JPS61500787A - ９―ハロゲン―δ２―プロスタン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ９−へロデンーΔ２−プロスタグランジン誘導体、その製法及び医薬としてのそ の使用シン誘導体、その製法並びに医薬としてのその使用に関する。

ブロスタグ２ンジン及びその類縁体の非常に広範囲の技術水準から、これら物質 群がその生物学的及び薬物学的特性に基づき、哨乳動物（人も包含する）の処置 に好適であることは知られている。しかしながら、医薬としてのその使用は屡々 困難に遭遇する。大抵の天然プロスタグランシンは、治療の目的にとつ℃は短る 。すべての構造変化は、作用時間並びに作用の選択性を高めろ目的を有する。

西ドイツ特許出願公開第２９５００２７号及び簡第３１２６９２４号明細書の記 載によれば、９位に塩素又は弗素原子を有するブロスタン誘導体は公知である。

ところで、９−ハロゲン−プロスタグランジンの２．３位に二重結合を導入する ことにより、長い作用時間、大きい選択性及び良好な作用効果が得られることが 判明した。

本発明は、一般式Ｉ： Ｈａｌ 〔式中、Ｈａｌはα−又はβ−位の弗素又は塩素原子であってよく、Ｒ１は基０ Ｒ３（ここでＲ２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロ 環式基である）又は基ＮＨＲ３（ここでＲ３は酸残基又はＲ２と同じものである ）を氏わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−又はシス−ＣＨ＝　ＣＨ−基を弄わし、Ｂ は−ＣＨ２−ＣＨ２−又はトランス−ＣＨ＝　ＣＨ−又は−〇ＴＣ−基を衣わし 、Ｗは遊離の又は官能的１ｃｆ見られたヒドロキシメチレン−又は直接結合であ るか、又はＤは炭素原子数１〜１０を有し、弗素原子で置換されていてもよい直 鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わし、五は酸素又は硫黄原子、直接結合、−先 Ｃ−結合又は−ＣＨ６＝ＣＰ、７−基（ここでＲ６は水素原子又はアルキル基で あり、　Ｒ７は水素原子、アルキル基又はハロゲン原子である）ヲ戒わし、Ｒ４ は遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシ基を茨わしＲ５は水素原子、アルキ ル−５八ロデンー置換されたアルキル−、シクロアルキル−置換又は非置換のア リール基又はへテロ環式基を表わす〕の９−ハロゲン−Δ２−７′ロスタン誘導 体及びＲ７が水素原子の場合に、生理学的に認容性の塩基とのその塩に関する。

アルキル基Ｒ２とし℃は１〜１０個のＣ−原子数を有する直鎖又は分枝鎖のアル キル基例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、 ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシルがこれに該当する。この ア）ｖキル基Ｒ２は、場合によってはハロゲン原子、アルコキシ基、置換又は非 置換のアリール−もし、くはアロイル基、ジアルキルアミノ及びトリアルキルア ンモニウムの１個以上で置換されていてよく、この際、１個の置換が有利である 。置有利なアルキル基Ｒ２としては、１〜４個のＣ−原子数のもの例えばメチル 、エチル、プロピル、ジメチルアミノプロピル、イソブチル、ブチル基が挙げら れる。

アリール基Ｒ２とし℃は、置換又は非置換のアリール基例えは、それぞれハロゲ ン原子６個、フェニル基。

１個、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基１〜３個、クロルメチル、フルオルメチル 、トリフルオルメチル、カルメ千シル、ヒドロキシ又はＣ−原子数１〜４のアル コキシ基１個で置換されてい℃よいフェニル、１−ナフチル及び２−す７チルが これに該当する。フェニル環の６位及び４位の置換分例えば弗素、塩素、アルコ キシ又はトリフルオルメチル又は４位のヒドロキシが有利である。

シクロアルキル基Ｒ２は復円に６〜１０個有利に５イ向及び６個の炭素原子を有 していてよい。環は、炭素原子数１〜４のアルキル基により置換されていてよい 。

例えば７クロベンテル、シクロヘキシル、メチルシクロベキシル及びアダマンチ ルが挙げられる。

ヘテロ環式基Ｒ２としては、少なくとも１個のへテロ原子有利に窒素、酸素又は 硫黄を有する５−及び６−負のへテロ環かこれに該当する。例えは、２−フリル 、２−チェニル、２−ビリゾル、３−ビリゾル、４−ビリゾル、オキサシリル、 チアゾリル、ピリミジニル、ピリダゾニル、ピラジニル、３−フリル、３−チェ ニル、２−テトラゾリル等が挙げられる。

酸残基Ｒ３としては生理学的に認容性の酸残基がこれに該当する。有利な酸は、 脂肪族、脂環式、芳香族、芳香−脂肪族及びヘテロ環系に属する炭素原子数１〜 １５を有する有機のカルボン酸及びスルホン酸である。

これらの酸は、飽和、不飽和及び／又は多塩基性であり、かつ／又は常法で置換 されていてよい。置換分の例としては、アルキル−、ヒドロキシ−、アルコキシ −、オキソ−又はアミノ基又はハロゲン原子が挙げられる。例えは、次のカルボ ン酸が挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、Ｉ！ｉ酸、イン酪酸、吉草酸、 イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルピン酸、カプリン酸 、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデフル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、 トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロ ペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサ ンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、 七ノー、シー及びトリークロル酢酸、アミン酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリ ジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳絃、コノ・り酸、アゾピン散、安息香酸、ハロゲ ン−、トリフルオルメチル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−又はカルボキン基で 置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルざンは、 ７クロペンテルプロビオン酸。特に有利なアン／ｌ／基としては、炭素原子数１ ０個までのものがこれに該当する。スルホン酸としては、例えば、メタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、β−クロルエタンスルホン 酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸 、ペンゾールスルホン＆、ｐ−ドルオールスルホン酸、ｐ−クロルベンゾールス ルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホ ンｇ、Ｎ、ｈ−ビス−（β−クロルエテル）−アミノスルホン酸、Ｎ　、　Ｎ− ゾイソブチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノスルポン酸、ピロリジ ノ−、ピペリシノー、？ペラシノー、Ｎ−メチルピペラジノ−及びモルホリノス ルホ／酸が挙げられる。

Ｗ及びＲ４中のヒドロキシ基は、例えばエーテル化又はエステル化により官能的 に変えられ℃いてよく、この除、このＷｃＰの震えられたヒドロキシ基もα−又 はβ−位に存在しうる。

エーテル及びアシル基としては、当業者に公知の基がこれ（（該当する。容易に 離脱しつるエーテル基例えばテトラヒドロフラニルー、テトラヒドロフラニル− １α−エトキシエチル−、トリメチルシリル−、ジメチル７リルー、ｚ−ブチル −シリル−及びトリヘンシル−７リル基が有勉である。

アシル基としては、Ｒ３に記載と同じものがこれに該当し、例えはアセチル、プ ロピオニル、ブチリル及びベンシイ〃が挙げられる。

アルキル基Ｒ５としては、炭Ｘ原子数１〜１０、殊に１〜６を有する直鎖及び分 枝鎖の、飽和及び不飽和のアルキル基有利に１飽和のものがこれに該当し、これ らは置換又は非１ｉ羨のアリールによりＩｉｉ換され℃いてよい。例えは、メチ ル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、インジチル−、Ｌ−ブチル−、ペンチ ル−、ヘキシル−、ヘゲチル−、オクチル−、ブテニル−、インブテニル−、フ ロベニル−、ペンテニル−、ベンゾルー、山−及びｐ−クロルベンジル基が挙げ られる。

アルキル基Ｐ５がハロゲン置換されている場合、ハロゲンとしては弗素、塩素及 び臭素がこれに該当する。

シクロアルキル基Ｒ５は環内に３〜１０個、有利に３〜６個の炭素原子を有して いてよい。塩に、炭素原子し１〜４のアルキル基で置換されてぃ℃よい。例えは 、７クログロビル、／クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル− シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。

置換もしくは非倉換のアリール基Ｒ５としては、例えは、それぞれハロゲン原子 １〜３個、フェニル基１個、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基１〜６伽、クロルメ チル−、フルオルメチル−、トリフルオルメチル−、カルボ中シル−、アルコキ シ−又はヒドロキシ基１個で襲゛換されていてよいフェニル、１−す７ｆｌ’／ 及Ｕ２−ナフチルが挙げられる。フェニル環の３−位及び４−位の置換分は弗素 、塩素、アルコキク又はトリフルオルメチルが有利であり、４位の置換分はヒド ロキシが有利で°ある。

ヘテロ環式基Ｒ５としては、少なくとも１個のへテロ原子、有利に窒素、酸素又 は＠貢原子を有する５員−及び６員のへテロ環がこれに該当する。例えば、２− フリル、２−チェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリゾル、オキサシ リル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、３−フリル、３ −チェニル等が亭げられる。

アルキレン基りとしては、直鎖又は分枝鎖の、飽和及び不飽和のアルキレン基、 有利に弗素原子で置換されていてよいＣ−原子数１〜１０、殊に１〜５の飽和の アルキレン基がこれに該当する。例えは、メチレン、フルオルメチレン、ジフル オルメチレン、エチレン、１．２−７’ロビレン、エチルエチレン、トリメチレ ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１，１−ジフルオルエチレン、１−フル オルエチレン、１−メチルテトラメチレン、１−メチル−トリーメチレン、１− メチレン−エチレン、１−メチレンーテトラメチレンカ挙げられる。

アルキル基Ｒ６及びＲ７としては、アルキル基Ｒ５に関しての記載と同様なＣ− 原子数１〜６有利に１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基がこれに該当する。

Ｒ〕に関するハロゲンとは、弗素、塩素及び臭素であり、ここで塩素が有利であ る。

造塩のために、ｆ＃、＆及び有機塩基、例えば当業者にとって生理学的に認容性 の塩の形成のために公知であるようなものが好適である。例えば、水酸化アルカ リ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物例え ば水酸化カル７ウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジェタノ ールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリ ス−（ヒドロキシメチ々）−メチルアミン等が挙げられる。

本発明は、更に、一般式■の本発明による９−ハロ１’ｙ−Δ２−ブロスタン誘 導体の製法に関し、これは、次の工程よりなる： 自体公知の方法で、一般式ｆｌ： ａｌ の化合物の２−位に二重結合を導入し、この際〔式中、Ｒ８及びＲ９は炭素原子 数１〜１０のアルキル基又は炭素原子数３〜６のシクロアルキル基又は０１〜４ アルキル基を有するトリアルキルシリル基を弄ワ丁〕のリチウムジアルキルアミ ドと反応させ、引続ぎ一般式■： を表わす〕のフェニル化合物で処理し、引続き任意の順序で酸化性除去を行ない 、かつ／又は場合によっては異性体を分離し、かつ／又は保護されたヒドロキシ 基を遊離させ、かつ／又は遊離のヒドロキシ基をエステル化し、エーテル化し、 かつ／又は遊離カルざキ／基ｔエステル化し、かつ／又はエステル化されたカル ボキシル基を鹸化するか又は、１（１ｍのカルボキシル基金アミドに、又は生理 学的に認容性の塩基で塩に変える。

アルキル基Ｒ８とＲ９とし℃は、Ｒ２に関して孕げたすべての基がこれに該当す る。同じ基も有利である。

Ｃ−原子数３〜乙の７クロアルキル基Ｒ８及びＲ９とはシクロプロヒル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。

一般式■の化合物と一般式Ｉのリチウムアミド化合物有利にリチウムジインプロ ピルアミドとの反応は、自体公知の方法で、不活性溶剤又は浴剤混合物例えばテ トラヒドロ７ラン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル燐酸アミド、ジメトキシエ タン等、有利にテトラヒドロフラン中で行なう。この反応は一１００〜０°Ｃ１ 有利に−８０〜−５０℃の温度で実施する。二セレン化ソフェニル、二硫化ジフ ェニル又は臭化フェニルセレニルとの反応は、−１ｏｏ℃〜＋３０℃、有利に一 ７０’Ｃ〜０℃の温度で行なう。得られるセレン化合物の酸化は、不活性溶剤又 は溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエ ステル、メタノール、エタノール、インゾロパノール等中の過酸化水素を用い、 −２０°Ｃ〜＋６０°ｃ１有利［０℃〜−６０°Ｃの温度で行なうと、中間の酸 化セレン化合物はΔ２−二重結合の形成下に分解する。

得られるＪ？Ｌ黄化金化合物化は、有利に、過沃素酸ナトリウムを用い、アルコ ール例えば、メタノール、エタノールの存在で、水の添Ｕｎのもとに、０〜６０ °Ｃ５有利に１０〜３０°Ｃの温度で実施する。生じる硫＊酸化物を分解して一 般式ｌのΔ２−化合物にすることは、６０〜１２０°Ｇの温度で、少量の炭緻カ ル７ウムのふ加のもとで、不活性溶剤例えばドルオール、キジロール、四塩化炭 素等中で行なう。

プロスタグランどンエステルの鹸化は、当業者に公知の方法で、例えば塩基性触 媒を用いて、又は、リパーゼ、豚肝臓エステラーゼ又はパン酵母を用いて酵素的 に実施する。

Ｒ１、ｉ’ｃ関するエステル基−０Ｒ２（ここでＲ２はＣ−原子数１〜１０のア ルキル基である）の導入は当業者に公知の方法で行なう。このカルボキシ化合物 は例えばジアゾ炭化水素を用いて自体公知の方法で変換される。

ジアゾ炭化水素を用いるエステル化は、例えば不活性溶剤、有利にジエチルエー テル中すップゾ炭化水素の溶液を、同じ又は他の不活性溶剤例えば塩化メチレン 中のカルボキシ化合物とを混合することにより行なう。

ジアゾアルカンは公知であるか又は公知方法で製造できる伊〔オルがニック・リ アクションズ（ｏｒｇ。

Ｒｅａｃｚｉｏｎｓ　）第８巷、３８９〜３９４頁（１９５４年）参照〕。

Ｒ１１ＣＫｆるエステル基−０Ｒ２（ここでＲ２は置換又は非置換のアリール基 である）の導入は、当業者に公知の方法で行なう。例えは、カルボキシ化合ｖＪ を、相応するアリールヒドロキシ化合物と共に、ジシクロへキシルカルボジイミ ドと、適当な塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミンの存在で、不活性溶剤 中で反応させる。溶剤としては塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢 酸エステル、テトラヒドロフラン、有利にクロロホルムが使用される。反応は、 −３０°Ｃ〜＋５０°Ｇに有利に＋１０°Ｇで実施する。

一般式■のプロスタグランジン−誘導体（ここでＲ１はとドロ千シ基である）は 、適当量の相応する無機塩基を用いて中和のもとに塩に変えることができる。

例えは、相応するＰＧ−酸を化学当量の塩基を含有する水中に溶かし、水の蒸発 の後又は水と混じりうる浴剤例えばアルコール又はアセトンの酢り口の後に、固 体の無機塩が得られる。

アミン塩の製造は、常法で行なう。このために、ｐｃ−酸を例えば適当な溶剤、 例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル又はペンゾール中に洛かし、少 なくとも化学当量のアミンをこの浴液に添加する。

この際、塩は、通例固体形で沈殿するか又は常法で溶剤の溜去により単離される 。

遊離ＯＨ基の官能的変換は、当業者に公知の方法で行なう、エーテル保護基の尋 人のために、例えは酸性縮合剤、例えば酸性ｐ−ドルオールスルホン酸の使用下 に、塩化メチレン又はクロロホルム中のジヒドロビランと反応させる。このジヒ ドロビランは退寮Ｊに、有利に、理論的必要量の４〜１０倍量で使用する。反応 は、通例０〜６０℃で、１５〜５０分後に終了する。

アシル保護基の導入は、一般式Ｉの化合物を自体公知の方法で、カルボン酸肪導 体、例えば酸クロリド、酸無水物等と反応させることにより行なう。

官能的に変換されたＯＨ−基を遊離させて一般式Ｉの化合物にすることは、公知 方法で行なう。飢えは、エーテル保欣基の離脱は、有機酸、例えは酢酸、オロビ オン酸等の水溶液中又は無機酸、例えば塩酸の水溶液中で実施される。溶解度の 改良のために、水と混ざりうる不活性有機溶剤を添加するのが有利である。好適 な有機溶剤は、例えばアルコール、例えはメタノール及びエタノール、エーテル 、例えばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランである。テトラ ヒドロフランが有利に使用される。この離脱は２０〜８０’Ｃの温度で実施する のが有利である。

シリルエーテル保護基の離脱は、例えはテトラブチルアンモニウムフルオリドを 用いて行なう。溶剤としでは、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、 ジオキサン、塩化メチレン等が好適である。この離脱は０〜８０°Ｃの温度で実 施するのが有利である。

アシル基の鹸化は、例えばアルコール又はアルコールの７Ｘ浴液中のアルカリ金 属−又はアルカリ土類金属−炭酸塩又は−水酸化物を用いて行なう。アルコール としては、脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール等 、有利にメタノールがこれに該当する。アルカリ金属炭酸塩及び同水酸化物とし ては、カリタム−及びナトリウム塩が挙げられるが、カリウム塩が有利である。

アルカリ土類金−及び同水散化物としては、例えは、炭酸カルシウム、水酸化カ ル７ウム及び炭酸バリウムが好適である。反応は、−１０〜７０℃で有利に２５ ℃で行なう。

ＲＩＶＣ関するアミド基ＮＨＲ３の導入は、当業者に公知の方法で行なう。一般 式１　（Ｒ２＝Ｈ）のカルボン酸は、差当り３級アミ７％えはトリエチルアミン の存在で、クロルギ酸インデチルエステルを用いて混合無水物に変えろ。この混 合無水物と相応するアミドのアルカリ金属塩又はアンモニア（Ｒ３＝Ｈ）との反 応は、不活性浴剤又は溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ ン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐歌トリアミド中で、−３０℃〜＋６ ０℃、有利に０〜３０℃の温度で行なう。

殊［経口又は腟内適用の恢の流産の開始のためにも天然のプロスタグランジンに 比べ′Ｃ著しく少量の新規プロスタグランジン類縁体が必要である。

麻酔ラッテ及び摘出ラッテ子Ｂｖｃおける等張子宮収縮の記録の除に、本発明の 物質は、天然プロスタグランジンよりも着るしく有効であり、その作用は長時間 保持される。

この新規プロスタグランジン＆導体は、１回の経腸又は非紅腸逸用の後に１月経 を起こさせるが又は妊娠を中断するのに好適である。これらは、良に、醸哨乳動 物、例えばワサギ、牛、馬、豚等の性周期の同期化のために好適である。更に、 本発明のプロスタグランジン誘導体は、診ｍｒ又は治療用の準備としての血管拡 張のために好適である。

不発明による多産防止作用物質の良好な組ｌ＆ｈ異性は、他の平滑筋組織での検 査、例えばモルモット回腸又は操出ウサギ気管でのＫｋで明らかであり、ここで は、天然プロスタグランジンによるよりも層るしく僅かな刺激が観察できる。本 発明による物質は、気管支鎮痙作用をする。更に、これらは、鼻粘膜の腫れをひ く作用をする。

Ｒ１に関するアミド基ＮＨＲ３の導入のもう１つの可詑性は、一般式Ｉの１−カ ルボンａ！２　（Ｒ２＝Ｈ）　（ここで遊離のヒドロキシ基は、場合により中間 的に保ａされている）と、一般式Ｖ： ０＝Ｃ＝トーＲ３（Ｖ） 〔式中、　Ｒ３は前記のものを弄わす〕の化合物との反応よりなる。

一般式■の化合物（Ｒｐ＝Ｈ）と一般式■のインシアネートとの反応は、場合に よっては、３級アミン、例えセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ メチルアセタミド、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ドルオール中で一８０℃ 〜１００℃、有利に０〜３０℃の温度で行なうことができる。

出発物質が、ブロスタン残基中［ＯＨ基を有する場合ニハ、このＯＨ基も反応さ れる。ブロスタン残基中に遊離のヒドロキシル基を有する最終生成物が望ましい 場合には、容易に離脱し５るエーテル−又はアシル基により中間的に保卜された 出発物質から出発するのが有利である。

出発物質として使用される一般式■の化合物（ここでＨａｌは弗素原子である） は、例えば、西ドイツ特許出願公開第３１２６９２４号明細書の記載により製造 でき、ここでは、公知方法で、一般式■：Ｈ 〔式中、○Ｈ−基はα−又はβ−位に存在してよく、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ ％Ｗ％Ｄ及ヒＲ５ハ前記）ものを弄わし、Ｒ４、Ｗ中の遊離のＯＨ−基は保護さ れていてもよい〕の化合物を、中間的なスルポン酸エステルを介して、テトラア ルキルアンモニウムフルオリドと反応させる。

出発物質として使用される一般式■の化合物（Ｈａｌは塩素原子である）は、例 えは、西ドイツ特許出願公開第２９５００２７号明細書の記載により製造でき、 ここでは、公知方法で、一般式■の化合物をａ）中間的スルホン酸エステルを介 して、一般式■：Ｒ１ＩＣ２（ガ） 〔式中Ｒ１１はリチウム、ナトリウム、カリウム又は飽和０１〜６−基としての アルキルを有するテトラアルキルアンモニウムである〕の塩化物と反応させるか 又はｂ）試薬　四塩化炭素もしくはヘキサクロルエタン／トリフェニルホスフィ ンを用いて塩素化する。

ＰＧＥ−誘導体と比べて、この新規９−ハロｒンーΔ２−プロスタグランジンは 大きい安定性で優れている。

一般式■の新規９−ハロゲン−Δ２−プロスタグラ・ンゾン誘導体は重要な薬剤 である。それというのも、これらは、類似の作用スペクトルで、相応する天然プ ロスタグランジンよりも著るしく良好な（高い特異性）及び特に著るしく長い作 用ｔ−有するからである。

この新規プロスタグランシン−類縁体は、強力な向子宮性及び黄体退縮作用をし 、即ち子宮収縮の開始もしくは黄体分解のために相応する天然プロスタグランシ ンにおけるよりも着るしく僅かな適用量を必焚とする。

本発明による作用物質は、胃酸分泌を抑制し、細胞保護及びｆＫ３Ｂ回復作用を 示し、従って、非ステロイド系炎症抑制物’Ｉｔ（プロスタグランジン合成−抑 制剤）の不所望の結果に対抗作用する。更に、肝臓及び膵臓において細胞保腰作 用をする。

これら化合物のいくつかは、血圧低下、心臓拍動障杏の際に血圧低下性の調節作 用をし、血小板凝固に対し抑制作用をし、これから得られる使用可能性を有する 。新規プロスタグランジンは、例えば、β−蓮断剤及び利尿剤と組合せて使用す ることもできる。

医療上の使用のために、この作用物質は、吸入、経口、非経腸又は局所（例えば 膣）適用に好適な形に変えろことができる。吸入のために、有利にエーロゾル溶 液を製造する。

経口適用のためには例えば錠剤１、糖衣丸又はカプセルが好適である。

非経腸適用のために、無菌の、注射可能な水溶液又は油溶液を使用する。

履違用のためには、例えば主剤が好適であり、慣用である。

従って、本発明は、一般式Ｉの化合物及び慣用の助剤及び担持物質よりなる医薬 品にも関する。

本発明による作用物質は、ガレヌス製剤に公知で慣用の助剤と組合せて、例えは 、流産誘起、周期調節、出産誘導又は高血圧の治療のための製剤の製造に使用丁 べぎである。しかしながら、この目的のため並びに他の用途のために、製剤は、 有効化合物０．０１〜５０１Ｒ９を含有し工いてもよい。

次の実施例は本発明を詳説するものであり、本発明はこれらのみに限組するもの ではない。

例１ （２ｇ、１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９ −フルオル−１６−フェノキシー１７．１８．１９．２０−テトラノル無水テト ラヒドロフラン２．１鮮中のジイソプロピルアミン０．２８ｍの溶液に、−２０ ℃で、ヘキサン中の１．６モルジチルリチウム溶液０．８ｊ１ｔを滴那し、−２ ０００でアルゴン気下ＩＣ３０分攪拌する。この溶液に一７０℃で無水テトラヒ ドロフラン３．３１１ｘＪ中の（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１， １５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−１６− フェノをシー１７．１Ｂ、１９．２０−テトラツルー１６−プロステン酸メチル エステ／ｌ／３７　Ｑｍの溶液を簡那し、−７０°Ｃで６０分攪拌し、引続き一 ７０°Ｃで、無水テトラヒドロンラン２．Ｉ　Ｊｌｔ中の二セレン化ジフェニル ３３４■の溶液を滴加する。反応混合物を一４０°Ｃで６０分間攪拌し、水を県 別し、３％＠酸で…６まで酸性にし、エーテルで６回抽出し、水で中性になるま で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮させる。残分をヘキ サン、／酢酸エステル（Ｂ５＋１５）で、シリカゾルを通して自適する。この除 、ｐ−７二二ルセレン化合物２８５■が黄色油状物として得られる。

酸化のために、前記のようにして製造したセレン化合物２８５〜、塩化メチレン ６ＩＩＪ及びピリジン０．１５ν中に溶かした浴液ＩＣ３０−過酸化水素ｆ＃ｒ 液０．１５ｍを、ｏｎえ、２５°Ｃで１．５時間攪拌する。引続き、塩化メチレ ンで稀釈し、５％１炭酸ナトリウム溶液と共に振り、水で中性になるまで況浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発１！＋縮させる。残分をシリカ ゾル上から、ドルオール／酢酸エステル（９＋１）を用いてａ過する。この際、 （２Ｂ、１３ｇ）−（９Ｒ。

１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラニルオキシ）−９− フルオル−１６−フェノキシー１７．１８．１９．２０−テトラノ／ｌ／−２１ １３−ノロスタジエン酸メチルエステ、ｎ／１６０■が得られる。

保護基離脱のために、前記のようにして製造したΔ２−化合物１６０■１に２５ °Ｃで、氷酢酸、水、ＴＨＦ（６５＋３５＋１０　）からなる混合物８１と共ｖ ｃ１６時間攪拌し、引続き真空中で蒸発濃縮させる。残分をシリカゾルでのクロ マトグラフィにより精製する。塩化メチレン／アセトン（８＋２）により、表題 化合物１０２■が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３５９００．４３２０（広）、２９５０゜２８６０．１７１２．１６５７ ．１５９９．１５８８．１４９５．９７０／α 前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして製造される： １ａ） （１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）１１　。

１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−９−フルオ＃−１６− ７二ノキ７−ｉ７＋１８．１９．２０−テトラノ＃−１３−プロステン塩化メチ レン１６ｔｔｔ中の（１３Ｂ　）−（９Ｒ，１１Ｒ。

１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６−フェノキシー１７ ．１８．１９．２０−テトラツルー１３−７″ロステン酸メチルエステル２５０ １ｎ９及びジヒドロビラン１６０ｍ９の溶液に、ＯｏＣで、ｐ−ドルオールスル ホン酸２．５ｍ９を加え、０℃で３０分撹拌する。引続き、エーテルで稀釈し、 ５％重炭酸ナトリウム溶液及び水と共ｉＣ振り、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、真空中で蒸発濃縮させる。残分を、ヘキサン／酢酸エステル（９＋１　）を用 いるシリカゾルのクロマドグ２フイにかける。この際、表題化合物３３０■が無 色油状物とし℃得られる。

ＩＲ：２９４５．２８６０．１７３２．１５９９．１６８８．１４９５．９７０ ／α。

例２ （２に、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１ｉ５−ジヒドロキツー９− フルオル−１６−フニノキ７−１７．１８，１９．２０−テトラツルー２．１３ −７’ロスタジエン酸 例１で大造したメチルエステル１０２ダをエタノール及び水中の水酸化カリウム からの溶液（水酸化カリウム２ｇをエタノール７５−及び水２５μ中に浴かして 製造）６ＩＬｔと共に５時間撹拌する。引続き、１０％クエン酸溶液でＰ）１４ まで酸性にし、塩化メチレンで５回佃出し、有ｆ１に抽出物を食塩水で１回洗浄 し、慮款マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。

残分を、溶離剤として塩化メチレン／イソプロパノ−、ｕ（９２＋８）ｔ−用い るシリカゾルでのクロ？）り；ｙフイにかけると、表題化合物８４■が無色油状 物とし℃得られる。

ＩＲ：３６００．３４００（広）、２９３０．２８５９．１６９６．１６５２． １５９９．１５８８．１４９４．９７０／”’。

例３ （２Ｅ、１３ｇ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９ −フルオル−１６−フニノキシー１７．１８，１９．２０−テトラツルー２．１ ５−ｆロ゛スタジエン酸メチルエステル例１と同様にして、（１３ｇ）−（９８ ，１１Ｒ。

１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−９− フルオＡ／−１６−フエツキシー１７，１８．１９．２０−テトラツルー１３− プロステン酸メチルエステル４００■から、（２ｇ。

１３Ｋ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラ ニルオキシ）−９−フルオル−１６−フエツキシー１７，１８，１９．２０−テ トラツルー２．１３−プロスタジエン酸メチルエステル１８０ダが得られる。

例１による保護基の離脱の後に、ｆｊｌ［！化合物１２０■が無色油状物として 得られる。

ＩＲ：　３６００，３４１０ユ）、２９５０．２８６０゜１７１１．１６５７． １６００．１５８９．９７０／ｃｓ。

前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして製造される： ３ａ） （１３Ｅ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−１１。

１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−１６− ７二ノキシー１７゜１８．１９．２０−テトラツルー１３−プロステン酸メチル エステル 例１ａ）と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｓ、１１Ｒ。

１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６−フニノキシー１７ ．１８，１９．２０−テトラツルー１３−７’ロステン酸メチルエステル３８０ １ｒｋ？から、表題化合物４５０！ｌ＆が無色油状物として得られる。

ＩＩ’ｔ：２９４６．２８（Ｓｏ、１７３１．１６００．１５８９．９７１　／ ａｍ０ 例４ （２Ｅ、１３ｇ）−（９ＳｉづＲ，１５Ｒ）−１ｉ、ｉｓ−ジヒドロキシ−９− フルオル−１６−フニノキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー２．１３ −プロスタジエン酸 例２と同様にして、例３で製造したメチルエステル１４０ｍ９から、表題化合物 １２０■が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６１０、３４１０（広）、　２９３１、２８６０．１６９７．１６５２ ．１６００．１５８９．９７１　／ｃｓ＋０ 例５ （２Ｅ、１６Ｅ）−・′９Ｒ１１１Ｒ１１５Ｒ）−１１゜１５−ジヒドロキシ− １６，１６−シメチルー９−フルオル−２＋１３−プロスタジエン酸メチルエス テル 例１と同様にして、（１３Ｆ）−（９Ｒ−１１Ｒ。

１５Ｒ）−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス−（テトラヒドロビラン− ２−イルオキシ）−９−フルオル−１３−７’ロステン酸メチルエステル２５０ 〜から、（２Ｅ、１３ｇ）−（９Ｒ−１１Ｒ，１５Ｒ）−１６，１６−シメチル ー１１．１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−９−フルオル −２，１３−プロスタジエン酸メチルエステル２０３■が得られる。

例１と同様な方法による保り基の離脱の後に、表題化合物１３５■が無色油状物 として得られる。

ＩＲ：３６００．３４００．２９６０．２９３６．２８７５．１７１８．１６５ ６．９７３／α。

前記表題化合物を得ろための出発ｖＪ質は次のようにして製造される： ５ａ） （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１６゜１６−ジメチＡ／−１１，１５ −ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−１３−プロ ステン酸メチルエステル 例１ａ）と同様にして、（１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ。

１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキジ−１６，１６−シメチルー９−フルオＡ／ −１３−ｆロステン酸メチルエステル３００■から表題化合物３６０■が無色油 状物として得られる。

ＩＲ：２９４２．２８５８．１７３６．９７３／”。

例６ （２ｇ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｐｌ−１１，１５−ジヒドロキシ−１ ６，１６−ジメチル−９〜フルオル−２，，１３−プロスタジエ／Ｉ！ｆ例２と 同様にして、例５で製造したメチルエステル１ｏｏｎ９から、異色化合物８１〜 が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６０５．３４１０．２９６０．２９３２．２８７６．１６９９．１６５ ０．９７２／鑵。

例７ （２に、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ８）−１１，１５−ジヒド ロキシ−９−フルオル−１６−メチ”’　−２＋　１５−プロスタジエン飯メチ 例１と同様にし℃、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ。

１５８．１６Ｒ８）−１１，１５−ビス−（、テトラヒドロビラン−２−イルオ キシ）−９−フルオル−１６−メチル−１３−７’ロステン酸メチルエステル３ ００ダから、（２Ｅ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ。

１６Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロｔランー２−イルオキク）−９ −フルオル−１６−メチル−２，１３−プロスタジエン散メチルエステル２３５ ■が得られる。

ｆｉｌ　１の記載と、同じ方法で保護基の離脱の後に、表題化合物１４５号餐無 色油状物として得られる。

ＩＲ：３６００．．３４１０．２９６０．２９６５．２８７２、．１７１５．１ ６５５．９７２／”ａ前記我題化合句を得るための出発物質は、仄のようにして 製造されるニ アａ） （１３Ｅ）−（（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ８＞−１１，１５−ビス−（テ トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−１６−メチル−１３例１ ａ）と同様、ｃ　して、（１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ、１６Ｒｆｌ）− １１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオＡ／−１４−メチルー１３−プロステ／ ｃ＊メチルエステル３１Ｊ）＃から、異色化合物３５９ηが無色油状物として得 ろ１れる。

ＩＲ：　２９６０．．２９６５．２８７２．１７３８．９７６／謂。

例８ （２ｇ、１３：Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ８゜１６Ｒ３）−１１１，１５− ジヒドロキシ−９−フル例２と同様に１して、例７で製造したメチルエステル１ ００１ｋｇから表題・化合物８０Ｍ９が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６０５、３４００、２９６０、２９６５．２８７５、１７００、１６５ ２、９７３／Ｃ１Ｍ。

例９ （２Ｅｉ３Ｂ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ、１６Ｒ３）−１１，１５−ジヒドロ キシ−１６ｉ９−例１と同様にし壬、（１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ。

１５Ｓ、１６Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イル万キ ７）−１６，１９−ジメチル−９−フルオル−１３，１８−７’ロスタジエン酸 メチルエステル６００ダから、（２Ｂ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ、１ ６Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１６ ，１９−ジメチル−９−フルオル−２，１３゜１８−プロスタトリエン葭メチル エステル２３０■が得られる。

例１の方法で保護基の可脱の後に、表題化合物１６２ηが無色油状物として得ら れる。

ＩＲ＋３６００．６４１０．２９６０．２９３２．２８７８．１７１５．１６５ ５．９７４／口。

前記表９化合物を得るための出発物質は次のようにして製造されろ： ９ａ） （１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ、１６Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テト ラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１６、１９−ジメチル−９−フルオ例１ａ ）と同様にして、（１３Ｅ）−（９Ｒ，１ｉＲ。

１５Ｓ、１６Ｒ８）−１１，１５−ジヒドロキ７−１　’６　、１９−ジメチル −９−フルオル−１３、１８−プロスタジエン敵メチルエステル２５０紅から、 表題化合物３５５ｍ９が無色油状物として得られる。

ＩＲ：２９６２．２８５５．１７６６．９７４／α。

例１０ （２に、１３Ｂ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５８゜１６Ｒ８）−１１，１５−ジヒド ロキシ−ｉ　６．ｉ９−ジメチル−９−フルオル−２，１３，１８−グロス例２ と同様にして、例９で製造したメチルエステル１３０■から、表題化合物１０５ ■が無色油状物として得られる。

工Ｒ：３６０５．３４０５．２９５９．２９３５．２８５８．１７００，１６１ １９．９７４／確例１１ （２ｉ　１３Ｋ）−（９Ｆ、１１１．１５Ｒｓ）−１１，１５−ジヒドロキシ− ９−フルオル−１５−メ例１と同様にして、（１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ。

１５Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９ −フルオル−１５−メチル−１３−プロステン酸メチルエステ；２００■から、 （２に、１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テトラ ヒげロビランー２−イルオキシ）−９−フルオル−１５−メチル−２，１３−プ ロスタジエン酸メチルエステル１５０■が得られる。

例１記載の方法による保ｊ基の離脱の後くい表題化合物８０■が無色油状物とし て得られる。

工Ｒ：３６００．３４００（広）、２９６０゜２８８１、１７１５、１６５８、 ９　７　、！ｌ　／ＣｍａＣｍ化合物を傅るたぬの出発物質は、次のようにして 製造されろ： １１ａ） （１３Ｅ）−（９Ｒ，ＩＩＲ，１５Ｒ８’）−１１゜１５−ビス−（テトラヒド ロピラン−２−イルオキ／）−９−フルオル−１５−メチル−１３−プロステン 酸ｒ３　＆　−１−ｆ　＃　５０　ｍｌ巾の（５Ｚ、１３Ｅ）−（９，Ｒ。

１１Ｒ，１５Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ シ）−９−フルオル−１５−メｆルー５．１３−７’ロスタジエン酸メチルエス テル４０ｏ１ｎ９の溶液を活性炭上の１０係パラジウム４０■と共に、水素雰囲 気下に０℃で振る。水素１轟量の吸収の後に、触媒を濾去し、真空中で蒸発濃縮 させる。残分をシリカゲルに吸着させる、ヘキサン１５〜２０％ゾエチルエーテ ルを用いて表題化合物３００ダが無色油状物として溶離される。

工Ｒ：　２９５８．２８５０．１７３８．９７６／ｃｍ０例１２ （２に、１３１）、−（９Ｒ，１１１１５Ｒ８）−１１，１５−ジヒドロキシ− ９−フルオル−１５−メチル−２，１３−ｆロスタゾエン酸 例２と同様にして、例１１で製造したメチルエステル７０■から、表題化合物５ ５■が無色油状物とじて得られる。

工Ｒ：３６００．３，１１０（広）、２９６０．２８５５．１７０１．１６５２ ．９７　Ａ　／　ｃｍ。

例１３ （２ＩＣ，１３１！：）−（９Ｒ，１１１’ｌ、１５Ｓ）−ｉｉ、ｉｓ−ジヒド ロキシ−９−フルオル−２，１３−プロスタジエン酸メチルエステル 例１と同様にして、（１３ｚ）−（９Ｒ，１１１゜１５８）−１１，１５−ビス −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−フルオル−１３−ｒロステン 酸メチルエステル３００ダから、（２２，１３１）−（９Ｂ、１１Ｒ゛、１５１ ９）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロぎラン−２−イルオキシ）−９−フル オ／’−２，１３−７’ロスタジエン酸メチルエステル２３５■が得られる。

例１記載と同じ方法による保護基の離脱の後に、表題化合物１４０ｍ９が無色油 状物として得られる。

工Ｒ：３６００．３４１０．２９５８．２８６２．１７１８．１６５６．９７４ ／ｃｍ０ 前記表題化合物を得るための出発物質は次のよう廻して得られる： １３ａ） （１３Ｂ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５８）−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロピ ラン−２−イル万キシ）例１１ａ）と同様にして、（５２，１３Ｋ）−（９Ｒ， １１Ｒ，１５８）−１１，１５−ビス−（テトラヒｒロピランー２−イルオキシ ）−９−フルオル−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル５００１Ｂ９か ら、表題化合物４０５■が無色油状物として得られる。

ＩＲ：　２９６０．１７３８．９７６／ｌｘ。

例１４ （２１１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｂ、１５Ｓ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９− フルオル−２，１３−プロスタジエン酸 例２と同様にして、例１３で製造したメチルエステル１００１１９から、表題化 合物８６ｔｌＪ９が無色油状物として得られる。

工Ｒ：３６００．３４１０（広）、２９５７．１６９８．１６５１．９７６／確 。

例１５ （２に、１３ｘ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒ ドロキシ−１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー２゜１３ −７’ロスタジエン酸メチルエステルフラン３ν中に浴かし、−２０℃で、ヘキ サン中のブチルリチウム１．６モルｇ＝ｔ、ｏ４ｙを加え、−２０℃で３０分間 アルゴン気下に攪拌する。この浴液に、−７０℃で無水テトラヒドロフラン５ｄ 中の（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒド ロビラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６−フエツキシー１７．　１８． 　１９．　２０−テトラツルー１３−．７’ロステン酸メチルエステル５００ｒ ！４の溶液を滴加し、−７０℃で３０分間攪拌し、次いで、無水テトラヒドロン ラン３ｄ中の二セレン化ゾフェニル４３４■の溶液を滴加する。−４０℃で１時 間後に、水で稀釈し、３％硫酸を用いてｐｋ４６に調節し、エーテルで数回抽出 し、抽出物を食塩水と共に振り、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発 濃縮させる。

粗生成物（黄色油状物３７１ｑ）をジクロルメタン８ｍｌ及びピリジン肌２ゴ中 １ｃ浴かし、３０％過酸化水素浴ｆｉ０．２ｄを加え、室温で１．５時間攪拌す る。次いで、ジクロルメタンで稀釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水と共 に振り、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。精製のため 釦、シリカゾルに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）で溶離させる と、（２１１３Ｋ）−（９１，１１Ｒ。

１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−９− クロル−１６−フエツキシー１７，１８．１９．２０−テトラツルー２．１３− プロスタジエン酸メチルエステル２０５Ｉｎ９が油状物として得られる。

工Ｒ：　２９５８．２８４９、１７１８．１６５８．１６００、１５８０，８７ ４／α。

保護基の離脱のために、前記のようにして製造した△２−化合物２０５Ｉｎ９を 、室温で、氷酢酸／水／テトラヒト０７うｙ（６５／３５／１５）１０ｄと共に １夜攪拌し、引続き、真空中で蒸発ａｍさせる。シリカゾルで、ジクロルエタン ／アセトン（８：２）を用いてｎ製すると、表題化合物１２８１１に９が無色油 状物として得られる。

工　ｊヨ（二　３　６００．　３４１０（広　）　、２Ｓｊ：５５．２８６０． １７１０．１６５５．１６００゜１５８５．９７２／ａｎ。

前記表題化合物を得るための出発物質１は次のよう忙して製造される： １５ａ） （１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロビ ラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６−フエツキシー１７．１８．１９゜ ２０−テトラツルー１３−プロステン酸メチルエステジクロルメタン２０１／甲 の（１３ＩＣ）−（９Ｂ。

１１１．１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フエツキシ ー１７．　１８．　１９．　２０−テトラツルー１６−プロステン酸メチルエス テル４５０■の浴液に、０℃でジヒドロビラン２９Ｃ］ダ及びｐ−ドルオールス ルホン酸５■を加える。６ｏ分後に、ジクロルメタンで稀釈し、炭酸水素ナトリ ウム溶液及び食塩水と共に振り、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発 濃縮させる。残分をヘキサン／酢ｍ：ｒ−ｆル（９：　１　）を用いてシリカゾ ルでのクロマトグラフィにかげると、表題化合物５７０ηが無色油状物として得 られる。

ＩＲ二　２９５２　、　２８６２、　１７３８、ｉ　６　ｏｏ。

１５８５．９７２／α。

例１６ （２１，１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル、１１．１５−ジヒ ドロキシ−１６−フエツキシー１７．　１８．　１９．　２０−テトラツルー２ ゜１３−プロスタジエン酸 例２と同様にして、例１５で製造したメチルエステル９０■から、表題化合物７ ５■が無色油状物として得られる。

工Ｒ：３６００．３，１０５（広）、２９５８．２９３２．２８５２．１６９８ ．１６５０゜１６００．１５８８．９７２／α。

例１７ （２に、１３ｇ）−（９ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−ｉｉ、ｉｓ−ジヒ ドロキシ−１６−フエツキシー１７．１８，１９．２０−テトラツルー２゜例１ ５と同様にして、（１３Ｋ）−（９ｓ、１１Ｒ。

１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒｒロピランー２−イルオキシ）−９− クロル−１６−７二ノキシー１７．１８，１９．２０−テトラツルー１３−プロ ステン酸メチルエステル３５０！から、（２Ｋ。

１３Ｋ）−（９８，１１１，１５Ｒ）−１１，，１５−ビス−（テトラヒｒロピ ランー２−イルオキシ）−９−クロル−１６−フエツキシー１７．１８．１９゜ ２０−テトラツルー２．１３−プロスタジエン酸メチルエステル２８０ダが得ら れる。

例１５による保護基の離脱の後忙、表題化合物１６０■が得られる。

工Ｒ：３６ＤＯ１３４０５（広）、２９５８．２９３２．２８６０．１７１２． １６５８．１６００．１５８８．９７６／ｃａｔ。

出発物質は次のようにして製造される：１７ａ） （１３ｘ）−（９ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロビ ラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６−フエツキシー１７．　１８．　１ ９゜２０−テトラツルー１３−プロステン酸メチルエステ例１５ａ）と同様にし て、（１３Ｋ）−（９８゜１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−ｉｉ、ｉｓ−ジヒド ロキシ−１６−フエツキシー１７．　１８．　１９．　２０−テトラツルー１３ −プロステン酸メチルエステル３５０■から表題化合物４３０■が無色油状物と して得られる。

工Ｒ：　２９５５．２８６０．１７３８．１６ＤＯ１１５８８，９７４／ｃＩｎ ０ 例１８ （２に、１３ｘ）−（９ｓ、１１１　１５Ｂ）−９−クロル−１ｉ、ｉｓ−ジヒ ドロキシ−１６−フエツキシー１７．　１８．　１９．　２０−テトラツルー２ ゜１３−ｆロスタゾエン酸 例２と同様にして、例１７で製造し、たメチルエステル１５０ｍ９から、表題化 合物１３０１ｎ９が無色油状物として得られる。

工Ｒ：　３６０５．３４１０　（広）、２９５２．２９３０．２８６２．１７０ ０，１６５１．１６００．１５８５．８７４／α。

例１９ （２１，１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，，１５−ジ ヒドロキシ−１６，１６−シメチルー２．１３−プロスタジエン酸メチルエステ 例１５と同様にして、（１３Ｆ：）−（９Ｒ，１１Ｒ。

１５Ｂ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９− クロル−１６，１５−ジメチル−１３−７’ロステン酸メチルエステル２５０ｍ ９から、（２１Ｌ　１３Ｅ）−（９１１１Ｒ，，１５Ｒ）−１Ｌ１５−ビス−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６，１６−シメチルー ２゜１３−７’ロスタジエン酸メチルエステル１８０〜カ得られる。

例１５による保護基の離脱の後に、表題化合物８５■が無色油状物として得られ る。

工Ｒ：　３６００．３４０５（広）、２９６０．２９３５．２８７２．１７１５ ．１６５８．９７６／ｃｍ。

出発物質は次のようにして製造される：１９ａ） （１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６，１６−シメチルー１３−ゾロス例 １５ａ）と同様にして、（１３′Ａ）−（９Ｒ。

１１１’ｔ、１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１（Ｓ、１６ −シメチルー１３−プロステン酸メチルエステル２２０ダから、表題化合物２８ ０９が無色油状物として得られる。

工Ｒ：　２９５５．２８７０，１７３８．９７４／ｃＩｒＬ０例２０ Ｃ２に、１３１）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｆ＋）−９−クロル−１１，１５−ジ ヒドロキシ−１（５，１６−シメチルー２．１３−プロスタジエン酸例２と同様 にして、例１９で製造したメチルエステル８０１１９から表題化合物６５■が無 色油状物として得られる。

工Ｒ：３６０５．３４２０（広）、２９６０．２８７２．１７０１．１６５２． ９７４／α。

伊１２１ （２１１３１Ｃ）−（９１１１１，１５８゜１６　ＲＢ　）　−９−りｏ　ｋ　 １１　、　１５−シに−）’　ｏ　＊　シー１６−メチル−２，１３−プロスタ ジエン酸メチルエステル 例１５と同様にして、（１３Ｂ）−（９Ｒ，１１Ｒ。

ｉ　５８．１６Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テトラビーローラン−２−イルオ キシ）−９−クロル−１６−メチル−１３−７’ロステン酸メチルエステル２０ ０〜から、（２Ｅ、１３Ｆ：、）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５８゜１６Ｒ８）−１１ ，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６− メチル−２，１３−７’ロスタジエン酸メチルエステル１６０■が得られる。

例１５による保護基の離脱の後に１表題化合物８０ｒｎ９が無色油状物として得 られる。

工Ｒ：６６ＣＪＯ１３４０５（広）、２９５２．２９３４．２８７０，１７１６ ．１６５８．９７４／ｃｍ。

出発物質は次のようにして製造される：２１ａ） （１３１）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ、１６Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６−メチル−１３−プロス テン酸メチルエステル （１３１）−（９１，１１Ｆ、１５８．　１６Ｒ１３）−９−クロル−１１，１ ５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１３−７’ロステン酸メチルエステル２００ ｒｎ９から、表題化合物２５５〜が無色油状物として得られる。

工Ｒ：２９５８．２８６２．１７３５．９７６／α。

例２２ （２１，１３ＩＣ）−（９１，１１Ｒ，１５８゜１６Ｒ８）−９−クロル−１１ ，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−２，１３−プロスタジエン酸例２と同様 にして、例２１で製造したメチルエステル７０■から、表題化合物５０■が無色 油状物として得られる。

工　Ｒ二　３６００、　３４１０（広　）　、２９５８．２９３５．２８７２． １６９８．１６５１、（２に、１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ８）−９−ク ロル−ｉｌ、ｉｓ−ゾヒドロキシ−１５−メチ例１５と同様にして、（１３Ｋ） −（９１１１Ｒ。

１５Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−９ −クロル−１５−メチル−１３−プロステン酸メチルエステル４００■から、（ ２Ｅ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＲＳ）−１１，１５−ビス−（テトラヒ ドロビラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１５−メチル−２，１３−プロス タジエン酸メチルエステル３２０１ｎ９が得られる。

例１５による保護基０離脱の後に、表題化合物１８０■が無色油状物として得ら れる。

工Ｒ：３６００．３４００．２９５５．２８７０．１７１８．１６５７．９７６ ／ＣＩＲ０出発物質は次のようにして製造される：２３Ｉ！Ｌ） （１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ８）−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロ ビラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１５−メチル−１３−７’ロステン酸 メ例１１ａ）と同様廻して、選択的に、（５２，１３Ｋ）−（９１，１１Ｒ，１ ５Ｒ８）−１１，１５−ビス−（テトラヒｒロビランー２−イルオキシ）−９− クロル−１５−メチル−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル６００１ｎ ９を水素化すると、表題化合物４８０グが無色油状物として得られる。

ｘｎ：２９６０．２８７２．１７３５．９７４　／　（ｍ。

例２４ （２１１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ８）−９−クロル−ｉｌ、ｉｓ−ジヒ ｒロキシー１５−メチル−２，１３−プロスタジエン酸 例２と同様にして、例２３で製造したメチルエステル１５０■から、表題化合物 １２５ｍ９が無色油状物として得られる、 工Ｒ：３６０５．３．ｄｌｏ（広）、２９５８．２９３０．２８７５．１７００ ．１６５２、例２５ （２１，１３１）−（９Ｂ、１１Ｒ，１５Ｂ）−９−クロル−１１，１５−ジヒ ドロキシー２．１３−プ例１５と同様ｋｌ、テ、（１３：：ｘ）−（９Ｒ，１１ Ｒ。

１５ｓ　）−１１，１５−ヒｘ　＝（ｆトラに−Ｙクロランー２−イルオキシ） −９−クロル−１３−ｆロステン酸メチルエステル２５０■から５、（２に、１ ３１Ｃ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５８）−１’１．１５−ビス−（テトラヒドロビ ラン−２−イルオキシ）−９−／口／ｌ／　−２，１３−７’ロスタゾエン酸メ チルエステル２０５”９が得られる。

例１５による保護基の離脱の後に、表題化合物１２５ダが無色油状物として得ら れる。

工Ｒ：　３６０５．３４１０（広）、２９５９．２９３８、２８７０、１７１５ 、１６５５．９　７４　／　ｃｍｏ 出発物質は次のようにして製造される：２５ａ） （１３Ｋ）−（９Ｂ、１１Ｒ，１５８）−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロビ ラン−２−イルオキシ）−９−クロに−１５−ｆロステン酸メチルエステル例１ １ａ）と同様にして、（５Ｚ、１３Ｋ）−（９Ｒ。

１１１　１５３）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロビラン−４２−イルオキ シ）−９−クロル−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル４１５１＃９を 選択的に水素化すると、表題化合物３３７ダが無色油状物として得られる。

ＩＲ：　２９５３．２８６３．１７６８．９７６／α。

例２６ （２１，１３１）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ｓ）−９−クロル−ｉｉ、１ｓ−ジヒ ｒロキシー２．１３−プロスタジエン酸 例２と同様にして、例２５で製造したメチルエステル９７Ｉｎ９から表題化合物 ７８ダが無色油状物として得（２ｚ、５ｚ、１３ｘ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキ７−１６゜１６−シメチルー２．５． １３−７”ロスタジェン酸メチルエステル 例１５と同様にして、（５Ｚ、１３Ｋ）−（９１１１１１５Ｒ）−１１，１５− ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−クロ＃−１６゜エステル ２８５ｚｙから、（２ＩＣ，５２，１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１ ，１５−ビス−°（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６ ，１６−シメチルー２．５．１３−プロスタトリエン酸メチルエステル２２２■ が得られる。

例１５による保護基の離脱後に、表題化合物１２５ｒｖが無色油状物として得ら れる。

工Ｒ：　３６０口、３４０５．２９５８．２９３２．２８７３．１７１５．１６ ５７．９７５　／ｃ１ｎ。

出発物質は次のようにして製造される：２７ａ） （５Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒ ドロビラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６，１６−ジメチル−５゜１３ −プロスタジエン酸メチルエステル例１５ａ）と同様にして、（５２，１３１） −（９１゜１１Ｒ，１５Ｂ）−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−，１ ６−ジメチル−５，１３−グロスタジエン酸メチルエステル２４０〜から、表題 化合物３２８■が無色油状物として得られる。

エＲ：２９５７、２８６２、１７３８、９７４／ｃ１ｎ。

例２８ （２ｘ、５Ｚ、１３Ｋ）−（９１１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５− ジヒドロキシ−１６゜１６−シメチルー２．５．１３−プロスタトリエン酸リパ ーゼ（Ｅ　Ｃ３，１，１，３，２０単位／Ｉｎ９）　１．１０９を水２００ゴ中 に溶かし、絶えずアルゴン流を溶液に徐々に導−人する。０．Ｏ１Ｎ苛性ソーダ の添加により、−を７．０に調節する。その後、例２７で製造したメチルエステ ル１２５■をエタノール０．５ａ中に溶かした溶液な滴加１１、室温で２４時間 攪拌し、この際、＠液の一値を０．０１　Ｎ苛性ソーダの添加により７．２に保 持する。単離のために、クエン酸で−４に調節し、酢酸エチルで数回抽出する。

集めた抽出物を食塩水と振り、硫酸マグネシウム上で乾燥させ真壁中で蒸発！Ｉ 縮させる。残分をシリカゾルでのクロマトグラフィにより、ヘキサン／酢酸エチ ルを用いて精製する。非極性フラクションとして未反応の出発物質２５１Ｂ９及 び極性フラクションとして表題化合物７６■が無色油状物として得られる。

工Ｒ：３６０５．３４０５（広）、２９５７、（２に、５２．１３Ｋ）−（９Ｒ ，１１１，１’５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ソメチルー９ −フルオル−２，５，１３−プロスタトリエン酸例１５と同様ｉｃ　Ｌ　で、（ ５２，１３１）−（９Ｒ。

１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ ）−１６，１６−ジメチル−９−フルオル−５，１３−７’ロスタジ工ン酸メチ ルエステル２７５ｍ９から（２に、５Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ。

１１Ｒ，１５Ｂ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ ）−１６，１６−シメチルー９−フルオル−２，５，１３−７’ロスタトリエン 酸メチルエステル２１９■が得られる。

例１５による保護基の離脱の後に、表題化合物１３０■が無色油状物として得ら れる。

工Ｒ：３６０５．３４００　（広）、２９６１．２９３５．２８７５．１７１６ ．１６５８．９７６／α。

出発物質は次のようにして製造される：２９ａ） （５ｚ、１３ｘ）−（９Ｒ，１１１（，１５Ｒ）−１１，１５−ビス−（テトラ ヒドロビラン−２−イルオキシ）−１６，１６−シメチルー９−フルオル−５゜ １３−７’ロスタゾ工ン酸メチルエステル例１５ａ）と同様忙して、（５ｚ、１ ３１Ｃ）−（９Ｒ。

１１１．１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−１６゜１６−シメチルー９−フ ルオル−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル２１０ダから、表題化合物 ２８０　ｍｙが無色油状物として得られる。

工Ｒ：２９５７．２８６０．１７３８．９７６／礪。

例３０ （２Ｅ、５Ｚ、１３１）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキ シ−１６，１６−シメチルー９−フルオル−２，５，１３−プロスタトリエン酸 例２８と同様に、例２９で製造したメチルエステル１００■から、リパーゼとの 反応により、表題化合物６０１ｎ９が無色油状物として得られる。

工Ｒ：３６０５．３４１０（広）、２９５５．２９３２．２８７２．１６９８． １６５０、（２ｉ　１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｂ、１５Ｒ）−１１，１５−ジヒド ロキシ−９−フルオル−１６−フニノキシー１７．１８．１９．２０−テトラツ ルー２゜１３−プロスタジエン酸−メチルスルホンアミドジメチルホルムアミド １３ａ中の（２に、１３１−（９Ｒ，１１Ｂ、１５Ｉ？）−１１，１５−ジヒド ロキシ−９−フルオル−１６−フエツキシー１７．１８゜１９．２０−テトラツ ルー２．１３−プロスタジエン酸１９４■の溶液に、トリエチルアミン５３１ｎ ９及びクロルギ酸イソブチルエステル７５ダを加え、０℃で３０分攪拌する。次 いで、メチルスルホンアミｒ−ナトリウム塩２３６１ｎ９及びヘキサメチル燐酸 トリアミド０．５Ｌｔを加え、２５℃で１夜攪拌する。後処理のために、水で稀 釈し、稀硫酸でＰＨ３まで酸性にし、酢酸エチルで数回抽出する。集めた抽出物 を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残 分を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゾルでのクロマトグラフィにかける と、表題化合物１３５１Ｒ９が無色油状物として得られる。

工Ｒ：　３６００．３’４１０．２９５６．２８５０゜１７０１．１６５８．１ ６００．１５８９、（２に、１３ｒ；）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロ ル−１１，１５−ジヒげクキシー１６．１６−シメチルー２．１３−プロスタジ エン酸−Ｎ−アセチ（２に、１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−ｉｌ、ｉｓ −ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−クロル−１６，１６− ツメチルー２゜１３−プロスタジエン酸メチルエステル２５０■ｋ、エタノール ２．５Ｍ及び水０．７５１！Ｌｌ中の水酸化カリウム６０■の浴数を加え、室温 で２時間攪拌する。引続き、真空中で濃縮し、クエン酸緩衝液（ＰＩ″Ｉ４）で 稀釈し、乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。乾燥のために、残分をペンゾール 各１ｒＩｔｌ中に６回溶かし、浴液を真空中で蒸発濃縮する。こうして得たプロ スタグランジン酸をアセトニトリル２ｄ中に溶かし、順次に０℃でトリエチルア ミン１２５ｍ９及びインシアン酸アセチル２００■を加える。２０℃で２時間放 置し、真空中で＠縮し、水を加え、クエン酸を用いてＰ）（５まで酸性圧し、エ ーテルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真 空中で蒸発！縮させる。保護基の離脱のために、残分を４０℃で、酢酸−水一テ トラヒＰロフラン（６５／３５／１０）の混合物５１Ｌｔと共に４時間攪拌し、 真空・中で蒸発ａ！縮させ、残分をシリカケ９ル５０ｇＫ吸着させる。ヘキサン ／酢酸エチルでの溶離により、表題化合物１１５■が淡黄色油状物として得られ る。

ＸＲ：５６００，３４１０．２９５６．２８６８．１７０２．１６５８．１５０ ５．９７８／ｃＷＬ０例３３ （１１，１３３）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ｕ）−１Ｌ１５−ゾヒｒロキシー９− フルオル−１６−フニノキシー１７．１８，１９．２０−テトラツルー２゜１３ −グロスタゾエン酸−トリス（ヒドロキシメチル）アセトニトリル３５ｄ中の（ ２Ｋ、１３　Ｋ　）−（９Ｌ１１Ｒ，１５！’１）−１１，１５−ジヒドａキシ −９−フルオル−１６−フニノキシー１７．　１８．　１９゜２０−テトラツル ー２，１３−プロスタジエン酸２３３Ｉｎ９の溶液に攪拌下に水０．２５ａ／中 のトリス（ヒドロキシメチル）了ミノメタン７５呼の溶液を加え、５時間かかつ て攪拌下に、室温まで冷却する。沈殿した粉末を吸引濾過し、真空中での乾燥の 後釦、表題化合物２２２ダが得られる。

国際調葺報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔ’、Ｘ　ＺＮＴＥＲＮＡＴ：０ＮＡＬ　５ＺＡＲＣ：Ｉ　 ＲＥ？ＯＲＴ　ＯＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中Ｂａｌはα−又はβ−位の弗素 又は塩素原子であってよく、Ｒ１ほ基ＯＲ２（ここでＲ２は水素原子、アルキル 、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環式基である）又は基ＮＨＲ３（ここで Ｒ３は酸残基又はＲ２と同じものである）を表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−又 はシス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−又はトランス−ＣＨ ＝ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離の又は官能的に変えられたヒドロ キシメチレン−又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここでそれぞれのＯＢ 基はα−又はβ−位に存在していてよい）を表わし、ＤとＥは−緒にたった直接 結合であるか又はＤは炭素原子教１〜１０を有し、弗素原子で置換されていても よい直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わし、Ｅは酸素又は硫黄原子、直接結合 、−Ｃ＝Ｃ−結合又は−ＣＲ６＝ＣＲ７−基（ここでＲ６は水素原子又はアルキ ル基であり、Ｒ７は水素原子、アルキル基又はハロゲン原子である）を表わし、 Ｒ４は遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、 アルキルー、ハロゲン−置換されたアルキルー、シクロアルキル、置換又は非置 換のアリール又はヘテロ環式基を表わす〕の９−ハロゲン−△２−プロスタン誘 導体及びＲ２が水素原子の場合に、生理学的に認容性の塩基とのその塩。 ２．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （１） （式中Ｈａｌはα−又はβ−位の弗素又ほ塩素原子であってよく、Ｒ１は基ＯＲ ２（ここでＲ２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、フリール又はヘテロ環 式基である）又は基ＮＨＲ３（ここでＲ３は酸残基又はＲ２と同じものである） を表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｂは− ＣＨ２−ＣＨ２−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−基を表わし、Ｗは 遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシメチレン−又は▲数式、化学式、表等 があります▼基（ここでそれぞれのＯＨ基はα−又はβ−位に存在していてよい ）を表わし、ＤとＥは−緒になった直接結合であるか又はＤは炭素原子数１〜１ ０を有し、弗素原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表 わし、Ｅは酸素又は硫黄原子、直接結合、−Ｃ＝Ｃ−結合又は−ＣＲ６＝ＣＲ７ −基（ここでＲ６は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ７は水素原子、アルキル 基又はハロゲン原子である）を表わし、Ｒ４は遊離の又は官能的に変えられたヒ ドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキルー、ハロゲン−置換されたアア ルキルー、シクロアルキル、置換又は非置換のアリール又はヘテロ環式基を表わ す〕の９−ハロゲン−△２−プロスタン誘導体及びＲ２が水素原子の場合に、生 理学的に認容性の塩基とのその塩を製造するために、公知方法で一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｈａｌ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ １、Ｒ４、Ｒ５及びＷは前記と同じものを表わす〕の化合物の２位に二重結合を 導入し、この際一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中Ｒ８及びＲ９は炭素原子数 １〜１０のアルキル基又は炭素原子数３〜６のシクロアルキル基Ｃ１〜４−アル キル基を有するトリアルキルシリル基を表わす〕のりチウムジアルキルアミドを 反応させ、引続き一般式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１０は基▲数式、化学式、表等があります▼ＳｅＢｒを表わす〕のフエ ニル化合物で処理し、引続き任意の順序で酸化性除去を行ない、及び／又は場合 によっては異性体を分離し、及び／又は保護されたヒドロキシ基を遊離させ、及 び／又は遊離のヒドロキシ基を鹸化し、エーテル化し、及び／又は遊離のカルボ キシル基をエステル化し、及び／又はエーテル化されたカルボキシル基を鹸化す るか又はカルボキシル基をアミドに又は生理学的に認容性の塩基でその塩に変じ ることを特徴とする９−ハロゲン−△２−プロスタン誘導体又はその塩の製法。 ３． 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｈａｌはα−又はβ−位の弗素 又は塩素原子であってよく、Ｒ１は基ＯＲ２（ここでＲ２は水素原子、アルキル 、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環式基である）又は基ＮＨＲ３（ここで Ｒ３は酸残基又はＲ２と同じものである）を表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−又 はシス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−又はトランス−ＣＨ ＝ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−基を表わしＷは遊離の又は官能的に変えられたヒドロキ シメチレン−又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでそれぞれのＯＨ 基はα−又はβ−位に存在していてよい）を表わし、ＤとＥは−緒になった直接 結合であるか又はＤは炭素原子数１〜１０を有し、弗素原子で置換されていても よい直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わし、Ｅは酸素又は硫黄原子、直接結合 、−Ｃ≡Ｃ−結合又は−ＣＲ６＝ＣＲ７−基（ここでＲ６は水素原子又はアルキ ル基であり、Ｒ７は水素原子、アルキル基又はハロゲン原子である）を表わし、 Ｒ４は遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、 アルキル−、ハロゲン−置換されたアルキル−、シクロアルキル、置換又は非置 換のアリール又はヘテロ環式基を表わす〕の９−ハロゲン−△２−プロスタン誘 導体又はＲ２が水素原子の場合に、生理学的に認容性の塩基とのその塩１種以上 、及び慣用の助剤及び担持剤よりなる、医薬品。