JPS6172747A - ７―チアプロスタグランジンｅ１類およびそれを有効成分とする血小板凝集阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規７−チアプロスタグランジンＥ。

類およびその製造法ならびＫそれを有効成分とする薬剤
に関する。

更に詳細には医薬品としておよびその中間体として有用
な新規７−チアプロスタグランジンＥ、　Ｉ！、および
２−オルガノチオ−２−シクロベンテノン類に有機銅化
合物を共役付加させ次いで必要に応じて脱保護および／
または加水分解および／または塩生成反応せしめて該７
−チアプロスタグラ／シフＥ、類を製造する方法、なら
びにアーチアブａスタグランジンＥ、類のデヒドａおよ
びテトラデヒドロ誘導体を水素添加反応せしめて該アー
チアブａスタグランジンＥｌｌｌ製造する方法、ならび
にそれを有効成分とする、、１　　　　　薬剤に関する
。

〈従来技術〉 天然グロスタグランジン類は生物学的および薬通学的に
高度な活性を持つ局所ホルモンとして知られており、そ
れ故にそれらの誘導体に関する研究も数多く行なわれて
いる。天然型グロスタグランジン類の中でもプロスタグ
ランジン均は強い血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等
を有し、臨床への応用が期待されている。

天然プロスタグラ／ジン類、特にＰＧＥ、類の最大の欠
点は、経口投与によって速やかに代謝されるため経口投
与で用いることができず、通常静注により用いなければ
ならない点にある。

従来、天然プロスタグランジン類の骨格を形成する炭素
原子の１個又は２個を硫黄原子で置き換えた人ニブロス
タグランジン類の研究も種種行なわれ−Ｃいる。

例えば、１位の炭素原子を硫黄原子で置換した骨格を持
つ（従って１位に硫黄原子が存在するのでＩｓを冠して
表示される、以下他の位置が硫黄と置換されたものＫつ
いても同様に硫黄の置換位置に相当する番号とＳとを冠
して表示する）ＩＳ−プロスタグラ／ジンＥ、又はＦ、
α類（ジャーナルオブオルガニツクケミストリー（Ｊ−
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、　４０．５２１　（１９７５
）および特開昭５３−３．４７４７）、　　３　Ｓ　−
１１−デオキシプロスタグランジンＥ、　（テトラヘド
クンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ＠ｒ
ｓ　Ｌ　１９７５＋　７６５およびジャーナルオブメデ
イシナルケミストリー（Ｊ、Ｍ・ｄ。

Ｃｈｅｍ、）、　２０．１６６２　（１９７７）　）、
　　７　Ｓ−プロスタグランシフＦ１α類（ジャーナル
オブアメリカンケミカルノサイエテイー（Ｊ、Ａｍｅｒ
−Ｃｈｓｍ、　Ｓｏｅ、）。

９６、６７５７（１９７４））、　　９　Ｓ−ブクスタ
グランジンＥ、類（テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈａｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　Ｌ　１９７４＋　４２
６７および４４５９　；テトラヘト′″ａｙレターズ（
Ｔ＠ｔｒａｌ＋＠ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）ｅ　１
９７Ｌ４７９３およびへ、テロサイクルズ（Ｈｅ　ｔｅ
ｒｏｃｙｅｌｅｓ　）　＋６、１０９７　（１９７７）
　）、　１１　Ｓ−グロスタグランジン”＋　又ハＦｌ
α’ｍ＜テトラヘドロンレターズ（Ｔ＠ｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　ＬｓＬｔａｒｓ　Ｌ　１９７５＋　１１６５　）
＋　１３３−グロスタグランジンＥ又はＦ類（ＵＳＰ、
　４０８０゜４５８　（１９７８）　）、および１５Ｂ
−プロスタグランシフＥ、類（テトラヘトａｙｖターズ
（Ｔｅｔｒｍｈ＠ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　）＋　１９
７７＋　１６２９　）等が知られている。

本発明者らは先に７−チアゲロスタグラ／ジンＥ、ｌ！
導体類の合成に成功し、別途報告したが（Ｌ！＃開昭５
７−１０８０６５　）、今回、前記７−チアプロスタグ
ランジンＥ、誘導体類の新規な類縁化合物に関して鋭意
研究した結果、新規なデヒドロ及びテトラデヒドａ−７
−チアプロスタグランジンＥ、類を得るととに成功し、
本発明に到達したものである。

〈発明の構成及び作用効果〉 本発明では、下記式ＣＩ） で表わされる化合物ならびにそれらの鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である新規７−チアプロスタ
グランジンも類が提供される。

ＲＩは水素原子、Ｃ，−Ｃ，。アルキル基、置換もしく
は非置換のフェニル基、置換もしくは非ｆｉｌｌ換のＣ
８〜Ｃ２゜シクロアルキル基、置換もしくは装置、１　
　換のフェニルＣＣ１〜Ｃ２）アルキル基、ｔたは１当
景のカチオンを表わす。

Ｃ，−ＷＣ，、のアルキル基としては、例えば、メチル
、エチル、ｎ−グロビル、１Ｍ０−プロピル。

ｎ−ブチル、　　５ｅｅ−ブチルｔ　　ｔｓｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルｅｎ−ヘゲチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状または分
岐状のものを挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハロゲ／Ｎ子、ヒドロキ７基。

Ｃ！〜Ｃ丁アシロアシロキシ基ａゲン原子で置換されて
いてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ０〜Ｃ４アルコキシ基。

ニトリル基、カルボキシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコ
Φジカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子としては
、弗素、＃ｌ素又は臭素等、特に弗素または塩素が好ま
しい。Ｃ，−Ｃ，アクａキシ基としては、例えばアセト
キシ、グロピオエルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、　　
１ｓｏ−ブチリルオキシ　、　　、（レリルオキシ、　
　１ｓｏ−バレリルオキ７、カプロイルオキシ、エナン
チルオキシまたはベンゾイルオキシ等を挙げることがで
きる。

ハロゲンで置換されていてもよいＣ，−Ｃ４アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル＋　　ｉｇｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、りａａメチル、ジクロロメチ
ル、トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げる
ことができる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜
Ｃ４アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポギシ、１８０−プロポキン、ｎ−ブトキシ
。

クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメト
キシ等を好ましいものとして挙げることができる。（Ｃ
，〜Ｃ０）アルコキ７カルボニル基としては、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、ヘキフルオキ７カルボニル等を挙げることがで
きる。

置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。

置換本しくけ非置換のＣ１〜ＣＩ６シクａアルキル基と
しては、上記したと同じ置換基で置換されているかまた
は非置換の、飽和または不飽和のＣ５〜Ｃｌ０１好まし
くはＣ，−Ｃ６，特に好ましくはＣ０の基、例えば７ク
ロプロビル、シクロ′ペンチル。

７クロヘキシル、シクロへキモニル。シクロヘプチル、
７ククオクチル、７クロデシル等を挙げることができる
。

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ＋〜Ｃ２）アルキル
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換のベンジル、α−７エネチル
、β−フェネチルを挙げられる。

１当量のカチオンとしては、例えばＮＨ４＋　、テトラ
メチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチ
ルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ペアジルア
ンモニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリニウム
カチオン、モノエタノールアンモニウム、ピペリジニウ
ムカチオンなどのアイモエウムカチオン；　Ｎａ”、　
Ｋ＋などのアルカリ金属カチオ７　；　１／２　Ｃ＆”
＋＋　１／２Ｍ？＋。

１／２Ｚｎ”、　１／３Ａｊ”十などの２価もしくは３
価の金属カチオン等を挙げることができる。

ＲＩとしては、水素原子、０１〜Ｃｌ１ｌアルキル基ま
たは１当量のカチオンが好ましい。

Ｒ２およびＲｓは同一もしくは異なり、水素原子。

）　’Ｊ　（ｃ、−Ｃ，）炭化水素シリル基または水酸
基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基である
。

トリ（Ｃ８〜Ｃ２）炭化水素シリル基としては、例えば
トリメチルシリル、トリエチル７リル、を−ブチルジメ
チルシリル基の如ｅトＩＪ（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルシリ
ル；ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如きジフェニル（
Ｃ，〜Ｃ４）アルキルシリル；またはトリベンジルシリ
ル基等を好ましいものとして挙げることができる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキン−２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキ
シメチル。

２−テトラヒドロビジニル、２−テトラヒトａ、、１　
　　　フラニル又は６．６−シメチルー３−オキサ−２
−オキソピンクｃ＋　（３，１，０）へキス−４−イル
基を挙げることができる。これらのうち、２−チトラヒ
ドロビラニル、２−テトラヒドロ７うニル、１−エトキ
シエチル、２−メトキシ−２−プロピル、（２−メトキ
シエトキシ）メチル又は６，６−シメチルー３−オキサ
−２−オキソピンクｅｌ　（３，１，０）へキス−４−
イル基が特に好ましい。

Ｒ１またはＲ１としては、これらのうち水素ぷ子、トリ
（Ｃ８〜Ｃ４）アルキルシリル基、ジフェニル（０１〜
Ｃ４）アルキル７リル基、２−テトラヒドロピラニル基
、２−テトラヒドロフラニル基。

１−エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル基
、（２−メトキシメチル７）メチル基又は６．６−シメ
チルー３−オキサ−２−オキソピンクク（３，１，０）
へキス−４−イル基が好ましい。

上記式（ＤにおいてＲ４は水素原子、メチル基またはビ
ニル基を表わす。

上記式（Ｄ　においてＡは単結合またはＣ０〜ＣＩＯの
直鎖もしくは分岐アルキル基を表わす。直鎖アルキル基
としてはメチレン基、エチレン基。

プロピレン基、ブチレン基、ぺ／チレ／基、デ７レン基
等を挙げることができる。分岐アルキル基は、上記直鎖
アルキレン基に任意にメチル基、エチル基、ｆｌ−プロ
ピル基、　　１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−
ブチル基等が１〜数個置換したものを挙げることができ
る。それらの例としては、メチル基が１つ又は２つ置換
し九メチレン基、１−メチルエチレン（ＰＧｎｕｍｂｅ
ｒｉｎｇで番号の若い方から置換位置の番号・を１，２
．・・・・・・・・・とつけることにする）、２−メチ
ルエチレン＋Ｌ１−））チルエチ＋ｚｙ、１−エチルエ
チレン、１−メチルプロピレン、１．１−２メチルプロ
ピレン、２−メチルプロピレン。

２−エチルプロピレン、３−メチルプロピレン。

１−メチルブチレン、１，１−ジメチルブチレン。

２−メチルブチレン、３−メチルブチレ／、ｌ−エチル
ブチレン、４−メチルブチレン、１−メチル−ヘキシレ
ン、２−エチルプロピレン。

１　１ｓｏ−プロピルエチレン、２−ｎ−プロピルプロ
ピレン、２−ｎ−ブチルエチレン、３−ｔ−ブチルブチ
レン基等が挙げられるが、特にメチル基又はエチル基が
置換したものが好ましい。これらのＡのうち、単結合、
メチレン基。

エチレン基、プαビレ７基、ブチレン基、メチルメチレ
ン基、ジメチルメチレン基、１−メチルエチレン基、１
，１−ジメチルエチレン基、２−メチルエチレン基、１
−メチルプロピレン基。

１．１−ジメチルプロピレン基、２−メチルプロピレン
基、１−メチルブチレン基、２−メチルブチレン基を好
ましいものとして挙げることができる。これらのうち、
置換基がつくととＫより立体異性を生ずるものは、８体
、８体およびそれらの任意の割合の混合物を含有する。

上記式（１）においてＢは、エチニレン基、またはＣ，
−％−Ｃ，のアルキル基で置換されていてもよいビニレ
ン基を表わす。Ｃ８〜Ｃ，のアルキル基としてはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基。

１１０−プロピル基＃　ｎ−ブチル基、５ｅｃ−＋ブチ
ル基、ｔ−ブチル基りｎ−ペンチル基、ｎ＠０−ペンチ
ル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。このような
りの中で、エチニレン基、　　ｅｌｓ−ビニレン基ｒ　
　ｔｒａｎｓ−ビニレン基、ｃｉｓ　　＆Ｑ：　ｔｒａ
ｍｓ−ビニレン基の任意の割合の混合物。

１−メチルビニレン基（Ｐ　Ｇ　ｎｇｍｂ＠ｒｉｎｇで
番号の若い方の位置から、１位、２位とした）、２−メ
チルビニレン基が好ましいものとして挙げられる。

上記式（１）において、Ｄは水素原子またはＣ３〜Ｃ１
のアルキル基を表わす。Ｃ１〜Ｃｓのアルキル基として
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基−Ｉ畠Ｏ−プロ
ピル基Ｉ　ｎ−ブチル基、　　ｌ１ｌｅ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基−ｎｅｏ−ペンチル基など
が挙げられる。これらのＤのうち、水素原子、メチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、　　１ｓｏ−プロピル基
、ｎ−ブチル基が好ましいものとして挙げられるが、メ
チル基、エチル基が特に好ましい。

１　　　　上記式ＣＩ）においてれはｏｔたは１を表わ
し、０が特に好ましい。

上記式（１）で表わされる化合物の８位は下記式（１−
２） で表わされる８Ｒ体および 下記式（１−３） で表わされる８８体のどちらか一方またはそれらの任意
の割合の混合物を表わす。

上記式（１）においてＢ　ｗｍ　Ｑの場合は下記式（Ｉ
−１） で表わされる１５Ｓ体と、下記式（１−４）で表わされ
る１５Ｒ体のどちらか一方またはそれらの任意の割合の
混合物を表わすが、上記式（１−１）で表わされる１５
３体が好ましい。またｎ＝１の場合も１６位のＲ，Ｓお
よびそれらの任意の割合の混合物を含む。

上記式（１）で表わされる化合物の立体配置は天然のプ
ロスタグランジンＥ、型であるために特に有用な立体異
性体であるが、本発明ではその鏡像体である下記式（Ｄ
・ｎｔ で表わされる異性体あるいはそれらの任意の割合の混合
物も含むものである。

なお上記式（ｉ）、ｃ　（ｔ−ａ）＋　　（１−ｂ）、
（１−１）、Ｃｌ−２）、　（ｒ−３）、　（ｒ−４）
および（Ｖ’）を含む）で代表される化合物とは上記式
ＣＤ（〔ｆ−轟）、　　（１−ｂ）ｌ　　（１−１）ｙ
　　〔ｌ−２Ｌ（Ｉ−３Ｌ　　ｌ：１−４）および（Ｖ
）を含む）で表わされる化合物およびその１５　（ｎ　
＝　Ｏのとき）または１６　（ｎ　＝　１のとき）エピ
マーならびにそれらの鏡像体あるいはそれらの任意の割
合の混合物のことを意味する。

本発明により提供される上記式ＣＩ）で代表される新規
７−チアプロスタグラ／ジン′Ｅ１類の好ましい具体例
としては下記に示した化合物をあげることができる。

（１）　　１７．１７，１８．１８−テトラデヒドロ−
７−チアプロスタグランジンＥ１ （２）　　　１７．１７，１８．１８−テトラデヒドロ
−１６−メチル−７−チアプロスタグランジンＥ。

（３）　　１７．１７．１８．１８−テトラデヒドロ−
２０−メチル−７−チアブロスタゲヲンジｙＥ。

（４）　　　１７．１７，１８．１８−テトラデヒドａ
−１６＋１６−シメチルー７−チアプロスタグランジン
Ｅ。

（５）　　　１７．１７．１８．１８−テトラデヒドロ
−１６−ニチルー７−チアプロスタグランジンＥ。

（６）　　１８．１８．１９．１９−テトラデヒドロ−
７−チアプロスタグラ／ジンＥ。

（７）　　　１８．１　Ｂ、１９．１９−テトラデヒド
ａ−１６−メチル−７−チアプロスタグランジンＥ。

（８）　　　１８．１８．１９．１９−テトラデヒドロ
−１６＋１６−シメチルー７−チアプロスタグランジン
Ｅ。

（９）　　　１８．１８．１９．１９−テトラデヒド（
２−１７暗　　　　　　−メチル−７−チアプロスタグ
ランジンＥ１（１０）　　　１８．１　ｇ、１９．１９
−テトラデヒドａ−１７，２０−ジメチル−アーチアブ
ミスタグランジンＥ１ （１１）　　１８．１８．１９．１９−テトラデヒドロ
−１７（Ｓ）、２０−ジメチル−７−チアプロスタグラ
／ジンＥ。

（１２）　　１８，１８ｔｌ　９，１９−テトラデヒド
ロ−１７（Ｒ）、２０−ジ、メチル−７−チアプロスタ
グラフ′）ンＥ。

（１３）　　１８．１８．１９’、１９−テトラデヒド
ロ−１６，２０−ジメチル−７−チアブロスタゲランジ
７　Ｅ。

（１４）　　　１８，１８．１９．１９−テトラデヒド
ロ−１フーニチルーフーチアグロスタグラ／ジンＥ。

（１５）　　１８．１　Ｂ、１９．１９−テトラデヒド
ロ−２０−エチル−７−チアプロスタグラ／ジンＥ。

（１６）　　１８．１８．１９．１９−テトラデヒドロ
−１６−１ｓｏ−プロピル−アーチアブミスタグランジ
ンＥ。

（１７）　　　１９，１９．２０．２０−テトラデヒド
ロ−７−チアプロスタグラ／ジンＥ。

（１８）　　　１９，１９，２０．２０−テトラデヒド
ａ−１６−メチル−アーチアブミスタグランジンＢ。

（１９）　　　１９，１９，２０．２０−テトラデヒド
ａ−１６＋１６−シメチルー７−チアプロスタグランジ
ンＥ。

（２０）　　１９，１９．２０．２０−テトラデヒドロ
−１７−メチル−７−チアプロスタグランジンＢ。

（２１）　　Ｉ　９，１９，２０．２０−テトラデヒド
ロ−１８−メチル−７−チアプロスタグランジン′Ｅ１
（２２）　　　１９．１９＋２０．２０−テトラデヒド
ロ−１６，２０−）メチル−７−チアプロスタグランジ
ンＥ。

（２３）　　　１９．１９，２０．２０−テトラデヒド
ロ−１７，２０−）メチル−７−チアプロスタグランジ
ンＥ。

（２４）　　１９．１９＋２０．２０−テトラデヒドロ
−１７（Ｓ）、２０−ジメチル−７−チアプロスタグラ
ンジンＥ。

（２５）　　　１９．１９，２０．２０−テトラデヒド
ロ−１７（Ｒ）、２０−ジメチル−７−チアプロスタグ
ランジンＥ１ （２６ン　　１９．１９，２　Ｑ、２０−テト２デとド
ロー１６−プａピル−アーチアゲミスタグラ／ジンＥ。

（２７）　　　１９．１９，２０．２０−テトラデヒド
ロ−１７−ブチルーフ−チアプロスタグラン）　：／　
Ｅ。

（２Ｂ）　　　１９，１９．２０．２０−テトラデヒド
ｅｌ−２０−ぺ／チルーアーチアブａスタグランジン（
２９）　　　１９，１９，２０．２０−テトラデヒドロ
−１７−メチル−２０−エチル−アーチアゲａスタグラ
ンジ７Ｅ。

（３０）　　　１９，１９．２０．２０−テトラデヒド
ロ−１６−エチル−２０−メチルーフ−チアプロスタグ
ランジンＥ。

（３１）　　　１９．１９．２０．２０−テトラデヒド
ａ　−７−チアプロスタグランジンＥ１ （３２）　　　１９，１９，２０．２０−テトラデヒド
ロ−１６−メチル−７−チアプロスタグランジンＥ１（
３３）　　１６．１６，１７．１７−チトラデヒドロー
７−チアグロスタグランジンＥｌ （３４）　　　１６．１６．１７．１７−チトラデヒド
ロー２０−メチル−７−チアプロスタグランジンＢ。

（３５）　　　１７．１７１１８．１８−テトラデヒド
ロ−１５−デオキシ−１６−ヒドロキ７−７−チアプロ
スタグランジンｇ。

（３６）　　１７．１７．１８＋１８−テトラデヒドロ
−１５−チオキク−１６−ヒドロキシ−２０−メチル−
アーチアブミスタグランジンＥ。

（３７）　　　１７．１７．１８．１８−テトラデヒド
ロ−１５−チオキク−１６−ヒドロキシ−２０−二チル
ー７−チアゲロスタグランジｙ　Ｅ。

（３８）　　　１８．１８．１９＋１９−テトラデヒド
ロ−１５−デオキシ−１６−ヒトロキシー７−チアグａ
スタグランジンＥ。

（３９）　　　１８．１８，１９．１９−テトラデヒド
ａ−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７−メチル
−７−チアプロスタグラ／ジンＥ。

（４０）　　　１８．１８．１９．１９−テトラデヒド
ロ−１５県 一デオキシー１６−ヒドロキシー１７．２０−ジメチル
−７−チアプロスタグランジンＥ。

（４１）　　　１９．１９．２０．２０−テトラデヒド
ロ−１５−デオキシ−１６−ヒトロキシー７−チアグａ
スタグランジ７− （４２）　　　１９．１９．２０．２０−ナト２デヒド
ロー１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７−メチル
−７−チアプロスタグランジンＥ１（４３）　　　１９
，１９．２０．２０−テトラデヒドロ−１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−１８，２０−ジメチル−アーチア
ブミスタグランジンＥ。

（４４）　　（１）〜（３４）の化合物の１５−メチル
訴導体 （４５）　　（１）〜（３４）の化合物の１５−ビニル
誘導体 （４６）　　（３５）〜（４３）の化合物の１６−メチ
ル訴導体 （４７）　　（３５）〜（４３）の化合物の１６−ビニ
ル誘導体 （４８）　　（１）〜（５）および（３５）〜（３７）
の化合物の（１７１）−１７，１８−ジヒドロ誘導体（
４９）　　（１）〜（５）および（３５）〜（３７）の
化合物の（１７Ｚ）−１７，１８−ジヒドロ誘導体（５
０）　　（１）〜（５）および（３５）〜（３７）の化
合物の１７．１８−ジトリチ誘導体 （５１）　　（１）〜（５）および（３５）〜（３７）
の化合物の１７．１８−ジジュウテリオ（重水素化）誘
導体 （５２）　　（１）〜（５）および（３５）〜（３７）
の化合物の１７＋１８−ジトリチオ誘導体 （５３）　　（６’Ｉ〜（１６）および（３８）〜（４
０）の化合物の１８．１９−ジヒドロ誘導体 （５４）　　（ｅ　）〜（１６）および（３８）〜（４
０）の化合物の＜ｘｓｚ＞−１８，１９−）ヒトｃＩＩ
Ｉ導体（５５）　　（６）〜（１６）および（３８）〜
（４０）の化合物の（１８Ｚ）　−１８，１９−：）ヒ
トａ誘導体（５６）　　（６’Ｉ〜（１６）および（３
８）〜（４０）の化合物のｔＬ１９−９ジュウテリオ訪
導体 （５７）〜（６）〜（１６）および（３８）〜（４０）
の化合物の１８．１９−ジトリチオ誘導体 （５８）　　（１７）〜（３２）および（４１）〜（４
３）の化合物の１９．２０−ジヒドロ誘導体 （５９）　　（１７）〜（３２）および（４３）の化合
物の（１９Ｋ）−１９，２０−ジヒドロ誘導体 （６０）　　（１７）〜（３２）および（４３）の化合
物の（１９ｚ）−１９，２０−ジヒドロ誘導体 （６１）　　（１７）〜（３２）および（４１）〜（４
３）の化合物の１９＋２０−ジジュウテリオ銹導体 （６２）　　（１７）〜（３２）および（４１）〜（４
３）の化合物の１９．２０−ジトリチオ誘導体 （６３）　　（３３）、　　（３４）の化合物の１６．
１７−ジヒドロ誘導体 （６４）　　（３３）　、　　（３４）の化合物の（１
６Ｅ）−１６゜１７−ジヒドロ誘導体 （６５）　　（３３）　、　　（３４）の化合物の（１
６ｚ）−１６゜１７−ジヒドロ誘導体 （６６）　　（３３）　、　　（３４）の化合物の１６
．１７−ジジユウテリオ誘導体 （６７）　　（３３）　、　　（３４）の化合物の１６
．１７−ジトリチオ誘導体 （６８）　　（１）〜（６６）の化合物のメチルエステ
ル（６９）　　（１）〜（６６）の化合物のエチルエス
テル（７０）　　（１）〜（６６）の化合物のす）　Ｉ
Ｊウム塩（７１）　　（１）〜（６９）の化合物の水酸
基（１１位と１５位あるい１１１１位と１６位）がｔ−
ブチルジメチルシリル基および／または２−テトラヒド
ロピラニル基で保護された誘導体 （７２）　　（１）〜（７０）の化合物の鏡像体（７３
）　　（１）〜（７１）の化合物の８位の立体異性体（
７４）　　（１）〜（７１）の化合物の８位の立体異性
体の任意の割合の混合物、 などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。また（１）〜（７１）の化合物の１５位また
は１６位の光学異性体、およびこれらすべてのａｍ体も
同様に例示される。

上記式ＣＩ）で表わされる本発明の新規７−チ（アブロ
スタグランクンＥ、類およびそれらの鏡イ象体あるいは
それらの任意の割合の混合物は下記式（ｎ） で表わされる２−オルガノチオ−２−フクロペンテノン
類、またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混
合物を下記式（ＩＩＴ）［Ｄおよびｎは前記定義に同じ
である。　　　］で表わされる有機リチウム化合物と下
記式（ｍＶ）ＣｕＱ　　　　　　　　　　　　・・・・
・・・・・〔■〕で表わされる銅化合物とから得られる
有機銅化合物と共役付加反応せしめ、必要に応じて脱保
護シよび／または加水分解および／ｉたけ塩生成反応に
付すことにより製造することができる。

本発明のアーチアブａスタグラ／ジンＥ、類の合成経路
を、その原料化合物である２−オルガノチオ−２−７ク
ロペンテノン類の合成経路も含めて図示すると次のよう
になる。

Ｒ１１ 本発明方法の特徴の１つは、出発原料としてｄ／体を朋
いると、途中の中間体は上記に図示した化合物とその鏡
像体との混合物として立体特異的に合成経路を進んで行
き、前記式（ｎ）あるいは前記式（ｒｌｌ）のいずれか
一方が光学活性ならば適轟な段階において分離すること
によシ各々の立体異性体を純品として単離することがで
きることにある。もちろん出発原料として光学活性体を
用いることＫよっても立体異性体を純品として得ること
ができる。

式〔■〕の、２−オルガノチオ−２−ンｌｙａぺ／テノ
ン化合物におけるＢｌｌはＲ１の定義から水素原子およ
び１当量のカチオンを除いたものであシ、１１１はＶの
定義から水１ｇ原子を除いたものである。式（ＩＩＩ）
の有機リチウム化合物におけるＲｓ＋は、Ｒ２にと同様
に、Ｒｓの定義から水素原子を除いたものである。式（
１％’）の銅化合物におけるＱは、塩素、フッ素、臭素
、ヨウ素などのＩ・ロゲ／原子；シアノ基、フェニルチ
オ基または１−ぺ／チニル基を表わす。

式（１１）で表わされる２−オルガノ千オー２−７クロ
ペンテノン類社図に示したように、４−ヒドロキシ−２
−ンクａベンテノン類のエポキシ化、及びオルガノチオ
化を経て得得ことができる（特開昭５７−１０８０６５
　）。

式（ｍ）で表わされる有機リチウム化合物は、対応する
下記式（Ｖｌ） で表わされるビニルハライドとアルキルリチウムを反応
して得られる。上記式（Ｖｌ）で表わされるビニルハラ
イドのＸとしては塩素、臭素、ヨウ素などのハａゲ／原
子が挙げられるが、ヨウ素原子が好ましい。またアルキ
ルリチウムとしては、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチ
ウム。

５ｅｅ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどが挙
げられるが、ｔ−ブチルリチウムが特に好ましい。

アルキルリチウムは上記式（Ｖｌ）で表わされるビニル
ハライドの１．０〜５．０倍モル用いるが好ましくは１
．８〜２．４倍モル用いる。

反応温度は一１００°〜！ＳＯ’Ｃ％に好ましくは−１
００〜−４０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、通常約１〜４時間で充分で
ある。

反応は有機溶媒の存在下に行なわれる。反応温度下にお
いて液状であって、反応試剤と反応しない不活性非プロ
トン性有機溶媒が用いられる。かかる溶媒として、例え
ば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、
ベンゼン。

トルエン等の炭化水素類ニジエチルエーテル。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等
のエーテル系溶媒：へキサメチルホスホリックトリアミ
ド（ＨＭＰＡン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のいわゆ
る非グａドア性橿性溶媒等があげられ、二種以上の溶媒
の混合溶媒として用いることも可能である。これらの溶
媒のうチ、特に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンが好ましい。このようにして得られた式（ｍ）で表わ
される有機リチウム化合物は単離することなく、生成さ
せた状態のまｔ　（ｉｎ　５ｌｔｕ）上記式〔・■〕で
表わされる銅化合物と反応させ有機銅化合物とすること
ができる。

上記式（ＩＴ）で表わされるビニルハライドは、下記式
〔■〕 で表わされるエチニル化合物をミドルトン号の方法（特
開昭５４−８１２４１参照）に従いｄｌａＩａｍｙｌｂ
ｏｒｔａｓ　ＹＣよるハイドロボレーション。

トリメチルアミンオキサイドによる酸化およびそれらに
続くハロゲン化によシ合成することができる。

上記式〔■〕で表わされるビニルノ・ライドは下記式〔
■〕 ８“）と”−”−０°−°−（ｍ） 〔式中、Ｒ’ｌ　ＡＴ　８１　Ｄの定義は前記式に同じ
〕で表わされるアルデヒド又はケトンにエチニルマグネ
シウムハライド又はグロバルジルマグネシウムハライド
のグリニア試薬を反応後、水酸基を保護することにより
容易に合成できる（　Ｊ。

Ｓ、　Ｓｌ＜６ｔｎｌｃｋｌら、　　Ｊ、　Ｍａｄ、　
ＣｈｅｒＩｌ、、　２０．１５５１．１９７７および特
開昭５４−８１２４１参照）。

上記式〔覆〕で表わされるケトンおよびアルデヒドは下
記式（［Ｘ］ ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＯＨ〔
式中、Ｒ’、　Ａ、　Ｂ、　Ｄの定義は前記式に同じ。

〕で表わされるアルコール体を常法により（ｆｒ実験化
学講座、１５巻９日本化学会編、丸善株式会社参照）酸
化することにより容易に得ることができる。

上記式（ＩＸ）で表わされるアルコール体は既知の方法
を組み合わせることにより容易に合成することができる
。例えば下記式（Ｘ） で表わされるアセタール類を下記式〔刈〕で表わされる
Ｗｌｔｔｌｎｇ試薬と通常の条件（新実験化学講座１４
巻−（Ｉ）　、　Ｐ２２４〜２４３９日本化半２４３丸
善株式会社参照）で反応させることにより下記式（ＩＸ
−ａ） で表わされるアルコール体を得ることができる。

上記式（Ｘ）で表わされるアセタール類は下記式Ｏ 〔式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ａの定義は前記式に同じ。〕
を〕ピリジニウムクロロクＯ）　−ト（Ｅ、　Ｊ、Ｃｏ
ｒｅｙら＋　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ−＋
　１９７Ｌ　２６４７参照）、ピリジニウムジクロメー
）　（Ｅ、　Ｊ、　Ｃｏｒｅｙら。

Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　Ｌ＠ｔｔ１１９７９＋　３９
９参照）などを使用した酸化またはＳｗｅｒｎ酸化（Ｋ
、０ｒｎｕｒａら。

Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ＋　　３４＋　１６５Ｌ　１９
７８参照）などにより容易に合成でき、上記式〔υ〕で
表わされるＷｌｔｔ１ｇ試薬も常法に従って容易をζ得
ることができる（新実験化学講座、１４巻−（１）　、
　Ｐ　２２４〜２４３．　　日本化学会編、丸善株式会
社参照）。

また例えば上記式（ＥＸ）で表わされるアルコール体は
、下記式α直〕 〔式中、Ｒ４は上記定義に同じ。〕 で表わされるケトンまたはアルデヒドに対応するグリニ
ア試薬又は有機リチウム試薬を反応させることによって
も容易に得ることができる。

式（ｍ）の有機リチウム化合物と式（ＩＴ）の銅化合物
とから有機銅化合物を得るには、例えば文献Ｇ、　Ｈ，
Ｐｏ５ｎｅｒ、　Ｏｒｇａｎｌｃ　Ｒ＠ａｅｔｌｏｎ、
　ｖｏｌ、　ＩＬ　１（１９７２）、　　Ｔｏｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２１．１２４７　（１９８
０）などが参考とされる。

本発明方法では有機銅化合物とともに、三価の有機リン
化合物、例えば、トリアルキルホスフィ／（例えば、ト
リエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど）、ト
リアルキルホスファイト（例えば、トリメチルホスファ
イト、トリエチルホスファイト、トリインプロピルホス
ファイト、トリーｎ−ブチルホスファイトなど）。

ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいはトリフェ
ニルホスフィ／などを用いると本共役付加反応が円滑に
進行するが、特にトリブチルホスフィン、ヘキサメチル
ホスホラストリアミドが好適に用いられる。

本発明方法は前記式〔「〕で代表される２−オルガノ千
オー２−シクロペンテノ７類を、前記式〔ｍ）で代表さ
れる有機銅化合物と、三価の有機リン化合物および非プ
ロトン性不活性有機媒体の存在下に反応せしめることに
より行なわれる。

２−オルガノ千オー２−シクロペ／テノン類と該有機銅
化合物とは、化学量論的には等モル反応を行なうが、通
常、２−オルガノチオ−２・ダ　　　−フクロベンテノ
ン類１モルに対し、０．５〜５．０倍、好ましくは０．
８〜２．０倍、特に好ましくは１．０〜１．５モル倍の
有機銅化合物を用いて行をわれる。

反応温度は一１００℃〜５０℃、特に好ましくは一り８
℃〜０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応
温度により異なるが、通常−７８℃〜−２０℃にて約１
時間反応せしめれば充分である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温度下にお
いて液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非
プｏ）ン性の有機媒体が用いられる。

かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、例えば、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、フクロヘキサンの如き
飽和炭化水素類、ベンゼン。

トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの如
きエーテル系溶媒、その他へキサメチルホスホリックト
リアミド（ＨＭＰ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、　　ジメ
チルスルホキクド、スルホラ／、′Ｎ−メチルヒａリド
／の如きいわゆる非プロトン性項性溶媒等があげられ、
二種以上の溶媒′の混合溶媒として用いることも可能で
ある。また、かかる非プロトン性不活性有機媒体として
は、有機銅化合物を製造するに用いられた不活性媒体を
、そのまま用いることもできる。すなわち、この場合、
有機銅化合物を製造した反応系内に該２−オルガノチオ
−２−シクａペンテ７／類を添加せしめて反応を行なえ
ばよい。有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに
十分な量があれば良く、通常は原料の１〜１００倍容量
、好ましくは２〜２０倍容量が用いられる。

三価の有機り・ン化合物は有機銅化合物の前記した調製
時に存在せしめておくこともでき、その系内Ｖｃ２−オ
ルガノチオー２−シクロベンテノンを加えて反応を実施
することもできる。

かくして、前記式（１）で表わされる化合物のうち、そ
の水酸基が保護され、かつ、その１位のカルボン酸のエ
ステル体が得られる。本発明の製造法は立体特異的に進
行する反応を用いているために上記式（ｎ）で表わされ
る立体配置を持つ出発ぶ料からは前記式ＣＩ）で表わさ
れる立体配置を持つ化合物が得られ、上記式（Ｄの鏡像
体からは前記式（Ｄ　ｅａｔで表わされる前記式（１）
の鏡像体が得られることになる。

反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から
分離、精製される。例えば抽出、洗浄、りΩマドグラフ
ィーあるいはこれらの組み合わせにより行なわれる。

さらにここで得られた水酸基が保護され、かつその１位
のカルボン酸がエステル体である化合物は、次いで必要
に応じて脱保護、加水分屏。

あるいは塩生成反応に付すことができる。

水酸基の保護基（Ｒ１１および／ｌたはＲ３１）の除去
は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基の場合には、例えば酢酸ｒ　　ｐ　−）ルエ
ンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等
を触媒とし、例えば水。

テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ア
セトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすることによ）
好適に実施される。反応は通常−７８℃〜＋５０℃の温
度範囲で１０分〜３日間程度行なわれる。また、保護基
が）　！Ｊ　（Ｃ。

〜Ｃ，）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢酸、テ
トラブチルアンモニウムフルオライド。

セシウムフルオライド、フッ化水素酸、フッ化水素−ピ
リジン等を触媒とし、上記した反応溶媒中で同様の温度
で同程度の時間実施される。

カルボキシル基の保護基＜　Ｒ１１）の除去すなわち加
水分解反応は、例えばリパーゼ、エステラーゼ等の酵素
を用い、水又は水を含む溶媒中で一１０°〜＋６０℃の
態度範囲で１０分〜２４時間程度行なわれる。

本発明によれば、上記の如き加水分解反応により生成せ
しめたカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要に
より、更に塩生成反応に付）　　　　され相当するカル
ボン酸塩を与える。塩生成反応はそれ自体公知であり、
カルボン酸とほぼ等量の水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物あるいはアン
モニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、モ
ルホリンとを通常の方法で中和反応せしめることＫより
行なわれる。

以上の方法により製造される前記式〔ｉ〕で代表される
新規７−チアプロスタグラ／ジンＥ、頌は、出発原料と
して用いた前記式（ｍ）で代表される有機リチウム化合
物のＢの種類によって、下記式（１−ａ）（Ｂがエチニ
レン基のとき）。

下記式（１−ｂ）（Ｂがビニレン基のとキ）、下記式（
１−ｃ）（Ｂが置換ビニレン基のとき）の３種類の誘導
体の形で得られることになる。

すなわち、下記式（Ｉ−ａ） で代表されるテトラヒトｏ　−アーチアブａスタグラ／
ジンＥｔ類。

下記式（Ｉ−ｂ） ＯＲ” で代表されるデヒドロ−７−チアプロスタグランジンＥ
、類。

および下記式（Ｉ−ｃ） で代表される置換デヒドｏ　−７−チアプロスタグラン
ジンＥ、類である。上記式（１−ｂ）および（１−ｃ）
で表わされるデヒドロ−７−チアプロスタグランジンＥ
、類の人とＤＩＣはさまれたビニレン基は８体、２体お
よびこれらの任意の割合Ｏ混合物を含む。

本発明の方法によって得られる上記式（Ｉ−ｂ）で代表
されるデヒドｏ　−アーチアブミスタグランジン４類は
、上記式〔ト１〕で代表されるテトラデヒドロ−７−チ
アプロスタグランジンＥ。

類を水素添加触媒の存在下に接触還元することによって
も得ることができ、さらに上記式〔１−ｂ）で代表され
るデヒドロ−７−チア７’　ａ　ｘタグランシフＢ、類
を水素添加触媒の存在下に接触還元することによって、
下記式（Ｖ）で代表される７−チアブロスタゲランジ７
　Ｅ、　ＩＸが製造される。該接触還元反応は水素添加
触媒の存在下に実施される。かかる水素添加触媒として
は通常使用されるパラジウム系触媒、白金触媒、あるい
はロジウム触媒が用いられる。パラジウム系触媒として
はパラジウム−活性炭。

ハＭ）：）ラム−炭酸カルシウム、パラジウム−硫酸バ
リウムなどがあげられるが、なかでもパラジウム−活性
炭が好ましい。また〔ト１〕から（Ｉ−ｂ）への還元反
応のみを進行させ上記式（Ｉ−ｂ）で代表されるデヒド
ａ　−７−チアプロスタグランジンＥ、類を得る時には
す／ドラー触媒またはキノリンで被毒されたパラジウム
−硫酸バリクム触媒が好適に用いられる。

白金触媒としては酸化白金、白金黒などが用いられるが
本発明方法の出発原料には硫黄原子がスルフィド結合を
形成して含まれているためｖ　　　　Ｉｃこの硫黄原子
が触媒毒となる傾向が認められるため、好ましい水素添
加触媒としては選ばれない。ロジウム触媒としてはクロ
ロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（りナト
カアげられる。その他の例示としてはルテニウム系触媒
などもあり、これら水素添加触媒に関する詳細は各種触
媒に対する反応条件等も含めて日本化学会編「新実験化
学講座１５．ｒＲ化と還元ＴｆＪ（丸善株式会社）、３
３３頁〜４４８頁（１９７７）！゛に記載されているの
で参照されたい。

反応条件の一例を示すとパラジウム−活性炭を水素添加
触媒として用いた場合、反応溶媒としては酢酸エチル、
エタノール、メタノールが使用され、通常、常圧下室温
にて数分間から数日反応させれば充分である。

なお、上記式（１−ｍ）で代表されるテトラデヒドロ−
７−チアプロスタグランジンＥ１類を出発原料とし、途
中上記式（ｒ−ｂ）で代表されるデヒドロ−７−チアプ
ロスタグランジンＥＩ類を単離することなしに還元を実
施し、上記式（Ｖ）で代表される７−チアプロスタグラ
ｙ′）ｙＥ、Ｍを得てもよく、リンドラ−触媒またはキ
ノリンで被毒されたパラジウム−硫酸バリウム触媒の場
合以外はこの方法が採用される。

かくして得られた式（１−ｂ）および式（Ｖ）の化合物
の単１ｌａＦｉ通常実施されている方法がそのまま用い
られ、ロカ、洗浄、抽出、クロマトグラフィー々どの操
作により達成される。

本発明の製造方法において接触還元を重水素中、または
トリチウム中で実施することＫより重水素またはトリチ
ウムで標識された式（Ｔ−ｂ〕で代表されるデヒドロ−
７−チアプロスタグランジンＥ１類および重水素または
トリチウムで標識された式〔ｖ〕で表わされるアーチア
ブミスタグラ／ジンｒｔｆｉ４が得られるという注目す
べき特徴を有している。かかる重水素またはトリチウム
でｓ識された化合物は対応する医薬品として有用ｆｋア
ーチアブａスタグランジンＥ１類の定量あるいは生体内
動態の研究に有用な化合物であり、この点からも本発明
方法の有用性を示しているものといえる。

こつして得られた上記式（１）の７−チアプロスタグラ
ンジンＥ、類、なかでもＲ８およびＢ＆　が水素原子で
ある７−チアプロスタグランジンＥ１類は抗血小板凝集
昨月、血管拡張作用等のグロスタグランジン様作用を有
し、人間を含む哺乳動物において、血小板凝集阻止薬、
血橙形成の治療または予防に有用である。また、血圧降
下作用を有するため、高血圧の治療剤としても有用であ
る。

本発明の７−チアグロスタグ２ノジンｇｔｌｔは、これ
らの目的のため、経口的にあるいは直腸内。

皮下、筋肉内等の非経口的に投４されうるが、好適には
経口投４またけ直腸内投与によるのがよく、かかる投与
経路は患者にとって便利である。

経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とされ
る。固形製剤としては、錠剤、丸剤。

散剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤におい
ては、１つまた社それ以上の活性物質が少なくとも１つ
の不活性な希釈剤、例えば、ヨく用イラレる炭酸カルシ
ウム、バレイショデンプン、アルギン酸あるいは乳糖と
混合される。

製剤は常法に従って行なわれるが、希釈剤以外の添加剤
、例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤を含有
していてもよい。

経口投４のための液体製剤としては、乳濁剤。

浴液剤、Ｓ濁剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤の剤
型をとることができる。これらは、一般的に用いられる
不活性な希釈剤、例えば水あるいは流動パラフィンを含
むことができる。

この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤
剤、＠濁補助剤、せ味剤、風味剤。

芳香剤あるいは防腐剤を含んでいてもよい。

また、この液体製剤は、ゼラチンのような吸収されやす
い物質のカプセルとしてもよい。

直腸内膜島のための固形製剤としては、１つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される坐剤が含まれる。

非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非、、　　　
水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤である。非水性の溶剤
または懸濁剤としては、例えば、プロピレンクリコール
、ポリエチレンクリコール。

オリーブ油の如き植物油、オレイン酸エチルのような注
射しうる有機エステルがある。このような製剤はまた、
防腐剤、湿潤剤、乳化剤１分散剤のような補助剤を含む
ことができる。これらは、例えば、バクテリア保留フィ
ルターをとおすｆ過、殺菌剤の配合あるいは照射によっ
て無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用
直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることができる。

本発明の７−チアブロスタゲランジｙ　Ｅ、　類は、サ
イクロデキストリ／の包接化合物として用いることによ
って、その安定性が増大し、経口投与に好適なものとな
るので、包接化合物として製剤化するのが好ましい。・ 包接化合物は、例えばサイクａデ午ストリ／を水及び／
ｌたは水と混和しうる有機溶媒に溶かして、これを水と
混和しうる有機溶媒に溶かした７−チアプロスタグラン
ジンＥ、類に加え、得られろ混合物を加熱することによ
って製造される。目的とするサイクロデキストリン包接
化合物は、減圧濃縮によって、あるいは冷却してｒ遇す
るか、またはデカンテーションによって単離される。サ
イクロデキストリンは、α−１β−２あるいはｒ−サイ
クロデキストリンあるいは、これらの混合物が用いられ
る。

本発明の７−チアプロスタグランジンＥ、類の投与量は
、１日、体重ゆあたり０．０１μｍ〜１００ダであり、
１μｍ〜１０１９が好ましい。これらの投与量は、患者
の病状１体重９牟令あるいは膜島経路により左右される
。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。

参考例１ ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）　１００１１
　（０，４６ｍｏ／　）をメチレンクロライド５００ｄ
にサスペ／ドさせ氷冷し、そこに３−メチルペ／タン−
１，５−ジオール６７９　Ｎ　（０，５７５ｍｅ））を
滴下した。水冷下３時間攪拌後、エーテル６００−を加
えセライトＰ遇した。Ｐ液を濃縮後、シリカゲルカラム
クロマドで精製すると、２０％酢酸エチル−ｎ−へキサ
ン溶出部に約４０５１の組成物を得た。これを減圧蒸留
することにより３９．１　＃　（収率７３％）の２−ヒ
ドロキシ−４−メチルテトラヒトミピランを得た。

ｂ−ｐ−：　　８０−８４℃（１２ｔａ９　）Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤＣｊ、、δ（ｐｐｍ）　）　：０．８−１．０
　（３Ｈ，ｍ）、　１．０−２．３　（５Ｈ，ｍ）。

３．２−５．４（４Ｈ，ｒｎ） 参考例２ 水素化ナトリウム（５０％ｏｉＪ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏ
ｎ　）２８．４１　（０，５９２ｍｏｌ　）をペンタン
洗浄後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　２００１
１ｊを加え７５−８０℃で５０分攪拌した。水冷下エチ
ルトリフェニルホスホニウムブロマイド１３６ｇ（０−
３６６ｍａｔ　）のＤＭＳＯ（３００ｍ１）　！液を滴
下し、室温で４時間攪拌後、水冷下飽和塩化アンモニウ
ム水溶液１１を加え、エーテル（２×１りで抽出した。

希塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液。

飽和食塩水で順次洗浄後、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後、溶媒を
留去し、冷凍庫に放置後、析出した結晶をｆ別した。Ｐ
液を濃縮し、シリカゲルカラムで分離精製すると、１０
〜２０％酢酸エチル−ｎ−ヘキ？／溶出部に１７．７　
Ｆ　（収率６３％）の３−メチル−５−ヘプテン−１−
オールを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、δ（ｐｐｍ）　）　：０．８９
　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）。

１．５６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ　）。

１．３　２−２　（５Ｈ２ｂｒ　）＋　３−６６　（２
Ｈ１Ｌ＋　Ｊ−６Ｈｚ）＋、＋　　　　　　　５．２−
５．８　（２Ｈ，ｍ）参考例３ ピリジエラムクミロクロメ−）　（ＦＣＣ）　４８．１
１　（０２２ｍｏｌ　）をメチレンクロライド３４０ｄ
に懸濁し、水冷下３−メチルー５−ヘプテ／−１−オー
ル１７．４１１　（０，１３６ｍｏｌ　）のメチレンク
ロライド（７０１１！＞溶液を滴下した。室温で１．５
時間攪拌後、エーテル１７を加えセライト濾過後、Ｐ液
を濃縮蒸留すると１３．６１！（収率８０％）の３−メ
チル−５−ヘプテ／−１−オールを得た。

ｂ、ｐ、：４３３℃（４６Ｊ９　） ＮＭＲ（ＣＤＣ）５．　　δ　（ｐｐｍ）　　）　　：
０．９５　（３Ｈ，ｍＬ　１．５７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝６Ｈｚ　）。

１．８−２．６　（５Ｈ，ｂｒｏａｄ　）、　５．１−
５．８　（２Ｈ，ｍ）。

９．８３　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ　）参考例４ テトラヒドロフ２ン８０−中に室温で、アセチレンガス
を１時間バブルさせ（その後も反応終了時までバブルを
続ける）、水冷後、ｎ−ブチルマグネシウムクロライド
のテトラヒトミフラン溶液（２，２９Ｍ　）　４２．７
ｔｎｌ　（９７，８ｍｍｏＪ）を滴下し、室温で１時間
２０分攪拌した。３−メチル−５−へブテン−１−オー
ル８．７Ｆ（６９ｍｍｏｌ　）のテトラヒドロフラン（
１３ｄ）？ｇ液を水冷下滴下した後、室温で１時間３０
分攪拌後、飽和基化アンモニウム水溶液を加え、エーテ
ルで２回抽出後、希塩酸、飽和凡１（Ｃｏ、溶液、飽和
食塩水で洗浄後、Ｍｇ　Ｓｏ、で乾燥した。溶媒留去後
、シリカゲルカラムクロマトで精製すると、１０〜２０
％酢酸エチル−ｎ−へキサン溶出部）（７，３８ｇ（収
率７１％）の５−メチル−１−ノニン−７−エン−１−
オールｔ−得り。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣｊ、　、　　δ（Ｐｐｆｎ）　）　　
：０９０（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）。

１６８（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）。

２４４（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ）。

４２−４７（ＩＨ，ｂｒ）、　　５１５８（２Ｈ，ｍ）
参考例５ ０ＨＣＨ。

５−メチル−１−ノニン−７−エン−１−オール３．５
４１　（２３，３ｍｍｏｊ）をジメチルホルムアミド（
５０ｄ）Ｉｃ溶解し、イミダゾール３．９７１を加え、
水冷下トリメチルクロロ７う７３７ｄを加えた。室温で
３時間攪拌後ヘキサンを加え２回抽出棟、ヘキサン層を
飽和食塩水で２回洗浄した。Ｎａ２　ＳＯ４乾燥後溶媒
を留去すると、４３１ｇ（収率８２％）の５−メチル−
３−トリメチルシａキシ−１−ノニン−７−エンヲ得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４、δ（ｐｐｍ）　）　：０．１７（９
Ｈ２＠Ｌ　（Ｌ９０（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

１．６７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）。

２．３６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　）１４．４３
（ＩＨ，ｍ）、５．２−５．９（２Ｈ，ｍ）Ｉ　Ｒ（ｎ
ｅａｔ　＋　ｃｍ−’　）　：３３４０．２９８０．１
２５５．１０８５，８４０゜参考例６ ０ＨＣＨ３ ２−メチル−２−ブテン４−０４ｍ１のテトラヒドロフ
ラン（１７１Ｊ）溶液に水冷下ＩＭ−ボラン−テトラヒ
ドロ７ランｃｏｍｐｌｅｘのテトラヒドロ７ラン溶液１
８．４　ｄ　（１８，４ｍｒｎｏｌ　）　　を加え、水
冷下２０分攪拌した。５−メチル−３−トリメチルシロ
キシ−１−ノニンーフーエン３．３１（１４，７ｍｎ５
ｏｊ）のテトラヒドロ７ラン（１０ｄ）溶液を水冷下滴
下後、室温で１時間４５分攪拌後、氷冷し、トリメチル
アミンオキシド４．６３１を１０分間で加えた。室温で
１．５時間攪拌後、水酸化ナトリウム（２６Ｊ’）の水
（１７０ｍ）溶液中に加え、次いでヨウ素７．５１のテ
トラヒドロフラン（３０ｍ）溶液を加えた。室温で３０
分攪拌後、エーテルで２回抽出し、チオ硫酸す）　ＩＪ
ウム溶液、飽和食塩水で攪拌後、Ｍｇ５Ｏ。

で乾燥した。溶媒を留去すると７．９１１の粗生成物が
得られた。これをメタノール２０ｄに溶解シ、ハラトル
エンスルホン酸をスバチェラ一杯加え、室温で４０分攪
拌後、飽和ＮａＨＣＯ，溶液で中和後溶媒を濃縮した。

エーテルで２回抽出後、飽和食塩水で洗浄した。ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥後、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマ
トで精製すると、１５％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶出
部に１．３９　＃　（収率３４％）の（Ｉｇ）−１−ヨ
ード−５−メチル−１，７−ノナジェン−３−オールが
得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３．δ（ｐｐｍ）　）　：０．８
９（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６）ｒｚ）。

１．５５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）。

３−９−４−４　（Ｉ　Ｈ＋　ｂｒ）、５−１　５．８
　（２Ｈｌｍ　）　。

６．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）。

６．６６　（１／２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　５Ｈ
ｚ　）１６．６９　（１／２Ｈ，、ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈ
ｚ、　５Ｈｚ　）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ、　ｃｍ−’　）　
：３３５０．３０４０．２９８０，２９５０．１６０５
゜参考例７ ビリジニウムクｃ１０クロメート（ＰＣＣ）１．９１ｉ
１にメチン／りａライト’１２ｍを加え懸濁後、（ＩＦ
り−１−冒−ビー５−メチル−１，フーノナジエン−３
−オール１．３８１　（４，９ｍ＋ｎｏＪ）のメチレン
クロライド（１２１４１）溶液を滴下した。

室温で１時間攪拌後、エーテル１００１１ｊを加えＦｌ
ｏｒｌｊｌｌで濾過後、Ｐ液を＠縮した。シリカゲルカ
ラムで精製すると２．５％酢酸エチル−ｎ−へキサン溶
出部に１．３１　Ｆ　（収率９５％）の（１ｍ）−１−
ヨード−５−メチル−１，７−ノナジエン−３−オンが
得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ、　、δ（ｐｐｍ）　）　：０．８９
（３Ｈ，ｄ）、１．５４（３Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）。

５．０−５．９　（２）！、　ｍ）。

７．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ　）。

７．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ　）参考例８ １．０２　Ｍ−リチウムアルミニウムノーイドライド−
テトラヒドロフラン溶液１３．２１１７に水冷下エタノ
ール５９３１１９のテトラヒドロフラン（１５１１４）
溶液を滴下し、室温で３０分攪拌した。水冷下（Ｓ）　
−（−）　−１，１’−ビー２−ナフトール３．６９　
ｊ’のテトラヒドロフラン（１５ＷＬ／）ｌ　　　　溶
液を滴下し、室温で４５分攪拌した。−１００’ＣＫ冷
却後、（ＩＥ）−１−ヨード−５−メチル−１，７−ノ
ナジェン−３−オンｉ、ｉ　９　Ｎのテトラヒドロフラ
ン（１５１／）溶液を滴下後、−１００℃で１時間攪拌
した。メタノール（２ｍ）。

および水を加え室温で５０分攪拌後、酢醸エチルおよび
硫酸マグネシウムを加え一夜攪拌後吸引一過した。ｒ液
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトで精製後さらに高速
液体クロマトで分離すると（１２％酢酸エチル−ｎ−へ
キサ／溶出）ｌｓ’ｓｓ　ｐｏｌａｒな（ＩＫ、３８．
５Ｒ）−１−ヨード−５−メチル−１，７−ノナジェン
−３−オール４２３■（収率３０％）及びｍｏｒｅ　ｐ
ｏｌａｒな（ＩＫ、３Ｓ。

５Ｓ）−１−ヨード−５−メチル−１，７−ノナンエン
−３−オール４５７η（収率３３％）を得た。

・（ＩＬ　３Ｓ、５Ｒ）−１−ヨード−５−メチル−１
，７−ノナジェン−３−オール ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、　　δ（ｐｐｍ））：０．８９
（３Ｈ，ｄ、Ｊ”６Ｈｚ）。

１．５４　（３Ｈ１ｄ、Ｊ！５Ｈｚ　）＋４．１２　（
ＩＨ，ｂｒ）、　　５．１−５．８　（２Ｈ，ｍ）。

６．２６　（Ｈ＝　　ｄｏ　　Ｊコ１５　Ｈｚ　）　＋
６−５６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、５Ｈｚ）Ｉ　Ｒ
（ｎｅａｔ、　ｃＩＬ−’　）　：３３５０、　３０４
０．　２９８０．　２９５０．　１６０８゜１１７０、
　１０５８．　９５０．　７００．　６７８Ｍａｓｓ（
Ｅｌ、ｍ／ｅ）：　　　２２３（Ｍ−５７）、１８３番
（ＩＫ、３８．５３）−１−ヨード−５−メチル−１，
７−ノナジェン−３−オール Ｃ（り”Ｄ　：　　＋　３．８９　（ＣＯ，５４，Ｍｅ
ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、、　　δ（ｐｐｍ））：０−
８７　（３Ｈ２ｄ−Ｊ＝５Ｈｚ　）＋Ｌ５３　（３１Ｌ
　ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）。

４．０８　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ）、　５．０−５．８　（２
Ｈ，ｍ　）＋６．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）。

６．５７　（ＩＨ＝　ｄｄ＋　Ｊ＝１５Ｈｇ＋　５Ｈｚ
　）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ　＋　ｃｍ−’　）　：３３５０
、　３０４０．　２９８０．　２９５０．　１６０８゜
１１７０、　１０１２．　９５０．　７００Ｍａｓｓ　
　（ＩＩ　、ｍ／ｅ　）： ２６２（Ｍ−１８）、２２３（Ｍ−５７）、　　１８３
参考例９ （１に、３８．５Ｒ）−１−ヨード−５−メチル−１，
７−ノナジェン−３−オール３９１ダをジメチルホルム
アミド２．５ｄ’Ｉ／Ｃ溶解後、ｔ−プチルジメチルク
ａａシラン２７４叩、次いでイミダゾール２４８■を加
え、室温で１６時間攪拌した。水を加え、ｎ−ヘキサン
で２回抽出後、有機層を食塩水で洗浄、Ｍｇ５Ｏ。

乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトで
精製すると、ｎ−ヘキサン溶出部に５０５ｗ９（収率９
２％）の（ＩＥ、　３８．５Ｒ）−１−ヨード−５−メ
チル−１，７−ノナジェン−３−オール　ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテルを得た。

〔α）”Ｉｓ　：　　−４０，１（ＣＯ，５５，ＭｅＯ
Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ（ｐｐｍ）　）　：０．８
８　（１２Ｈ，ｂｓ）＝　１−５７　（３１，ｄｔ　Ｊ
＝５Ｈｚ）。

４−１２　（Ｉ　Ｈ＋　ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、５　Ｈｚ　
）＋５．１−５．８　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）。

６．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）。

６．５８（１）Ｉ、　ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　５Ｈｚ
）ＩＲ（ｎｅａｔ＋ｃＩＩＬ）。

２９８０．２９５０．２８８０，１２５８，１０８２゜
９４８．８３８，７７７ Ｍａｓｓ（Ｉｉ；Ｉｎ　　ｍ／＠　）：　　　　３３７
（Ｍ−ｔＢｕ）＋２９７＋げ ）Ｔｏ　　　ＣＨ。

”ソン）へＣＭ−ＣＨ−ＣＨ。

±ＳＩＯＣＨｓ 同様にして（ＩＥ、３Ｓ、５Ｓ）−１−ヨード−５−メ
チル−１，７−ノナジェン−３−オールより、（１１，
３Ｓ、５８）　−１−ヨード−５−メチル−１，７−ノ
ナジェン−３−オールｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ルが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、　、δ（ｐｐｍ）　）　：０−８８
　（１２Ｋ、ｈａ　）１１．５７　（３Ｈ＋　ｄ　、Ｊ
　Ｍａ５］Ｈｚ）＋３．９−４．３　（ＩＨ，ｍＬ　５
．１−５．８　（ＩＨ，ｍ）。

６．１８（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）。

６−５８　（Ｉ　Ｈｌｄｄｔ　Ｊ！１５　Ｈｚｅ　５　
Ｈｚ　）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ、　ｃｍ−’　）　：２９８
０．２９５０．２Ｂ８０，１２６０．１０８０゜９４８
．８３８，７７７ Ｍａｓｓ　（Ｅｌ　＋　ｒｅ／＊　）　：３３７（Ｍ−
ｔＢｕ）、２９７，２４１実施例１ （ＩＥ、３３，５Ｒ）−１−ヨード−５−メチル＝！、
７−７ナジエンー３−オールｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル６８６■のエーテル（５ｄ）溶液Ｋ　２．２　
Ｍのｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（Ｌ６　ｉｄ、
　３．４８　ｒｏｍｏｎ）を−７８℃で加え、２時間攪
拌した。この溶液ｋ。

フェニルチオ銅（Ｉ）（３００１１５ｉ＋　、　　１．
７４　’ｍｍｏｊ）のエーテル（２ｄ）懸濁液にヘキサ
メチルホスホ２ストリアミド（５６７ｒａｆｔ、　３．
４８　ｍｍｏｊ）を加えて室温で均一溶液になるまで攪
拌して得られた溶液を加え、−７８℃で１時間攪拌し丸
。この溶液に４＠１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）−２−
７りａペンテノ／（６４７＃、　　１−７４　ｍｍｏｊ
）のテトラヒドロフラン（２０１１／）溶液を加え、−
７８℃で１５分間、−４０℃で１時間反応させた。反応
終了後、アンモニアを含んだ塩化アンモニウム水溶液を
加え、水層をエーテル（１００ｔ／Ｘ３）で抽出し、塩
化アンモニウム水溶液で洗浄後、乾燥（Ｍｇ　５０４　
）　ｖ濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィーで精製すると、５％酢酸エチル−れ−へキサ／溶
出部に９９０ＭＰ（収率８９％）の（１７１’Ｌ）　−
１９，２０−デヒドロ−１７，２０−ジメチル−７−チ
アプロスタグラ／ジンＥ、メチルエステルビス−（ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。

（このものの△１１−二重結合の立体配置は、２体が８
０〜９０％であった。） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、δ（ｐｐｍ）　）　：０．８８
　（２１Ｈｌｂａ）＋　３．６５　（３Ｈ＋　ｍ　）。

３．８−４．４　（２１，ｍ　）、　　５．２−５．７
　（４Ｈ，ｍ　）ｒ　Ｒ（ｎ５ａｔ＋　ＣＩＩＬ−’　
）　：１７４０、　１２５２．　１１１０，９６５．　
８８２゜８３５、　７７５ Ｍａｓｓ　（Ｅｌ　ｌ　ｍ／ｅ　）： ５８３（Ｍ−ｔＢｕ）、　４４１，３８１．３４７同様
にして、（ＩＫ、３８．５８）−１−ヨード−５−メチ
ル−１，フーノナジ二ンー３−オールｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルから、’　　　　　　（１７８）　−
１９，２０−デヒドロ−１７，２０−ジメチル−７−チ
アブロスタゲラソジンＥ、メチルエステルビス−（ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　Ｉ　　δ（ｐｐｍ））：０８８（
２１Ｈ，ｂｓ）、　　３６６（３Ｈ，ｓ）。

３８−４４（２Ｈ，ｍ）、５２−５７（４Ｈ，ｍ）Ｉ　
Ｒ（ｎｅａｔ、　ＣＲ−’　）　：１７４０、　１２５
２．　１１１０．　９６５．　８８２゜８３５、　７７
５ Ｍａｓｓ（ｇＩ＋ｍ／ｓ）：　　　５８３（Ｍ−ｔＢａ
）＋４４１実施例２ 実施例１で得られた（１７Ｒ）　−１９，２０−デヒド
ロ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタグランジ
ンＥ、メチルエステルビス−（ｔ−ブチルジメチル７リ
ルエーテル）６４０ダをアセトニトリル（２０１１７）
に溶解し、ピリジン０９−次いでピリジニウムポリ（ハ
イドロゲンフルオライド）１７４を加え２時間室温で攪
拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチ
ルで抽出した後、有機層を飽和に１’ｌＳＯ４溶液、　
ＮａＨＣＯ３溶液９次いで食塩水で洗浄した。Ｍｇ　Ｓ
Ｏ２で乾燥後、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマ
ドで精製すると７０〜８０％酢酸エチル−１−ヘキサン
溶出部に３６３．Ｆ（収率８８％）の（１７Ｒ）−１９
，２０−デヒドロ−１７，２０−ジメチル−７−チアプ
ロスタグランジンＥ、メチルエステルが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、　、δ（ＰＰｍ）　）　：０．９０
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）１ ３．６０　（３Ｈ，ｓ　）、　３．５−４．４　（４Ｈ
，ｂｒ　）。

５．２−５．８　（４Ｈ，ｍ　） Ｉ　Ｒ（ｎ５ａｔ＊　ｃｍ−’　）　：３４２５．１？
３５，１４３８，１２００．１１７２゜１０８０．９６
５ Ｍａｓｓ　（ΣＬ　　ｍ／＊　）： ３９４（Ｍ−Ｈ，Ｏ）、３７６（Ｍ−２Ｈ，０）同様に
して実施例１で得られた（１７Ｓ）−１９，２０−デヒ
ドロ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタグラン
ジンＥ、メチルエステルビス−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル）から、（１７８）　−１９，２０−デヒ
ドロ−１７，２０−′）メチル−７−チアプロスタグラ
ンジンＥ、　メチルエステルが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、　ｌδ（ＰｐＩｔｌ）　）　：０．
９０（３Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）＋ ３３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．５−４．４（４Ｈ，ｂｒ
）。

５．２−５．８（４Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ＋　ｃＷＬ−’　）　：３４２０．　
１７３８．　１４３８．　１２００．　１１７０゜１０
８０、　９６５ Ｍａｓｓ　（ＥＩ　ｒ　　ｍ／＠）： ３９４（Ｆ、（−）１，０）、３７６（Ｍ−２Ｈ１Ｏ）
実施例３ （＋１ （１７Ｒ）−１９＋２０−デヒドロ−１７，’２０−ジ
メチル−アーチアブａスタグツンジ７Ｅ。

１　　　　　メチルエステルビス−（ｔ−ブチルジメチ
ル７リルエーテル）　１３ｎ９を酢酸エチル１ｘｌに溶
解後、１０％−ハラジウムチャーコル１８ｄを加え、反
応系を水素置換し、室温で　時間攪拌した。パラジウム
触媒をｒ側稜、Ｐ液を濃縮し、得られた粗生成物をアセ
トニトリル０．５−に溶解し、ビリジ７１５μ！次いで
ピリジニウムポリ（ハイドロゲンフルオライド）約０．
０３ｍを加え、室温で２時間攪拌した。

反応液をＮａＨＣＯｓ水溶液で中和後、酢酸エチルで抽
出し、有機層をＫＨ３Ｏ，水溶液Ｉ　ＮａＨＣＯ３水溶
液１食塩水で洗浄後、Ｍｇ　Ｓｏ、で乾燥した。

溶媒を留去後、得られた粗生成物を高速液体クロマトグ
ラフィー（）ＩＰＬＣ，カラムＴＳＫ　−ＧＥＬ、　０
Ｈ−１２０，５％ＥｔＯＨ−Ｈ−ヘキサン）で分取する
と、４．７１９　（収率５６％）の（１７Ｒ）−１７，
２０−ジメチル−７−チアプロスタグランジンＥ、メチ
ルエステルが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３．δ（ＰＰｍ）　）　：０．８−１
．０（６Ｈ，ｍ）、　３．６５（３Ｈ，＠）。

４．０−４．３（２Ｈ，ｍ）、５．６５（２Ｈ，ｔｎ）
Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ、　ｃｍ−’　）　：３４００．１７
４０，１２６０．１２００，１１７０゜１０８０、　９
６５ Ｍａｓｓ　（ＥＩ＋　　ｍ／ｅ　）： ４１４（Ｍｔ）、３９６（Ｍ−■、Ｏ）、　　３７　Ｂ
　（Ｍ−２Ｈ，Ｏ）？２６９、　２３７ （窮） ＯｏＨ 同様にして、（１７８）−１９，２０−デヒドａ　−１
７，２０−ジメチ４−７−＋アプロスタグラ／ジンＥ１
メチルエステルビス−（ｔ−ブチルジメチル７リルエー
テル）から（１７３）−１７，２０−ジメチル−７−チ
アプロスタグラン２７　Ｅ、メチルエステルを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、　、δ（ｐｐｍ）　）　：０．９（
６Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）。

４−０−４．４＜２Ｈ，ｍ）、５．６０（２Ｈ，ｍ）Ｉ
　Ｒ（ｎ＠ａｔ＋　ｘ−’　）　： ３４００、　１？４０．　１２６０，１２００．　１１
７０゜１０８０、　９６５ Ｍａｓｓ　（Ｅｌ　＊　　ｍ／ｅ　）：４１４　（Ｍ＋
）、　３９６　（Ｍ−Ｈ２Ｏ）、　３７８　（Ｍ−２Ｈ
，Ｏ）＃２６９、　２３７．　２１８ 実施例４ （１７Ｒ）−１９，２０−デヒドロ−１７，２０−ジメ
チル−７−チアプロスタグランジンＥ１メチルｘ　ｘ　
チル１０ダを酢酸エチル１１Ｌｔに溶解し、１０％パラ
ジウムチャーコル１０１９を加え、反応系を水素で置換
後、室温で５分間攪拌した。パラジウム触媒をＰ側径、
Ｐ液を濃縮し、得られた粗生成−物を高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ，カラムＴＳＫ−ＧＥＬ　０Ｈ−
１２０，５％ＥｔＯＨ−ｎ　−Ｈｅｘａｎｅ　）で精製
すると、（１７１１）　−１７，２０−ジメチル−７−
チアプロスタグランジンＥ１メチルエステル３■（収率
３０％）が得られた（物性値は実施例３と同じ）。

ｆｌ＋ 同様にして（１７８）−１９，２０ニデヒドロ−１７，
２０−ジメチル−７−チアブロスタゲオ　　　ラフ′）
ン４メチルエステルより（１７８）−１７，２０−ジメ
チル−アーチアブａスタグランジンＥ、メチルエステル
を得た。

実施例５ Ｉｎマ直ｔｒｏ血小板　集阻止作用 被検薬のＩｎ　ｖＩｔｒｏ血小板凝集阻害作用を兎を用
いて検定した。即ち、体重２．５〜３．５ユの日本在来
白色雄性家兎の耳静脈より３．８％クエン酸三ナトリウ
ム溶液１に対して血液９０割合で採血し、１１０００ｒ
ｐ　１０分遠心分離後上層部をＰＲＰ　（富血小板血漿
）として取り分けた。下層部はさらＫ　２８００ｒｐｍ
　１０分間遠心分嶋し、二層に分かれる上層部をＰＰＰ
　（乏血小板血漿）としで取り分けた。血小板数は６〜
７Ｘ１０’／μ１ＫＰＰＰで希釈調整した。調整後のＰ
ＲＰ２５０μｊＫ被検薬２５μｌを加えて３７℃で２分
間ｐｒ＠１ｎｅｕｂａｔｌｏｎ　した後ＡＤＰＩＯμＭ
　（ｆｉｎａｌ　）を添加してアクリボメーターで透過
度の変化を記録した。なお、被検薬物はエタノールＫＩ
Ｏダ／ｄとなろように溶解した後、リン酸緩衝液（ｐＨ
７，４）にて順次希釈して使用した。凝集阻害率は下記
式にて求めた。

Ｔ、：（！Ｊン酸緩衝液添加系）の透過度Ｔ：被検薬添
加系の透過度 阻害率が５０％を越す薬物の最低濃度をＩＣｓ。

値として示した。結果は第１表に示す。

第　　１　　表 実施例６ （錠剤の製造） １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活性成分　　　　　　　　　　５１＋Ｐ乳　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　３００　■ジャガイモデ／グ
ン　　　　８０′！９ポリビニルピロリドン、　　　　
１０ダステアリン酸マグネシウム　　　　５ダ４００■ 活性成分、乳糖およびジャガイモデンプ／を混合し、こ
れをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、２０メツシエのフルイを通し、４５℃に
で乾燥させ、かつ再び２０メツシユのフルイを通した。

こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し
、錠剤に圧縮した。

活性成分として、代表的に実・施例２で得られた化合物
を用いた。

実施例７ （カプセル剤の製造） ｌカプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。

活性成分　　　　　　　　　菫０グ 微晶セルロース　　　　　３００■ 無定形珪酸　　　　　　　　　５１！＃ｙ３１５ダ 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロース及び未
プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラチンカプ
セルに詰めた。

活性成分として、代表的に実施例２で得られた化合物を
用いた。

実施例８ （散剤の製造） 次の組成よりなる散剤を製造した。

活性成分　　　　　　　　　１０ダ ラクトース　　　　　　　　１００ダ トウモロコク澱粉　　　　　１００１１Ｐヒトａ中ジグ
ａピルセルロース　　　１０１１９イ　　　　　活性成
分、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を混合し、次いで
これにヒドロキシグロビルセルａ−ス水溶液を添加混合
し、乾燥して散剤を製造した。

活性成分として、実施例２で得られた化合物を用いた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキ
   ル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換 もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基
   、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２アル
   キル基、または１当量のカチ オンを表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一もしくは異なり、
   水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、
   または水酸基の酸素原子と ともにアセタール結合を形成する基を表 わし、Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を
   表わし、Ａは単結合またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０の直鎖も
   しくは分岐アルキル基を表わし、Ｂはエチニレン基、ま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿５アルキル基で置換されていても良い
   ビニ レン基を表わし、Ｄは水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿５ア
   ルキル基を表わし、ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物ならびにそれらの鏡像体あるいはそ
   れらの任意の割合の混合物である新規７−チアプロスタ
   グランジンＥ＿１類。 ２、ｎが０である特許請求の範囲第１項記載の新規７−
   チアプロスタグランジンＥ＿１類。 ３、Ｂがビニレン基である特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の新規７−チ アプロスタグランジンＥ＿１類。 ４、Ａがメチル基で置換されていてもよいメチレン基、
   エチレン基またはプロピレン基である特許請求の範囲第
   １項〜第３項のいずれか１項記載の新規７−チアプロス
   タグランジンＥ＿１類。 ５、Ａが２−メチルプロピレン基である特許請求の範囲
   第１項〜第４項のいずれか１項記載の新規７−チアプロ
   スタグランジンＥ＿１類。 ６、Ｄがメチル基である特許請求の範囲第１項〜第５項
   のいずれか１項記載の新規７−チアプロスタグランジン
   Ｅ＿１類。 ７、Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第１項〜第
   ６項のいずれか１項記載の新規７−チアプロスタグラン
   ジンＥ＿１類。 ８、Ｒ＾２、Ｒ＾３が共に水素原子またはｔ−ブチルジ
   メチルシリル基である特許請求の範囲第１項〜第７項の
   いずれか１項記載の新規７−チアプロスタグランジンＥ
   ＿１類。 ９、Ｒ＾４が水素原子である特許請求の範囲第１項〜第
   ８項のいずれか１項記載の新規７−チアプロスタグラン
   ジンＥ＿１類。 １０、下記式〔 I −１〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I −１〕 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ、Ｂおよび
   Ｄは前記定義に同じである。 で表わされる特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか
   １項記載の新規７−チアプロスタグランジンＥ＿１類。 １１、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 〔式中、Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基、
   置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしく は非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基、置換
   もしくは非置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル
   基を表わし、Ｒ＾２＾１はトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化
   水素シリル基、または水酸基の酸素 原子とともにアセタール結合を形成する 基を表わす。〕 で表わされる２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
   類またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合
   物を下記式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔III〕 〔式中、Ｒ＾３＾１はトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素
   シリル基または水酸基の酸素原子とともにア セタール結合を形成する基を表わし、Ｒ＾４、Ａ、Ｂ、
   Ｄおよびｎは前記定義に同じであ る。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式 〔IV〕 ＣｕＱ・・・〔IV〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フ ェニルチオ基、または１−ペンチニル基 を表わす。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合物と共
   役付加反応せしめ、必要に応じて脱保護および／または
   加水分解および／または塩生成反応に付すことを特徴と
   する下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ、Ｂ、Ｄ
   およびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物おらびにそれらの鏡像体あるいはそ
   れらの任意の割合の混合物である新規７−チアプロスタ
   グランジンＥ＿１類の製造法。 １２、３価の有機リン化合物の存在下で共役付加反応を
   実施する特許請求の範囲第１１項記載の新規７−チアプ
   ロスタグランジンＥ＿１類の製造法。 １３、下記式〔 I −ａ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I −ａ〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ、Ｄおよ
   びｎは前記定義に同じである。〕 で表わされるテトラデヒドロ−７−チアプロスタグラン
   ジンＥ＿１類を水素添加触媒の存在下に接触還元するこ
   とを特徴とする下記式 〔 I −ｂ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I −ｂ〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ、Ｄおよ
   びｎは前記定義に同じである。〕 で表わされるデヒドロ−７−チアプロスタ グランジンＥ＿１類の製造法。 １４、下記式〔 I −ｂ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I −ｂ〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾１、Ｒ＾Ｚ、Ｒ＾４、Ａ、Ｄおよ
   びｎは前記定義に同じである。〕 で表わされるデヒドロ−７−チアプロスタグランジンＥ
   ＿１類を水素添加触媒の存在下に接触還元することを特
   徴とする下記式〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ、Ｄおよ
   びｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる７−チアプロスタグランジンＥ＿１類の製
   造法。 １５、下記式〔 I −ａ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I −ａ〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ、Ｄおよ
   びｎは前記定義に同じである。〕 で表わされるテトラデヒドロ−７−チアプロスタグラン
   ジンＥ＿１類を水素添加触媒の存在下に接触還元するこ
   とを特徴とする下記式〔Ｖ〕▲数式、化学式、表等があ
   ります▼・・・〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ、Ｄおよ
   びｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる７−チアプロスタグランジンＥ＿１類の製
   造法。 １６、水素添加触媒がパラジウム系触媒、白金触媒、ロ
   ジウム触媒である特許請求の範囲第 １３項〜第１５項のいずれか１項記載の新規７−チアプ
   ロスタグランジンＥ＿１類の製造法。 １７、パラジウム系触媒がパラジウム−活性炭である特
   許請求の範囲第１３項〜第１６項のいずれか１項記載の
   新規７−チアプロスタグランジンＥ＿１類の製造法。 １８、パラジウム系触媒がリンドラ−触媒またはキノリ
   ンで被毒されたパラジウム−硫酸バリウム触媒である特
   許請求の範囲第１３項、第１６項のいずれか１項記載の
   新規７−チアプロスタグランジンＥ＿１類の製造法。 １９、ロジウム触媒がクロロトリス（トリフェニルホス
   フィン）ロジウム（Ｉ）である特許請求の範囲第１３項
   〜第１６項のいずれか１項記載の新規７−チアプロスタ
   グランジンＥ＿１類の製造法。 ２０、上記式〔 I 〕で表わされる新規７−チアプロス
   タグランジンＥ＿１類の有効量および製剤学的に許容さ
   れる担体を含む薬剤。