
„Isomery“ jsou různé sloučeniny, mající stejný molekulový vzorec.
„Stereoisomery“ jsou isomery, které se liší pouze prostorovým uspořádínm atomů.
,,Enantiomery“ tvoří pár stereoisomerů, které jsou neztotožnitelnými zrcadlovými obrazy.
„Diastereoisomery“ jsou stereoisomery, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy.
„Epimery“ jsou diastereoisomery, které se liší konfigurací pouze na jednom asymetrickém centru.
„Racemická směs“ znamená směs obsahující stejné podíly jednotlivých enantiomerů. „Neracemická směs“ je směs obsahující nestejné díly jednotlivých enantiomerů.
Alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku znamená methyl, ethyl, proipyl, isopropyl, butyl, terč.butyl, isobutyl, sek.butyl, pentyl, hexyl a podobně. Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
Dále je uvedeno číslování těchto sloučenin, které se používá pro přirozeně se vyskytující PGE a PGF sloučeniny:
Postupem podle vynálezu se sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I připraví tak, že se esterifikuje diazoalkanem s 1 až 6 atomy uhlíku kyselina obecného vzorce II /
(Η) nebo její analog mající nepřirozenou prostaglandinovou strukturu nebo jejich směs, kde X a vlnité čáry mají výše uvedený význam.
Reakce se provede za použití standardních postupu pro vyvíjení diazomethynu a jeho reakce s volnou kyselinou [viz F. Arndt, Org. Sy. Coll. Vol. II, (16 (1943) a H. von Pechmann, Chem. Ber. 27, 1888 (1894 a 28, 855 (1885)].
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být formulovány do pevných, kapalných a plynných prostředků spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly, hnacími plyny a podobně.
Přesná účinná dávka sloučenin obecného vzorce I bude velmi záviset na způsobu podání, podmínkách ošetření a stavu pacienta.
Postup podle vynálezu je dále doložen příkladem provedení a testy účinnosti připravených sloučenin.
Příklad 1
Příprava (4,5,6R,8R) -methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E)-trienoátu
0,3 mg (4,5,6R,8R) -9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienové kyseliny se rozpustí v 10 ml bezvodého diethyletheru, ke kterému byl přidán přebytek diazomethanu při teplotě místnosti. Reakce se provádí tak dlouho, až je podle tle ukončena. Ether a přebytek diazomethanu se odstraní za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina — methylester — mající následující 13C NMR hodnoty:
1. 173,58
2.33,08
3.23,70
4.90,37
5. 204,75
6.88,77
7.26,70
8.53,43
9. 213,62
10.45,94
11.71,04
12.54,13
13. 131,90
14. 133,49
15.70,86
16.71,54
17. 158,39
18. 114,63
19. 129,62
20. 121,40
Příklad 2
Biologická účinnost (4,5,6R,8R)methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoátu (stanovení histaminem indukované sekrece žaludeční slávy).
V pokusu bylo použilo krysích samců Spraque-Dawley (Hilltop). Pokusná zvířata měla upevněna okolo krku kruhové plastické límce zamezující příjem potravy nebo výkalů a zajišťující vyprázdnění žaludku během 48hodinového období hladovění. Výše uvedená sloučenina byla podána orálně pomocí sondy ráno na počátku pokusu, 30 minut před operací. Během tohoto postupu byla zvířata anestézována etherem a na duodenu, těsně к pyrolickému svěrači byla umístěna jedna ligatura, další na posteriální část esofagu к laryngu. Laparotomie byla uzavřená svorkami a subkutánně injekcí bylo podáno 40 mg/kg difosfátu histaminu jedenkrát během 3hodinového intervalu sledování kyselé žaludeční sekrece. Po 3 hodinách byly krysy usmrceny, obsah žaludku byl odsát a změřen jeho objem. Alikvotní část žaludeční šťávy byla ztitrována na pH metru 0,02 hydroxidem sodným až do pH = = 7,0 + 0,1. Bylo vypočteno množství vyloučené žaludeční šťávy v miliekvivalentech na 100 g tělesné hmotnosti. Bylo provede257796 no statistické srovnání sledovaných skupin zvířat se skupinami kontrolními. Při této zkoušce byla u titulní sloučeniny v dávkách od 0,5 do· 4 ^g/kg zjištěna extrapolovaná
ED50 6 A4g/kg.
Příklad 3
-dihydroxy- 16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-14,5,13 (E) -trienoátu.
Titulní sloučenina byla podávána myším [ samci (sim/IRC/FBR) ] intraperitoneálně v množství od 0,125 do 0,5 mg/kg. Nebyla pozorována žádná mortalita.
Toxicita (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15a-
Claims (1)
- PftEDMtT vynalezuZpůsob přípravy derivátů kyseliny 16-fenoxyprostatrienové obecného vzorce IR znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methyl,X znamená vodík, halogen, trifluormethyl, •alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku a vlnité čáry znamenají a nebo β konfiguraci s tou podmínkou, že když jedna vlnitá čára je a, je druhá β, nebo jejich analogů majících nepřirozenou prostanglandinovou strukturu, -nebo jejich směsí, vyznačující se tím, že se esterifikuje diazoalkanem s 1 až 6 atomy uhliku, výhodně diazomethanem, kyselina obecného vzorce IIX a vlnité čáry mají výše uvedený význam, nebo· její analog mající nepřirozenou prostaglandinovou strukturu nebo jejich směs.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/564,386 US4600785A (en) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| CS8410132A CS257784B2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS257796B2 true CS257796B2 (en) | 1988-06-15 |
Family
ID=24254259
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866007A CS600784A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob vyroby derivatu kyseliny 16 fenoxyprostatrienove |
| CS866008A CS600884A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob pripravy krystalcke formy (4,5,6r,8r) methyl 9 oxo 11 alfa, 15 alfa dihydroxy 16fenoxy 17,1g,19, 20 tetranorprosta 4,5,13(e) trienoatu |
| CS8410132A CS257784B2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production |
| CS866007A CS257796B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production |
| CS866008A CS257797B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866007A CS600784A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob vyroby derivatu kyseliny 16 fenoxyprostatrienove |
| CS866008A CS600884A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob pripravy krystalcke formy (4,5,6r,8r) methyl 9 oxo 11 alfa, 15 alfa dihydroxy 16fenoxy 17,1g,19, 20 tetranorprosta 4,5,13(e) trienoatu |
| CS8410132A CS257784B2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866008A CS257797B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600785A (cs) |
| EP (1) | EP0146935B1 (cs) |
| JP (3) | JPH0635431B2 (cs) |
| KR (1) | KR900000684B1 (cs) |
| CN (1) | CN85101840A (cs) |
| AR (1) | AR241015A1 (cs) |
| AT (1) | ATE50986T1 (cs) |
| AU (1) | AU585844B2 (cs) |
| CA (4) | CA1267892A (cs) |
| CS (5) | CS600784A2 (cs) |
| DD (2) | DD249700A5 (cs) |
| DE (1) | DE3481610D1 (cs) |
| DK (1) | DK617084A (cs) |
| ES (4) | ES8604389A1 (cs) |
| FI (1) | FI845069A7 (cs) |
| GR (1) | GR82514B (cs) |
| HU (2) | HU196732B (cs) |
| IL (1) | IL73881A (cs) |
| IN (1) | IN160437B (cs) |
| MX (2) | MX158754A (cs) |
| NO (1) | NO845148L (cs) |
| NZ (1) | NZ210667A (cs) |
| PH (2) | PH22893A (cs) |
| PL (2) | PL255723A1 (cs) |
| PT (1) | PT79720A (cs) |
| RO (2) | RO94561A7 (cs) |
| SU (3) | SU1473709A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA849967B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU589911B2 (en) * | 1984-10-09 | 1989-10-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| US4929740A (en) * | 1984-10-09 | 1990-05-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US5248788A (en) * | 1988-12-13 | 1993-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US4916238A (en) * | 1988-12-13 | 1990-04-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US5571936A (en) * | 1994-09-30 | 1996-11-05 | Korea Institute Of Science And Technology | Intermediates for the synthesis of 16-phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and a preparing method thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304907A (en) * | 1972-05-10 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs |
| JPS5434724B2 (cs) * | 1974-09-19 | 1979-10-29 | ||
| GB1590022A (en) * | 1976-08-23 | 1981-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| US4178457A (en) * | 1978-07-10 | 1979-12-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
| DE3030477C2 (de) * | 1980-08-12 | 1986-10-16 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Iridoid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US4389414A (en) * | 1981-05-11 | 1983-06-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Prostaglandin compositions |
| EP0100052A1 (en) * | 1982-07-19 | 1984-02-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | PGE type compositions encapsulated by acid isolated gelatin |
| ATE48991T1 (de) * | 1984-07-31 | 1990-01-15 | Syntex Inc | 11-substituierte-16-phenoxy und 16phenoxysubstituierte prostatriensaeurederivate. |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| AU589911B2 (en) * | 1984-10-09 | 1989-10-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
-
1983
- 1983-12-22 US US06/564,386 patent/US4600785A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-19 GR GR82514A patent/GR82514B/el unknown
- 1984-12-20 NZ NZ210667A patent/NZ210667A/xx unknown
- 1984-12-20 KR KR1019840008147A patent/KR900000684B1/ko not_active Expired
- 1984-12-20 CS CS866007A patent/CS600784A2/cs unknown
- 1984-12-20 RO RO84124019A patent/RO94561A7/ro unknown
- 1984-12-20 AT AT84115950T patent/ATE50986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 NO NO845148A patent/NO845148L/no unknown
- 1984-12-20 PH PH31623A patent/PH22893A/en unknown
- 1984-12-20 DK DK617084A patent/DK617084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 PL PL25572384A patent/PL255723A1/xx unknown
- 1984-12-20 AU AU37120/84A patent/AU585844B2/en not_active Ceased
- 1984-12-20 AR AR299047A patent/AR241015A1/es active
- 1984-12-20 DE DE8484115950T patent/DE3481610D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 FI FI845069A patent/FI845069A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 ES ES538899A patent/ES8604389A1/es not_active Expired
- 1984-12-20 PL PL1984251088A patent/PL154330B1/pl unknown
- 1984-12-20 CA CA000470699A patent/CA1267892A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 ZA ZA849967A patent/ZA849967B/xx unknown
- 1984-12-20 HU HU863355A patent/HU196732B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 IL IL73881A patent/IL73881A/xx unknown
- 1984-12-20 CS CS866008A patent/CS600884A2/cs unknown
- 1984-12-20 HU HU844754A patent/HU197302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 JP JP59270571A patent/JPH0635431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 EP EP84115950A patent/EP0146935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 MX MX203853A patent/MX158754A/es unknown
- 1984-12-20 SU SU843828202A patent/SU1473709A3/ru active
- 1984-12-20 RO RO116780A patent/RO91666B/ro unknown
- 1984-12-20 DD DD84294680A patent/DD249700A5/de unknown
- 1984-12-20 PT PT79720A patent/PT79720A/pt unknown
- 1984-12-20 IN IN1020/MAS/84A patent/IN160437B/en unknown
- 1984-12-20 DD DD84271309A patent/DD241254A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 CS CS8410132A patent/CS257784B2/cs unknown
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101840A patent/CN85101840A/zh active Pending
- 1985-09-24 SU SU853955489A patent/SU1342411A3/ru active
- 1985-09-24 SU SU853955491A patent/SU1356959A3/ru active
- 1985-10-31 ES ES548453A patent/ES8607228A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548460A patent/ES8607229A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548459A patent/ES8609234A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-09 PH PH33751A patent/PH23728A/en unknown
- 1986-08-14 CS CS866007A patent/CS257796B2/cs unknown
- 1986-08-14 CS CS866008A patent/CS257797B2/cs unknown
-
1988
- 1988-08-09 MX MX1259988A patent/MX12599A/es unknown
- 1988-08-11 CA CA000574538A patent/CA1283408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-11 CA CA000574537A patent/CA1276931C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 CA CA000574703A patent/CA1283409C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-19 JP JP3336862A patent/JPH0717597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-19 JP JP3336857A patent/JPH0772170B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5661129A (en) | Organic nitrates containing a disulfide group as cardiovascular agents | |
| FI92388C (fi) | Menetelmä karbasykliinianalogien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklodekstriiniklatraattien valmistamiseksi | |
| SU1435151A3 (ru) | Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей | |
| CS204001B2 (en) | Method of preparing mercapto-acylamino acids | |
| FR2540118A1 (fr) | Nouvelles amidines | |
| DK148711B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-prolyl-aminosyre-derivater, optiske isomere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPS58113157A (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| HU190692B (en) | Process for preparing 9-fluoro-prostaglandin derivatives | |
| CS257796B2 (en) | Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production | |
| FR2502153A1 (fr) | Acides (2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio) acetiques, leurs sels et leurs esters, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| GB1604161A (en) | Compositions containing prostaglandin analogues | |
| EP0093551A2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US4255446A (en) | Cysteine derivatives | |
| IE42130B1 (en) | Substituted imidazolidines and pharmaceutical uses thereof | |
| AU605259B2 (en) | Fluorine containing atrial natriuretic peptides | |
| NO161853B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamidforbindelser. | |
| FR2560195A1 (fr) | Derives d'alanyl-proline, leur procede de preparation et leurs applications pharmaceutiques | |
| US4783480A (en) | 6-keto-prostaglandin E1 derivatives | |
| WO1998023606A1 (fr) | Derives dithio cycliques, remedes contre des maladies renales diabetiques, agents hypoglycemiques, agents hypolipidemiques et agents lenitifs contre les troubles digestifs | |
| HU183114B (en) | Process for producing new prostacyclin derivatives | |
| IE51308B1 (en) | Heterocyclic compounds,medicaments containing them and processes for preparing them | |
| GB2123815A (en) | Aletheine derivatives | |
| EP0386901A1 (en) | Novel 5-hetero-6-oxo-PGE derivatives | |
| FR2729668A1 (fr) | Nouveaux derives de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| IE59185B1 (en) | New derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use |