JP3678366B2 - 止痒剤 - Google Patents
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Description
本発明は、掻痒性症状の予防または治療用薬剤(以下、止痒剤ともいう)に関し、特にアトピー症状による掻痒感の解消に効果がる止痒剤に関する。
背景技術
近年、アトピー性皮膚炎、アトピー性結膜炎、老人性乾皮膚症などの掻痒性症状の患者数が急激に増加してきている。これらの疾患は原因不明の強い痒み感を有し、また掻痒行動(引っ掻き行動)により粘膜または皮膚に炎症を発生するものと考えられている。したがって、これら症状の解消には掻痒感を解消することが非常に重要である。
従来、慢性皮膚炎に対しては、外用ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などの薬剤が使用されている。しかし、ステロイド剤は長期連用による副作用からその使用が制限されており、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤は、治療効果の点で十分満足のいくものが得られていない。
また、これまで止痒剤の評価は、ヒスタミン、セロトニン等の痒み惹起物質を動物の皮膚内に投与し掻痒行動を測定していたが、近年アトピー性皮膚炎などの掻痒性症状による痒みの発症は、単なる肥満細胞から放出されるヒスタミン等による反応ではないと報告されている(J.Dermatological Science25,20-28,2001)。
したがって、アトピー性皮膚炎などの掻痒性症状の予防および治療に対して新たな作用機序に基づく止痒剤の開発が望まれている。
一方、プロスタグランジン類が痒み惹起成分であるという報告はなされているが止痒剤としての使用は知られていない(J.Am.Acad.Dermatol.47,28-32,2002)。
発明の開示
本発明の目的は、新たな作用機序に基づく掻痒性症状の予防または治療用薬剤、特にアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供することである。
本発明者らは、上記目的を達成するために、後述の評価方法を用いて検討した結果、ある種のプロスタグランジン類は優れた止痒効果を有すること、特にアトピー症状に伴う掻痒感を効果的に抑制することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明の1態様によると、式[1]
[式中、X1およびX2はそれぞれ異なって水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示し、Yはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、Zは式
(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q、
(CH2)kA(CH2)rA'(CH2)t、
(CH2)kB(CH2)hB'(CH2)q
または
(CH2)k-1B'(CH2)q-1A'
(式中、kは1〜4の整数を示し、hは0〜4の整数を示し、qは1〜4の整数を示し、rは0〜4の整数を示し、tは0〜2の整数を示し、
AおよびA'は同一または異なって、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、
BおよびB'は同一または異なって、酸素原子または式S(O)u(式中、uは0〜2の整数を示す。)で表される基を示し、
W1は水素基、C1-10のアルキルオキシ基、C3-10のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し、
W2はC1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル基、C2-10のアルキニル基、C3-10のシクロアルキル基、C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基または式
(式中、W4はC1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル基、C2-10のアルキニル基またはC3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基を示し、vは0〜4の整数を示す。)で表される基を示し、
W3は水素原子またはメチル基を示すか、あるいはW3がW2および隣接する炭素原子と一緒になってC3-10のシクロアルキル基を形成し、mは0または1を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする掻痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。
また、本発明の他の態様によると、式[1]
[式中、X1およびX2はそれぞれ異なって水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示し、Yはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、Zは式
(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q、
(CH2)kA(CH2)rA'(CH2)t、
(CH2)kB(CH2)hB'(CH2)q
または
(CH2)k-1B'(CH2)q-1A'
(式中、kは1〜4の整数を示し、hは0〜4の整数を示し、qは1〜4の整数を示し、rは0〜4の整数を示し、tは0〜2の整数を示し、
AおよびA'は同一または異なって、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、
BおよびB'は同一または異なって、酸素原子または式S(O)u(式中、uは0〜2の整数を示す。)で表される基を示し、
W1は水酸基、C1-10のアルキルオキシ基、C3-10のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し、
W2はC1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル基、C2-10のアルキニル基、C3-10のシクロアルキル基、C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基または式
(式中、W4はC1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル基、C2-10のアルキニル基またはC3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5アルキル基を示し、vは0〜4の整数を示す。)で表される基を示し、
W3は水素原子またはメチル基を示すか、あるいはW3がW2および隣接する炭素原子と一緒になってC3-10のシクロアルキル基を形成し、mは0または1を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とするアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。
また、本発明の他の態様によると、式[1]で表されるプロスタグランジン誘導体(但し、7-[(1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-[(1E,3S)-3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-3-ヒドロキシシクロペンチル]-(5Z)-5-ヘプテン酸を除く。)、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする掻痒性症状の予防または治療用あるいはアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。
また、本発明の他の態様によると、式[1]においてX1がハロゲン原子であり、X2が水酸基であり、Yがエチニレン基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする、掻痒性症状の予防または治療用あるいはアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。
また、本発明の他の態様によると、式[1]においてX1がハロゲン原子であり、X2が水酸基であり、Yがビニレン基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする、掻痒性症状の予防または治療用あるいはアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。
また、本発明の他の態様によると、式[1]においてW2がC1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル基、C2-10のアルキニル基、C3-10のシクロアルキル基、C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基または式
(式中、W4はC1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル基、C2-10のアルキニル基またはC3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基を示し、vは0〜4の整数を示す。)で表される基であり、W3は水素原子またはメチル基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする、掻痒性症状の予防または治療用あるいはアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。
また、本発明の他の態様によると、アトピー症状が、アトピー性皮膚炎またはアトピー性結膜炎である上記アトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。
また、本発明の他の態様によると、外用剤である上記掻痒性症状の予防または治療用あるいはアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
図1は、薬物投与後4週間目に観察した皮膚炎症状(皮膚炎スコア)の結果を表す。図中、Nonは無処置、BtOHはエタノール、FK506はタクロリムスを表す。また、*はp<0.05を示す。
図2は、化合物No.3投与による自発掻痒行動抑制試験の結果を表す。
図3は、化合物No.11投与による自発掻痒行動抑制試験の結果を表す。
図4は、化合物No.12投与による自発掻痒行動抑制試験の結果を表す。
発明を実施するための最良の形態
発明者らは、自然発症的にアトピー性皮膚炎様の皮膚疾患を発症するNC/Ngaマウスを用いて、その掻痒行動を測定することにより、自然発症的に惹起される掻痒行動に対する種々の薬剤の止痒効果について評価を行った。
薬剤塗布前後24時間の各動物個体における掻痒回数について比較検討を行ったところ、式[1]で表されるプロスタグランジン類で優れた効果が確認された。
以下、本発明の止痒剤について説明する。
本発明は、式[1]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とすることを特徴とする。
式[1]において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
ビニレン基とは、シスまたはトランスのビニレン基を意味する。
C1-10のアルキルオキシ基とは、炭素原子数1〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキルオキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、5−メチルヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基などを挙げることができる。
C3-10のシクロアルキルオキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロノニルオキシ基などを挙げることができる。
アリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、ブロモフェノキシ基、クロロフェノキシ基、トリルオキシ基、クメニルオキシ基、メトキシフェノキシ基などを挙げることができる。
アリールアルキルオキシ基の例としては、ベンジルオキシ基、ブロモベンジルオキシ基、クロロベンジルオキシ基、ニトロベンジルオキシ基、ジニトロベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルペンチルオキシ基などを挙げることができる。
C1-10のアルキル基とは、炭素原子数1〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、tert−ペンチル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基などを挙げることができる。
C2-10のアルケニル基とは、炭素原子数2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基の任意の位置に1または2個以上の二重結合を有する基を意味し、例えばビニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル基、3−ブテニル基、1,3−ブタジエニル基、7−オクテニル基などを挙げることができる。
C2-10のアルキニル基とは、炭素原子数2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基の任意の位置に1または2個以上の三重結合を有する基を意味し、例えばエチニル基、2−プロピニル基、2−ペンチニル基、4−オクチニル基などを挙げることができる。
C3-10のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロノニル基のなどの無置換のシクロアルキル基の他、4−フルオロシクロヘキシル基、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、4−メトキシシクロヘキシル基、2−メチルシクロヘキシル基、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基など、ハロゲン原子、C1-10のアルキル基、C1-10のアルキルオキシ基などの1以上の置換基を有するシクロアルキル基を挙げることができる。
C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロノニルブチル基、4−フルオロシクロヘキシルメチル基などを挙げることができる。
製薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミンメタンなどとの塩を挙げることができる。
なお、Zが式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)qであるときは、
k+h+q=3であることが好ましく、さらに好ましくはk=1、h=1、q=1である。Zが式(CH2)kA(CH2)rA'(CH2)tであるときは、
k+r+t=2であることが好ましく、さらに好ましくはk=1、r=1、t=0である。Zが式(CH2)kB(CH2)hB'(CH2)qであるときは、
k+h+q=4であることが好ましく、さらに好ましくは、k=1、h=2、q=1である。Zが式(CH2)k-1B'(CH2)q-1A'であるときは、
k+q=5であることが好ましく、さらに好ましくは、k=2、q=3である。
本発明の有効成分となるプロスタグランジン誘導体の1部は以下の公報に開示された公知化合物である。
WO94/02457、WO94/08959、WO95/18101、WO99/61029、WO99/61419、WO01/19790、US5807892、特表平2−502009号、特開平6−192218号、特開平7−242622号、特開平7−242623号、特開平7−233144号、特開平7−285929号、特開平8−208599号、特開平9−286775号、特開昭58−8059号、特表昭60−501813号、特表昭61−500787号、特開2000−95755号、特開2000−128858号、特開2000−273083号、特開2001−122786号、特開2001−89443号、特開2001−135944号、特開2001−151749号
なお、下記の式
(式中、Xはαまたはβ置換のハロゲン原子を示し、Yはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、R1はC3-10のシクロアルキル基、C1-4の直鎖または分枝鎖状アルキル基で置換されたC3-10のシクロアルキル基、C4-13のシクロアルキルアルキル基を示し、R2はCO2R3で表される基を示し、R3は水素原子、C1-4の直鎖または分枝鎖状アルキル基またはC2-4の直鎖または分枝鎖状アルケニル基を示し、nは1〜4の整数を示し、pは0、1または2を示す。)で表されるプロスタグランジン誘導体は反応式1および2の製法により製造することができる。
(反応式中、TBSはtert−ブチルジメチルシリル基を示し、Y’はエチレン基またはビニレン基を示し、R31はC1-4アルキル基またはC2-4アルケニル基を示し、plは1または2を示し、Z’はハロゲン原子を示し、X,Y,R1,nは前記と同意義である。)
上記反応式を説明すると、
(1)まず、佐藤らの方法[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),第53巻、第5590ページ(1988年)]により公知の式(II)の化合物に、式(III)または式(III’)で示される化合物0.8〜2.0当量を−78〜30℃で不活性溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、n−ヘキサンなど)中で反応させることにより立体特異的に式(IV)の化合物を得る。ここで、Yがエチレン基またはビニレン基の化合物(即ち、YがY’である化合物)を得るには式(III’)の化合物を用い、−78〜0℃で、Yがエチニレン基の化合物を得るには式(III)の化合物を用い、0〜30℃で反応させる。
(2)式(IV)の化合物を式(V)で表される化合物1〜6当量と必要に応じてラジカル発生剤(例えば、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル、過酸化ベンゾイル、トリエチルボランなど)0.05〜2当量、さらに必要に応じて、ラジカル性還元剤(例えば、水素化トリブチルスズ、水酸化トリフェニルスズ、水素化ジブチルスズ、水素化ジフェニルスズなど)1〜5当量を用い、有機溶媒(例えば、ベンゼン、トリエン、キシレン、n−ヘキサン、n−ペンタン、アセトンなど)中、−78〜100℃で反応させることにより、式(VI)の化合物を得る。また、場合によっては塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機アミン、ポリビニルピロリドン、ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン、(ピペリジノメチル)ポリスチレンなどの塩基レジン)0.05〜2当量を用い、有機溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、n−ヘキサン、n−ペンタン、アセトンなど)中、−78〜100℃で反応させることによっても、式(VI)の化合物を得ることができる。
(3)式(VI)の化合物を水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウム トリsec−ブチルボロヒドリド、水素化ジイソブチルアルミニウム−BHT(2,6−ジ−tert−ブチル−p−クレゾール)などの還元剤0.5〜5当量を有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルアルコール、メチルアルコール、トルエンなど)中、−78〜40℃で反応させ、式(VII)および式(VII’)の化合物を得る。これらの式(VII)および式(VII’)の化合物はカラムクロマトグラフィーなど通常用いられる分離法にて精製することができる。
(4)式(VII)(または式(VII’))の化合物を、例えばメタンスルホニルクロリドあるいはp−トルエンスルホニルクロリド1〜6当量をピリジンなどの適当な溶媒中、必要に応じて0.8〜6当量の4−ジメチルアミノピリジン存在下、−20〜40℃でメシル化あるいはトシル化した後、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド1〜16当量でクロル化し式(VIII)(または式(VIII’))の化合物(Xは塩素原子)を得る。ここでブロム化、フッ素化も通常の方法で行うことができる。例えば、ブロム化は、1〜10当量の四臭化炭素を用い、トリフェニルホスフィン1〜10当量およびピリジン1〜10当量の存在下、アセトニトリル中反応させることにより得られる。フッ素化は例えば、塩化メチレン中、ジエチルアミノサルファートリフロリド(DAST)5〜20当量を反応させることにより得られる。
(5)式(VIII)(または式(VIII’))の化合物を、適当な不活性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど)中、塩基(例えばn−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムなど)を、−78℃〜室温で反応させた後、式(IX)の化合物を−78〜40℃で反応させることにより式(Xa)(または式(Xa’))の化合物を、また式(IX)の代わりに炭酸ガスを反応させることにより式(XI)(または式(XI’))の化合物を得ることができる。
(6)式(Xa)(または式(Xa’))の化合物をフッ化水素酸、ピリジニウム ポリ(ハイドロゲンフロリド)、塩酸などを用い通常行われる条件にて、メタノール、エタノール、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒または、これらと水との混合溶媒中、水酸基の保護基であるtert−ブチルジメチルシリル基をはずし、本発明の式(Ia)(または式(Ia’))のPG誘導体を得ることができる。
(7)式(Ia)(または式(Ia’)の化合物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に応じて有機溶媒(アセトン、メタノール、エタノールなどの水と混和するもの)を用いて酵素と反応させることにより加水分解することにより、本発明に係わるPG誘導体、式(Ib)(または式(Ib’))を得ることができる。酵素としては、微生物が生産する酵素(例えば、キャンディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生産する酵素)、動物の臓器から調製される酵素(例えば、ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素)などであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼVII(シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来)、リパーゼAY(天野製薬製、キャンディダ属の微生物由来)、リパーゼPS(天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来)、リパーゼMF(天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来)、PLE(シグマ社製、ブタ肝臓より調製)、リパーゼII(シグマ社製、ブタ膵臓より調製)、リポプロテインリパーゼ(東京化成工業社製、ブタ膵臓より調製)などである。
酵素の使用量は、酵素の力価および基質[式(Ia)(または式Ia’)]の化合物]の量に応じて適宜選択すればよいが、通常は基質の0.1〜20倍重量部である。反応温度は、25〜50℃、好ましくは30〜40℃である。
また、式(Ia)(または式(Ia’))の化合物を、塩基を用い通常加水分解に用いられる溶媒中にて加水分解することにより、本発明に係わるPG誘導体、式(Ib)(または式(Ib’))を得ることもできる。ここで用いられる塩基としては、水酸化リチウム、炭酸カリウムなどが例示され、溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合溶媒などが例示される。
また、式(XI)(または式(XI’))の化合物を上記(6)と同様に脱保護することにより本発明に係るPG誘導体、式(Ib)(または式(Ib’))を得ることもできる。
(8)式(Ia)(または式(Ia’))の化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢酸、m−クロロ過安息香酸、tert−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤を用い、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、水あるいはこれらの混合溶媒中、−20〜50℃で反応させ本発明に係わる式(Ic)(または式(Ic’))のPG誘導体を得る。
(9)式(Ic)(または式(Ic’))の化合物を上記(7)と同様に加水分解することにより本発明に係わる式(Id)(または式(Id’))のPG誘導体が得られる。また、式(Ib)(または式(Ib’))を用い上記(8)と同様にして酸化することによっても本発明に係わる式(Id)(または式(Id’))のPG誘導体が得ることができる。
本発明に係る代表的な式[1]の化合物としては下記の化合物をあげることができる。
り
本発明の止痒剤は、掻痒感を軽減・解消するものであれば限定はないが、特にアトピーによる痒みに有効である。この点から本発明の止痒剤は、アトピー症状の予防または治療用薬剤を包含するものである。
なお、本発明において「掻痒性症状」とは、限局性ないし汎発性のかゆみおよびそれに関連する炎症を皮膚および粘膜に有する症状をいう。例えば、疥癬、蕁麻疹、湿疹、乾皮症(老人性乾皮症、皮膚欠乏性湿疹など)、乾癬、皮膚掻痒症、痒疹があげられる。
本発明において「アトピー症状」とは、アトピーによる限局性ないし汎発性のかゆみおよびそれに関連する炎症を皮膚および粘膜に有する症状、すなわち、アトピーによる掻痒性症状(神経性掻痒症を含む)をいう。例えば、アトピー性皮膚炎およびアトピー性結膜炎があげられる。
本発明において「アトピー性皮膚炎」とは、増悪・寛解を繰り返す、掻痒のある湿疹を主病変とする疾患をいい、アトピー素因の個体に発生しやすい。
本発明の止痒剤は、経口、非経口または局所投与のいずれかによって投与することができる。
本発明の止痒剤における有効成分の投与量は患者の体重、年齢、性別等により適宜増減できるが、通常1回投与あたり1ng〜10mg、好ましくは0.1〜100μgであり1日に1回〜数回投与できる。
本発明の止痒剤は、有効成分に通常の製剤化に用いられる担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて医薬組成物として調製することができる。
製剤用の担体や賦形剤としては、例えば、水、エタノール、乳糖、微晶性セルロース、流動パラフィン、硬化油、蜜蝋、スクワラン、ステアリルアルコール、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげることができる。
添加剤としては、例えば、崩壊剤(デンプンなど)、結合剤{ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース}、滑沢剤(タルク、ステアリン酸グリセリンなど)、抗酸化剤、保存剤(パラベンなど)、コーティング剤(ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなど)、着色料、矯味矯臭剤、美白剤(エラグ酸ナトリウムなど)、界面活性剤(ソルビタン脂肪酸エステルなど)、可塑剤、保湿剤(グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒヤルロン酸など)などの通常使用される成分があげられる。
本発明の止痒剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、硬膏剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、エアゾール剤などの剤形で、内服剤、注射剤、外用剤(点鼻剤、点眼剤)などの剤形で投与することができる。
好ましい剤形としては、患部に直接投与できる点、投与が容易な点、全身副作用発生の可能性が低減する点などから外用剤があげられる。
ここで「外用剤」とは、外用液剤、エアゾール剤、外用散剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、硬膏剤、貼付剤などがあげられる。
本発明を以下の実施例および試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
なお、特に断らない限り薬剤の濃度(%)は、w/v%(weight/volume%)を意味する。
実施例1
下記の成分を秤量し均一に混合した後、精製水とエタノールの下記容量を加え1000mlの液剤を得た。
化合物No.7 0.1g
エタノール 200ml
精製水 800ml
実施例2
下記の成分をそれぞれ混合し均一に乳化し、更に香料を加えクリーム剤500gを得た。
化合物No.3 0.5g
マレイン酸カルビノキサミン 5g
エラグ酸ナトリウム 5g
ヒヤルロン酸ナトリウム 3g
メチルパラベン 2g
精製水 218.5g
流動パラフィン(#70) 50g
スクワラン 100g
セトステアリルアルコール 60g
蜜蝋 20g
モノステアリン酸グリセリン 15g
ソルビタンモノラウレート 20g
プロピルパラベン 1g
試験例1:NCマウス自発掻痒行動に対する作用
(実験方法)
体重約30gの約20週齢のアトピー性皮膚炎を発症したNC/Ngaマウス(購入元SLC)の両足に磁石を植え込み、その磁力感知により、足の動きを掻痒測定システム(ニューロサイエンス社製:マウスが行動するとそれに併せて磁石も動き、コイルに電流が生じる。そして磁石の動きによって電流の変化が生じ、これを検出し測定および解析する)により測定した。引っ掻き行為の内、1.5秒以上のものを掻痒行動としてその回数を継続的に測定した。掻痒行動には日内リズムがあるため、試験前日から24時間の各動物個体の日内掻痒リズムを測定後、100%エタノールに溶解した各薬物を0.2ml/mouseの割合で背部皮膚に塗布した。その後24時間の掻痒行動を測定し薬物投与前後の掻痒行動数を比較した。実験データは、薬物塗布前後24時間の総掻痒回数から掻痒抑制率を算出した。有意差検定は、各薬物濃度塗布群の個々動物における薬物塗布前後の掻痒回数について対応のあるt検定(paired t-test)を用いて処理した。
掻痒抑制率(%)=(塗布前掻痒回数−塗布後掻痒回数)x100/塗布前掻痒回数
(実験結果)
試験に用いた化合物の構造を下記に、試験結果を表5に示した。
試験例2:NCマウス皮膚炎症モデルに対する作用
当業者に公知な方法(Jpn.J.Pharmacol.76,175-183(1998)Jun Hiroi,et al.Effects of Tacrolimus Hydrate(FK-506)Ointment on Spontaneous Dermatitis in NC/Nga Mice参照)に準じた方法を用いて、止痒効果を確認するために以下の試験を行った。
(実験方法)
動物:4週齢のSPF NCマウス(雄性)を日本SLCより購入し、入荷後直ちに皮膚炎を発症した雄性NCマウス(20週齢以上)と以下のような状態で2週間同居させ掻痒行動を誘発させた。1ケージ当たり皮膚炎発症マウスおよび皮膚炎未発症マウス各4匹ずつをおが屑ケージ(34×17×39cm)に同居させ、室温23±3℃、湿度55±15%、照明12時間(am7:00-pm7:00)に設定された動物舎において飼育した。
2週間同居後、購入したマウスを取り出し、別ケージで1ケージ当たり8匹で約14週間飼育した。薬剤塗布開始直前にそれぞれのケージの皮膚炎スコアが均等になるようにマウスを振り分け、1ケージ当たり4匹で飼育した。
タクロリムス(藤沢薬品工業)は購入したものを使用した。
薬物投与:皮膚炎症を発症したNCマウスと同居により皮膚炎症を発症した20週齢のNCマウス背部皮膚に100%エタノール、100%エタノールに可溶化した、化合物No.7(0.01%)、タクロリムス(0.1%)をエッペンドルフピペットを用いてそれぞれ200μlずつ、7回/週、4週間塗布した。なお、無処置群は何も処置を施さなかった。各群とも1群あたり8匹で試験し、皮膚炎症状の観察を行った。
皮膚炎スコア:1回/週、皮膚炎症状の観察および測定を行った。
毛並み、脱毛、出血、痂皮形成の4項目について、それぞれ無症状:0,軽度:1,中度:2,重度:3にスコア化(合計の最小:0,合計の最大:12)した。
(実験結果)
皮膚炎症状についての観察結果を図1に示す。
タクロリムスおよび化合物No.7投与群において溶媒投与群に比較し有意な皮膚炎スコア抑制作用が認められた。
試験例3:NCマウス自発掻痒行動に対する作用
(実験方法)
体重約30gの約20週齢のアトピー性皮膚炎を発症したNC/Ngaマウス(購入元SLC)の両足に磁石を植え込み、その磁力感知により、足の動きを掻痒測定システム(ニューロサイエンス社製)により測定した。引っ掻き行為の内、1.5秒以上のものを掻痒行動としてその回数を継続的に測定した。掻痒行動には日内リズムがあるため、試験前日から24時間の各動物個体の日内掻痒リズムを測定後、100%エタノールに溶解した化合物3(0.1%)、化合物11(0.1%)または化合物12(0.1%)を0.2ml/mouseの割合で背部皮膚に塗布した。その後24時間の掻痒行動を測定し薬物投与前後の掻痒行動数を比較した。各々の化合物の構造を下記に、化合物投与前後の自発掻痒行動の経時的変化および24時間の総自発掻痒行動を図2〜4に示した。有意差検定は、各薬物濃度塗布群の個々動物における薬物塗布前後の掻痒回数について対応のあるt検定(paired t-test)を用いて処理した。
産業上の利用可能性
本発明により皮膚炎を惹起する掻痒行動を低減させることが可能になったので、アトピー性皮膚炎、アトピー性結膜炎、疥癬、蕁麻疹および乾皮症などの皮膚炎を予防または改善することができる薬剤の提供が可能になった。
Claims (20)
- 式[1]
(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q、
(CH2)kA(CH2)rA'(CH2)t、
(CH2)kB(CH2)hB'(CH2)q
または
(CH2)k-1B'(CH2)q-1A'
(式中、k は1〜4の整数を示し、hは0〜4の整数を示し、qは1〜4の整数を示し、rは0〜4の整数を示し、tは0〜2の整数を示し、
AおよびA'は同一または異なって、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、
BおよびB'は同一または異なって、酸素原子または式S(O)u(式中、uは0〜2の整数を示す。)で表される基を示し、
W1は水酸基、C1-10のアルキルオキシ基、C3-10のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し、
W2はC1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル基、C2-10のアルキニル基、C3-10のシクロアルキル基、C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基または
式
W3は水素原子またはメチル基を示すか、
あるいはW3がW2および隣接する炭素原子と一緒になってC3-10のシクロアルキル基を形成し、mは0または1を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする掻痒性症状の予防または治療用薬剤。 - 式[1]
(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q、
(CH2)kA(CH2)rA'(CH2)t、
(CH2)kB(CH2)hB'(CH2)q
または
(CH2)k-1B'(CH2)q-1A'
(式中、k は1〜4の整数を示し、hは0〜4の整数を示し、qは1〜4の整数を示し、rは0〜4の整数を示し、tは0〜2の整数を示し、
AおよびA'は同一または異なって、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、
BおよびB'は同一または異なって、酸素原子または式S(O)u(式中、uは0〜2の整数を示す。)で表される基を示し、
W1は水酸基、C1-10のアルキルオキシ基、C3-10のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し、
W2はC1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル基、C2-10のアルキニル基、C3-10のシクロアルキル基、C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基または
式
W3は水素原子またはメチル基を示し、
あるいはW3がW2および隣接する炭素原子と一緒になってC3-10のシクロアルキル基を形成し、mは0または1を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とするアトピー症状の予防または治療用薬剤。 - 掻痒性症状が乾皮症である、請求項1に記載の薬剤。
- 式[1]において、Zが式
(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q
[式中、k は1〜4の整数を示し、hは0〜4の整数を示し、qは1〜4の整数を示し、Aはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、Bは酸素原子または式S(O)u(式中、uは0〜2の整数を示す。)で表される基を示す。]であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項1〜3のいずれかに記載の薬剤。 - 式[1]において、Zが式
(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q
(式中に示される k 、hおよびqが、k+h+q=3である。)で表される基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項4に記載の薬剤。 - 式[1]において、Zが式
(CH2)kA(CH2)rA'(CH2)t
[式中、k は1〜4の整数を示し、rは0〜4の整数を示し、tは1〜4の整数を示し、AおよびA'は同一または異なってエチレン基、ビニレン基またはエチニレンを示す。]であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項1〜3のいずれかに記載の薬剤。 - 式[1]において、Zが式
(CH2)kA(CH2)rA'(CH2)t
(式中に示される k、rおよびtが、k+r+t=2である。)で表される基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項6に記載の薬剤。 - 式[1]において、Zが式
(CH2)kB(CH2)hB'(CH2)q
[式中、k は1〜4の整数を示し、hは0〜4の整数を示し、qは1〜4の整数を示し、BおよびB'は同一または異なって酸素原子または式S(O)u(式中、uは0〜2の整数を示す。)で表される基を示す。]であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項1〜3のいずれかに記載の薬剤。 - 式[1]において、Zが式
(CH2)kB(CH2)hB'(CH2)q
(式中に示される k 、hおよびqが、k+h+q=4である。)で表される基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項8に記載の薬剤。 - 式[1]において、Zが式
(CH2)k-1B'(CH2)q-1A'
[式中、k は1〜4の整数を示し、qは1〜4の整数を示し、A'はエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、B'は酸素原子または式S(O)u(式中、uは0〜2の整数を示す。)で表される基を示す。]であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項1〜3のいずれかに記載の薬剤。 - 式[1]において、Zが式
(CH2)k-1B'(CH2)q-1A'
(式中に示される k およびqが、k+q=5である。)で表される基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項10に記載の薬剤。 - 式[1]においてX1がハロゲン原子であり、X2が水酸基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項1〜11のいずれかに記載の薬剤。
- アトピー症状が、アトピー性皮膚炎またはアトピー性結膜炎である請求項2及び4〜15項のいずれかに記載の薬剤。
- 外用剤である請求項1〜16項のいずれかに記載の薬剤。
- 掻痒性症状の予防または治療剤の製造における式[1]
(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q、
(CH2)kA(CH2)rA'(CH2)t、
(CH2)kB(CH2)hB'(CH2)q
または
(CH2)k-1B'(CH2)q-1A'
(式中、k は1〜4の整数を示し、hは0〜4の整数を示し、qは1〜4の整数を示し、rは0〜4の整数を示し、tは0〜2の整数を示し、
AおよびA'は同一または異なって、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、
BおよびB'は同一または異なって、酸素原子または式S(O)u(式中、uは0〜2の整数を示す。)で表される基を示し、
W1は水酸基、C1-10のアルキルオキシ基、C3-10のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し、
W2はC1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル基、C2-10のアルキニル基、C3-10のシクロアルキル基、C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基または式
W3は水素原子またはメチル基を示すか、
あるいはW3がW2および隣接する炭素原子と一緒になってC3-10のシクロアルキル基を形成し、mは0または1を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物の使用。 - アトピー症状の予防または治療剤の製造における式[1]
(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q、
(CH2)kA(CH2)rA'(CH2)t、
(CH2)kB(CH2)hB'(CH2)q
または
(CH2)k-1B'(CH2)q-1A'
(式中、k は1〜4の整数を示し、hは0〜4の整数を示し、qは1〜4の整数を示し、rは0〜4の整数を示し、tは0〜2の整数を示し、
AおよびA'は同一または異なって、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、
BおよびB'は同一または異なって、酸素原子または式S(O)u(式中、uは0〜2の整数を示す。)で表される基を示し、
W1は水酸基、C1-10のアルキルオキシ基、C3-10のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し、
W2はC1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル基、C2-10のアルキニル基、C3-10のシクロアルキル基、C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基または式
W3は水素原子またはメチル基を示すか、
あるいはW3がW2および隣接する炭素原子と一緒になってC3-10のシクロアルキル基を形成し、mは0または1を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物の使用。 - 掻痒性症状が乾皮症である、請求項18に記載の使用。
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