JPH039089B2

JPH039089B2 -

Info

Publication number: JPH039089B2
Application number: JP55111877A
Authority: JP
Inventors: Zajeru Maria; Fuorugachi Rira; Karupatei Egon; Kirari Arupado; Kirari Arupadone; Suhorunii Rasuro; Rosudei Bera
Original assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Current assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Priority date: 1979-08-16
Filing date: 1980-08-15
Publication date: 1991-02-07
Also published as: GB2056279A; FR2462909A1; CH646872A5; DE3030868C2; CA1166965A; GB2056279B; FR2462909B1; IL60613A; US4328231A; SE8005778L; IT1194682B; NL8004254A; JPS5630918A; IT8024192A0; BE884756A; DE3030868A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は乾癬治療剤に関する。さらに詳しく
は、本発明は、一般式（）の化合物またはそれらの医薬として許容され得る
酸付加塩を活性成分として含む新規な乾癬治療治
に関する。上記式（）において、R₁はメトキシ基であ
り、そしてR₂は基【式】（式中、R₄ はトリメトキシフエニル基である）であり、この
タイプのアポビンシノールのエステル類は米国特
許第4065458号明細書に記載されている。前記文献によれば、これらの化合物は血管刺激
活性を示す。また、ビンカマイナーエル．
（Vinca minor L.）のアルカロイド類及びこれら
の公知誘導体に関する文献もまた一般に血管刺激
活性を示し、今日に至るまで、エブルナン骨格を
有する化合物に関して、それらが皮膚病の治療に
利用できることあるいはそれらの任意の局所療法
の可能性を示唆するようなことは何ら発表されて
いない。従つて、一般式（）の化合物及びそれらの医
薬として許容され得る塩が細胞の病的増殖を伴う
皮膚病の再発を防止し且つ治療することができる
ことは極めて意外なことであつて、これまでの結
果から予想もできなかつたことである。表皮細胞の病的増殖を伴う疾病は比較的頻繁に
おこり、人口の数パーセントに関係ある。これに
は、乾癬、アトピー性皮膚炎、原発性接触性皮膚
炎、アレルギー性接触性皮膚炎、基底細胞癌、有
棘細胞癌、魚鱗癬、前癌性角化症、日光性角化
症、痙瘡及び脂漏性皮膚炎のような良性及び亜性
の疾病が含まれる。前記疾病のいくつかはヒトに
特有のものであるが、その他は動物にもおこる。細胞の病的増殖を伴う皮膚病のいくつか、たと
えば、乾癬は動物にはおこり得ないので、アポビ
ンカミン酸エチルエステル及びそれらの医薬とし
て許容され得る塩の抗乾癬活性は動物試験によつ
て間接的に推察できるだけである。ブーリーズ（Voorhees）な〔Arch.Derm.104，
359〜365（1961）〕は、細胞の病的増殖に対応し
て、環状アデノシンモノホスフエート（ｃ−
AMP）のレベルが減少することを観察した。周
知の通り、ｅ−AMPは酵素アデニルサイクラー
ゼによつて形成され、ホスホジエステラーゼによ
つて不活性化される。ブーリーズは、アデニルサ
イクラーゼの機能を刺激する薬剤（たとえば、ノ
ルエピネフイリン）またはホスホジエステラーゼ
の機能を阻害する薬剤（たとえば、テオフイリ
ン、パパベリン）によつて乾癬に影響を与えるこ
とに成功した。我々の作業仮説は、ある化合物がホスホジエス
テラーゼの機能を阻害することが証明できるなら
ば、この化合物が細胞の病的増殖を伴う乾癬また
はその他の皮膚病を治療できることを信じる立派
な理由があるという仮定に基づいた。我々のモデル実験は、動物組織から単離された
ホスホジエステラーゼによつて実施した。さらに
詳しくは、この酵素は、J.シユレーダー
（Schro¨der）及びH.V.リツヘンベルグ
（Richenberg）の方法〔Biochem.Biophys.Acta
302，50（1973）〕に従つてラツトの脳組織から単
離し、その後、単離されたホスホジエステラーゼ
をJ.G.ハードマン（Hardman）及びE.W.サザー
ランド（Sutherland）の方法〔J.Biol.Chem.240，
3704（1965）〕に従つて精製した。最後に、精製さ
れた酵素の活性をインキユベーター中、過剰量の
トリチウム標識ｃ−AMPの存在下において、最
初は阻害系なしで、次いで阻害剤としての一般式
（）の化合物の存在下において、G.ポツホ
（Po¨ch）の放射性同位体法によつて測定した。酵
素活性は、20分間インキユベーシヨンした後に測
定した〔N.S.Arch.Pharmacol268，272（1971）〕。
一般式（）の試験化合物の塩から、10^-3モルの
水性原液を調製し、それらのPHを４乃至５に調整
した。インキユベーシヨンした酵素製剤に適当量
の原液を加えて、一般式（）の化合物を10^-5、
５×10^-5、10^-4、５×10^-4及び10^-3モル／の濃
度で含む一連の試験溶液を調製した。パパベリ
ン、ダイアフイリン（diaphylline）、テオフイリ
ン及びプレドニソロンヘミスクシネートのような
対照化合物の酵素活性を同様にして測定した。阻
害度（酵素活性の減少）は、対照（阻害剤を含ま
ない酵素製剤）に対する％で表わした。得られた結果を以下の表に要約する。【表】前記データから、試験された一般式（）の化
合物のほとんどが対照物質よりも優れた阻害作用
を有することが明白である。最も有効な化合物であるアポビンジノール−
3′，4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエートは、ダ
イアフイリンの約500倍の効果があり、最良の対
照化合物パパベリンの約50倍有効である。臨床試験第相は、in vitroにおいて最良であ
ることが確認された化合物を活性成分として含む
軟膏剤、クリーム、溶液、チンキ剤、泥膏剤、エ
アゾル剤のような局所治療用に適した組成物によ
つて実施した。さらに詳しくは、アポビンシンを
各々２％，１％，0.5％，0.25％及び0.1％含むク
リームならびに3′，4′，5′−トリメトキシベンゾ
エートを各々２％，１％，0.5％，0.25％及び0.1
％含むクリームを用いた。臨床研究のために、免疫抑制療法、細胞塞栓症
治療、グルココルチコイド療法のような全身性治
療を受けていない乾癬患者を選択した。５人の患者からなる試験群及びこれらの患者に
ついての所定の病変について、いわゆるプラツク
法によつて検討した。対称的に位置する病変の一
方を活性成分含有クリームで試験し、他方を偽薬
で処置した。残りの皮膚表面を常用の局所的方法
によつて、たとえば、活性成分としてフルメタゾ
ンピバレート及びサリチル酸を含む軟膏を用いて
処置した。処置は濃度の濃い方のクリームから始め、さら
に別の患者を最小有効量の活性化合物を含むクリ
ームで処置した。症状が除かれるかまたは改善さ
れるまで（約１乃至６週間）１日２〜３回、クリ
ームを皮膚に塗布した。臨床試験の評価は３つの症状、すなわち、炎
症、浸潤及び皮膚剥離に関して行なつた。個々の
症状の強度を０から３まで採点し、作用は異なる
３種の症状について得られた点数の合計によつて
特徴付けた。結果は数理統計学の方法によつて処
理した。これらの結果から、本発明に係る組成物は乾癬
の治療に用いると好結果を得ることができ且つ副
作用は示さないことが明白である。本発明は、一般式（）〔式中、R₁はメトキシ基であり、そしてR₂は
基【式】（式中、R₄はトリメトキシフエニル基である）である〕の化合物またはそれらの医薬として許容され得る
塩及び場合によつてはさらに１もしくはそれ以上
の別の医薬として活性のある化合物をさらに含
み、これに少なくとも１種の医薬として不活性な
担体もしくは稀釈剤を配合してなる、乾癬治療剤
を提供する。この治療剤を成人の皮膚に投与する
場合、化合物（）の投与量は10〜50mg／cm²皮膚
面積である。本発明に係る組成物は、活性成分を0.1乃至8.0
％、好ましくは0.2乃至2.0％含む。別の医薬とし
て活性な化合物は、たとえば、抗生物質、細胞性
塞栓症薬（cytostatics）、プロスタグランジン
類、ジトラノール、サリチル酸、瀝油、抗炎症剤
または免疫抑制剤、グルココルチコイド類及び非
経口的投与の場合には局所麻酔剤であることがで
きる。本発明の好ましい態様によれば、クリーム、軟
膏剤、溶液、ゼリー、エアゾル剤、エアゾルフオ
ーム、硬膏剤等のような局所投与用組成物が調製
される。活性成分は遊離塩基として用いるのが好ましい
が、それらの医薬として許容され得る塩、たとえ
ば、その酒石酸塩もしくはアルカリ金属硫酸水素
塩等を用いることもできる。活性成分は洗い流すことのできるクリームに添
加するのが好ましい。クリームを調製するためには、活性物質は、ア
ルコール溶媒、好ましくはプロピレンもしくはジ
プロピレングリコールまたはそれらと少量の水と
の混合物中に溶解し、そして得られた溶液を、塗
布性がよく且つ皮膚に適合性のある脂肪相と混合
する。脂肪相は、セチル、ステアリルもしくはセトス
テアリルアルコール、パラフイン油、グリセリン
モノステアレート等を含むことができる。クリームはさらに、乳化剤、好ましくはポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレートもしくは
モノステアレート及び安息香酸誘導体のような保
存剤、好ましくはｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
エステルを含むことができる。クリームは、活性成分0.25乃至2.0％、グリコ
ール45乃至50％、パラフイン油23乃至27％、ステ
アリルアルコール11乃至15％及び他の添加剤を含
んで合計100％であるのが好ましい。活性成分はまた、水で洗い流すことのできない
軟膏剤として製剤化することができる。この場
合、活性成分は直接脂肪相に添加する。また、溶媒として、たとえば、プロピレングリ
コールもしくはジプロピレングリコール20乃至40
％、96％エタノール40乃至55％及び蒸留水を含む
（合計100％）溶液を調製することもできる。医薬組成物をエアゾル剤として製剤化する場合
には、活性成分のプロピレングリコール溶液に、
脂肪、好ましくはイソプロピルミリステート及び
噴射剤、好ましくはフレオンを加える。エアゾルフオームは、たとえば、活性成分のア
ルコール溶液をセトステアリルアルコール0.5乃
至1.5％、ベンジルアルコール１乃至３％、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートもしく
はモノステアレート15乃至20％及び水25乃至30％
の混合物に加え、次いで噴射剤としてフレオンを
加えることによつて調製できる。非経口投与用、好ましくは皮下もしくは皮内適
用用に、注射溶液を調製できる。このためには、
活性成分の塩を、たとえば、0.72％塩化ナトリウ
ム水溶液中に溶解し、溶液のPHを５に調整する。本発明をさらに以下の実施例について説明する
が、本発明の範囲はこれらの実施例に限定される
ものではない。実施例１クリームの調製アポビンシノール−3′，4′，5′−トリメトキシ
ベンゾエート２ｇプロピレングリコール 50ｇパラフイン油 26ｇポリエチレングリコール400 ５ｇステアリルアルコール 15ｇグリセリンモノステアレート２ｇ 50℃以下の温度の水浴上で活性成分をプロピレ
ングリコール中に溶解する。残りの成分を融解す
るまで加熱し、次いで40乃至45℃に冷却する。然
る後に、活性成分の溶液を撹拌しながら溶融液に
加え、そして得られたクリームを絶えず撹拌しな
がら冷却する。活性成分0.25，0.5，1.0及び1.5％を含むクリー
ムが同様にして調製できる。実施例２２種の活性成分を含むクリームの調製アポビンシノール−3′，4′，5′−トリメトキシ
ベンゾエート 2.0ｇトリアムシノロンアセトニトリル 0.1ｇグリセリンモノステアレート 3.0ｇポリエチレングリコール400 5.0ｇステアリルアルコール 13.0ｇパラフイン油 24.9ｇプロピレングリコール 53.0ｇ実施例１に記載の手法を行なう。ただし、２種
の活性成分をプロピレングリコールに溶解する。実施例３溶液の調製アポビンシノール−3′，4′，5′−トリメトキシ
ベンゾエート１％プロピレングリコール 30％ 96％エタノール 47％蒸留水 22％前記成分から溶液を調製する。実施例４エアゾル剤の調製アポビンシノール−3′，4′，5′−トリメトキシ
ベンゾエート 0.5％プロピレングリコール 30.0％イソプロピルミリステート 4.5％フレオン 65.0％前記成分を用いて常法に従つて、エアゾル剤を
調製する。実施例５エアゾルフオームの調製アポビンシノール−3′，4′，5′−トリメトキシ
ベンゾエート２％セトステアリルアルコール１％ベンジルアルコール２％ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー
ト 15％ 96％エタノール 30％蒸留水 30％フレオン 20％前記成分を用いて常法に従つてエアゾルフオー
ムを調製する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔上記式（）において、R₁はメトキシ基で
あり、そしてR₂は基【式】（式中、 R₄はトリメトキシフエニル基である）である〕の化合物またはそれらの医薬として許容され得る
塩及び場合によつてはさらに１以上の別の医薬と
して活性のある化合物を含み、これに少なくとも
１種の医薬として不活性な担体もしくは稀釈剤を
配合してなる乾癬治療剤。２前記一般式（）の活性成分またはそれらの
医薬として許容され得る塩を0.1乃至8.0％含んで
なる特許請求の範囲第１項に記載の乾癬治療剤。３前記一般式（）の活性成分またはそれらの
医薬として許容され得る塩を0.2乃至2.0％含んで
なる特許請求の範囲第１項に記載の乾癬治療剤。４活性成分としてアポビンシノール−3′，4′，
5′−トリメトキシベンゾエートまたはそれらの医
薬として許容され得る塩を含んでなる特許請求の
範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の
乾癬治療剤。