JPH068280B2

JPH068280B2 - ９―ハロゲン―δ２―プロスタン誘導体及びその製法

Info

Publication number: JPH068280B2
Application number: JP60500277A
Authority: JP
Inventors: スクバラ，ヴエルナー; ラーデユヒエル，ベルント; フオアブリユツゲン，ヘルムート; エルガー，ヴアルター; ローゲ，オラフ
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1983-12-22
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1994-02-02
Anticipated expiration: 2009-02-02
Also published as: ATE52078T1; DE3481985D1; EP0198829A1; DE3347128A1; US4699920A; WO1985002841A1; JPS61500787A; EP0198829B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規９−ハロゲン−Δ^２−プロスタグランジ
ン誘導体、その製法並びに医薬としてのその使用に関す
る。

プロスタグランジン及びその類縁体の非常に広範囲の技
術水準から、これら物質群がその生物学的及び薬物学的
特性に基づき、哺乳動物（人も包含する）の処置に好適
であることは知られている。しかしながら、医薬として
のその使用は屡々困難に遭遇する。大抵の天然プロスタ
グランジンは、治療の目的にとつては短かすぎる作用時
間を有する。それというのも、これらは種々の酵素的プ
ロセスにより、早すぎて分解されるからである。すべて
の構造変化は、作用時間並びに作用の選択性を高める目
的を有する。

西ドイツ特許出願公開第２９５００２７号及び同第３１
２６９２４号明細書の記載によれば、９位に塩素又は弗
素原子を有するプロスタン誘導体は公知である。ところ
で、９−ハロゲン−プロスタグランジンの２，３位に二
重結合を導入することにより、長い作用時間、大きい選
択性及び良好な作用効果が得られることが判明した。

一般式Ｉ：［式中Ｈａｌはα−又はβ−位の弗素又は塩素原子であ
ってよく、Ｒ_１は基ＯＲ_２（ここでＲ_２は水素原子又は
Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキル基である）又は基ＮＨＲ_３（こ
こでＲ_３はメチルスルホニル基又はアセチル基である）
を表わし、Ａは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又はシス−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基を表わし、Ｂはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わ
し、Ｗは（ここでそれぞれのＯＨ基はテトラヒドロピラニルオキ
シで置換されていてよい）を表わし、ＤとＥは一緒にな
って炭素原子数１〜５を有する直鎖又は分枝鎖の飽和ア
ルキル基を表わし、Ｒ_５は水素を表わすか、又はＤは炭
素原子数１〜５を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基
を表わし、Ｅは酸素原子を表わし、Ｒ_５はフェニル基を
表わすか、又は、Ｄは炭素原子数１〜５を有する直鎖又
は分枝鎖のアルキレン基を表わし、Ｅは−ＣＨ＝ＣＲ_６
−基（ここでＲ_６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル
基である）を表わし、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基を
表わし、Ｒ_４はテトラヒドロピラニルオキシで置換され
ていてよい遊離のヒドロキシ基を表わす］の９−ハロゲ
ン−Δ^２−プロスタン誘導体及びＲ_２が水素原子の場合
に、生理学的に認容性の塩基とのその塩に関する。

アルキル基Ｒ_２としては１〜１０個のＣ−原子数を有す
る直鎖又は分枝鎖のアルキル基例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシルがこ
れに該当する。このアルキル基Ｒ_２は、場合によつては
ハロゲン原子、アルコキシ基、置換又は非置換のアリー
ル−もしくはアロイル基、ジアルキルアミノ及びトリア
ルキルアンモニウムの１個以上で置換されていてよく、
この際、１個の置換が有利である。置換分としては、例
えば弗素、塩素又は臭素、フエニル、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシが挙げられる。有
利なアルキル基Ｒ_２としては、１〜４個のＣ−原子数の
もの例えばメチル、エチル、プロピル、ジメチルアミノ
プロピル、イソブチル、ブチル基が挙げられる。

酸残基Ｒ_３としては生理学的に認容性の酸残基がこれに
該当する。有利な酸は、酢酸またはメタンスルホン酸が
挙げられる。

Ｗ及びＲ_４中のヒドロキシ基は、例えばエーテル化又は
エステル化により官能的に変えられていてよく、この
際、このＷ中の変えられたヒドロキシ基もα−又はβ−
位に存在しうる。

エーテル及びアシル基としては、当業者に公知の基がこ
れに該当する。容易に離脱しうるエーテル基例えばテト
ラヒドロピラニル基が有利である。

アシル基としては、Ｒ_３に記載と同じものがこれに該当
し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル及びベン
ゾイルが挙げられる。

アルキル基Ｒ_５としては、炭素原子数１〜１０、殊に１
〜６を有する直鎖及び分枝鎖の、飽和及び不飽和のアル
キル基有利に、飽和のものがこれに該当し、これらは置
換又は非置換のアリールにより置換されていてよい。例
えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、イ
ソブチル−、ｔ−ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、
ヘプチル−、オクチル−、ブテニル−、イソブテニル
−、プロペニル−、ペンテニル−、ベンジル−、ｍ−及
びｐ−クロルベンジル基が挙げられる。

アルキル基Ｒ_５がハロゲン置換されている場合、ハロゲ
ンとしては弗素、塩素及び臭素がこれに該当する。

シクロアルキル基Ｒ_５は環内に３〜１０個、有利に３〜
６個の炭素原子を有していてよい。環は、炭素原子数１
〜４のアルキル基で置換されていてよい。例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、メチル−シクロヘキシル及びアダマンチルが挙
げられる。

アルキレン基Ｄとしては、直鎖又は分枝鎖の、飽和及び
不飽和のアルキレン基、有利に弗素原子で置換されてい
てよいＣ−原子数１〜１０、殊に１〜５の飽和のアルキ
レン基がこれに該当する。例えば、メチレン、フルオル
メチレン、ジフルオルメチレン、エチレン、１，２−プ
ロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、１，１−ジフルオルエチレン、
１−フルオルエチレン、１−メチルテトラメチレン−１
−メチル−トリ−メチレン、１−メチレン−エチレン−
１−メチレン−テトラメチレンが挙げられる。

アルキル基Ｒ_６としては、アルキル基Ｒ_５に関しての記
載と同様なＣ−原子数１〜６有利に１〜４の直鎖又は分
枝鎖のアルキレン基がこれに該当する。

造塩のために、無機及び有機塩基、例えば当業者にとつ
て生理学的に認容性の塩の形成のために公知であるよう
なものが好適である。例えば、水酸化アルカリ、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金属
水酸化物例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミ
ン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリ
ン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が
挙げられる。

本発明は、更に、一般式Ｉの本発明による９−ハロゲン
−Δ^２−プロスタン誘導体の製法に関し、これは、次の
工程よりなる：自体公知の方法で、一般式II：の化合物の２−位に二重結合を導入し、この際〔式中、Ｒ_８及びＲ_９は炭素原子数１〜１０のアルキル
基又は炭素原子数３〜６のシクロアルキル基又はＣ_1〜4
アルキル基を有するトリアルキルシリル基を表わす〕の
リチウムジアルキルアミドと反応させ、引続き一般式I
V：〔式中Ｒ₁₀は基又はSeBrを表わす〕のフエニル化合物で処理し、引続き
酸化性除去を行い、場合によっては、保護されたヒドロ
キシ基を鹸化するか又は生理学的に認容性の塩基で塩に
変える。

アルキル基Ｒ_８とＲ_９としては、Ｒ_２に関して挙げたす
べての基がこれに該当する。同じ基も有利である。Ｃ−
原子数３〜６のシクロアルキル基Ｒ_８及びＲ_９とはシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルである。

一般式IIの化合物と一般式IIIのリチウムアミド化合物
有利にリチウムジイソプロピルアミドとの反応は、自体
公知の方法で、不活性溶剤又は溶剤混合物例えばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル燐酸ア
ミド、ジメトキシエタン等、有利にテトラヒドロフラン
中で行なう。この反応は−１００〜０℃、有利に−８０
〜−５０℃の温度で実施する。二セレン化ジフエニル、
二硫化ジフエニル又は臭化フエニルセレニルとの反応
は、−１００℃〜＋３０℃、有利に−７０℃〜０℃の温
度で行なう。得られるセレン化合物の酸化は、不活性溶
剤又は溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エ
チルエステル、酢酸メチルエステル、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等中の過酸化水素を用い、−
２０℃〜＋６０℃、有利に℃〜−３０℃の温度で行なう
と、中間の酸化セレン化合物はΔ^２−二重結合の形成下
に分解する。

得られる硫黄化合物の酸化は、有利に、過沃素酸ナトリ
ウムを用い、アルコール例えば、メタノール、エタノー
ルの存在で、水の添加のもとに、０〜６０℃、有利に１
０〜３０℃の温度で実施する。生じる硫黄酸化物を分解
して一般式ＩのΔ^２−化合物にすることは、３０〜１２
０℃の温度で、少量の炭酸カルシウムの添加のもとで、
不活性溶剤例えばトルオール、キシロール、四塩化炭素
等中で行なう。

プロスタグランジンエステルの鹸化は、当業者に公知の
方法で、例えば塩基性触媒を用いて、又は、リパーゼ、
豚肝臓エステラーゼ又はパン酵母を用いて酸素的に実施
する。

Ｒ_１に関するエステル基−ＯＲ_２（ここでＲ_２はＣ−原
子数１〜１０のアルキル基である）の導入は当業者に公
知の方法で行なう。このカルボキシ化合物は例えばジア
ゾ炭化水素を用いて自体公知の方法で変換される。ジア
ゾ炭化水素を用いるエステル化は、例えば不活性溶剤、
有利にジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を、
同じ又は他の不活性溶剤例えば塩化メチレン中のカルボ
キシ化合物とを混合することにより行なう。ジアゾアル
カンは公知であるか又は公知方法で製造できる〔オルガ
ニツク・リアクシヨンズ（org.Reactions）第８巻、３
８９〜３９４頁（１９５４年）参照〕。

Ｒ_１に関するエステル基-OR₂（ここでＲ_２はフェニル基
である）の導入は、当業者に公知の方法で行なう。例え
ば、カルボキシ化合物を、相応するアリールヒドロキシ
化合物と共に、ジシクロヘキシルカルボジイミドと、適
当な塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミンの存在
で、不活性溶剤中で反応させる。溶剤としては塩化メチ
レン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エステル、テ
トラヒドロフラン、有利にクロロホルムが使用される。
反応は、−３０℃〜＋５０℃に有利に＋１０℃で実施す
る。

一般式Ｉのプロスタグランジン−誘導体（ここでＲ_１は
ヒドロキシ基である）は、適当量の相応する無機塩基を
用いて中和のもとに塩に変えることができる。例えば、
相応するPG-酸を化学当量の塩基を含有する水中に溶か
し、水の蒸発の後又は水と混じりうる溶剤例えばアルコ
ール又はアセトンの添加の後に、固体の無機塩が得られ
る。

アミン塩の製造は、常法で行なう。このために、ＰＧ−
酸を例えば適当な溶剤、例えばエタノール、アセトン、
ジエチルエーテル又はベンゾール中に溶かし、少なくと
も化学当量のアミンをこの溶液に添加する。この際、塩
は通例固体形で沈殿するか又は常法で溶剤の溜去により
単離される。

官能的に変換されたＯＨ−基を遊離させて一般式Ｉの化
合物にすることは、公知方法で行なう。例えば、エーテ
ル保護基の離脱は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸
等の水溶液中又は無機酸、例えば塩酸の水溶液中で実施
される。溶解度の改良のために、水と混ざりうる不活性
有機溶剤を添加するのが有利である。好適な有機溶剤
は、例えばアルコール、例えばメタノール及びエタノー
ル、エーテル、例えばジメトキシエタン、ジオキサン及
びテトラヒドロフランである。テトラヒドロフランが有
利に使用される。この離脱は２０〜８０℃の温度で実施
するのが有利である。

アシル基の鹸化は、例えばアルコール又はアルコールの
水溶液中のアルカリ金属−又はアルカリ土類金属−炭酸
塩又は−水酸化物を用いて行なう。アルコールとして
は、脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル、ブタノール等、有利にメタノールがこれに該当す
る。アルカリ金属炭酸塩及び同水酸化物としては、カリ
ウム−及びナトリウム塩が挙げられるが、カリウム塩が
有利である。アルカリ土類金属及び同水酸化物として
は、例えば、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム及び炭
酸バリウムが好適である。反応は、−１０〜７０℃で有
利に２５℃で行なう。

殊に経口又は膣内適用の後の流産の開始のためにも天然
のプロスタグランジンに比べて著しく少量の新規プロス
タグランジン類縁体が必要である。

麻酔ラツテ及び摘出ラツテ子宮における等張子宮収縮の
記録の際に、本発明の物質は、天然プロスタグランジン
よりも著るしく有効であり、その作用は長時間保持され
る。

この新規プロスタグランジン誘導体は、１回の経腸又は
非経腸適用の後に、月経を起こさせるか又は妊娠を中断
するのに好適である。これらは、更に、雌哺乳動物、例
えばウサギ、牛、馬、豚等の性周期の同期化のために好
適である。更に、本発明のプロスタグランジン誘導体
は、診断又は治療用の基準としての血管拡張のために好
適である。

本発明による多産防止作用物質の良好な組織特異性は、
他の平滑筋組織での検査、例えばモルモツト回腸又は摘
出ウサギ気管での試験で明らかであり、ここでは、天然
プロスタグランジンによるよりも著るしく僅かな刺激が
観察できる。本発明による物質は、気管支鎮痙作用をす
る。更に、これは、鼻粘膜の腫れをひく作用をする。

出発物質が、プロスタン残基中にＯＨ基を有する場合に
は、このＯＨ基も反応される。プロスタン残基中に有利
のヒドロキシル基を有する最終生成物が望ましい場合に
は、容易に離脱しうるエーテル−又はアシル基により中
間的に保護された出発物質から出発するのが有利であ
る。

出発物質として使用される一般式IIの化合物（ここでHa
lは弗素原子である）は、例えば、西ドイツ特許出願公
開第３１２６９２４号明細書の記載により製造でき、こ
こでは、公知方法で、一般式VI：〔式中、OH−基はα−又はβ−位に存在してよく、
Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ及びＲ_５は前記のも
のを表わし、Ｒ_４、Ｗ中の有利のOH−基は保護されてい
てもよい〕の化合物は、中間的なスルホン酸エステルを
介して、テトラアルキルアンモニウムフルオリドと反応
させる。

出発物質として使用される一般式IIの化合物（Halは塩
素原子である）は、例えば、西ドイツ特許出願公開第２
９５００２７号明細書の記載により製造でき、ここで
は、公知方法で、一般式VIの化合物をａ）中間的スルホ
ン酸エステルを介して、一般式VII： R₁₁Cl （VVII）〔式中R₁₁はリチウム、ナトリウム、カリウム又は飽和
Ｃ_1〜6−基としてのアルキルを有するテトラアルキルア
ンモニウムである〕の塩化物と反応させるか又はｂ）試
薬四塩化炭素もしくはヘキサクロルエタン／トリフエ
ニルホスフインを用いて塩素化する。

PGE−誘導体と比べて、この新規９−ハロゲン−Δ^２−
プロスタグランジンは大きい安定性で優れている。

一般式Ｉの新規９−ハロゲン−Δ^２−プロスタグランジ
ン誘導体は重要な薬剤である。それというのも、これら
は、類似の作用スペクトルで、相応する天然プロスタグ
ランジンよりも著るしく良好な（高い特異性）及び特に
著るしく長い作用を有するからである。

この新規プロスタグランジン−類縁体は、協力な向子宮
性及び黄体退縮作用をし、即ち子宮収縮の開始もしくは
黄体分解のために相応する天然プロスタグランジンにお
けるよりも著るしく僅かな適用量を必要とする。

本発明による作用物質は、胃酸分泌を抑制し、細胞保護
及び潰瘍回復作用を示し、従つて、非ステロイド系炎症
抑制物質（プロスタグランジン合成−抑制剤）の不所望
の結果に対抗作用する。更に、肝臓及び脾臓において細
胞保護作用をする。

次にいくつかの本発明の化合物の細胞保護作用に関する
データを示す：これら化合物のいくつかは、血圧低下、心臓拍動障害の
際に血圧低下性の調節作用をし、血小板凝固に対し抑制
作用をし、これから得られる使用可能性を有する。新規
プロスタグランジンは、例えば、β−遮断剤及び利尿剤
と組合せて使用することもできる。

医療上の使用のために、この作用物質は、吸入、経口、
非経腸又は局所（例えば膣）適用に好適な形に変えるこ
とができる。吸入のために、有利にエーロゾル溶液を製
造する。

経口適用のためには例えば錠剤、糖衣丸又はカプセルが
好適である。

非経腸適用のために、無菌の、注射可能な水溶液又は油
溶液を使用する。

膣適用のためには、例えば坐剤が好適であり、慣用であ
る。

従つて、本発明は、一般式Ｉの化合物及び慣用の除剤及
び担持物質よりなる医薬品にも関する。

本発明による作用物質は、ガレヌス製剤に公知で慣用の
助剤と組合せて、例えば、流産誘起、周期調節、出産誘
導又は高血圧の治療のための製剤の製造に使用すべきで
ある。しかしながら、この目的のため並びに他の用途の
ために、製剤は、有効化合物0.01〜５０mgを含有してい
てもよい。

次の実施例は本発明を詳説するものであり、本発明はこ
れらのみに限縮するものではない。

例１（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６−フエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プ
ロスタジエン酸メチルエステル無水テトラヒドロフラン2.1ｍ中のジイソプロピルア
ミン0.28ｍの溶液に、−２０℃で、ヘキサン中の1.6
モルブチルリチウム溶液0.8ｍを滴加し、−２０℃で
アルゴン気下に３０分攪拌する。この溶液に-70℃で無
水テトラヒドロフラン3.3ｍ中の（１３Ｅ）−（９
Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−１６−
フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１
３−プロステン酸メチルエステル３７０ｍの溶液を滴
加し、−７０℃で３０分攪拌し、引続き−７０℃で、無
水テトラヒドロフラン2.1ｍ中の二セレン化ジフエニ
ル３３４mgの溶液を滴加する。反応混合物を−４０℃で
６０分間攪拌し、水を添加し、３％硫酸でpH６まで酸性
にし、エーテルで３回注出し、水で中性になるまで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮さ
せる。残分をヘキサン／酢酸エステル（８５＋１５）
で、シリカゲルを通して濾過する。この際、ｐ−フエニ
ルセレン化合物２８５mgが黄色油状物として得られる。

酸化のために、前記のようにして製造したセレン化合物
２８５mg、塩化メチレン６ｍ及びピリジン0.15ｍ中
に溶かした溶液に３０％過酸化水素溶液0.15ｍを加
え、２５℃で1.5時間攪拌する。引続き、塩化メチレン
で稀釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液と共に振り、水で
中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で蒸発濃縮させる。残分をシリカゲル上か
ら、トルオール／酢酸エステル（９＋１）を用いて濾過
する。この際、（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１
５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラニルオ
キシ）−９−フルオル−１６−フエノキシ−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プロスタジエ
ン酸メチルエステル１６０mgが得られる。

ＩＲ(CHCl₃)：２９４３、２８６０、１７１６、１６５９、１６００、１５７８、１４９５、９７２／cm。

保護基離脱のために、前記のようにして製造したΔ^２−
化合物１６０mgを２５℃で、氷酢酸、水、THF（６５＋
３５＋１０）からなる混合物８ｍと共に１６時間攪拌
し、引続き真空中で蒸発濃縮させる。残分をシリカゲル
でのクロマトグラフイにより精製する。塩化メチレン／
アセトン（８＋２）により、表題化合物１０２mgが無色
油状物として得られる。

ＩＲ：３５９００、４３２０（広）、２９５０、２８６０、１７１２、１６５７、１５９９、１５８８−１４９５−９７０／cm 前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして
製造される： 1a) （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−
フルオル−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０
−テトラノル−１３−プロステン酸メチルエステル塩化メチレン１６ｍ中の（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１
Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオ
ル−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノル−１３−プロステン酸メチルエステル２５０mg及
びジヒドロピラン１６０mgの溶液に、０℃で、ｐ−トル
オールスルホン酸2.5mgを加え、０℃で３０分攪拌す
る。引続き、エーテルで稀釈し、５％重炭酸ナトリウム
溶液及び水と共に振り、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で蒸発濃縮させる。残分を、ヘキサン／酢酸
エステル（９＋１）を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フイにかける。この際、表題化合物３３０mgが無色油状
物として得られる。

IR：２９４５−２８６０−１７３２−１５９９、１６８８、１４９５、９７０／cm。

例２（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６−フエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プ
ロスタジエン酸例１で製造したメチルエステル１０２mgをエタノール及
び水中の水酸化カリウムからの溶液（水酸化カリウム２
ｇをエタノール７５ｍ及び水２５ｍ中に溶かして製
造）６ｍと共に５時間攪拌する。引続き、１０％クエ
ン酸溶液でpH４まで酸性にし、塩化メチレンで３回抽出
し、誘起抽出物を食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。残分を、溶
離剤として塩化メチレン／イソプロパノール（９２＋
８）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフイにかける
と、表題化合物８４mgが無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４００（広）、２９３０、２８５９、１６９６、１６５２、１５９９、１５８８、１４９４、９７０／cm。

例３（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６−フエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プ
ロスタジエン酸メチルエステル例１と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５
Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−９−フルオル−１６−フエノキシ−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−１３−プロステン
酸メチルエステル４００mgから、（２Ｅ，１３Ｅ）−
（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テト
ラヒドロピラニルオキシ）−９−フルオル−１６−フエ
ノキシ−１７，１８，１９，１９−テトラノル−２，１
３−プロスタジエン酸メチルエステル１８０mgが得られ
る。

例１による保護基の離脱の後に、表題化合物１２０mgが
無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４１０（広）、２９５０、２８６０、１７１１、１６５７、１６００、１５８９、９７０／cm。

前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして
製造される： 3a) （１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−
フルオル−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０
−テトラノル−１３−プロステン酸メチルエステル例1a)と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１
５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１
６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
−１３−プロステン酸メチルエステル３８０mgから、表
題化合物４５０mgが無色油状物として得られる。

IR：２９４６、２８６０、１７３１、１６００、１５８９、９７１／cm。

例４（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６−フエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プ
ロスタジエン酸例２と同様にして、例３で製造したメチルエステル１４
０mgから、表題化合物１２０mgが無色油状物として得ら
れる。

IR：３６１０、３４１０（広）、２６３１、２８６０、１６９７、１６５２、１６００、１５８９、９７１／cm。

例５（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−９−フル
オル−２，１３−プロスタジエン酸メチルエステル例１と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５
Ｒ）−１６，１６−ジメチル−１１，１５−ビス（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−１
３−プロステン酸メチルエステル２５０mgから、（２
Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１６，１６
−ジメチル−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−９−フルオル−２，１３−プロスタ
ジエン酸メチルエステル２０３mgが得られる。

例１と同様な方法による保護基の離脱の後に、表題化合
物１３５mgが無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４００、２９６０、２９３６、２８７５、１７１８、１６５６、９７３／cm。

前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして
製造される： 5a) （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１６，１６−
ジメチル−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−９−フルオル−１３−プロステン酸
メチルエステル例1a)と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１
５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメ
チル−９−フルオル−１３−プロステン酸メチルエステ
ル３００mgから表題化合物３６０mgが無色油状物として
得られる。

IR：２９４２、２８５８、１７３６、９７３／cm。

例６（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−９−フル
オル−２，１３−プロスタジエン酸例２と同様にして、例５で製造したメチルエステル１０
０mgから、表題化合物８１mgが無色油状物として得られ
る。

IR：３６０５、３４１０、２９６０、２９３２、２８７６、１６９９、１６５０、９７２／cm。

例７（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ
Ｓ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６
−メチル−２，１３−プロスタジエン酸メチルエステル例１と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５
Ｓ，１６ＲＳ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−１６−メチル
−１３−プロステン酸メチルエステル３００mgから、
（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ
Ｓ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−９−フルオル−１６−メチル−２，１３
−プロスタジエン酸メチルエステル２３５mgが得られ
る。

例１の記載と同じ方法で保護基の離脱の後に、表題化合
物１４５mgが無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４１０、２９６０、２９３５、２８７２、１７１５、１６５５、９７２／cm。

前記表題化合物を得るための出発物質は、次のようにし
て製造される： 7a) （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ，１６ＲＳ）−１
１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−９−フルオル−１６−メチル−１３−プロステン
酸メチルエステル例1a)と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１
５Ｒ，１６ＲＳ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フ
ルオル−１６−メチル−１３−プロステン酸メチルエス
テル３１０mgから、表題化合物３５９mgが無色油状物と
して得られる。

IR：２９６０、２９３５、２８７２、１７３８、９７６／cm。

例８（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ，１６Ｒ
Ｓ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６
−メチル−２，１３−プロスタジエン酸例２と同様にして、例７で製造したメチルエステル１０
０mgから表題化合物８０mgが無色油状物として得られ
る。

IR：３６０５、３４００、２９６０、２９３５、２８７５、１７００、１６５２、９７３／cm。

例９（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ
Ｓ）−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１９−ジメチ
ル−９−フルオル−２，１３，１８−プロスタトリエン
酸メチルエステル例１と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５
Ｓ，１６ＲＳ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６，１９−ジメチル−９−
フルオル−１３，１８−プロスタジエン酸メチルエステ
ル３００mgから、（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，
１５Ｓ，１６ＲＳ）−１１，１５−ビス−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１６，１９−ジメチル−
９−フルオル−２，１３，１８−プロスタトリエン酸メ
チルエステル２３０mgが得られる。

例１の方法で保護基の離脱の後に、表題化合物132mgが
無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４１０、２９６０、２９３２、２８７８、１７１５、１６５５、９７４／cm。

前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして
製造される： 9a) （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６ＲＳ）−１
１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１６，１９−ジメチル−９−フルオル−１３，１
８−プロスタジエン酸メチルエステル例1a)と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１
５Ｓ，１６ＲＳ）−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，
１９−ジメチル−９−フルオル−１３，１８−プロスタ
ジエン酸メチルエステル２５０ｍから、表題化合物３
５５mgが無色油状物として得られる。

IR：２９６２、２８５５、１７３６、９７４／cm。

例１０（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ
Ｓ）−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１９−ジメチ
ル−９−フルオル−２，１３，１８−プロスタトリエン
酸例２と同様にして、例９で製造したメチルエステル１３
０mgから、表題化合物１０５mgが無色油状物として得ら
れる。

IR：３６０５、３４０５、２９５９、２９３５、２８５８、１７００、１６４９、９７４／cm 例１１（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ）−１
１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１５−メチル
−２，１３−プロスタジエン酸メチルエステル例１と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５
ＲＳ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−フルオル−１５−メチル−１３−
プロステン酸メチルエステル２００mgから、（２Ｅ，１
３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ）−１１，１５−ビ
ス−（テトラヒドロピラン−２、イルオキシ）−９−フ
ルオル−１５−メチル−２，１３−プロスタジエン酸メ
チルエステル１５０mgが得られる。

例１記載の方法による保護基の離脱の後に、表題化合物
８０mgが無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４００（広）、２９６０、２８８１、１７１５、１６５８、９７４／cm。

表題化合物を得るための出発物質は、次のようにして製
造される：１１ａ）（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ）−１１，１５
−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９
−フルオル−１５−メチル−１３−プロステン酸メチル
エステル酢酸エチル５０ｍ中の（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１
１Ｒ，１５ＲＳ）−１１，１５−ビス−テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−１５−メチル
−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル５００mg
の溶液を活性炭上の１０％パラジウム４０mgと共に、水
素雰囲気下に０℃で振る。水素１当量の吸収の後に、触
媒を濾去し、真空中で蒸発濃縮させる。残分をシリカゲ
ルに吸着させる。ヘキサン／５〜２０％ジエチルエーテ
ルを用いて表題化合物３００mgが無色油状物として溶離
される。

IR：２９５８、２８５０、１７３８、９７６／cm。

例１２（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ）−１
１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１５−メチル
−１，１３−プロステジエン酸例２と同様にして、例１１で製造したメチルエステル７
０mgから、表題化合物５５mgが無色油状物として得られ
る。

IR：３６００、３４１０（広）、２９６０、２８５５、１７０１、１６５２、９７４／cm。

例１３（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−２，１３−プロス
タジエン酸メチルエステル例１と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５
Ｓ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−９−フルオル−１３−プロステン酸メチ
ルエステル３００mgから、（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，
１１Ｒ，１５Ｓ）−１１，１５−ビス−テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−２，１３−プ
ロスタジエン酸メチルエステル２３５mgが得られる。

例１記載と同じ方法による保護基の離脱の後に、表題化
合物１４０mgが無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４１０、２９５８、２８６２、１７１８、１６５６、９７４／cm。

前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして
得られる：１３a) （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１１，１５−
ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−フ
ルオル−１３−プロステン酸メチルエステル例１１a)と同様にして、（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１
１Ｒ，１５Ｓ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−５，１３−プ
ロスタジエン酸メチルエステル５００mgから、表題化合
物４０５mgが無色油状物として得られる。

IR：２９６０、１７３８、９７６／cm。

例１４（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−２，１３−プロス
タジエン酸例２と同様にして、例１３で製造したメチルエステル１
００mgから、表題化合物８６mgが無色油状物として得ら
れる。

IR：３６００、３４１０（広）、２９５７、１６９８、１６５１、９７６／cm。

例１５（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ク
ロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プロ
スタジエン酸メチルエステルジイソプロピルアミン0.３６ｍを無水テトラヒドロフ
ラン３ｍ中に溶かし、−２０℃で、ヘキサン中のブチ
ルリチウム1.6モル溶液1.０４ｍを加え、−２０℃で
３０分間アルゴン気下に攪拌する。この溶液に、−７０
℃で無水テトラヒドロフラン５ｍ中の（１３Ｅ）−
（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６−
フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１
３−プロステン酸メチルエステル５００mgの溶液を滴加し、−７０℃で３０分間攪拌し、
次いで、無水テトラヒドロフラン３ｍ中の二セレン化
ジフエニル４３４mgの溶液を滴加する。−４０℃で１時
間後に、水で稀釈し、３％硫酸を用いてpH６に調節し、
エーテルで数回抽出し、抽出物を食塩水と共に振り、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させ
る。

粗生成物（黄色油状物３７１mg）をジクロルメタン８ｍ
及びピリジン0.2ｍ中に溶かし、３０％過酸化水素
溶液0.2ｍを加え、室温で1.5時間攪拌する。次いで、
ジクロルメタンで稀釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び
食塩水と共に振り、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真
空中で蒸発濃縮させる。精製のために、シリカゲルに吸
着させ、ヘキサン−酢酸エチル（85:15）で溶離させる
と、（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１
１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−９−クロル−１６−フエノキシ−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−２，１３−プロスタジエン酸メ
チルエステル２０５mgが油状物として得られる。

IR：２９５８、２８４９、１７１８、１６５８、１６００、１５８０、８７４／cm。

保護基の離脱のために、前記のようにして製造したΔ^２
−化合物２０５mgを、室温で、氷酢酸／水、テトラヒド
ロフラン（６５／３５／１５）１０ｍと共に１夜攪拌
し、引続き、真空中で蒸発濃縮させる。シリカゲルで、
ジクロルエタン／アセトン（８：２）を用いて精製する
と、表題化合物１２８mgが無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４１０（広）、２９５５、２８６０、１７１０、１６５５、１６００、１５８５、９７２／cm。

前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして
製造される：１５a) （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−
クロル−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−
テトラノル−１３−プロステン酸メチルエステルジクロルメタン２０ｍ中の（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１
Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ
−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノル−１３−プロステン酸メチルエステル４５０mgの溶
液に、０℃でジヒドロピラン２９０mg及びｐ−トルオー
ルスルホン酸５mgを加える。３０分後に、ジクロルメタ
ンで稀釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水と共に
振り、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃
縮させる。残分をヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用
いてシリカゲルでのクロマトグラフイにかけると、表題
化合物５７０mgが無色油状物として得られる。

IR：２９５２、２８６２、１７３８、１６００、１５８５、９７２／cm。

例１６（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ク
ロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プロ
スタジエン酸例２と同様にして、例１５で製造したメチルエステル９
０mgから、表題化合物７５mgが無色油状物として得られ
る。

IR：３６００、３４０５（広）、２９５８、２９３２、２８５２、１６９８、１６５０、１６００、１５８８、９７２／cm。

例１７（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ク
ロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プロ
スタジエン酸メチルエステル例１３と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１
５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−クロル−１６−フエノキシ−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−１３−プロステン
酸メチルエステル３５０mgから、（２Ｅ，１３Ｅ）−
（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６
−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−
２，１３−プロスタジエン酸メチルエステル２８０mgが
得られる。

例１５による保護基の離脱の後に、表題化合物１６０mg
が得られる。

IR：３６００、３４０５（広）、２９５８、２９３２、２８６０、１７１２、１６５８、１６００、１５８８、９７６／cm。

出発物質は次のようにして製造される：１７a) （１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−
クロル−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−
テトラノル−１３−プロステン酸メチルエステル例１５a)と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
−１３−プロステン酸メチルエステル３５０mgから表題
化合物４３０mgが無色油状物として得られる。

IR：２９５５、２８６０、１７３８、１６００、１５８８、９７４／cm。

例１８（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ク
ロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プロ
スタジエン酸例２と同様にして、例１７で製造したメチルエステル１
５０mgから、表題化合物１３０mgが無色油状物として得
られる。

IR：３６０５、３４１０（広）、２９５２、２９３０、２８６２、１７００、１６５１、１６００、１５８５、８７４／cm。

例１９（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ク
ロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチ
ル−２，１３−プロスタジエン酸メチルエステル例１５と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１
５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−クロル−１６，１６−ジメチル−
１３−プロステン酸メチルエステル２５０mgから、（２
Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５
−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９
−クロル−１６，１６−ジメチル−２，１３−プロスタ
ジエン酸メチルエステル１８０mgが得られる。

例１５による保護基の離脱の後に、表題化合物８５mgが
無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４０５（広）、２９６０、２９３５、２８７２、１７１５、１６５８、９７６／cm。

出発物質は次のようにして製造される：１９a) （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−
クロル−１６，１６−ジメチル−１３−プロステン酸メ
チルエステル例１５a)と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，
１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６，１６−ジメチル−１３−プロステン酸メチルエステ
ル２２０mgから、表題化合物２８０mgが無色油状物とし
て得られる。

IR：２９５５、２８７０、１７３８、９７４／cm。

例２０（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ク
ロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチ
ル−２，１３−プロスタジエン酸例２と同様にして、例１９で製造したメチルエステル８
０mgから表題化合物６５mgが無色油状物として得られ
る。

IR：３６０５、３４２０（広）、２９６０、２８７２、１７０１、１６５２、９７４／cm。

例２１（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ
Ｓ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−
メチル−２，１３−プロスタジエン酸メチルエステル例１５と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１
５Ｓ，１６ＲＳ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６−メチル
−１３−プロステン酸メチルエステル２００mgから、
（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ
Ｓ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−９−クロル−１６−メチル−２，１３−
プロスタジエン酸メチルエステル１６０mgが得られる。

例１５による保護基の離脱の後に、表題化合物８０mgが
無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４０５（広）、２９５２、２９３４、２８７０、１７１６、１６５８、９７４／cm。

出発物質は次のようにして製造される：２１a) （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６ＲＳ）−１
１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−９−クロル−１６−メチル−１３−プロステン酸
メチルエステル（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６ＲＳ）−９
−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−
１３−プロステン酸メチルエステル２００mgから、表題
化合物２５５mgが無色油状物として得られる。

IR：２９５８、２８６２、１７３５、９７６／cm。

例２２（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ
Ｓ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−
メチル−２，１３−プロスタジエン酸例２と同様にして、例２１で製造したメチルエステル７
０mgから、表題化合物５０mgが無色油状物として得られ
る。

IR：３６００、３４１０（広）２９５８、２９３５、２８７２、１６９８、１６５１、９７４／cm。

例２３（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ）−９−
クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチル−
２，１３−プロスタジエン酸メチルエステル例１５と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１
５ＲＳ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−９−クロル−１５−メチル−１３−
プロステン酸メチルエステル４００mgから、（２Ｅ，１
３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ）−１１，１５−ビ
ス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−ク
ロル−１５−メチル−２，１３−プロスタジエン酸メチ
ルエステル３２０mgが得られる。

例１５による保護基の離脱の後に、表題化合物１８０mg
が無色油状物として得られる。

IR：３６００、３４００、２９５５、２８７０、１７１８、１６５７、９７６／cm。

出発物質は次のようにして製造される：２３a) （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ）−１１，１５
−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９
−クロル−１５−メチル−１３−プロステン酸メチルエ
ステル例１１a)と同様にして、選択的に（５Ｚ，１３Ｅ）−
（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ）−１１，１５−ビス−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１
５−メチル−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステ
ル６００mgを水素化すると、表題化合物４８０mgが無色
油状物として得られる。

IR：２９６０、２８７２、１７３５、９７４／cm。

例２４（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ）−９−
クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチル−
２，１３−プロスタジエン酸例２と同様にして、例２３で製造したメチルエステル１
５０mgから、表題化合物１２５mgが無色油状物として得
られる。

IR：３６０５、３４１０（広）、２９５８、２９３０、２８７５、１７００、１６５２、９７６／cm。

例２５（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−ク
ロル−１１，１５−ジヒドロキシ−２，１３−プロスタ
ジエン酸メチルエステル例１５と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１
５Ｓ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−クロル−１３−プロステン酸メチ
ルエステル２５０mgから、（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，
１１Ｒ，１５Ｓ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−９−クロル−２，１３−プ
ロスタジエン酸メチルエステル２０５mgが得られる。

例１５による保護基の離脱の後に、表題化合物１２５mg
が無色油状物として得られる。

IR：３６０５、３４１０（広）、２９５９、２９３８、２８７０、１７１５、１６５５、９７４／cm。

出発物質は次のようにして製造される：２５a) （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１１，１５−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−
クロル−１３−プロステン酸メチルエステル例１１a)と同様にして、（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１
１Ｒ，１５Ｓ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−９−クロル−５，１３−プロ
スタジエン酸メチルエステル４１５mgを選択的に水素化
すると、表題化合物３３７mgが無色油状物として得られ
る。

IR：２９５３、２８６３、１７３８、９７６／cm。

例２６（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−ク
ロル−１１，１５−ジヒドロキシ−２，１３−プロスタ
ジエン酸例２と同様にして、例２５で製造したメチルエステル９
７mgから表題化合物７８mgが無色油状物として得られ
る。

例２７（２Ｅ，５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−
９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−
ジメチル２，５，１３−プロスタジエン酸メチルエステ
ル例１５と同様にして、（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１
Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６，１６−ジメ
チル−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル２８
５mgから、（２Ｅ，５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，
１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−９−クロル−１６，１６−ジメチル
−２，５，１３−プロスタトリエン酸メチルエステル２
２２mgが得られる。

例１５による保護基の離脱後に、表題化合物125mgが無
色油状物として得られる。

IR：３６００、３４０５、２９５８、２９３２、２８７３、１７１５、１６５７、９７５／cm。

出発物質は次のようにして製造される：２７a) （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−９−クロル−１６，１６−ジメチル−５，１３−プロ
スタジエン酸メチルエステル例１５a)と同様にして、（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１
１Ｒ，１５Ｒ）−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−
１６，１６−ジメチル−５，１３−プロスタジエン酸メ
チルエステル２４０mgから、表題化合物328mgが無色油
状物として得られる。

IR：２９５７、２８６２、１７３８、９７４／cm。

例２８（２Ｅ，５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−
９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−
ジメチル−２，５，１３−プロスタトリエン酸リパーゼ（ＥＣ3.1.1.3−２０単位／mg）1.１０ｇを水
２００ｍ中に溶かし、絶えずアルゴン流を溶液に徐々
に導入する。0.０１Ｎ苛性ソーダの添加により、pHを7.
0に調節する。その後、例２７で製造したメチルエステ
ル１２５mgをエタノール0.5ｍ中に溶かした溶液を滴
加し、室温で２４時間攪拌し、この際、溶液のpH値を0.
０１Ｎ苛性ソーダの添加により7.2に保持する。単離の
ために、クエン酸でpH４に調節し、酢酸エチルで数回抽
出する。集めた抽出物を食塩水と振り、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ真空中で蒸発濃縮させる。残分をシリカ
ゲルでのクロマトグラフイにより、ヘキサン／酢酸エチ
ルを用いて精製する。非極性フラクシヨンとして未反応
の出発物質２５mg及び極性フラクシヨンとして表題化合
物７６mgが無色油状物として得られる。

IR：３６０５、３４０５（広）、２９５７、２９３２、２８７５、１７０１、１６５１、９７６／cm。

例２９（２Ｅ，５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−
１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−９
−フルオル−２，５，１３−プロスタトリエン酸メチル
エステル例１５と同様にして、（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１
Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−１６，１６−ジメチル−９−フ
ルオル−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル２
７５mgから（２Ｅ，５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，
１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−１６，１６−ジメチル−９−フルオ
ル−２，５，１３−プロスタトリエン酸メチルエステル
２１９mgが得られる。

例１５による保護基の離脱の後に、表題化合物１３０mg
が無色油状物として得られる。

IR：３６０５、３４００（広）、２９６１、２９３５、２８７５、１７１６、１６５８、９７６／cm。

出発物質は次のようにして製造される：２９a) （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−１６，１６−ジメチル−９−フルオル−５，１３−プ
ロスタジエン酸メチルエステル例１５a)と同様にして、（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１
１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１
６−ジメチル−９−フルオル−５，１３−プロスタジエ
ン酸メチルエステル２１０mgから、表題化合物２８０mg
が無色油状物として得られる。

IR：２９５７、２８６０、１７３８、９７６／cm。

例３０（２Ｅ，５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−
１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−９
−フルオル−２，５，１３−プロスタトリエン酸例２８と同様に、例２９で製造したメチルエステル１０
０mgから、リパーゼとの反応により、表題化合物６０mg
が無色油状物として得られる。

IR：３６０５、３４１０（広）、２９５５、２９３２、２８７２、１６９８、１６５０、９７５／cm。

例３１（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６−フエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プ
ロスタジエン酸メチルスルホンアミドジメチルホルムアミド１３ｍ中の（２Ｅ，１３Ｅ）−
（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ
−９−フルオル−１６−フエノキシ−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−２，１３−プロスタジエン酸１
９４mgの溶液に、トリエチルアミン５３mg及びクロルギ
酸イソブチルエステル７５mgを加え、０℃で３０分攪拌
する。次いで、メチルスルホンアミド−ナトリウム塩２
３６mg及びヘキサメチル燐酸トリアミド0.5ｍを加
え、２５℃で１夜攪拌する。後処理のために、水で稀釈
し、稀硫酸でpH３まで酸性にし、酢酸エチルで数回抽出
する。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残分を、ヘキ
サン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラ
フイにかけると、表題化合物１３５mgが無色油状物とし
て得られる。

IR：３６００、３４１０、２９５６、２８５０、１７０１、１６５８、１６００、１５８９、９７６／cm。

例３２（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ク
ロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチ
ル−３，１３−プロスタジエン酸−Ｎ−アセチルアミド（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−９−クロル−１６，１６−ジメチル−２，１３−プロ
スタジエン酸メチルエステル２５０mgに、エタノール2.
5ｍ及び水0.７５ｍ中の水酸化カリウム６０mgの溶
液を加え、室温で２時間攪拌する。引続き、真空中で濃
縮し、クエン酸緩衝液（pH４）で稀釈し、ジクロルメタ
ンで数回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空
中で蒸発濃縮させる。乾燥のために、残分をベンゾール
各１ｍ中に３回溶かし、溶液を真空中で蒸発濃縮す
る。こうして得たプロスタグランジン酸をアセトニトリ
ル２ｍ中に溶かし、順次に０℃でトリエチルアミン１
２０mg及びイソシアン酸アセチル２００mgを加える。２
０℃で２時間放置し、真空中で濃縮し、水を加え、クエ
ン酸を用いてpH５まで酸性にし、エーテルで抽出する。
抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で蒸発濃縮させる。保護基の離脱のために、
残分を４０℃で、酢酸−水−テトラヒドロフラン（６５
／３５／１０）の混合物５ｍと共に４時間攪拌し、真
空中で蒸発濃縮させ、残分をシリカゲル５０ｇに吸着さ
せる。ヘキサン／酢酸エチルでの溶離により、表題化合
物１１５mgが淡黄色油状物として得られる。

IR：３６００、３４１０、２９５６、２８６８、１７０２、１６５８、１５０５、９７８／cm。

例３３（２Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６−フエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，１３−プ
ロスタジエン酸−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン塩アセトニトリル３５ｍ中の（２Ｅ，１３Ｅ）−（９
Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９
−フルオル−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２
０−テトラノル−２，１３−プロスタジエン酸２３３mg
の溶液に攪拌下に水0.２５ｍｇ中のトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン７５mgの溶液を加え、５時間かか
つて攪拌下に、室温まで冷却する。沈殿した粉末を吸引
濾過し、真空中での乾燥の後に、表題化合物２２２mgが
得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エルガー，ヴアルタードイツ連邦共和国 1000 ベルリン 33, シヨルレーマーアレー 12 ベー (72)発明者ローゲ，オラフドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 27, ベカシネンヴエーク 37

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ：［式中Ｈａｌはα−又はβ−位の弗素又は塩素原子であ
ってよく、Ｒ_１は基ＯＲ_２（ここでＲ_２は水素原子又は
Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキル基である）又は基ＮＨＲ_３（こ
こでＲ_３はメチルスルホニル基又はアセチル基である）
を表わし、Ａは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又はシス−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基を表わし、Ｂはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わ
し、Ｗは（ここでそれぞれのＯＨ基はテトラヒドロピラニルオキ
シで置換されていてよい）を表わし、ＤとＥは一緒にな
って炭素原子数１〜５を有する直鎖又は分枝鎖の飽和ア
ルキル基を表わし、Ｒ_５は水素を表わすか、又はＤは炭
素原子数１〜５を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基
を表わし、Ｅは酸素原子を表わし、Ｒ_５はフェニル基を
表わすか、又は、Ｄは炭素原子数１〜５を有する直鎖又
は分枝鎖のアルキレン基を表わし、Ｅは−ＣＨ＝ＣＲ_６
−基（ここでＲ_６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル
基である）を表わし、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基を
表わし、Ｒ_４はテトラヒドロピラニルオキシで置換され
ていてよい遊離のヒドロキシ基を表わす］の９−ハロゲ
ン−Δ^２−プロスタン誘導体及びＲ_２が水素原子の場合
に、生理学的に認容性の塩基とのその塩。
【請求項２】一般式Ｉ：［式中Ｈａｌはα−又はβ−位の弗素又は塩素原子であ
ってよく、Ｒ_１は基ＯＲ_２（ここでＲ_２は水素原子又は
Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキル基である）又は基ＮＨＲ_３（こ
こでＲ_３はメチルスルホニル基又はアセチル基である）
を表わし、Ａは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又はシス−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基を表わし、Ｂはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わ
し、Ｗは（ここでそれぞれのＯＨ基はテトラヒドロピラニルオキ
シで置換されていてよい）を表わし、ＤとＥは一緒にな
って炭素原子数１〜５を有する直鎖又は分枝鎖の飽和ア
ルキル基を表わし、Ｒ_５は水素を表わすか、又はＤは炭
素原子数１〜５を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基
を表わし、Ｅは酸素原子を表わし、Ｒ_５はフェニル基を
表わすか又は、Ｄは炭素原子数１〜５を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキレン基を表わし、Ｅは−ＣＨ＝ＣＲ_６−
基（ここでＲ_６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基
である）を表わし、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基を表
わし、Ｒ_４はテトラヒドロピラニルオキシで置換されて
いてよい遊離のヒドロキシ基を表わす］の９−ハロゲン
−Δ^２−プロスタン誘導体及びＲ_２が水素原子の場合
に、生理学的に認容性の塩基とのその塩を製造するため
に、一般式II：［式中Ｈａｌ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５及び
Ｗは前記と同じものを表わす］の化合物の２位に二重結
合を導入し、この際、一般式III：［式中Ｒ_８及びＲ_９は炭素原子数１〜１０のアルキル基
又は炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、又はＣ_1〜4
−アルキル基を有するトリアルキルシリル基を表わす］
のリチウムジアルキルアミドを反応させ、引続き一般式
IV：［式中Ｒ₁₀は基又はＳｅＢｒを表わす］のフェニル化合物で処理し、引
続き酸化性除去を行い、場合により生理学的に認容性の
塩基でその塩に変じることを特徴とする、９−ハロゲン
−Δ^２−プロスタン誘導体又はその塩の製法。
【請求項３】一般式Ｉ：［式中Ｈａｌはα−又はβ−位の弗素又は塩素原子であ
ってよく、Ｒ_１は基ＯＲ_２（ここでＲ_２は水素原子又は
Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキル基である）又は基ＮＨＲ_３（こ
こでＲ_３はメチルスルホニル基又はアセチル基である）
を表わし、Ａは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又はシス−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基を表わし、Ｂはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わ
し、Ｗは（ここでそれぞれのＯＨ基はテトラヒドロピラニルオキ
シで置換されていてよい）を表わし、ＤとＥは一緒にな
って炭素原子数１〜５を有する直鎖又は分枝鎖の飽和ア
ルキル基を表わし、Ｒ_５は水素を表わすか、又はＤは炭
素原子数１〜５を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基
を表わし、Ｅは酸素原子を表わし、Ｒ_５はフェニル基を
表わすか又は、Ｄは炭素原子数１〜５を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキレン基を表わし、Ｅは−ＣＨ＝ＣＲ_６−
基（ここでＲ_６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基
である）を表わし、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基を表
わし、Ｒ_４はテトラヒドロピラニルオキシで置換されて
いてよい遊離のヒドロキシ基を表わす］の９−ハロゲン
−Δ^２−プロスタン誘導体及びＲ_２が水素原子の場合
に、生理学的に認容性の塩基とのその塩を製造するため
に、一般式II：［式中Ｈａｌ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ_１、及びＲ_５は前記
と同じものを表わし、Ｗ′は（ここでＯＨはテトラヒドロピラニルオキシで置換され
ている）を表わし、Ｒ′_４はテトラヒドロピラニルオキ
シで置換されたヒドロキシ基を表わす］の化合物の２位
に二重結合を導入し、この際、一般式III：［式中Ｒ_８及びＲ_９は炭素原子数１〜１０のアルキル基
又は炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、又はＣ_1〜4
−アルキル基を有するトリアルキルシリル基を表わす］
のリチウムジアルキルアミドを反応させ、引続き一般式
IV：［式中Ｒ₁₀は基又はＳｅＢｒを表わす］のフェニル化合物で処理し、引
続き酸化性除去を行い、保護されたヒドロキシ基を遊離
させ、場合により生理学的に認容性の塩基でその塩に変
じることを特徴とする、９−ハロゲン−Δ^２−プロスタ
ン誘導体又はその塩の製法。
【請求項４】一般式Ｉ：［式中Ｈａｌはα−又はβ−位の弗素又は塩素原子であ
ってよく、Ｒ_１は基ＯＲ_２（ここでＲ_２は水素原子又は
Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキル基である）又は基ＮＨＲ_３（こ
こでＲ_３はメチルスルホニル基又はアセチル基である）
を表わし、Ａは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又はシス−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基を表わし、Ｂはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わ
し、Ｗは（ここでそれぞれのＯＨ基はテトラヒドロピラニルオキ
シで置換されていてよい）を表わし、ＤとＥは一緒にな
って炭素原子数１〜５を有する直鎖又は分枝鎖の飽和ア
ルキル基を表わし、Ｒ_５は水素を表わすか、又はＤは炭
素原子数１〜５を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基
を表わし、Ｅは酸素原子を表わし、Ｒ_５はフェニル基を
表わすか又は、Ｄは炭素原子数１〜５を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキレン基を表わし、Ｅは−ＣＨ＝ＣＲ_６−
基（ここでＲ_６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基
である）を表わし、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_５−アルキル基を表
わし、Ｒ_４はテトラヒドロピラニルオキシで置換されて
いてよい遊離のヒドロキシ基を表わす］の９−ハロゲン
−Δ^２−プロスタン誘導体及びＲ_２が水素原子の場合
に、生理学的に認容性の塩基とのその塩を製造するため
に、一般式II：［式中Ｈａｌ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ_４、Ｒ_５及びＷは前
記と同じものを表わし、Ｒ′_１は基ＯＲ_２（ここでＲ_２
はＣ_１〜Ｃ₁₀−アルキル基である）を表わす］の化合物
の２位に二重結合を導入し、この際、一般式III：［式中Ｒ_８及びＲ_９は炭素原子数１〜１０のアルキル基
又は炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、又はＣ₁〜₄
−アルキル基を有するトリアルキルシリル基を表わす］
のリチウムジアルキルアミドを反応させ、引続き一般式
IV：［式中Ｒ₁₀は基又はＳｅＢｒを表わす］のフェニル化合物で処理し、引
続き酸化性除去を行い、エステル化されたカルボキシル
基を鹸化し、場合により生理学的に認容性の塩基でその
塩に変じることを特徴とする、９−ハロゲン−Δ^２−プ
ロスタン誘導体又はその塩の製法。