JPH0440341B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は新規７−チアプロスタグランジンE₁
類およびその製造法ならびにそれを有効成分とす
る薬剤に関する。 更に詳細には医薬品としておよびその中間体と
して有用な新規７−チアプロスタグランジンE₁
類、および２−オルガノチオ−２−シクロペンテ
ノン類に有機銅化合物を共役付加させ次いで必要
に応じて脱保護および／または加水分解および／
または塩生成反応せしめて該７−チアプロスタグ
ランジンE₁類を製造する方法、ならびに７−チ
アプロスグランジンE₁類のデヒドロおよびテト
ラデヒドロ誘導体を水素添加反応せしめて該７−
チアプロスタグランジンE₁類を製造する方法、
ならびにそれを有効成分とする薬剤に関する。 ＜従来技術＞ 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、それ故にそれらの誘導体に関する研
究も数多く行なわれている。天然型プロスタグラ
ンジン類の中でもプロスタグランジンE₁は強い
血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を有し、臨
床への応用が期待されている。 天然プロスタグランジン類、特にPGE₁類の最
大の欠点は、経口投与によつて速やかに代謝され
るため経口投与で用いることができず、通常静注
により用いなければならない点にある。 従来、天然プロスタグランジン類の骨格を形成
する炭素原子の１個又は２個を硫黄原子で置き換
えた人工プロスタグランジン類の研究も種種行な
われている。 例えば、１位の炭素原子を硫黄原子で置換した
骨格を持つ（従つて１位に硫黄原子が存在するの
で1Sを冠して表示される、以下他の位置が硫黄
と置換されたものについても同様に硫黄の置換位
置に相当する番号とＳとを冠して表示する）1S
−プロスタグランジンE₂又はF₂α類（ジヤーナル
オブオルガニツクケミストリー（J.Org.Chem.）、
40，521（1975）および特開昭53−34747）、3S−
11−デオキシプロスタグランジンE₁（テトラヘド
ロンレターズ（Tetrahedron Letters）、1975，
765およびジヤーナルオブメデイシナルケミスト
リー（J.Med.Chem.），20，1662（1977）），7S−
プロスタグランジンF₁α類（ジヤーナルオブアメ
リカンケミカルソサイエテイー（J.Amer.Chem.
Soc.），96，6757（1974）），9S−プロスタグラン
ジンE₁類（テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters），1974，4267および
4459；テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron
Letters），1976，4793およびヘテロサイクルズ
（Heterocycles），６，1097（1977）），11S−プロ
スタグランジンE₁又はF₁α類（テトラヘドロンレ
ターズ（Tetrahedron Letters），1975，1165），
13S−プロスタグランジンＥ又はＦ類（LSP，
4080，458（1978）），および15S−プロスタグラン
ジンE₂類（テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters），1977，1629）等が知ら
れている。 本発明者らは先に７−チアプロスタグランジン
E₁誘導体類の合成に成功し、別途報告したが
（特開昭57−108065）、今回、前記７−チアプロス
タグランジンE₁誘導体類の新規な類縁化合物に
関して鋭意研究した結果、新規なデヒドロ及びテ
トラデヒドロ−７−チアプロスタグランジンE₁
類を得ることに成功し、本発明に到達したもので
ある。 ＜発明の構成及び作用効果＞ 本発明では、下記式［′］ ［式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基また
は１当量のカチオンを表わし、R²、R³は同一も
しくは異なり、水素原子またはトリ（C₁〜C₇）
炭化水素シリル基を表わし、Ａは単結合または
C₁〜C₁₀の直鎖もしくは分岐アルキル基を表わし、
Ｂはエチニレン基、またはビニレン基を表わし、
Ｄは水素原子またはC₁〜C₅アルキル基を表わ
す。］ で表わされる化合物ならびにそれらの鏡像体ある
いはそれらの任意の割合の混合物である新規な７
−チアプロスタグランジンE₁類が提供される。 尚、参考としてそれ以外のものも含んだ下記式
［］ ［式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、置
換もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは非
置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル基、置換もしくは
非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基、また
は１当量のカチオンを表わし、R₂、R₃は同一も
しくは異なり、水素原子、トリ（C₁〜C₇）炭化
水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともに
アセタール結合を形成する基を表わし、R⁴は水
素原子、メチル基、またはビニル基を表わし、Ａ
は単結合またはC₁〜C₁₀の直鎖または分岐アルキ
ル基を表わし、Ｂはエチニレン基またはC₁〜C₅
アルキル基で置換されていても良いビニレン基を
表わし、Ｄは水素原子またはC₁〜C₅アルキル基
を表わし、ｎは０または１を表わす。］ で表わされる化合物ならびにそれらの鏡像体ある
いはそれらの任意の割合の混合物である新規７−
チアプロスタグランジンE₁類が提供される。 R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、置換もし
くは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C₃〜C₁₀シクロアルキル基、置換もしくは非置換
のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基、または１当
量のカチオンを表わす。 C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状または
分岐状のものを挙げることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₂
〜C₇アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素また
は塩素が好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基として
は、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ
−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−
バレリルオキシ、iso−バレリルオキシ、カプロ
イルオキシ、エナンチルオキシまたはベンゾイル
オキシ等を挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。 置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換のC₃〜C₁₆シクロアルキル
基としては、上記したと同じ置換基で置換されて
いるかまたは非置換の、飽和または不飽和のC₃
〜C₁₀、好ましくはC₅〜C₆、特に好ましくはC₆の
基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘブチ
ル、シクロオクチル、シクロデシル等を挙げるこ
とができる。 置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル、α−フエネチル、β−フエネチルを挙げられ
る。 １当量のカチオンとしては、例えばNH₄ ⁺、テ
トラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウ
ム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニ
ウム、ベンジルアンモニウム、フエネチルアンモ
ニウム、モルホリニウムカチオン、モノエタノー
ルアンモニウム、ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na⁺、K⁺などのアルカ
リ金属カチオン；1/2Ca²⁺、1/2Mg²⁺、1/2Zn²⁺、
1/3Al³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオン
等を挙げることができる。 R¹としては、水素原子、C₁〜C₁₅アルキル基ま
たは１当量のカチオンが好ましい。 R²およびR³は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。 トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル；ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル；
またはトリベンジルシリル基等を好ましいものと
して挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げるこ
とができる。これらのうち、２−テトラヒドロピ
ラニル、２−テトラヒドロフラニル、１−エトキ
シエチル、２−メトキシ−２−プロピル、（２−
メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチル
−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘ
キス−４−イル基が特に好ましい。 R²またはR³としては、これらのうち水素原子、
トリ（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ジフエニル
（C₁〜C₄）アルキルシリル基、２−テトラヒドロ
ピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−
エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル
基、（２−メトキシエトキシ）メチル基又は６，
６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が好ましい。 上記式〔〕においてR⁴は水素原子、メチル
基またはビニル基を表わす。 上記式〔〕においてＡは単結合またはC₁〜
C₁₀の直鎖もしくは分岐アルキル基を表わす。直
鎖アルキル基としてはメチレン基、エチレン基、
プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、デシ
レン基等を挙げることができる。分岐アルキル基
は、上記直鎖アルキレン基に任意にメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｔ−ブチル基等が１〜数個置換した
ものを挙げることができる。それらの例として
は、メチル基が１つ又は２つ置換したメチレン
基、１−メチルエチレン（PG numberingで番号
の若い方から置換位置の番号を１，２，……とつ
けることにする），２−メチルエチレン、１，１
−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、１−
メチルプロピレン、１，１−ジメチルプロピレ
ン、２−メチルプロピレン、２−エチルプロピレ
ン、３−メチルプロピレン、１−メチルブチレ
ン、１，１−ジメチルブチレン、２−メチルブチ
レン、３−メチルブチレン、１−エチルブチレ
ン、４−メチルブチレン、１−メチル−ヘキシレ
ン、２−エチル−オクチレン、１−iso−プロピ
ルエチレン、２−ｎ−プロピルプロピレン、２−
ｎ−ブチルエチレン、３−ｔ−ブチルブチレン基
等が挙げられるが、特にメチル基またはエチル基
が置換したものが好ましい。これらのＡのうち、
単結合、メチレン基、エチレン基、プロピレン
基、ブチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメ
チレン基、１−メチルエチレン基、１，１−ジメ
チルエチレン基、２−メチルエチレン基、１−メ
チルプロピレン基、１，１−ジメチルプロピレン
基、２−メチルプロピレン基、１−メチルブチレ
ン基、２−メチルブチレン基を好ましいものとし
て挙げることができる。これらのうち、置換基が
つくことにより立体異性を生ずるものは、Ｒ体、
Ｓ体およびそれらの任意の割合の混合物を含有す
る。 上記式〔〕においてＢは、エチニレン基、ま
たはC₁〜C₅のアルキル基で置換されていてもよ
いビニレン基を表わす。C₁〜C₅のアルキル基と
してはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、neo−ペン
チル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。こ
のようなＢの中で、エチニレン基、cis−ビニレ
ン基、trans−ビニレン基、cis−及びtrans−ビ
ニレン基の任意の割合の混合物、１−メチルビニ
レン基（PG numberingで番号の若い方の位置か
ら、１位、２位とした）、２−メチルビニレン基
が好ましいものとして挙げられる。 上記式〔〕において、Ｄは水素原子または
C₁〜C₅のアルキル基を表わす。C₁〜C₅のアルキ
ル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、neo−ペ
ンチル基などが挙げられる。これらのＤのうち、
水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基が好ましい
ものとして挙げられるが、メチル基、エチル基が
特に好ましい。 上記式〔〕においてｎは０または１を表わ
し、０が特に好ましい。 上記式〔〕で表わされる化合物の８位は下記
式〔−２〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｂ、Ｄおよびｎ
は前記定義と同じである。〕 で表わされる8R体および 下記式〔−３〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｂ、Ｄおよびｎ
は前記定義と同じである。〕 で表わされる8S体のどちらか一方またはそれら
の任意の割合の混合物を表わす。 上記式〔〕においてｎ＝０の場合は下記式
〔−１〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｂ、Ｄは前記定
義に同じである。〕 で表わされる15S体と、下記式〔−４〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｂ、Ｄは前記定
義と同じである。〕 で表わされる15R体のどちらか一方またはそれら
の任意の割合の混合物を表わすが、上記式〔−
１〕で表わされる15S体が好ましい。またｎ＝１
の場合も16位のＲ、Ｓおよびそれらの任意の割合
の混合物を含む。 上記式〔〕で表わされる化合物の立体配置は
天然のプロスタグランジンE₁型であるために特
に有用な立体異性体であるが、本発明ではその鏡
像体である下記式〔〕ent 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｂ、Ｄおよびｎ
は前記定義に同じである。〕 で表わされる異性体あるいはそれらの任意の割合
の混合物も含むものである。 なお上記式〔〕（〔−ａ〕、〔−ｂ〕、〔−
１〕、〔−２〕、〔−３〕、〔１−４〕および
〔〕を含む）で代表される化合物とは上記式
〔〕（〔−ａ〕、〔−ｂ〕、〔−１〕、〔−
２〕、〔−３〕、〔−４〕および〔〕を含む）
で表わされる化合物およびその15（ｎ＝０のとき）
または16（ｎ＝１のとき）エピマーならびにそれ
らの鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物
のことを意味する。 本発明により提供される上記式［′］で代表
される新規７−チアプロスタグランジンE₁類の
好ましい具体例としては下記に示した化合物をあ
げることができる。尚、（35）〜（47）の化合物、
さらにはそれに関連した（48）〜（62）および
（68）〜（74）における化合物は、参考としてあ
げたものである。 (1) 17，17，18，18−テトラデヒドロ−７−チア
プロスタグランジンE₁ (2) 17，17，18，18−テトラデヒドロ−16−メチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁ (3) 17，17，18，18−テトラデヒドロ−20−メチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁ (4) 17，17，18，18−テトラデヒドロ−16，16−
ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁ (5) 17，17，18，18−テトラデヒドロ−16−エチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁ (6) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−７−チア
プロスタグランジンE₁ (7) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−16−メチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁ (8) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16−
ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁ (9) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−17−メチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁ (10) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−17，20−
ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁ (11) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−17(S)、20
−ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁ (12) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−17(R)，20
−ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁ (13) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，20−
ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁ (14) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−17−エチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁ (15) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−20−エチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁ (16) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−16−iso
−プロピル−７−チアプロスタグランジンE₁ (17) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−７−チア
プロスタグランジンE₁ (18) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−16−メチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁ (19) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−16，16−
ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁ (20) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−17−メチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁ (21) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−18−メ
チル−７−チアプロスタグランジンE₁ (22) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−16，20
−ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁ (23) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−17，20
−ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁ (24) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−17(S)、
20−ジメチル−７−チアプロスタグランジン
E₁ (25) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−17(R)、
20−ジメチル−７−チアプロスタグランジン
E₁ (26) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−16−プ
ロピル−７−チアプロスタグランジンE₁ (27) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−17−ブ
チル−７−チアプロスタグランジンE₁ (28) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−20−ペ
ンチル−７−チアプロスタグランジンE₁ (29) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−17−メ
チル−20−エチル−７−チアプロスタグランジ
ンE₁ (30) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−16−エ
チル−20−メチル−７−チアプロスタグランジ
ンE₁ (31) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−７−チ
アプロスタグランジンE₁ (32) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−16−メ
チル−７−チアプロスタグランジンE₁ (33) 16，16，17，17−テトラデヒドロ−７−チ
アプロスタグランジンE₁ (34) 16，16，17，17−テトラデヒドロ−20−メ
チル−７−チアプロスタグランジンE₁ (35) 17，17，18，18−テトラデヒドロ−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−７−チアプロスタグ
ランジンE₁ (36) 17，17，18，18−テトラデヒドロ−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル−７−チ
アプロスタグランジンE₁ (37) 17，17，18，18−テトラデヒドロ−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−20−エチル−７−チ
アプロスタグランジンE₁ (38) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−７−チアプロスタグ
ランジンE₁ (39) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−17−メチル−７−チ
アプロスタグランジンE₁ (40) 18，18，19，19−テトラデヒドロ−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−17，20−ジメチル−
７−チアプロスタグランジンE₁ (41) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−７−チアプロスタグ
ランジンE₁ (42) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−17−メチル−７−チ
アプロスタグランジンE₁ (43) 19，19，20，20−テトラデヒドロ−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−18，20−ジメチル−
７−チアプロスタグランジンE₁ (44) (1)〜（34）の化合物の15−メチル誘導体 (45) (1)〜（35）の化合物の15−ビニル誘導体 (46) （35）〜（43）の化合物の16−メチル誘導
体 (47) （35）〜（43）の化合物の16−ビニル誘導
体 (48) (1)〜(5)および（35）〜（37）の化合物の
（17E）−17，18−ジヒドロ誘導体 (49) (1)〜(5)および（35）〜（37）の化合物の
（17Z）−17，18−ジヒドロ誘導体 (50) (1)〜(5)および（35）〜（37）の化合物の
17，18−ジヒドロ誘導体 (51) (1)〜(5)および（35）〜（37）の化合物の
17，18−ジジユウテリオ（重水素化）誘導体 (52) (1)〜(5)および（35）〜（37）の化合物の
17，18−ジトリチオ誘導体 (53) (6)〜(16)および（38）〜（40）の化合物の
18，19−ジヒドロ誘導体 (54) (6)〜(16)および（38）〜（40）の化合物の
（18E）−18，19−ジヒドロ誘導体 (55) (6)〜(16)および（38）〜（40）の化合物の
（18Z）−18，19−ジヒドロ誘導体 (56) (6)〜(16)および（38）〜（40）の化合物の
18，19−ジジユウテリオ誘導体 (57) (6)〜(16)および（38）〜（40）の化合物の
18，19−ジトリチオ誘導体 (58) (17)〜（32）および（41）〜（43）の化合物
の19，20−ジヒドロ誘導体 (59) (17)〜（32）および（43）の化合物の（19E）
−19，20−ジヒドロ誘導体 (60) (17)〜（32）および（43）の化合物の（19Z）
−19，20−ジヒドロ誘導体 (61) (17)〜（32）および（41）〜（43）の化合物
の19，20−ジジユウテリオ誘導体 (62) (17)〜（32）および（41）〜（43）の化合物
の19，20−ジトリチオ誘導体 (63) （33），（34）の化合物の16，17−ジヒドロ
誘導体 (64) （33），（34）の化合物の（16E）−16，17−
ジヒドロ誘導体 (65) （33），（34）の化合物の（16Z）−16，17−
ジヒドロ誘導体 (66) （33），（34）の化合物の16，17−ジジユウ
テリオ誘導体 (67) （33），（34）の化合物の16，17−ジトリチ
オ誘導体 (68) (1)〜（66）の化合物のメチルエステル (69) (1)〜（66）の化合物のエチルエステル (70) (1)〜（66）の化合物のナトリウム塩 (71) (1)〜（69）の化合物の水酸基（11位と15位
あるいは11位と16位）がｔ−ブチルジメチルシ
リル基および／または２−テトラヒドロピラニ
ル基で保護された誘導体 (72) (1)〜（70）の化合物の鏡像体 (73) (1)〜（71）の化合物の８位の立体異性体 (74) (1)〜（71）の化合物の８位の立体異性体の
任意の割合の混合物、 などを挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。また(1)〜（71）の化合物の15位
または16位の光学異性体、およびこれらすべての
鏡像体も同様に例示される。 上記式〔〕で表わされる本発明の新規７−チ
アプロスタグランジンE₁類およびそれらの鏡像
体あるいはそれらの任意の割合の混合物は下記式
〔〕 〔式中、R¹¹はC₁〜C₁₀アルキル基、置換もしく
は非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C₃〜C₁₀シクロアルキル基、置換もしくは非置換
のフエニル基（C₁〜C₂）アルキル基を表わし、
R²¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、または
水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成
する基を表わす。〕 で表わされる２−オルガノチオ−２−シクロペン
テノン類またはその鏡像体あるいはそれらの任意
の割合の混合物を下記式〔〕 〔式中、R³¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を有する基を表わし、R⁴、Ａ、Ｂ、Ｄおよびｎ
は前記定義に同じである。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フエニル
チオ基、または１−ペンチニル基を表わす。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、必要に応じて脱保護お
よび／または加水分解および／または塩生成反応
に付すことにより製造することができる。 本発明の７−チアプロスタグランジンE₁類の
合成経路を、その原料化合物である２−オルガノ
チオ−２−シクロペンテノン類の合成経路も含め
て図示すると次のようになる。 〔R¹¹、R²¹、R³¹、R⁴、ｎ、およびＱは前記定義
に同じである。〕 本発明方法の特徴の１つは、出発原料としてdl
体を用いると、途中の中間体は上記に図示した化
合物とその鏡像体との混合物として立体特異的に
合成経路を進んで行き、前記式〔〕あるいは前
記式〔〕のいずれか一方が光学活性ならば適当
な段階において分離することにより各々の立体異
性体を純品として単離することができることにあ
る。もちろん出発原料として光学活性体を用いる
ことによつても立体異性体を純品として得ること
ができる。 式〔〕の、２−オルガノチオ−２−シクロペ
ンテノン化合物におけるR¹¹はR¹の定義から水素
原子および１当量のカチオンを除いたものであ
り、R²¹はR²の定義から水素原子を除いたもので
ある。式〔〕の有機リチウム化合物における
R³¹は、R²¹と同様に、R³の定義から水素原子を
除いたものである。式〔〕の銅化合物における
Ｑは、塩素、フツ素、臭素、ヨウ素などのハロゲ
ン原子；シアノ基、フエニルチオ基または１−ペ
ンチニル基を表わす。 式〔〕で表わされる２−オルガノチオ−２−
シクロペンテノン類は図に示したように、４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノン類のエポキシ
化、及びオルガノチオ化を経て得ることができる
（特開昭57−108065）。 式〔〕で表わされる有機リチウム化合物は、
対応する下記式〔〕 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、R³¹、R⁴、
Ａ、Ｂ、Ｄおよびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされるビニルハライドとアルキルリチウム
を反応して得られる。上記式〔〕で表わされる
ビニルハライドのＸとしては塩素、臭素、ヨウ素
などのハロゲン原子が挙げられるが、ヨウ素原子
が好ましい。またアルキルリチウムとしては、メ
チルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチ
ルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどが挙げられ
るが、ｔ−ブチルリチウムが特に好ましい。 アルキルリチウムは上記式〔〕で表わされる
ビニルハライドの1.0〜5.0倍モル用いるが好まし
くは1.8〜2.4倍モル用いる。 反応温度は−100°〜50℃特に好ましくは−100
〜−40℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、通常約１〜４時間で
充分である。 反応は有機溶媒の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤と反応しな
い不活性非プロトン性有機溶媒が用いられる。か
かる溶媒として、例えば、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン
等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル系溶媒；ヘキサメチルホスホリツクトリア
ミド（HMPA）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の
いわゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、二
種以上の溶媒の混合溶媒として用いることも可能
である。これらの溶媒のうち、特に、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランが好ましい。このよ
うにして得られた式〔〕で表わされる有機リチ
ウム化合物は単離することなく、生成させた状態
のまま（in situ）上記式〔〕で表わされる銅
化合物と反応させ有機銅化合物とすることができ
る。 上記式〔〕で表わされるビニルハライドは、 下記式〔〕 〔式中、R³¹、R⁴、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｎの定義は前記
定義に同じである。〕 で表わされるエチニル化合物をミドルトン５の方
法（特開昭54−81241参照）に従い
disiamylboraneによるハイドロボレーシヨン、
トリメチルアミンオキサイドによる酸化およびそ
れらに続くハロゲン化により合成することができ
る。 上記式〔〕で表わされるビニルハライドは下
記式〔〕 〔式中、R⁴、Ａ、Ｂ、Ｄの定義は前記式に同じ〕 で表わされるアルデヒド又はケトンにエチニルマ
グネシウムハライド又はプロパルジルマグネシウ
ムハライドのグリニア試薬を反応後、水酸基を保
護することにより容易に合成できる（J.S.
Skotnickiら、J.Med.Chem.，20，1551，1977お
よび特開昭54−81241参照）。 上記式〔〕で表わされるケトンおよびアルデ
ヒドは下記式〔〕 〔式中、R⁴、Ａ、Ｂ、Ｄの定義は前記式に同
じ。〕 で表わされるアルコール体を常法により（新実験
化学講座、15巻、日本化学会編、丸善株式会社参
照）酸化することにより容易に得ることができ
る。 上記式〔〕で表わされるアルコール体は既知
の方法を組み合わせることにより容易に合成する
ことができる。例えば下記式〔〕 〔式中、Ａ、R⁴は前記定義に同じであり、R⁵′は
水素原子またはC₁〜C₅のアルキル基を表わす。〕 で表わされるアセタール類を下記式〔XI〕 〔式中、Ｄは前記定義に同じであり、R⁶′は水素
原子又はC₁〜C₅アルキル基を表わす。〕 で表わされるWitting試薬と通常の条件（新実験
化学講座14巻−〔〕、P224〜243、日本化学会
編、丸善株式会社参照）で反応させることにより
下記式〔−ａ〕 〔式中、Ａ、Ｄ、R⁴の定義は前記定義に同じで
あり、R⁵′、R⁶′はそれぞれ独立に水素原子または
C₁〜C₅のアルキル基を表わす。〕 で表わされるアルコール体を得ることができる。
上記式〔〕で表わされるアセタール類は下記式
〔XII〕 〔式中、R⁴、R⁵′、Ａの定義は前記式に同じ。〕 をピリジニウムクロロクロメート（E.J.Coreyら、
Tetrahedron Lett.，1975，2647参照）、ピリジ
ニウムジクロメート（E.J.Coreyら、
Tetrahedron Lett.，1979，399参照）などを使
用した酸化またはSwern酸化（K.Omuraら、
Tetrahedron、34，1651，1978参照）などにより
容易に合成でき、上記式〔XI〕で表わされる
Wittig試薬も常法に従つて容易に得ることができ
る（新実験化学講座、14巻−〔〕、P224〜243、
日本化学会編、丸善株式会社参照）。 また例えば上記式〔〕で表わされるアルコー
ル体は、下記式〔〕 〔式中、R⁴は上記定義に同じ。〕 で表わされるケトンまたはアルデヒドに対応する
グリニア試薬又は有機リチウム試薬を反応させる
ことによつても容易に得ることができる。 式〔〕の有機リチウム化合物と式〔〕の銅
化合物とから有機銅化合物を得るには、例えば文
献G.H.Posner，Organic Reaction，vol.19，１
（1972），Tetrahedron Lett.，21，1247（1980）
などが参考とされる。 本発明方法では有機銅化合物とともに、三価の
有機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイ
ン（例えば、トリエチルホスフイン、トリブチル
ホスフインなど）、トリアルキルホスフアイト
（例えば、トリメチルホスフアイト、トリエチル
ホスフアイト、トリイソプロピルホスフアイト、
トリ−ｎ−ブチルホスフアイトなど）、ヘキサメ
チルホスホラストリアミド、あるいはトリフエニ
ルホスフインなどを用いると本共役付加反応が円
滑に進行するが、特にトリブチルホスフイン、ヘ
キサメチルホスホラストリアミドが好適に用いら
れる。 本発明方法は前記式〔〕で代表される２−オ
ルガノチオ−２−シクロペンテノン類を、前記式
〔〕で代表される有機銅化合物と、三価の有機
リン化合物および非プロトン性不活性有機媒体の
存在下に反応せしめることにより行なわれる。 ２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類と
該有機銅化合物とは、化学量論的には等モル反応
を行なうが、通常、２−オルガノチオ−２−シク
ロペンテノン類１モルに対し、0.5〜5.0倍、好ま
しくは0.8〜2.0倍、特に好ましくは1.0〜1.5モル
倍の有機銅化合物を用いて行なわれる。 反応温度は−100℃〜50℃、特に好ましくは−
78℃〜０℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20
℃にて約１時間反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサンの如き飽和炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルの如きエーテル系溶媒、その他ヘキサ
メチルホスホリツクトリアミド（HMP）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（DMAC）、ジメチルスルホ
キシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンの如
きいわゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、
二種以上の溶媒の混合溶媒として用いることも可
能である。また、かかる非プロトン性不活性有機
媒体としては、有機銅化合物を製造するに用いら
れた不活性媒体を、そのまま用いることもでき
る。すなわち、この場合、有機銅化合物を製造し
た反応系内に該２−オルガノチオ−２−シクロペ
ンテノン類を添加せしめて反応を行なえばよい。
有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十
分な量があれば良く、通常は原料の１〜100倍容
量、好ましくは２〜20倍容量が用いられる。 三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前記し
た調製時に存在せしめておくこともでき、その系
内に２−オルガノチオ−２−シクロペンテノンを
加えて反応を実施することもできる。 かくして、前記式〔〕で表わされる化合物の
うち、その水酸基が保護され、かつ、その１位の
カルボン酸のエステル体が得られる。本発明の製
造法は立体特異的に進行する反応を用いているた
めに上記式〔〕で表わされる立体配置を持つ出
発原料からは前記式〔〕で表わされる立体配置
を持つ化合物が得られ、上記式〔〕の鏡像体か
らは前記式〔〕entで表わされる前記式〔〕
の鏡像体が得られることになる。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 さらにここで得られた水酸基が保護され、かつ
その１位のカルボン酸がエステル体である化合物
は、次いで必要に応じて脱保護、加水分解、ある
いは塩生成反応に付すことができる。 水酸基の保護基（R²¹および／またはR³¹）の
除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ア
セトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすること
により好適に実施される。反応は通常−78℃〜＋
50℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。
また、保護基がトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル
基の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド、セシウムフルオライド、フ
ツ化水素酸、フツ化水素−ピリジン等を触媒と
し、上記した反応溶媒中で同様の温度で同程度の
時間実施される。 カルボキシル基の保護基（R¹¹）の除去すなわ
ち加水分解反応は、例えばリパーゼ、エステラー
ゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で−
10°〜＋60℃の温度範囲で10分〜24時間程度行な
われる。 本発明によれば、上記の如き加水分解反応によ
り生成せしめたカルボキシル基を有する化合物
は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそ
れ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム
などの塩基性化合物あるいはアンモニア、トリメ
チルアミン、モノエタノールアミン、モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることにより行
なわれる。 以上の方法により製造される前記式〔〕で代
表される新規７−チアプロスタグランジンE₁類
は、出発原料として用いた前記式〔〕で代表さ
れる有機リチウム化合物のＢの種類によつて、下
記式〔−ａ〕（Ｂがエチニレン基のとき）、下記
式〔−ｂ〕（Ｂがビニレン基のとき）、下記式
〔−ｃ〕（Ｂが置換ビニレン基のとき）の３種類
の誘導体の形で得られることになる。 すなわち、下記式〔−ａ〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｄおよびｎは前
記定義に同じである。〕 で代表されるテトラヒドロ−７−チアプロスタグ
ランジンE₁類、 下記式〔−ｂ〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｄおよびｎは前
記定義に同じである。〕 で代表されるデヒドロ−７−チアプロスタグラン
ジンE₁類、 および下記式〔−ｃ〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｄおよびｎは前
記定義に同じである。また、R⁵、R⁶は水素原子
またはC₁〜C₅のアルキル基であるが、R⁵とR⁶は
同時に水素原子であることはない。〕 で代表される置換デヒドロ−７−チアプロスタグ
ランジンE₁類である。上記式〔−ｂ〕および
〔−ｃ〕で表わされるデヒドロ−７−チアプロ
スタグランジンE₁類のＡとＤにはさまれたビニ
レン基はＥ体、Ｚ体およびこれらの任意の割合の
混合物を含む。 本発明の方法によつて得られる上記式〔−
ｂ〕で代表されるデヒドロ−７−チアプロスタグ
ランジンE₁類は、上記式〔−ａ〕で代表され
るテトラデヒドロ−７−チアプロスタグランジン
E₁類を水素添加触媒の存在下に接触還元するこ
とによつても得ることができ、さらに上記式〔
−ｂ〕で代表されるデヒドロ−７−チアプロスタ
グランジンE₁類を水素添加触媒の存在下に接触
還元することによつて、下記式〔〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｄおよびｎは前
記定義に同じである。〕 で代表される７−チアプロスタグランジンE₁類
が製造される。該接触還元反応は水素添加触媒の
存在下に実施される。かかる水素添加触媒として
は通常使用されるパラジウム系触媒、白金触媒、
あるいはロジウム触媒が用いられる。パラジウム
系触媒としてはパラジウム−活性炭、パラジウム
−炭酸カルシウム、パラジウム−硫酸バリウムな
どがあげられるが、なかでもパラジウム−活性炭
が好ましい。また〔−ａ〕から〔−ｂ〕への
還元反応のみを進行させ上記式〔−ｂ〕で代表
されるデヒドロ−７−チアプロスタグランジン
E₁類を得る時にはリンドラー触媒またはキノリ
ンで被毒されたパラジウム−硫酸バリウム触媒が
好適に用いられる。 白金触媒としては酸化白金、白金黒などが用い
られるが本発明方法の出発原料には硫黄原子がス
ルフイド結合を形成して含まれているためにこの
硫黄原子が触媒毒となる傾向が認められるため、
好ましい水素添加触媒としては選ばれない。ロジ
ウム触媒としてはクロロトリス（トリフエニルホ
スフイン）ロジウム（）などがあげられる。そ
の他の例示としてはルテニウム系触媒などもあ
り、これら水素添加触媒に関する詳細は各種触媒
に対する反応条件等も含めて日本化学会編「新実
験化学講座15、酸化と還元」（丸善株式会社）、
333頁〜448頁（1977）に記載されているので参照
されたい。 反応条件の一例を示すとパラジウム−活性炭を
水素添加触媒として用いた場合、反応溶媒として
は酢酸エチル、エタノール、メタノールが使用さ
れ、通常、常圧下室温にて数分間から数日反応さ
せれば充分である。 なお、上記式〔−ａ〕で代表されるテトラデ
ヒドロ−７−チアプロスタグランジンE₁類を出
発原料とし、途中上記式〔−ｂ〕で代表される
デヒドロ−７−チアプロスタグランジンE₁類を
単離することなしに還元を実施し、上記式〔〕
で代表される７−チアプロスタグランジンE₁類
を得てもよく、リンドラー触媒またはキノリンで
被毒されたパラジウム−硫酸バリウム触媒の場合
以外はこの方法が採用される。 かくして得られた式〔−ｂ〕および式〔〕
の化合物の単離は通常実施されている方法がその
まま用いられ、ロカ、洗浄、抽出、クロマトグラ
フイーなどの操作により達成される。 本発明の製造方法において触媒還元を重水素
中、またはトリチウム中で実施することにより重
水素またはトリチウムで標識された式〔−ｂ〕
で代表されるデヒドロ−７−チアプロスタグラン
ジンE₁類および重水素またはトリチウムで標識
された式〔〕で表わされる７−チアプロスタグ
ランジンE₁類が得られるという注目すべき特徴
を有している。かかる重水素またはトリチウムで
標識された化合物は対応する医薬品として有用な
７−チアプロスタグランジンE₁類の定量あるい
は生体内動態の研究に有用な化合物であり、この
点からも本発明方法の有用性を示しているものと
いえる。 こうして得られた上記式〔〕の７−チアプロ
スタグランジンE₁類、なかでもR²およびR³が水
素原子である７−チアプロスタグランジンE₁類
は抗血小板凝集作用、血管拡張作用等のプロスタ
グランジン様作用を有し、人間を含む哺乳動物に
おいて、血小板凝集阻止薬、血栓形成の治療また
は予防に有用である。また、血圧降下作用を有す
るため、高血圧の治療剤としても有用である。 本発明の７−チアプロスタグランジンE₁類は、
これらの目的のため、経口的にあるいは直腸内、
皮下、筋肉内等の非経口的に投与されうるが、好
適には経口投与または直腸内投与によるのがよ
く、かかる投与経路は患者にとつて便利である。 経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とされる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤に
おいては、１つまたはそれ以上の活性物質が少な
くとも１つの不活性な希釈剤、例えば、よく用い
られる炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、ア
ルギン酸あるいは乳糖と混合される。製剤は常法
に従つて行なわれるが、希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤を含
有していてもよい。 経口投与のための液体製剤としては、乳濁剤、
浴液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるいはエリキシル
剤の剤型をとることができる。これらは、一般的
に用いられる不活性な希釈剤、例えば水あるいは
流動パラフインを含むことができる。 この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例
えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香
剤あるいは防腐剤を含んでいてもよい。 また、この液体製剤は、ゼラチンのような吸収
されやすい物質のカプセルとしてもよい。 直腸内投与のための固形製剤としては、１つま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐剤が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤である。非水性の
溶剤または懸濁剤としては、例えば、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリープ
油の如き植物油、オレイン酸エチルのような注射
しうる有機エステルがある。このような製剤はま
た、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含むことができる。これらは、例えば、バ
クテリア保留フイルターをとおす過、殺菌剤の
配合あるいは照射によつて無菌化できる。また、
無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することがで
きる。 本発明の７−チアプロスタグランジンE₁類は、
サイクロデキストリンの包接化合物として用いる
ことによつて、その安定性が増大し、経口投与に
好適なものとなるので、包接化合物として製剤化
するのが好ましい。 包接化合物は、例えばサイクロデキストリンを
水及び／または水と混和しうる有機溶媒に溶かし
て、これを水と混和しうる有機溶媒に溶かした７
−チアプロスタグランジンE₁類に加え、得られ
る混合物を加熱することによつて製造される。目
的とするサイクロデキストリン包接化合物は、減
圧濃縮によつて、あるいは冷却して過するか、
またはデカンテーシヨンによつて単離される。サ
イクロデキストリンは、α−、β−、あるいはγ
−サイクロデキストリンあるいは、これらの混合
物が用いられる。 本発明の７−チアプロスタグランジンE₁類の
投与量は、１日、体重Kgあたり0.01μｇ〜100mgで
あり、1μｇ〜10mgが好ましい。これらの投与量
は、患者の病状、体重、年令あるいは投与経路に
より左右される。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ ピリジニウムクロロクロメート（PCC）100ｇ
（0.46mol）をメチレンクロライド500mlにサスペ
ンドさせ氷令し、そこに３−メチルペンタン−
１，５−ジオール679ｇ（0.575mol）を滴下し
た。氷冷下３時間撹拌後、エーテル600mlを加え
セライト過した。液を濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトで精製すると、20％酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン溶出部に約40ｇの粗成物を得た。これ
を減圧蒸留することにより39.1ｇ（収率73％）の
２−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロピラン
を得た。 b.p.：80−84℃（12mmHg） NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.8−1.0（3H、ｍ）、
1.0−2.3（5H、ｍ）、3.2−5.4（4H、ｍ） 参考例 ２ 水素化ナトリウム（50％ oil dispersion）
28.4ｇ（0.592mol）をペンタン洗浄後、ジメチル
スルホキシド（DMSO）200mlを加え75−80℃で
50分撹拌した。氷冷下エチルトリフエニルホスホ
ニウムブロマイド136ｇ（0.366mol）のDMSO
（300ml）溶液を滴下し、室温で４時間撹拌後、氷
冷下飽和塩化アンモニウム水溶液１を加え、エ
ーテル（２×１）で抽出した。希塩酸、飽和
NaHCO₃溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、
MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去し、冷凍庫に放置
後、析出した結晶を別した。液を濃縮し、シ
リカゲルカラムで分離精製すると、10〜20％酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に17.7ｇ（収率63
％）の３−メチル−５−ヘプテン−１−オールを
得た。 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.89（3H、ｄ、Ｊ＝
６Hz）、 1.56（3H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、 1.3−2.2（5H、br）、3.66（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 5.2−5.8（2H、ｍ） （400MHzNMRより２重結合は、Ｚ体が主で10
〜20％のＥ体を含んでいることが確認される。） 参考例 ３ ピリジニウムクロロクロメート（PCC）48.1ｇ
（022mol）をメチレンクロライド340mlに懸濁し、
氷冷下３−メチル−５−ヘプテン−１−オール
17.4ｇ（0.136mol）のメチレンクロライド（70
ml）溶液を滴下した。室温で1.5時間撹拌後、エ
ーテル１を加えセライト過後、液を濃縮蒸
留すると13.6ｇ（収率80％）の３−メチル−５−
ヘプテン−１−オールを得た。 b.p.：83℃（46mmHg） NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.95（3H、ｍ）、1.57
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 1.8−2.6（5H、broad）、5.1−5.8（2H、ｍ）、 9.83（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz） 参考例 ４ テトラヒドロフラン80ml中に室温で、アセチレ
ンガスを１時間バブルさせ（その後も反応終了時
までバブルを続ける）、氷冷後、ｎ−ブチルマグ
ネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液
（2.29M）42.7ml（97.8ｍmol）を滴下し、室温で
１時間20分撹拌した。３−メチル−５−ヘプテン
−１−オール8.7ｇ（69ｍmol）のテトラヒドロ
フラン（13ml）溶液を氷冷下滴下した後、室温で
１時間30分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、エーテルで２回抽出後、希塩酸、飽和
NaHCO₃溶液、飽和食塩水で洗浄後、MgSO₄で
乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマ
トで精製すると、10〜20％酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン溶出部に7.38ｇ（収率71％）の５−メチル−
１−ノニン−７−エン−１−オールを得た。 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：090（3H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、 168（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、 244（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 42−47（1H、br）、5158（2H、ｍ） 参考例 ５ ５−メチル−１−ノニン−７−エン−１−オー
ル3.54ｇ（23.3ｍmol）をジメチルホルムアミド
（50ml）に溶解し、イミダゾール3.97ｇを加え、
氷冷下トリメチルクロロシラン37mlを加えた。室
温で３時間撹拌後ヘキサンを加え２回抽出後、ヘ
キサン層を飽和食塩水で２回洗浄した。Na₂SO₄
乾燥後溶媒を留去すると、431ｇ（収率82％）の
５−メチル−３−トリメチルシロキシ−１−ノニ
ン−７−エンを得た。 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.17（9H、ｓ）、0.90
（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、 1.67（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、 2.36（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 4.43（1H、ｍ）、5.2−5.9（2H、ｍ） IR（neat、cm^-1）：3340，2980，1255，1085，
840，750 参考例 ６ ２−メチル−２−ブテン4.04mlのテトラヒドロ
フラン（17ml）溶液に氷冷下1M−ボラン−テト
ラヒドロフランcomplexのテトラヒドロフラン溶
液18.4ml（18.4ｍmol）を加え、氷冷下20分撹拌
した。５−メチル−３−トリメチルシロキシ−１
−ノニン−７−エン3.3ｇ（14.7ｍmol）のテトラ
ヒドロフラン（10ml）溶液を氷冷下滴下後、室温
で１時間45分撹拌後、氷冷し、トリメチルアミン
オキシド4.63ｇを10分間で加えた。室温で1.5時
間撹拌後、水酸化ナトリウム（26ｇ）の水（170
ml）溶液中に加え、次いでヨウ素7.5ｇのテトラ
ヒドロフラン（30ml）溶液を加えた。室温で30分
撹拌後、エーテルで２回抽出し、チオ硫酸ナトリ
ウム溶液、飽和食塩水で撹拌後、MgSO₄で乾燥
した。溶媒を留去すると7.9ｇの粗生成物が得ら
れた。これをメタノール20mlに溶解し、パラトル
エンスルホン酸をスパチユラ一杯加え、室温で40
分撹拌後、飽和NaHCO₃溶液で中和後溶媒を濃
縮した。エーテルで２回抽出後、飽和食塩水で洗
浄した。MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトで精製すると、15％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン溶出部に1.39ｇ（収率34％）
の（1E）−１−ヨード−５−メチル−１，７−ノ
ナジエン−３−オールが得られた。 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.89（3H、ｄ、Ｊ＝
６Hz）、 1.55（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、 3.9−4.4（1H、br）、5.1−5.8（2H、ｍ）、 6.33（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.66（1/2Ｈ、dd、Ｊ＝15Hz、５Hz）、 6.69（1/2Ｈ、dd、Ｊ＝15Hz、５Hz）、 IR（neat，cm^-1）：3350，3040，2980，2950，
1605，948 参考例 ７ ピリジニウムクロロクロメート（PCC）1.9ｇ
にメチレンクロライド12mlを加え懸濁後、（1E）
−１−ヨード−５−メチル−１，７−ノナジエン
−３−オール1.38ｇ（4.9ｍmol）のメチレンクロ
ライド（12ml）溶液を滴下した。室温で１時間撹
拌後、エーテル100mlを加えFlorisilで過後、
液を濃縮した。シリカゲルカラムで精製すると
2.5％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に1.31ｇ
（収率95％）の（1E）−１−ヨード−５−メチル
−１，７−ノナジエン−３−オンが得られた。 NMR（CDCl₃、δppm））：0.89（3H、ｄ）、1.54
（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、 5.0−5.9（2H、ｍ）、 7.13（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、 7.81（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、 参考例 ８ 1.02M−リチウムアルミニウムハイドライド−
テトラヒドロフラン溶液13.21mlに氷冷下エタノ
ール593mgのテトラヒドロフラン（15ml）溶液を
滴下し、室温で30分撹拌した。氷冷下(S)−（−）−
１，1′−ビ−２−ナフトール3.69ｇのテトラヒド
ロフラン（15ml）溶液を滴下し、室温で45分撹拌
した。−100℃に冷却後、（1E）−１−ヨード−５
−メチル−１，７−ノナジエン−３−オン1.19ｇ
のテトラヒドロフラン（15ml）溶液を滴下後、−
100℃で１時間撹拌した。メタノール（２ml）、お
よび水を加え室温で50分撹拌後、酢酸エチルおよ
び硫酸マグネシウムを加え一夜撹拌後吸引過し
た。液濃縮後、シリカゲルカラムクロマトで精
製後さらに高速液体クロマトで分離すると（12％
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶出）less polarな
（1E、3S、5R）−１−ヨード−５−メチル−１，
７−ノナジエン−３−オール423mg（収率30％）
及びmore polarな（1E、3S、5S）−１−ヨード
−５−メチル−１，７−ノナジエン−３−オール
457mg（収率33％）を得た。 ●（1E、3S、5R）−１−ヨード−５−メチル−
１，７−ノナジエン−３−オール 〔α〕²³ _D：＋10.0（C0.52、MeOH） NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.89（3H、ｄ、Ｊ＝
６Hz）、 1.54（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、 4.12（1H、br）、5.1−5.8（2H、ｍ）、 6.26（Ｈ、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.56（1H、dd、Ｊ＝15Hz、５Hz） IR（neat、cm^-1）： 3350，3040，2980，2950，1608， 1170，1058，950，700，678 Mass（EI、ｍ／ｅ）：223（Ｍ−57）、183 ●（1E、3S、5S）−１−ヨード−５−メチル−
１，７−ノナジエン−３−オール 〔α〕²³ _D：＋3.89（C0.54、MeOH） NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.87（3H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、 1.53（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、 4.08（1H、br）、5.0−5.8（2H、ｍ）、 6.23（Ｈ、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.57（1H、dd、Ｊ＝15Hz、５Hz） IR（neat、cm^-1）：3350，3040，2980，2950，
1608， 1170，1012，950，700 Mass（EI、ｍ／ｅ）：262（Ｍ−18）、223（Ｍ−57）、
183 参考例 ９ （1E、3S、5R）−１−ヨード−５−メチル−
１，７−ノナジエン−３−オール391mgをジメチ
ルホルムアミド2.5mlに溶解後、ｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン274mg、次いでイミダゾール248
mgを加え、室温で16時間撹拌した。水を加え、ｎ
−ヘキサンで２回抽出後、有機層を食塩水で洗
浄、MgSO₄乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトで精製すると、ｎ−ヘキサン溶
出部に505mg（収率92％）の（1E、3S、5R）−１
−ヨード−５−メチル−１，７−ノナジエン−３
−オール ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを
得た。 〔α〕²⁴ _D：−40.1（C0.55、MeOH） NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.88（12H、bs）、1.57
（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、 4.12（1H、dt、Ｊ＝８Hz、５Hz）、 5.1−5.8（1H、ｍ）、 6.18（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.58（1H、dd、Ｊ＝15Hz、５Hz） IR（neat、cm^-1）：2980，2950，2880，1258，
1082， 948，838，777 Mass（EI、ｍ／ｅ）：337（Ｍ−tBu）、297，241 同様にして（1E、3S、5S）−１−ヨード−５−
メチル−１，７−ノナジエン−３−オールより、
（1E、3S、5S）−１−ヨード−５−メチル−１，
７−ノナジエン−３−オール−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルが得られた。 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.88（12H、bs）、1.57
（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、 3.9−4.3（1H、ｍ）、5.1−5.8（1H、ｍ）、 6.18（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.58（1H、dd、Ｊ＝15Hz、５Hz） IR（neat、cm^-1）：2980，2950，2880，1260，
1080， 948，838，777 Mass（EI、ｍ／ｅ）：337（Ｍ−tBu）、297，241 実施例 １ （1E、3S、5R）−１−ヨード−５−メチル−
１，７−ノナジエン−３−オールｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル686mgのエーテル（５ml）溶
液に2.2Mのｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液
（1.6ml、3.48ｍmol）を−78℃で加え、２時間撹
拌した。この溶液に、フエニルチオ銅（）（300
mg、1.74ｍmol）のエーテル（２ml）懸濁液にヘ
キサメチルホスホラストリアミド（567mg、3.48
ｍmol）を加えて室温で均一溶液になるまで撹拌
して得られた溶液を加え、−78℃で１時間撹拌し
た。この溶液に４(R)−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−２−（５−メトキシカルボニルペンチル
チオ）−２−シクロペンテノン（647mg、1.74ｍ
mol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を加
え、−78℃で15分間、−40℃で１時間反応させた。
反応終了後、アンモニアを含んだ塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、水層をエーテル（100ml×３）
で抽出し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、乾
燥（MgSO₄）、濃縮して得られた粗生成物をカラ
ムクロマトグラフイーで精製すると、５％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン溶出部に990mg（収率89％）
の（17R）−19，20−デヒドロ−17，20−ジメチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁メチルエス
テルビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
を得た。（このものの△¹⁹−二重結合の立体配置
は、Ｚ体が80〜90％であつた。） NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.88（21H、bs）、3.65
（3H、ｓ）、 3.8−4.4（2H、ｍ）、5.2−5.7（4H、ｍ） IR（neat、cm^-1）：1740，1252，1110，965，882， 835，775 Mass（EI、ｍ／ｅ）： 583（Ｍ−tBu）、441，381，347 同様にして、（1E、3S、5S）−１−ヨード−５
−メチル−１，７−ノナジエン−３−オールｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルから、（17S）−
19，20−デヒドロ−17，20−ジメチル−７−チア
プロスタグランジンE₁メチルエステルビス−（ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル）が得られた。 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：088（21H、bs）、366
（3H、ｓ）、 38−44（2H、ｍ）、52−57（4H、ｍ） IR（neat、cm^-1）：1740，1252，1110，965，882， 835，775 Mass（EI、ｍ／ｅ）：583（Ｍ−tBu）、441 実施例 ２ 実施例１で得られた（17R）−19，20−デヒド
ロ−17，20−ジメチル−７−チアプロスタグラン
ジンE₁メチルエステルビス−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル）640mgをアセトニトリル（20
ml）に溶解し、ピリジン0.9ml次いでピリジニウ
ムポリ（ハイドロゲンフルオライド）17mlを加え
２時間室温で撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和後、酢酸エチルで抽出した後、有機層を
飽和KHSO₄溶液、NaHCO₃溶液、次いで食塩水
で洗浄した。MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去後、
シリカゲルクロマトで精製すると70〜80％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン溶出部に363ｇ（収率88％）
の（17R）−19，20−デヒドロ−17，20−ジメチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁メチルエス
テルが得られた。 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.90（3H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、 3.60（3H、ｓ）、3.5−4.4（4H、br）、 5.2−5.8（4H、ｍ） IR（neat、cm^-1）：3425，1735，1438，1200，
1172， 1080，965 Mass（EI、ｍ／ｅ）：394（Ｍ−H₂O）、376（Ｍ−
2H₂O） 同様にして実施例１で得られた（17S）−19，
20−デヒドロ−17，20−ジメチル−７−チアプロ
スタグランジンE₁メチルエステルビス−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル）から、（17S）−
19，20−デヒドロ−17，20−ジメチル−７−チア
プロスタグランジンE₁ メチルエステルが得ら
れた。 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.90（3H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、 33.62（3H、ｓ）、3.5−4.4（4H、br）、 5.2−5.8（4H、ｍ） IR（neat、cm^-1）：3420，1738，1438，1200，
1170， 1080，965 Mass（EI、ｍ／ｅ）：394（Ｍ−H₂O）、376（Ｍ−
2H₂O） 実施例 ３ （17R）−19，20−デヒドロ−17，20−ジメチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁メチルエス
テルビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
13mgを酢酸エチル１mlに溶解後、10％−ハラジウ
ムチヤーコル18mlを加え、反応系を水素置換し、
室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒を別
後、液を濃縮し、得られた粗生成物をアセトニ
トリル0.5mlに溶解し、ピリジン15μ次いでピリ
ジニウムポリ（ハイドロゲンフルオライド）約
0.03mlを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を
NaHCO₃水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、
有機層をKHSO₄水溶液、NaHCO₃水溶液、食塩
水で洗浄後、MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去後、
得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフイー
（HPLC、カラム TSK−GEL、OH−120，５％
EtOH−ｎ−ヘキサン）で分取すると、4.7mg（収
率56％）の （17R）−17，20−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE₁メチルエステルが得られた。 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.8−1.0（6H、ｍ）、
3.65（3H、ｓ）、 4.0−4.3（2H、ｍ）、5.65（2H、ｍ） IR（neat、cm^-1）：3400，1740，1260，1200，
1170， 1080，965 Mass（EI，ｍ／ｅ）：414（Mt）、396（Ｍ−H₂O）、
378（Ｍ−2H₂O）、 269，237 同様にして、（17S）−19，20−デヒドロ−17，
20−ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁
メチルエステルビス−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル）から（17S）−17，20−ジメチル−
７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
を得た。 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.9（6H、ｍ）、3.65
（3H、ｓ）、 4.0−4.4（2H、ｍ）、5.60（2H、ｍ） IR（neat、cm^-1）：3400，1740，1260，1200，
1170， 1080，965 Mass（EI，ｍ／ｅ）：414（M⁺）、396（Ｍ−H₂O）、
378（Ｍ−2H₂O）、 269，237，218 実施例 ４ （17R）−19，20−デヒドロ−17，20−ジメチ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁メチルエス
テル10mgを酢酸エチル１mlに溶解し、10％パラジ
ウムチヤーコル10mgを加え、反応系を水素で置換
後、室温で５分間撹拌した。パラジウム触媒を
別後、液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液
体クロマトグラフイー（HPLC、カラムTSK−
GEL OH−120、５％EtOH−ｎ−Hexane）で
精製すると、（17R）−17，20−ジメチル−７−チ
アプロスタグランジンE₁メチルエステル３mg
（収率30％）が得られた（物性値は実施例３と同
じ）。 同様にして（17S）−19，20−デヒドロ−17，
20−ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁
メチルエステルより（17S）−17，20−ジメチル
−７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステ
ルを得た。 実施例 ５ in vitro血小板凝集阻止作用 被検薬のin vitro血小板凝集阻害作用を兎を用
いて検定した。即ち、体重2.5〜3.5Kgの日本在来
白色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン酸三ナト
リウム溶液１に対して血液９の割合で採血し、
1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富血小板
血漿）として取り分けた。下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し、二層に分かれる上層
部をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血
小板数は６〜７×10⁵／μにPPPで希釈調整し
た。調整後のPRP250μに被検薬25μを加えて
37℃で２分間preincubationした後ADP10μM
（final）を添加してアクリゴメーターで透過度の
変化を記録した。なお、被検薬物はエタノールに
10mg／mlとなるように溶解した後、リン酸緩衝液
（PH7.4）にて順次希釈して使用した。凝集阻害率
は下記式にて求めた。 阻害率（％）＝（１−Ｔ／T₀）×100 T₀：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ：被検薬添加系の透過度 阻害率が50％を越す薬物の最低濃度をIC₅₀値と
して示した。結果は第１表に示す。 【表】 実施例 ６ （錠剤の製造） １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分 ５mg 乳 糖 300mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 400mg 活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20メツシユのフルイ
を通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び20メツシユ
のフルイを通した。こうして得た顆粒をステアリ
ン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。 活性成分として、代表的に実施例２で得られた
化合物を用いた。 実施例 ７ （カプセル剤の製造） １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 10mg 微晶セルロース 300mg 無定形珪酸 ５mg 315mg 細かく粉末化した活性成分、微晶セルロース及
び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼ
ラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に実施例２で得られた
化合物を用いた。 実施例 ８ （散剤の製造） 次の組成よりなる散剤を製造した。 活性成分 10mg ラクトース 100mg トウモロコシ澱粉 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 220mg 活性成分、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を
混合し、次いでこれにヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を添加混合し、乾燥して散剤を製造し
た。 活性成分として、実施例２で得られた化合物を
用いた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［′］ ［式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基また
   は１当量のカチオンを表わし、R²、R³は同一も
   しくは異なり、水素原子またはトリ（C₁〜C₇）
   炭化水素シリル基を表わし、Ａは単結合または
   C₁〜C₁₀の直鎖もしくは分岐アルキル基を表わし、
   Ｂはエチニレン基、またはビニレン基を表わし、
   Ｄは水素原子またはC₁〜C₅アルキル基を表わ
   す。］ で表わされる化合物ならびにそれらの鏡像体ある
   いはそれらの任意の割合の混合物である７−チア
   プロスタグランジンE₁類。 ２ 下記式［″］ ［式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基また
   は１当量のカチオンを表わし、Ａは単結合または
   C₁〜C₁₀の直鎖もしくは分岐アルキル基を表わし、
   Ｂはエチニレン基、またはビニレン基を表わし、
   Ｄは水素原子またはC₁〜C₅アルキル基を表わ
   す。］ で表わされる７−チアプロスタグランジンE₁類
   の有効量と製剤学的に許容される担体を含む血小
   板凝集阻害剤。