JPH0655736B2 - ６―メチルプロスタグランジンｉ▲下１▼類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈技術分野〉 本発明は６−メチルプロスタグランジンＩ_１類および製
造法に関する。更に詳細には、本発明は循環器用薬，抗
潰瘍，細胞障害治療剤等の医薬品として有用な新規６−
メチルプロスタグランジンＩ_１類および６−メチレンプ
ロスタグランジンＥ_１類を還元して６−メチレンプロス
タグランジンＦ₁₂類とし、６−ハロメチルプロスタグラ
ンジンＩ_１類を経由するかまたは直接的に６−メチルプ
ロスタグランジンＩ_１類を製造する新規技術ならびに本
製造法の中間体となる上記６−メチレンプロスタグラン
ジンＦ₁₂類および６−ハロメチルプロスタグランジンＩ
_１類に関するものである。

〈従来技術〉 天然プロスタグランジン（以下ＰＧと略記することがあ
る）類は生物学的および薬理学的に高度な活性を持つ局
所ホルモン（オータコイド）として知られている。それ
故、ＰＧの持つこれらの生理的な特徴を巧妙に利用して
新しいタイプの医薬品を開発する研究は、天然ＰＧ類に
関してのみならず各種誘導体についても実施されてい
る。

天然ＰＧ類のなかでもＰＧＥ，ＰＧＦ類はもつとも古く
から知られている化合物であり、ＰＧＥ_２，ＰＧＦ_２α
はその子宮平滑筋収縮作用を利用して陣痛促進剤として
すでに医薬品化されており、ＰＧＥ_１は血小板凝集抑制
作用，血圧降下作用等の生理作用を利用して末梢循環治
療薬として用いられている。これらの有用な天然ＰＧ類
のなかでもＰＧＥ_２類はＰＧＥ_１類あるいはＰＧＥ_２α
類への合成原料としても重要な意味を持つ化合物であ
り、合成化学上の重要な標的化合物ともなつている。

従来これらのＰＧＥ類およびＰＧＦ類の製造にあたつて
は数多くの方法が開発され、報告されており〔ジエー・
ビー・ビンドラ（J.B.Bindra）ら，プロスタグランデイ
ン・シンセシス，アカデミツク・プレス（Prostaglandi
n Synthesis,Academic Press）（1977）および寺島ら，
プロスタグランジンと関連生理活性物質，講談社サイエ
ンテイフイツク，P.62〜P.176（1981）参照〕、その中
でも画期的な代表例としては (i) アラキドン酸またはジホモ−γ−リノレン酸より
生合成によつて得る方法〔ビー・サムエルソン（B.Samu
elsson）ら，アンゲバンテ・ケミー・インターナシヨナ
ル・エデイシヨン・イン・イングリツシユ（Angew・Che
m.Int.Ed.Engl.），４，410（1965），参照） (ii) 重要中間体であるCoreyラクトンを経由する方法
〔イー・ジエー・コーリー（E.J.Corey）ら，ジヤーナ
ル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー
（J.Am.Chem.Soc.，92，397（1970）参照〕 (iii) 重要中間体である２−置換−２−シクロペンテ
ノン体を経由する方法〔シー・ジエー・シー（C.J.Si
h）ら，ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテイー（J.Am.Chem.Soc.），97，865（197
5）参照〕 (iv) ５，６−デヒドロＰＧＥ_２またはＰＧＦ_２αを選
択的に還元する方法〔イー・エス・フエルデイナンデイ
（E.S.Ferdinandi）ら，カナデイアン・ジヤーナル・オ
ブ・ケミストリー（Can.J.Chem.），49，1070（1971）
参照；シー・エツチ・リン（C.H.Lin）ら，プロスタグ
ランジン（Prostaglandin），11，377（1976）参照〕 等が挙げられる。

しかるに、これらの方法において、生合成によつて得る
方法では原料である多価不飽和脂肪酸が入手困難であ
り、しかもこれからの収率が非常に低く、副生成物から
の精製取が困難である。化学合成によつて得る方法では
出発原料を得るのに多くの工程を有し、他方容易に出発
原料が得られてもかかる出発原料からのプロスタグラン
ジンの製造はまだ多くの工程を経由し、それ故、全収率
は非常に低い等の欠点がある。

近年これらの諸難点を克服すべく、ＰＧ骨格の直接合成
法として２−シクロペンテノン系への共役付加反応につ
づくエノレートの捕捉過程を用いた３成分連結プロセス
法が考案されている〔ジー・ストーク（G.Stork）ら，
ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイー（J.Am.Chem.Soc.），97，6260（1975），ケー
・ジー，ウンチ（K.G.Untch）ら，ジヤーナル・オブ・
オルガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）44，3755
参照〕。

しかし、これらの試みはエノレートの捕捉を低分子化合
物であるホルムアルデヒド，トリメチルシリルクロリド
を用いて行ない、得られた重要中間体を経由し化学合成
によりＰＧ骨格合成を達成するという多段階を経なけれ
ばならない難点を有し、全収率も低いという欠点を有し
ている。

本発明者はかかる点に着目し、プロスタグランジンＥ，
Ｆ類の有利な化学合成法すなわち(i)容易に得られる出
発原料を用いる、(ii)反応工程が短かい、(iii)全収率
が高い等の利点を有する合成法を見出すべく鋭意研究し
た結果、保護された４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンより一段の反応により高収率で得られる７−ヒドロ
キシプロスタグランジンＥ類から、７位のヒドロキシ基
を選択的に除去し、所望により官能基変換することによ
りＰＧＥ，ＰＧＦ類が得られることを見出し、以前に別
途報告している〔野依ら，テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），23，4057（1982）およびテ
トラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），2
3，5563（1982）参照〕。

また、かなり以前より前記のエノレートを直接アルキル
ハライド類を捕捉することによりＰＧ骨格を構築しよう
とする努力がなされているが、モデル系では成功してい
ても天然ＰＧＥ_２の骨格を構築する実用的な製造法は未
だ確立されていない。〔(1)ジー・エツチ・ポズナー
（G.H.Posner）ら，テトラヘドロン・レターズ（Tetrah
edron Letters），2591（1974）およびジヤーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー（J.A
m.Chem.Soc.），97，107（1974）；(2)田中ら，特開昭5
0−96542および50−101337（1975）；(3)ジエー・ダブ
リユー・パターソン（J.W.Patterson）ら，ジヤーナル
・オブ・オルガニツク・ケミストリー（J.Org.Che
m.），39，2506（1974）；(4)ジー・ストーク（G.Stor
k）ら，ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテイー（J.Am.Chem.Soc.），97，6260（197
5）；(5)ジエー・エー・ノグエツ（J.A.Noguezら，シン
セテイツク・コミユニケーシヨン（Synthetic Communic
ation），６，39（1976）；(6)アール・ダウイス（R.Da
uis）ら，ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミスト
リー（J.Org.Chem.），44，3755（1979）；(7)エー・ジ
エー・デイクソン（A.J.Dixon）ら，ジヤーナル・オブ
・ケミカル・ソサイエテイー（J.Chem.Soc.），パーキ
ン（Psarkin）Ｉ，1407（1981）〕。

さらに近年、プロスタサイクリン（ＰＧＩ_２）の活性体
謝物である６−オキソプロスタグランジンＥ_１はプロス
タサイクリンと同等の強力な血小板凝集阻害作用および
平滑筋弛緩作用に基づく血圧降下作用等を有することが
知られている。〔シー・ピー・クイリー（C.P.Quille
y）ら，ヨーロピアン・ジヤーナル・オブ・フアーマコ
ロジー，57巻，273〜276頁，1979年；ピー・ワイ・ケイ
・ウオング（P.Y.K.Wong）ら，ヨーロピアン・ジヤーナ
ル・オブ・フアーマコロジー，60巻，245〜248頁，1979
年；シー・エヌ・ベリー（C.N.Berry）ら，フアーマコ
ロジー，26巻，324〜330頁1983年；アール・ジエー・グ
リフイス（R.J.Griffithsら，ブリテイツシユ・ジヤー
ナル・オブ・フアーマコロジー，79巻，149〜155頁，19
83年〕。上記化合物の類縁体の中には血小板凝集阻害作
用，血圧降下作用のみならず、すぐれた抗潰瘍作用も有
することが知られており（特開昭53−84942号公報，特
開昭54−44639号公報，特開昭55−141465号公報，特開
昭58−74660号公報参照）、さらに細胞保護作用を有す
ることも報告されている（特開昭58−164512号公報，特
開昭58−203911号公報，特開昭58−203964号公報参
照）。プロスタサイクリンは生理的pHにおいて、活性の
半減期は数分程度であり、医薬品としての安定性の点で
問題があるが、上記６−オキソプロスタグランジンＥ_１
はプロスタサイクリンよりも安定であり〔シー・ピー・
クイリー（C.P.Quilley）ら，上記引用文献参照）、そ
のことから６−オキソプロスタグランジンＥ_１およびそ
の類縁体の医薬品への応用が期待されている。

さらに安定化プロスタサイクリンの一種とみなしうるプ
ロスタグランジンＩ_２の５，６位の二重結合が飽和され
たプロスタグランジンＩ_１類も特異な抗潰瘍作用を有す
ることが報告されているしビ・ジエー・アール・ウイツ
トル（B.J.R.Whittle）ら、ヨーロピアン・ジヤーナル
・オブ・フアーマコロジー，100巻，277〜283頁，1984
年参照） 〈発明の目的〉 本発明者らは新規なプロスタグランジンＥ_１誘導体，プ
ロスタグランジンＥ_２誘導体，６−オキソプロスタグラ
ンジンＥ_１誘導体，プロスタグランジンＩ_２誘導体およ
びプロスタグランジンＩ_１誘導体の周辺類縁化合物の探
索とその簡便な製造法を見出すべく鋭意研究した結果、
前記プロスタグランジンＩ_１の６位にメチル基が導入さ
れた新規６−メチルプロスタグランジンＩ_１類の合成に
成功し本発明に到達したものである。

〈発明の構成および作用効果〉 本発明では下記式〔Ｉ〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である６−メチルプロスタグランジ
ンＩ_１類が提供される。

上記式〔Ｉ〕においてＲ^１は参考例も含めて水素原子，
Ｃ_１〜Ｃ₁₀アルキル基，置換もしくは非置換のフエニル
基，置換もしくは非置換のＣ_３〜Ｃ₁₀シクロアルキル
基、または置換もしくは非置換のフエニル（Ｃ_１〜
Ｃ_２）アルキル基表わす。尚、参考例は、置換のフェニ
ル基，置換のＣ_３〜Ｃ₁₀シクロアルキル基，置換のフエ
ニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル基である。

Ｃ_１〜Ｃ₁₀のアルキル基としては、例えばメチル基，エ
チル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソ
ブチル基，sec−ブチル基，ｔ−ブチル基，ペンチル
基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，
デシル基などの直鎖状または分岐状のものをあげること
ができる。

置換もしくは非置換のフエニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子，保護されたヒドロキシ基，Ｃ_２〜Ｃ
_７アシロキシ基，ニトリル基，ニトロ基、または（Ｃ_１
〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル基などが好ましい。ハロ
ゲン原子としては、弗素，塩素または臭素など、特に弗
素または塩素が好ましい。Ｃ_２〜Ｃ_７アシロキシ基とし
ては、例えばアセトキシ基，プロピオニルオキシ基，ブ
チリルオキシ基，イソブチリルオキシ基，バレリルオキ
シ基，イソバレリルオキシ基，カプロイルオキシ基，エ
ナンチルオキシ基、またはベンゾイルオキシ基をあげる
とができる。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル基と
しては、例えばメトキシカルボニル基，エトキシカルボ
ニル基，ｔ−ブトキシカルボニル基，ヘキシルオキシカ
ルボニル基などをあげることができる。

置換フエニル基は、上記のごとき置換基を１〜３個、好
ましくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換のＣ_１〜Ｃ₁₀シクロアルキル基とし
ては、上記したと同じ置換基で置換されているかまたは
非置換の、飽和または不飽和のＣ_３〜Ｃ₁₀、好ましくは
Ｃ_５〜Ｃ_６、特に好ましくはＣ_６の基、例えばシクロプ
ロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シク
ロヘキセニル基，シクロヘプチル基，シクロオクチル
基，シクロデシル基などをあげることができる。

置換もしくは非置換のフエニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル
基としては、該フエニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているかまたは非置換のベンジル基，α−フエネ
チル基，β−フエネチル基があげられる。

一当量のカチオンとしては、例えばNH₄ ⁺，テトラメチル
アンモニウム，モノメチルアンモニウム，ジメチルアン
モニウム，トリメチルアンモニウム，ベンジルアンモニ
ウム，フエネチルアンモニウム，モリホリニウムカチオ
ン，モノエタノールアンモニウム，トリエタノールアン
モニウム，ピペリジニニウムカチオンなどのアンモニウ
ムカチオン；Na⁺，Ｋ⁺などのアルカリ金属カチオン；1/
2Ca²⁺，1/2Mg²⁺，1/2Zn²⁺，1/3A³⁺などの２価もしく
は３価の金属カチオン等を挙げることができる。

これらのなかでもＲ^１としては水素原子，Ｃ_１〜Ｃ₁₀の
アルキル基，フエニル基，Ｃ_３〜Ｃ₁₀のシクロアルキル
基，フエニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル基，ナトリウムカ
チロンなどが好ましい。

上記式〔Ｉ〕においてＲ^２およびＲ^３は同一もしくは異
なり、水素原子，トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基
または参考例も含めた水酸基の酸素原子とともにアセタ
ール結合を形成する基を表わす。

トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基としては、例え
ば、トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイ
ソプロピルシリル基，ｔ−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル基，ｔ−ブチル
ジフエニルシリル基のようなジフエニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）
アルキルシリル基，ジメチルフエニル基のようなジ（Ｃ
_１〜Ｃ_４）アルキルシリル基、またはトリベンジルシリ
ル基などを好ましいものとして挙げることができる。ト
リ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル，ジフエニル（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキルシリル，フエニルジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アル
キルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ブチルジメチル
シリル基，トリメチルシリル基が特に好ましい。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル基，１−エトキシエチ
ル基，２−メトキシ−２−プロピル基，２−エトキシ−
２−プロピル基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，
ベンジルオキシメチル基，２−テトラヒドロピラニル
基，２−テトラヒドロフラニル基，または６，６−ジメ
チル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔３．１．０〕
ヘキス−４−イル基を挙げることができる。２−テトラ
ヒドロピラニル基，２−テトラヒドロフラニル，１−エ
トキシエチル，２−エトキシ−２−プロピル，（２−メ
トキシエトキシ）メチル，６，６−ジメチル−３−オキ
サ−２−オキソビシクロ〔３．１．０〕ヘキス−４−イ
ル基が特に好ましい。なかでも２−テトラヒドロピラニ
ル基が特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。しれがつてこのような性状を有している
水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成する
基の代わりとして使用することができる。

上記式〔Ｉ〕においてＲ^４は水素原子，メチル基、また
はビニル基を表わす。

上記式〔Ｉ〕においてＲ^５は参考例も含めて酸素原子を
含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３〜Ｃ_８アルキ
ル基；置換もしくは非置換のフエニル基；置換もしくは
非置換のフエノキシ基；置換もしくは非置換のＣ_３〜Ｃ
₁₀シクロアルキル基；またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基，
置換されていてもよいフエニル基，置換されていてもよ
いフエノキシ基もしくは置換されてもよいＣ_３〜Ｃ₁₀シ
クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
_１〜Ｃ_５アルキル基を表わす。尚参考例は、酸素原子を
含むＣ_３〜Ｃ_８アルキル基，置換のフェニル基，置換の
フェノキシ基，置換のＣ_３〜Ｃ₁₀シクロアルキル基；ま
たは置換されたフェニル基，置換されたフェノキシ基も
しくは置換されたＣ_３〜Ｃ₁₀シクロアルキル基で置換さ
れたＣ_１〜Ｃ_５アルキル基である。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３〜Ｃ_８
アルキル基としては２−メトキシエチル基，２−エトキ
シエチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキ
シル基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メチル−２
−ヘキシル基，２−メチルブチル基，２−メチルペンチ
ル基，２−メチルヘキシル基，２，２−ジメチルヘキシ
ル基などを挙げることができる。ブチル基，ペンチル
基，ヘキシル基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メ
チル−２−ヘキシル基，２−メチルブチル基，２−メチ
ルペンチル基が好ましい。

置換フエニル基，置換フエノキシ基，もしくはＣ_３〜Ｃ
₁₀の置換シクロアルキル基の置換基としては、例えばハ
ロゲン原子，保護された水酸基（例えばシリルオキシ
基，Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基などＣ_１〜Ｃ_４アルキル基
などが挙げられる。Ｃ_３〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基とし
ては、例えば、シクロプロピル基，シクロペンチル基，
シクロヘキシル基，シクロヘキセニル基，シクロヘプチ
ル基，シクロオクチル基，シクロデシル基などを挙げる
ことができる。シクロペンチル基，シクロヘキシル基が
好ましい。

Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基，置換されていてもよいフエニ
ル基，置換されていてもよいフエノキシ基、もしくは置
換されていてもよいＣ_３〜Ｃ₁₀シクロアルキル基で置換
されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基に
おいて、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基としては、例えばメト
キシ基，エトキシ基，プロピルオキシ基，イソプロピル
オキシ基，ブトキシ基，ｔ−ブトキシ基，ヘキシルオキ
シ基などが挙げられる。置換されていてもよいフエニル
基，置換されていてもよいフエノキシ基、もしくは置換
されていてもよいＣ_３〜Ｃ₁₀シクロアルキル基の置換お
よびＣ_３〜Ｃ₁₀シクロアルキル基としては前述の例示と
同じものを挙げることができる。直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
_１〜Ｃ_５アルキル基としては、例えば、メチル基，エチ
ル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブ
チル基，sec−ブチル基，ｔ−ブチル基，ペンチル基な
どを挙げることができる。かかるＲ^５としてはブチル，
ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，２−ヘキシル，２−メ
チル−２−ヘキシル，２−メチルブチル，２−メチルペ
ンチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，フエニル，
フエノキシ，シクロペンチルメチル，シクロヘキシルメ
チル基などを好ましいものとして挙げることができる。
なお、置換基はその任意の位置に結合していてもよい。

上記式〔Ｉ〕においてｎは０または１を表わす。

また上記式〔Ｉ〕で表わされる化合物において２−オキ
サビシクロ〔３．３．０〕オクタン環上に結合している
置換基の立体配置は天然のプロスタグランジンＩ_２と同
一な立体配置を有しているために特に有用な立体異性体
であるが、本発明ではその鏡像体である下記式〔Ｉ−ｅ
ｎｔ〕 で表わされる立体異性体、あるいはそれらの任意の割合
の混合物をも含むものである。なお、本特許明細書にお
いて式で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物を表現する場合、式で代表さ
れる化合物という表現で表わす。

またＲ^４，Ｒ^５，およびＯＲ^３が結合している炭素およ
び環上の６位（ＰＧナンバリングによる）の炭素は通常
不斉炭素となるために２種類の立体異性体が存在するが
本発明ではいずれの立体異性体を含むものであり、任意
の割合の立体異性混合物でもさしつかえない。

本発明により提供される上記式〔Ｉ〕で表わされる６−
メチレンプロスタグランジンＥ_１類の好ましい具体例と
しては下記に示した化合物をあげることができる（プロ
スタグランジンＩ_１をＰＧＩ_１と略記する）。

(I) ｎが０である化合物の具体例 １０１）６−メチルＰＧＩ_１ １０２）１８−オキサ−６−メチルＰＧＩ_１ １０３）１８，１９，２０−トリノル−１７−フエノキ
シ−６−メチルＧＩ_１ １０４）１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
（ｍ−クロロフエノキシ）−６−メチルＰＧＩ_１ １０５）２０メチル−６−メチルＰＧＩ_１ １０６）２０−エチル−６−メチルＰＧＩ_１ １０７）１７，２０−ジメチル−６−メチルＰＧＩ_１ １０８）１７（Ｒ），２０−ジメチル−６−メチルＰＧ
Ｉ_１ １０９）１７（Ｓ），２０−ジメチル−６−メチルＰＧ
Ｉ_１ １１０）１７，１７−ジメチル−６−メチルＰＧＩ_１ １１１）１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
１５−シクロペンチル−６−メチルＰＧＩ_１ １１２）１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
１５−シクロヘキシル−６−メチルＰＧＩ_１ １１３）１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
シクロペンチル−６−メチルＰＧＩ_１ １１４）１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
シクロヘキシル−６−メチルＰＧＩ_１ １１５）１５−メチル−６−メチルＰＧＩ_１ １１６）１５−メチル−１８−オキサ−６−メチルＰＧ
Ｉ_１ １１７）１５，２０−ジメチル−６−メチルＰＧＩ_１ １１８）１５，１７，２０−トリメチル−６−メチルＰ
ＧＩ_１ １１９）１６−メチル−６−メチルＰＧＩ_１ １２０）１６，１６−ジメチル−６−メチルＰＧＩ_１ １２１）１５−ビニル−６−メチルＰＧＩ_１ １２２）１５−ビニル−２０−メチル−６−メチルＰＧ
Ｉ_１ １２３）１５−ビニル−１７，２０−ジメチル−６−メ
チルＰＧＩ_１ １２４）△¹⁸−１９−メチル−６−メチルＰＧＩ_１ １２５）△¹⁹−２０，２０−ジメチル−６−メチルＰＧ
Ｉ_１ １２６）２０−イソプロピリデン−６−メチルＰＧＩ_１ １２７）１０１）〜１２６）の化合物の鏡像体 １２８）１０１）〜１２７）の化合物のメチルエステル １２９）１０１）〜１２７）の化合物のエチルエステル １３０）１０１）〜１２７）の化合物のｔ−ブチルエス
テル １３１）１０１）〜１２７）の化合物のデシルエステル １３２）１０１）〜１２７）の化合物のフエニルエステ
ル １３３）１０１）〜１２７）の化合物のシクロヘキシル
エステル １３４）１０１）〜１２７）の化合物のベンジルエステ
ル １３５）１０１）〜１２７）の化合物のフエネチルエス
テル １３６）１０１）〜１３５）のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル １３７）１０１）〜１３５）のビス（２−テトラヒドロ
ピラニル）エーテル １３８）１０１）〜１３５）の化合物の水酸基（１１位
と１５位）がｔ−ブチルジメチルシリル基およびトリメ
チルシリル基で保護されたエーテル １３９）１０１）〜１３５）の化合物の水酸基（１１位
と１５位）がｔ−ブチルジメチルシリル基および２−テ
トラヒドロピラニル基で保護されたエーテル １４０）１０１）〜１３５）の化合物の水酸基（１１位
と１５位）がトリメチルシリル基および２−テトラヒド
ロピラニル基で保護されたエーテル １４１）１０１）〜１２７）のナトリウム塩 １４２）１０１）〜１２７）のカリウム塩 １４３）１０１）〜１２７）のアンモニウム塩 などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

(II) ｎが１である化合物の具体例 ２０１）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−６−メチ
ルＰＧＩ_１ ２０２）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１８−オ
キサ−６−メチルＰＧＩ_１ ２０３）１８，１９，２０−トリノル−１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−１７−フエノキシ−６−メチルＰ
ＧＩ_１ ２０４）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−２０−メ
チル−６−メチルＰＧＩ_１ ２０５）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７，２
０−ジメチル−６−メチルＰＧＩ_１ ２０６）１７，１８，１９，２０−テトラノル−１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−シクロペンチル−
６−メチルＰＧＩ_１ ２０７）１７，１８，１９，２０−テトラノル−１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−シクロヘキチル−
６−メチルＰＧＩ_１ ２０８）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メ
チル−６−メチルＰＧＩ_１ ２０９）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メ
チル−１８−オキサ６−メチルＰＧＩ_１ ２１０）１８，１９，２０−トリノル−１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−１７−フエノキシ−１６−メチル
−６−メチルＰＧＩ_１ ２１１）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，２
０−ジメチル−６−メチルＰＧＩ_１ ２１２）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，１
７，２０−トリメチル−６−メチルＰＧＩ_１ ２１３）１７，１８，１９，２０−テトラノル−１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−シクロペンチル−
１６−メチル−６−メチルＰＧＩ_１ ２１４）１７，１８，１９，２０−テトラノル−１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−シクロヘキチル−
１６−メチル−６−メチルＰＧＩ_１ ２１５）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ビ
ニル−６−メチルＰＧＩ_１ ２１６）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ビ
ニル−１８−オキサ−６−メチルＰＧＩ_１ ２１７）１８，１９，２０−トリノル−１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−１７−フエノキシ−１６−ビニル
−６−メチルＰＧＩ_１ ２１８）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−２０−メ
チル−１６−ビニル−６−メチルＰＧＩ_１ ２１９）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７，２
０−ジメチル−１６−ビニル−６−メチルＰＧＩ_１ ２２０）１７，１８，１９，２０−テトラノル−１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−シクロペンチル−
１６−ビニル−６−メチルＰＧＩ_１ ２２１）１７，１８，１９，２０−テトラノル−１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−シクロヘキチル−
１６−ビニル−６−メチルＰＧＩ_１ ２２２）（１６Ｒ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキ
シ−１６−メチル−６−メチルＰＧＩ_１ ２２３）（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキ
シ−１６−メチル−６−メチルＰＧＩ_１ ２２４）２０１）〜２２３）の化合物の鏡像体 ２２５）２０１）〜２２４）の化合物のメチルエステル ２２６）２０１）〜２２４）の化合物のエチルエステル ２２７）２０１）〜２２４）の化合物のデシルエステル ２２８）２０１）〜２２４）の化合物のフエニルエステ
ル ２２９）２０１）〜２２４）の化合物のシクロヘキシル
エステル ２３０）２０１）〜２２４）の化合物のベンジルエステ
ル ２３１）２０１）〜２２４）の化合物の水酸基（１１位
と１６位）がｔ−ブチルジメチルシリル基，トリメチル
シリル基および／または２−テトラヒドロピラニル基の
いずれかで保護されたエーテル類 ２３２）２０１）〜２２４）のナトリウム塩 ２３３）２０１）〜２２４）のカリウム塩 ２３４）２０１）〜２２４）のアンモニウム塩 などをあげることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

上記式〔Ｉ〕で代表される本発明の６−メチルプロスタ
グランジンＩ_１類は容易に入手可能な６−メチレンプロ
スタグランジンＥ_１類を出発原料として数工程を経て製
造される。すなわち、下記式〔IV′〕 で代表される６−メチレンプロスタグランジンＥ_１類を
還元せしめて下記式〔III′〕 で代表される６−メチレンプロスタグランジンＦ_１α類
とし、対で、塩基性化合物の存在下または非存在下、ヨ
ウ素，臭素，Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはｔ−ブチ
ルハイポクロライトと反応せしめて、下記式〔II′〕 で代表される６−ハロメチルプロスタグランジンＩ_１類
とし、さらに還元的脱ハロゲン化剤の存在下に反応せし
めて下記式〔Ｉ′〕 で代表される６−メチルプロスタグランジンＩ_１類を製
造するか、また式〔III′〕で代表される６−メチレン
プロスタグランジンＦ_１α類を分子内で環化せしめて上
記式〔Ｉ′〕で代表される６−メチルプロスタグランジ
ンＩ_１類を製造し、場合によつて保護された水酸基の脱
保護反応および／またはカルボン酸エステルの加水分解
反応および／またはカルボン酸塩生成反応に付すことに
より下記式〔Ｉ〕 で代表される６−メチルプロスタグランジンＩ_１類が製
造される。

以上の製造工程をまとめて図示すると下記のように整理
される。

本発明における工程１で原料として用いられると上記式
〔IV′〕で代表される６−メチレンプロスタグランジン
Ｅ_１類は本発明者らが別途提案した方法により光学活性
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類から２−（２
−置換−アリルオキシカルボニル）シクロペンタノン類
を経て容易に入手できる。すなわちその製造法を図示す
ると下記のとおりである。

かかる式 〔IV′〕で代表される６−メチレンプロスタグランジン
Ｅ_１類の具体例は前記式〔Ｉ〕でで代表される６−メチ
ルプロスタグランジンＩ_１類として具体的に例示した化
合物中のＲ¹¹，Ｒ²¹，Ｒ³¹，Ｒ^４，Ｒ^５，およびｎの任
意の組み合わせによる化合物があげられる。本発明では
既に説明したように上記式〔IV′〕で代表される６−メ
チルプロスタグランジンＥ_１類を出発原料として第１工
程，第２工程，第３工程（または第４工程）の各工程を
経て最終的に式〔Ｉ〕で代表される６−メチルプロスタ
グランジンＥ_１類が製造される。以下各工程について説
明する。

第１工程 還元； 本発明方法の第１工程の還元は、こうして得られた式
〔IV′〕で代表される６−メチレンプロスタグランジン
Ｅ_１類を有機媒体の存在下に還元剤と反応せしめること
により達成される。

かかる還元剤としてはエステル類や二重結合などの官能
基を還元することなくケトン基をアルコールに還元する
還元剤であれば何でも用いることができ、例えば新実験
化学講座、第１５巻酸化と還元，II（日本化学会編、19
77）に詳しく紹介されているが、水素化ホウ素ナトリウ
ム，水素化シアノホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチ
ウム，水素化ホウ素亜鉛，水素化トリ−Ｓ−ブチルホウ
素リチウム，水素化ペルヒドロ−９ｂ−ボラフエナリル
リチウム，水素化ジメチルホウ素リチウムビスメトキシ
エタン，水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニゥムリチウ
ムなど数多くの還元剤が知られているが水素化ホウ素ナ
トリウムが特に好適に用いられる。

還元剤は式〔IV′〕で代表される６−メチレンプロスタ
グランジンＥ_１類と化学量論的には当量反応を行なう
が、通常、６−メチレンプロスタグランジンＥ_１類１当
量に対して、0.5〜２０当量、好ましくは0.8〜１０当
量、特に好ましくは1.0〜5.0当量の還元剤を用いて行な
われる。

反応温度は−１００℃〜５０℃、特に好ましくは−４０
℃〜３０℃程度の温度範囲が採用され、反応時間は反応
温度により異なるが、通常、０℃〜２５℃にて約１時間
反応せしめれば充分である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれる。有機媒体として
はエーテル，テトラヒドロフラン，メタノール，エタノ
ール，エチレングリコール，イソプロパノール，Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド，ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル，ジメチルスルホキシド，ベンゼン，トルエ
ン，水などがあげられ、二種以上の混合媒体として用い
ることも可能である。有機媒体の使用量は反応を円滑に
進行させるに充分な量があれば良く、通常は原料の１〜
１００倍容量、好ましくは２〜２０倍容量が用いられ
る。

反応終了後の後処理は、該還元剤の後処理として好適に
用いられている通常の手段がそのまま用いられる。

例えば、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いた
場合は、塩化アンモニウム水溶液の添加、溶媒の減圧留
去、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、クロマトグラフイーなど
の分離操作により目的物である式〔III′〕で代表され
る６−メチレンプロスタグランジンＦ_１α類が得られ
る。なお、式〔III′〕で代表される６−メチレンプロ
スタグランジンＦ_１α類は本発明では続く反応の中間体
として有用な新規化合物でもあるが、水酸基の脱保護反
応および／またはカルボン酸エステルの加水分解反応お
よび／またはカルボン酸塩生成反応に付すことにより、
それ自身、生理活性を発現する新規物質群である下記式
〔III〕 で代表される６−メチレンプロスタグランジンＦ_１α類
に誘導される。

水酸基の脱保護は、それ自体公知の反応であり、保護基
が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基
の場合には、酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニ
ウム塩，陽イオン交換樹脂等で処理することによつて行
なわれる。保護基がトリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル
基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルアンモニウム
フルオライド，セシウムフルオライド等で処理すること
により行なわれる。

カルボン酸の脱保護はそれ自体公知の反応であり、例え
ば水酸化リチウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム，水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリで処理する
かリパーゼなどの酵素を作用せしめることにより行なわ
れる。

カルボン酸塩生成反応もそれ自身公知の反応であり、例
えば、前述の式〔Ｉ〕の６−メチルプロスタグランジン
Ｉ_１類で好ましい塩として例示した塩に対応する塩基性
物質と該カルボン酸を接触せしめ、必要により再結晶、
逆相クロマトグラフイーなどの精製手段によつて単離さ
れる。

式〔III〕で代表される化合物においてＲ^１，Ｒ^２，Ｒ
^３，Ｒ^４，Ｒ^５，およびｎの定義は前述と同じであり、
いずれも前述の式〔Ｉ〕のＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ
^５，およびｎで例示した基と同様のものが好ましくあげ
られる。

また式〔III〕で代表される６−メチレンプロスタグラ
ンジンＦ_１α類の具体例は式〔Ｉ〕の６−メチルプロス
タグランジンＩ_１類として例示した具体例に対応する系
の化合物を挙げることができる。

なお式〔IV′〕の６−メチレンプロスタグランジンＥ_１
類の還元に際し、式〔III′〕で代表される６−メチレ
ンプロスタグランジンＦ_１α類に付随する副生成物とし
て下記式〔III′β〕 で代表される水酸基がβ配置に還元された６−メチレン
プロスタグランジンＦ_１β類も得られる。該６−メチレ
ンプロスタグランジンＦ_１β類は本発明の続く環化反応
は進行しないが、同様に脱保護，加水分解，塩生成反応
により下記式〔IIIβ〕 で代表される新規な６−メチレンプロスタグランジンＦ
_１β類に導かれる。

第２工程 ハロエーテル化； 第２工程のハロエーテル化は第１工程で得られた式〔II
I′〕で代表される６−メチレンプロスタグランジンＦ
_１α類を塩基性化合物の存在下、ヨウ素，臭素，Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミド、またはｔ−ブチルハイポクロライ
ドと反応せしめることにより達成される。

ヨウ素，臭素，Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはｔ−ブ
チルハイポクロライトは６−メチレンプロスタグランジ
ンＦ_１α類と化学量論的には等モル反応を行なうが、通
常、６−メチレンプロスタグランジンＦ_１α類１モルに
対して0.8〜5.0モル倍、好ましくは1.0〜2.0モル倍の範
囲で用いられる。

反応温度は−１００℃〜５０℃、特に好ましくは−４０
℃〜１０℃程度の温度範囲が採用され、反応時間は反応
温度により異なるが、通常−２０℃〜０℃にて数時間以
内で充分である。

ヨウ素，臭素を用いる場合は反応により発生するハロゲ
ン化水素を中和するために等量以上の塩基性化合物の存
在下に実施される。かかる塩基性化合物としては、例え
ば、炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなどが好適に用いら
れる。またｔ−ブチルハイポクロライトを用いる場合は
触媒量の三フツ化ホウ素の存在下好適に実施される。

反応は有機媒体中で行なわれる。有機媒体としては、例
えば、ペンタン，ヘキサン，ヘプタン，シクロヘキサン
のような飽和炭化水素類、ベンゼン，トルエン，キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系
溶媒、塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロ
エタンなどのようなハロゲン化炭化水素類などがあげら
れる。

有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに充分な量
があれば良く、通常は原料の１〜１００倍容量、好まし
くは２〜２０倍容量が用いられる。

反応終了後の後処理は第１工程とほぼ同様にして実施さ
れ、式〔II′〕で代表される６−ハロメチルプロスタグ
ランジンＩ_１類が製造される。本化合物は本発明では続
く反応の中間体として有用な新規化合物でもあるが、第
１工程で記載したと同様の水酸基の脱保護反応および／
またはカルボン酸エステルの加水分解反応および／また
はカルボン酸塩生成反応に付すことにより、それ自身、
特異な生理活性を有する新規物質群である下記式〔II〕 で代表される６−ハロメチルプロスタグランジンＩ_１類
に誘導される。

かかる式〔II〕で代表される化合物においてＲ^１，
Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｘ，およびｎの定義は前述と
同じであり、いずれも前述の式〔Ｉ〕のＲ^１，Ｒ^２，Ｒ
^３，Ｒ^４，Ｒ^５，およびｎで例示した基と同様のものが
好ましくあげられる。

また式〔II〕で代表される６−ハロメチルプロスタグラ
ンジンＩ_１類の具体例は式〔Ｉ〕の６−メチルプロスタ
グランジンＩ_１類として例示した具体例に対応する形を
化合物をあげることができる。

第３工程 還元的脱ハロゲン化； 第３工程の還元的脱ハロゲン化は第２工程で得られた式
〔II′〕で代表される６−ハロメチルプロスタグランジ
ンＩ_１類を還元的脱ハロゲン化剤と反応せしめることに
より達成される。

かかる還元的脱ハロゲン化剤については新実験化学講座
第１５巻、酸化と還元、II（日本化学会編、1977）に詳
しく紹介されているが水素化トリブチルスズ，水素化ジ
ブチルスズ，水素化トリフエニルスズ，水素化ジフエニ
ルスズなどの有機スズ水素化物，水素化シアノホウ素テ
トラブチルアンモニウム，亜鉛−酢酸，２価のクロム塩
などが好適に用いられる。

還元的脱ハロゲン化剤の使用量は、通常、６−ハロメチ
ルプロスタグランジンＩ_１類１当量に対して0.8〜２０
当量、好ましくは1.0 5.0当量用いられる。

反応は有機媒体中で行なわれる。有機媒体としては用い
る還元的脱ハロゲン化剤により異なり、有機スズ水素化
物の場合はヘキサン，ヘプタン，ベンゼン，トルエン，
エーテル，などが好適に用いられるが、無溶媒でもさし
つかえない。反応はα，α′−アゾビスイソブチロニト
リルなどのラジカル開始剤を共存させて実施しても良
い。水素化シアノホウ素塩を用いる場合、ヘキサメチル
ホスホルトリアミドが好適に選ばれ、亜鉛の場合、酢酸
がそのまま用いられる。また２価のクロム塩（例えば塩
化クロム（II），硫酸クロム（II），酢酸クロム（I
I），過塩素酸クロム（II）など）の場合は水，アセト
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，クロロホルム，酢
酸，ジメチルスルホキシド，またはそれらの二種以上の
混合媒体が用いられる。

反応温度は用いる還元的脱ハロゲン化剤の種類により大
きく異なるが０℃〜１５０℃の範囲で実施される。反応
時間も用いる還元的脱ハロゲン化剤や反応時間により異
なるが数時間〜十数時間も反応すれば充分である。なお
反応はハロゲン原子の種類により異なるがヨウ化物，臭
化物，塩化物の順に反応性は悪くなる。

反応後の後処理，分離ならびに脱保護反応および／また
は加水分解反応および／または塩生成反応は第一工程の
それらと全く同様にして実施され、前述の式〔Ｉ〕で代
表される６−メチルプロスタグランジンＩ_１類が得られ
る。式〔Ｉ〕で代表される化合物においてＲ^１，Ｒ^２，
Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，およびｎの定義は前述されており、
式〔Ｉ〕の化合物の具体例も前述されている。これらの
中でもＲ^２およびＲ^３が水素原子である下記式〔Ｉｏ〕 で表わされる６−メチルプロスタグランジンＩ_１類は生
体内に投与した時に生理活性を発現する誘導体であり特
に有用である。

第４工程 環化； 第４工程の環化は第１工程で得られた式〔III′〕で代
表される６−メチレンプロスタグランジンＦ_１α類から
一工程で直接、式〔Ｉ′〕で代表される６−メチルプロ
スタグランジンＩ_１類に到る重要な工程で、より効率的
な６−メチルプロスタグランジンＩ_１類の製造法を与え
るものである。

かかる目的にかなつた環化助剤としては酢酸水銀(II)，
トリフルオロ酢酸水銀(II)などが用いられ、反応後生成
する有機水銀化合物を水素化ホウ素ナトリウムで処理す
ることにより達成される。この種の反応自身は公知の分
子内ヒドロキシ水銀化反応であり新実験化学講座、第１
５巻、酸化と還元、Ｉ−１（日本化学会編、1977）に詳
しく紹介されている。

酢酸水銀(II)，トリフルオロ酢酸水銀(II)は６−メチレ
ンプロスタグランジンＦ_１α類と化学量論的には等モル
反応をするが、通常、0.8〜５倍当量、好ましくは1.0〜
３倍当量用いて行なわれる。反応温度は−５０℃〜１０
０℃、好ましくは−３０℃〜５０℃の範囲で行んわれ
る。反応時間は通常５分から２時間の範囲である。反応
は有機媒体中で両者を接触せしめて行なわれる。有機媒
体としてはエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジメトキシエタンなどのエーテル類，塩化メチレ
ン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化水素類，またはアセトン，アセトニトリル，ｔ−
ブチルアルコール，水ならびにそれら二種以上の混合系
が好ましく用いられる。

この段階では有機水銀中間体として存在しており、次い
でその有機水銀中間体を水素化ホウ素ナトリウムなどの
水素化ホウ素化合物で処理することにより反応が完結す
る。水素化ホウ素化合物は用いた６−メチレンプロスタ
グランジンＦ_１α類１当量に対して0.8〜１０倍、好ま
しくは1.0〜5.0倍当量用いて行なわれる。この際有機水
銀中間体の水素化ホウ素化合物による還元に適した有機
媒体（例えば、メタノール，エタノール，エチレングリ
コール，イソプロパノールなど）を反応系に加えても良
い。

反応温度は−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃
で実施され、反応時間は、通常３０分から２４時間の範
囲で充分である。

反応終了後、第１工程と同様に後処理，分離して式
〔Ｉ′〕で代表される６−メチルプロスタグランジンＩ
_１類とし、さらに同様に脱保護，加水分解，塩生成反応
せしめて式〔Ｉ〕で代表される６−メチルプロスタグラ
ンジンＩ_１類に導びかれる。

以上説明したように式〔IV′〕で代表される６−メチレ
ンプロスタグランジンＥ_１類を出発原料として、まず新
規な有用中間体６−メチレンプロスタグランジンＦ_１α
類とし、続いて異なる２種のルートにより最終目的とす
る医薬品として有用な６−メチルプロスタグランジンＩ
_１類が簡便かつ効率良く製造することができ、また途中
の中間体自身も医薬品としての可能性を秘めており、そ
の意義は大きい。

以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが本
発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−
メチレンプロスタグランジンＥ_１メチルエステル（418m
g，0.688mmol）を１０ｍのメタノールに溶かし、−４
０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（130mg，3.44mmol）
を加え０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えてメタノールを減圧留去し、得られた粗生成
物を酢酸エチル抽出した。分液された有機層を無水硫酸
マグネシウム乾燥，濃縮して粗生成物（416mg）を得、
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝９：１）に対して１１，１５−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−メチレンプロスタ
グランジンＦ_１αメチルエステル（286mg，0.469mmol，
６８％）を得た。このものよりやや高極性成分として１
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−メ
チレンプロスタグランジンＦ_１αメチルエステル（４０
mg，0.066mmol，９％）もあわせて得た。

NMR（ＣＤＣ_３）δ： 0.05（12Ｈ，Ｓ）、0.86（21Ｈ）、1.0〜2.7（23Ｈ，
ｍ）、3.54（３Ｈ，Ｓ）、3.7〜4.33Ｈ，ｍ）、4.55〜
4.85（２Ｈ，ｍ）、5.15〜5.40（２Ｈ，ｍ）。

１Ｒ（液膜）： 3480、3080、1740、1635、1250、1070、865、830、770c
m^1-。

MS：610（Ｍ⁺）、595（Ｍ−15）、553（Ｍ−57）。

参考例２ 参考例１で得られた１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−６−メチレンプロスタグランジンＦ_１α
メチルエステル（110mg，0.18mmol）を１０ｍの塩化
メチレンに溶かし無水炭酸カリウム（75mg，0.54mmol）
を加え、−２０℃に冷却した後ヨウ素（55mg，0.216mmo
l）の塩化メチレン（６ｍ）溶液を加えて４０分間攪
拌した。反応終了後塩化メチレンを加え、１０％亜硫酸
ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO
₄），濃縮して１４０mgの粗生成物を得、このものをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１９：１）に対して１１，１５−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−６−ヨード−メチルプロスタグラ
ンジンＩ_１メチルエステル（96mg，0.13mmol，７２％）
を得た。

NMR（ＣＤＣ_３）δ： 0.06（12Ｈ，Ｓ）、0.83（21Ｈ）、1.0〜2.6（22Ｈ，
ｍ）、3.08と3.20（２Ｈ，Ｓ×２）、3.51（３Ｈ，
Ｓ）、3.6〜4.2（２Ｈ，ｍ）、4.0〜4.5（１Ｈ，ｍ）、
5.2〜5.5（２Ｈ，ｍ）。

１Ｒ（液膜）： 1740、1255、1120、1060、835、775cm^1-。

MS：721（Ｍ−15）、679（Ｍ−57）。

実施例１ 参考例２で得られた１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−６−ヨードメチルプロスタグランジンＩ
_１メチルエステル（96mg，0.13mmol）を３ｍのベンゼ
ンに溶かし、水素化トリブチルスズ（524mg，1.8mmo
l），次いでα，α′−アゾビスイソブチロニトリル
（５mg）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液をその
ままシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１９：１）に供して１１，１５−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−６−メチルプロスタグラン
ジンＩ_１メチルエステル（60mg，0.098mmol，７５％）
を得た。

NMR（ＣＤＣ_３）δ： 0.04（12Ｈ，Ｓ）、0.84（21Ｈ）、1.0〜2.5（22Ｈ，
ｍ）、1.03と1.20（３Ｈ，Ｓ×２）、3.53（３Ｈ，
Ｓ）、3.5〜4.4（３Ｈ，ｍ）、5.2〜5.4（２Ｈ，ｍ）。

１Ｒ（液膜）： 1740、1255、1095、1060、1025、835、800、775cm^1-。

MS：553（Ｍ−57）、495。

実施例２ 実施例１で得られた１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−６−メチルプロスタグランジンＩ_１メチ
ルエステル（60mg，0.098mmol）を５ｍのテトラヒド
ロフランに溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イド３水和物（155mg，0.49mmol）を加えて室温で１８
時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を食塩
水で洗浄後、乾燥（MgSO₄），濃縮して粗生成物を得、
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：２）に付して６−メチルプロス
タグランジンＩ_１メチルエステル（30mg，0.078mmo
l），８０％）を得た。

NMR（ＣＤＣ_３）δ： 0.84（３Ｈ，ｍ）、1.0〜2.7（24Ｈ，ｍ）、1.06と1.23
（３Ｈ，Ｓ×２）、3.54（３Ｈ，Ｓ）、3.5〜4.5（３
Ｈ，ｍ）、5.2〜5.5（２Ｈ，ｍ）。

１Ｒ（液膜）： 1735、1245、1170、1105、1055、965、880、730cm^1-。

MS：383（Ｍ＋１）、367（Ｍ−15）、365（Ｍ−17）。

実施例３ 実施例２で得られた６−メチルプロスタグランジンＩ_１
メチルエステル（30mg，0.078mmol）をテトラヒドロフ
ラン（３ｍ）、メタノール（１ｍ）、水（１ｍ）
に溶かし、この溶液に水酸化リチウム・水和物（33mg，
0.78mmol）を加えて室温で１８時間攪拌した。塩化アン
モニウム水溶液、次いで希塩酸をを加えて酸性化し、酢
酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を食塩水で
洗浄後、乾燥（MgSO₄）、濃縮して粗生成物を得、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：３）に対して６−メチルプロスタグランジンＩ
_１（24mg，0.065mmol，８３％）を得た。

NMR（ＣＤＣ_３）δ： 0.85（３Ｈ，ｍ）、1.0〜2.7（22Ｈ，ｍ）、1.06と1.23
（３Ｈ，Ｓ×２）、3.5〜4.5（３Ｈ，ｍ）、5.2〜5.7
（５Ｈ，ｍ）。

１Ｒ（液膜）： 3350、1710、1090、970cm^1-。

実施例４ 実施例３で得られた６−メチルプロスタグランジンＩ_１
（12mg，0.033mmol）１ｍのエタノールに溶かし、０
℃で0.01Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.3ｍ，0.033mm
ol）を加えてエタノール減圧留去後凍結乾燥し、６−メ
チルプロスタグランジンＩ_１ナトリウム塩（12.5mg，0.
032mmol，９７％）を得た。

実施例５ 参考例１で得られた１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−６−メチレンプロスタグランジンＦ_１α
メチルエステル（196mg，0.32mmol）を１０ｍのテト
ラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却後、トリフルオロ
酢酸水銀(II)（172mg，0.40mmol）の３ｍのテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下し、０℃で１０分間攪拌した。そ
の後、メタノール（３ｍ）を加え、さらに水素化ホウ
素ナトリウム（80mg，2.1mmol）を０℃で滴下し、１時
間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、
溶液を減圧留去し、得られた粗生成物をエーテルで抽出
し、洗浄（食塩水）、乾燥（MgSO₄）、濃縮して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１９：１）に供して１１，１５−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−メチルプロス
タグランジンＩ_１メチルエステル（140mg，0.23mmol，
７２％）を得た。このものは実施例３で得られた１１，
１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−メチル
プロスタグランジンＩ_１メチルエステルと各種スペクト
ルデーター、薄層クロマトグラフイーなどが完全に一致
した。

参考例３〜１０ 参考例１と同様にして次の化合物を合成した。これらの
化合物の特徴的なスペクトルデーターを表１に列挙す
る。

参考例３： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７
(R)，２０−ジメチル−６−メチレンプロスタグランジ
ンＦ_１αメチルエステル（８０％）。

参考例４： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７
(S)，２０−ジメチル−６−メチレンプロスタグランジ
ンＦ_１αメチルエステル（８１％）。

参考例５： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シク
ロペンチル−６−メチレンプロスタグランジンＦ_１αメ
チルエステル（７８％）。

参考例６： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シク
ロヘキシル−６−メチレンプロスタグランジンＦ_１αメ
チルエステル（７０％）。

参考例７： １１−ｔ−ブチルジメチル−１６−トリメチルシリルオ
キシ−１５−デオキシ−１６−メチル−６−メチレンプ
ロスタグランジンＦ_１αメチルエステル（７２％）。

参考例８： １１−ｔ−ブチルジメチル−１６−トリメチルシリルオ
キシ−１５−デオキシ−１６−ビニル−６−メチレンプ
ロスタグランジンＦ_１αメチルエステル（６５％）。

参考例９： １１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１５−トリメチルシ
リル−６−メチレンプロスタグランジンＦ_１αメチルエ
ステル（７６％）。

参考例１０： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
６，１６−ジメチル−６−メチレンプロスタグランジン
Ｆ_１αメチルエステル（７５％）。

参考例１１〜１８ 参考例２と同様にして次の化合物を合成した。これらの
化合物の特徴的なスペクトルデーターを表２に列挙す
る。

参考例１１： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７
(R)，２０−ジメチル−６−ヨードメチルプロスタグラ
ンジンＩ_１メチルエステル（８１％）。

参考例１２： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７
(S)，２０−ジメチル−６−ヨードメチルプロスタグラ
ンジンＩ_１メチルエステル（８３％）。

参考例１３： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シク
ロペンチル−６−ヨードメチルプロスタグランジンＩ_１
メチルエステル（７９％）。

参考例１４： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シク
ロヘキシル−６−ヨードメチルプロスタグランジンＩ_１
メチルエステル（７６％）。

参考例１５： １１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−トリメチルシ
リルオキシ−１５−デオキシ−１６−メチル−６−ヨー
ドメチルプロスタグランジンＩ_１メチルエステル（８１
％）。

参考例１６： １１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−トリメチルシ
リルオキシ−１５−デオキシ−１６−ビニル−６−ヨー
ドメチルプロスタグランジンＩ_１メチルエステル（７８
％）。

参考例１７： １１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１５−トリメチルシ
リルシリル−１５−メチル−６−ヨードメチルプロスタ
グランジンＩ_１メチルエステル（７４％）。

参考例１８： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
６，１６−ジメチル−６−ヨードメチルプロスタグラン
ジンＩ_１メチルエステル（７１％）。

実施例６〜１３ 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。これらの
化合物の特徴的なスペクトルデーターを表３に列挙す
る。

実施例６： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７
(R)，２０−ジメチル−６−メチルプロスタグランジン
Ｉ_１メチルエステル（８６％）。

実施例７： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７
(S)，２０−ジメチル−６−メチルプロスタグランジン
Ｉ_１メチルエステル（８４％）。

実施例８： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シク
ロペンチル−６−メチルプロスタグランジンＩ_１メチル
エステル（８２％）。

実施例９： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シク
ロヘキシル−６−メチルプロスタグランジンＩ_１メチル
エステル（７８％）。

実施例１０： １１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−トリメチルシ
リルオキシ−１５−デオキシ−１６−メチル−６−メチ
ルプロスタグランジンＩ_１メチルエステル（８１％）。

実施例１１： １１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−トリメチルシ
リルオキシ−１５−デオキシ−１６−ビニル−６−メチ
ルプロスタグランジンＩ_１メチルエステル（７６％）。

実施例１２： １１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１５−トリメチルシ
リル−１５−メチル−６−メチルプロスタグランジンＩ
_１メチルエステル（７２％）。

実施例１３： １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
６，１６−ジメチル−６−メチルプロスタグランジンＩ
_１メチルエステル（７５％）。

実施例１４〜２１ 実施例２と同様にして次の化合物を合成した。これらの
化合物の特徴的なスペクトルデーターを表４に列挙す
る。

実施例１４： １７(R)，２０−ジメチル−６−メチルプロスタグラン
ジンＩ_１メチルエステル（８３％）。

実施例１５： １７(S)，２０−ジメチル−６−メチルプロスタグラン
ジンＩ_１メチルエステル（８２％）。

実施例１６： １９，２０−ペンタノル−１５−シクロペンチル−６−
メチルプロスタグランジンＩ_１メチルエステル（８７
％）。

実施例１７： １６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シ
クロヘキシル−６−メチルプロスタグランジンＩ_１メチ
ルエステル（７９％）。

実施例１８： １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−６
−メチルプロスタグランジンＩ_１メチルエステル（７７
％）。

実施例１９： １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ビニル−６
−メチルプロスタグランジンＩ_１メチルエステル（８６
％）。

実施例２０： １５−メチル−６−メチルプロスタグランジンＩ_１メチ
ルエステル（８１％）。

実施例：２１ １６，１６−ジメチル−６−メチルプロスタグランジン
Ｉ_１メチルエステル（８０％）。

実施例２２ In vitro血小板凝集阻止作用 被検薬（実施例２で得られた６−メチルプロスタグラン
ジンＩ_１メチルエステル）のin vitro血小板凝集阻害作
用を兎を用いて検定した。即ち体重2.5〜3.5kgの日本在
来白色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン酸三ナトリウ
ム溶液１に対して血液９の割合で採血し、1000rpm １
０分遠心分離後上層部をＰＲＰ（富血小板血漿）として
取り分けた。下層部はさらに2800rpm １０分間遠心分
離し二層に別れる上層部をＰＰＰ（乏血小板血漿）とし
て取り分けた。血小板数は６×１０^５／μにＰＰＰで
稀釈調整した。調整後のＰＲＰ250μを被検薬２５μ
を加えて３７℃で２分間プレインキュベーションした
後ＡＤＰ１０μＭ（final）を添加してアクリゴメータ
ーで透過度の変化記録した。なお、被検薬物はエタノー
ルに１０mg／ｍとなるように溶解した後、リン酸緩衝
液（pH7.4）にて順次希釈して使用した。凝集阻害率は
下記式にて求めた。

Ｔ_０：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ ：被検薬添加系の透過度 阻害率が５０％を越す薬物の最低濃度をＩＣ₅₀値として
示した。結果は第１表に示した。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチルプロスタグランジ
   ンＩ_１類。
2. 【請求項２】Ｒ^４が水素原子である特許請求の範囲第１
   項記載の６−メチルプロスタグランジンＩ_１類。
3. 【請求項３】Ｒ^４がメチル基である特許請求の範囲第１
   項記載の６−メチルプロスタグランジンＩ_１類。
4. 【請求項４】Ｒ^４がビニル基である特許請求の範囲第１
   項記載の６−メチルプロスタグランジンＩ_１類。
5. 【請求項５】Ｒ^５がブチル基，ペンチル基，ヘキシル
   基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘ
   キシル基，２−メチルブチル基，２−メチルペンチル
   基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，フェニル
   基，フェノキシ基，シクロペンチルメチル基、またはシ
   クロヘキシルメチル基である特許請求の範囲第１項〜第
   ４項のいずれか１項記載の６−メチルプロスタグランジ
   ンＩ_１類。
6. 【請求項６】ｎが０である特許請求の範囲第１項〜第５
   項のいずれか１項記載の６−メチルプロスタグランジン
   Ｉ_１類。
7. 【請求項７】ｎが１である特許請求の範囲第１項〜第５
   項のいずれか１項記載の６−メチルプロスタグランジン
   Ｉ_１類。