JP5653827B2 - プロスタグランジン合成 - Google Patents
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Description
本発明は、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体の新規な合成方法に関する。本発明は、さらに、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体の合成に使用できる新規な合成中間体に関する。
ＰＧＦαプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体は、シス配置にある２個の水酸基およびトランス配置にある２本の側鎖を有するシクロペンチル環を含んでなる。側鎖は、二重結合および様々な置換基を含むことができる。これらの物質には、多くの治療用途、例えば緑内障および眼高圧症の処置または分娩の誘発および促進、がある。
ＰＧＦαプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体を合成するための様々な方法が公知であり、例えばChem. Rev. (1993, vol. 93, 1533-1564頁）、国際特許第ＷＯ０２／０９６８６８号明細書、第ＷＯ０２／０９０３２４号明細書およびChinese Journal of Medicinal Chemistry(1998, vol. 36, 213-217頁）に記載されている。
本発明者らは、ＰＧＦαプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体を合成する別の方法を提供する。理想的には、この合成経路は、一般的に様々なプロスタグランジン化合物に応用でき、高い収率を与える。
そこで、本発明は、式(I)を有するプロスタグランジン化合物を製造する方法を提供する。
式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール基が所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ７〜Ｃ１６アラルキル、および（ＣＨ２）ｎＯＲ’からなる群から選択され、ｎは１〜３であり、Ｒ’は、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、ＢはＯＲ”およびＮＨＲ”から選択され、Ｒ”はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、-----は二重結合または単結合を表す。
スキーム１は、アリルシクロペンテノン(X)および置換されたアルケン(IX)（Ｐはヒドロキシ保護基である）から出発する式(I)のプロスタグランジンの合成を示す。
スキーム１
スキーム１続き
（ａ）式(IX)の化合物から形成された銅酸塩試薬の１，４付加、（ｂ）立体選択的還元、（ｃ）ヒドロキシル保護基による保護、（ｄ）二ヒドロキシル化、（ｅ）還元、（ｆ）ジオール開裂、（ｇ）ウィッチヒ反応、（ｈ）エステル化またはアミド化、（ｉ）脱保護。
日本国特許第ＪＰ５９−０４４３３６号明細書および第ＪＰ５７−１７１９６５号明細書は、ＡがＣＲ１Ｒ２ＯＲ３であり、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２がＨまたはメチルであり、Ｒ３がＨまたはヒドロキシ保護基である式(VIIa)の化合物を硫黄化合物と反応させる、プロスタグランジンの合成方法を開示している。これらの方法は、側鎖が硫黄を含まないプロスタグランジン、例えばラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロスト、の形成には不適当である。
一態様で、本発明は、式(VIII)の、
式中、Ａが（ＣＨ２）２ＰｈまたはＣＨ２ＯＲ'''であり、Ｒ'''が、メタ位置でＣＦ３により置換されたフェニルであり、Ｐがヒドロキシル保護基であり、-----が二重結合または単結合を表す化合物の製造方法であって、式(IX)の、
式中、Ａ、Ｐおよび-----が上に定義した通りであり、Ｘが離脱基である化合物を反応させて銅酸塩試薬を形成し、この試薬が式(X)の、
式中、Ｐが上に定義した通りである化合物で１，４付加を受ける、方法を提供する。
Ｐは、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはシリルエーテル保護基であるのが好適である。好ましくは、ＰはＴＨＰ保護基である。Ｘはハロゲンであるのが好適であり、好ましくはヨウ素である。
式(IX)の化合物から好適な銅酸塩試薬を形成する技術は、当業者には良く知られている。例えば、Ｘがヨウ素である化合物は、リチウム化されたアルカン、例えばｎ−ＢｕＬｉ、と、溶剤、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）中、−７８℃で１時間反応させることができる。続いて、シアン化銅およびメチルリチウムを反応混合物に加え、温度を０℃に４５分かけて上昇させる。銅酸塩試薬が反応混合物中に形成される。式(X)のシクロペンテノンを反応混合物に、好ましくは−７８℃で加え、銅酸塩試薬は化合物(X)への１，４付加を受け、化合物(VIII)を形成する。
式(IX)の、-----が二重結合を表し、Ｘがハロゲンである化合物は、下記の工程を含んでなる方法により製造することができる。
ａ）式(XV)の酸塩化物をビス（トリアルキルシリルアセチレン）と反応させ、式(XIV)のアセチレンを形成し、
ｂ）式(XIV)のアセチレンを穏やかな塩基と反応させ、式(XIII)のアセチレンを形成し、
ｃ）式(XIII)のアセチレンをハロゲン化水素化し、式(XII)のハロゲン化ビニルを形成し、
ｄ）式(XII)のハロゲン化ビニル中でプロキラルケトンの立体選択的還元により、式(XI)のハロゲン化ビニルを形成し、
ｅ）式(XI)のハロゲン化ビニル中の水酸基を保護する。
ａ）式(XV)の酸塩化物をビス（トリアルキルシリルアセチレン）と反応させ、式(XIV)のアセチレンを形成し、
ｂ）式(XIV)のアセチレンを穏やかな塩基と反応させ、式(XIII)のアセチレンを形成し、
ｃ）式(XIII)のアセチレンをハロゲン化水素化し、式(XII)のハロゲン化ビニルを形成し、
ｄ）式(XII)のハロゲン化ビニル中でプロキラルケトンの立体選択的還元により、式(XI)のハロゲン化ビニルを形成し、
ｅ）式(XI)のハロゲン化ビニル中の水酸基を保護する。
好ましい反応物を下記の反応スキームに示す。
式(IX)の、-----が単結合を表す化合物を合成する方法は、国際特許第ＷＯ０２／９０３２４号明細書に記載されている。
式(X)のシクロへペンタノンは、容易に入手できる出発材料、例えばアリルマグネシウムクロリドおよび２−フルアルデヒド、から製造することができる。
ラセミシクロペンタノンは、標準的な技術を使用して分割することができ、アルコールは保護すべきである。式(X)のシクロペンテノンを形成する別の方法は、ヨーロッパ特許第ＥＰ１１５６８０号明細書に開示されている。
本発明の好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----は二重結合を表し、ＰはＴＨＰであり、ＸはＩである。
本発明は、別の態様で、式(VIII)の、
式中、Ａ、Ｐおよび-----が上に定義した通りである化合物を提供する。
好ましい実施態様では、本発明は、式(VIII)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----が二重結合を表し、ＰがＴＨＰである化合物を提供する。
本発明は、別の態様で、式(VIIa)の、
式中、Ａが（ＣＨ２）２ＰｈまたはＣＨ２ＯＲ'''であり、Ｒ'''が、メタ位置でＣＦ３により置換されたフェニルであり、Ｐがヒドロキシル保護基であり、-----が二重結合または単結合を表す化合物の製造方法であって、式(VIII)の、
式中、Ａ、Ｐおよび-----が上に定義した通りである化合物が選択的還元を受ける方法を提供する。
Ｐはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはシリルエーテル保護基であるのが好適である。好ましくは、ＰはＴＨＰ保護基である。
好適な選択的還元試薬は当業者には良く知られている。好ましくは、Ｌ−Selectrideをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶剤中、−７８℃で使用し、ケトンを選択的に還元する。
好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----は二重結合を表し、ＰはＴＨＰである。
本発明は、別の態様で、式(VIIa)の、
式中、Ａ、Ｐおよび-----が上に定義した通りである化合物を提供する。
好ましい実施態様では、本発明は、式(VIIa)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----が二重結合を表し、ＰがＴＨＰである化合物を提供する。
本発明は、別の態様で、式(VIIb)の、
式中、Ａが（ＣＨ２）２ＰｈまたはＣＨ２ＯＲ'''であり、Ｒ'''が、メタ位置でＣＦ３により置換されたフェニルであり、Ｐがヒドロキシル保護基であり、-----が二重結合または単結合を表す化合物の製造方法であって、式(VIIa)の、
式中、Ａ、Ｐおよび-----が上に定義した通りである化合物がヒドロキシル保護基で保護される方法を提供する。
Ｐはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはシリルエーテル保護基であるのが好適である。好ましくは、ＰはＴＨＰ保護基である。
ヒドロキシル基を保護する方法は当業者には良く知られている。ＰがＴＨＰである場合、ヒドロキシル基は、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）との、室温でジクロロメタン（ＤＣＭ）溶剤中での反応により、保護することができる。
好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----は二重結合を表し、ＰはＴＨＰである。
本発明は、別の態様で、式(VIIb)の、
式中、Ａ、Ｐおよび-----が上に定義した通りである化合物を提供する。
好ましい実施態様では、本発明は、式(VIIb)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----が二重結合を表し、ＰがＴＨＰである化合物を提供する。
本発明は、別の態様で、式(VIIc)の、
式中、Ａが（ＣＨ２）２ＰｈまたはＣＨ２ＯＲ'''であり、Ｒ'''が、メタ位置でＣＦ３により置換されたフェニルであり、-----が二重結合または単結合を表す化合物の製造方法であって、式(VIIa)の、
式中、Ａ、Ｐおよび-----が上に定義した通りである化合物が脱保護される方法を提供する。
Ｐはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはシリルエーテル保護基であるのが好適である。好ましくは、ＰはＴＨＰ保護基である。
保護されたヒドロキシル基を脱保護する方法は当業者には良く知られている。ＰがＴＨＰである場合、ヒドロキシル基は、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）との、メタノール溶剤中での反応により、除去することができる。
好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----は二重結合を表す。
本発明は、別の態様で、式(VIIc)の、
式中、Ａおよび-----が上に定義した通りである化合物を提供する。
好ましい実施態様では、本発明は、式(VIIc)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----が二重結合を表す化合物を提供する。
本発明は、別の態様で、式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(Va)、(Vb)または(Vc)の、
式中、Ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール基が所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ７〜Ｃ１６アラルキル、および（ＣＨ２）ｎＯＲ’からなる群から選択され、ｎが１〜３であり、Ｒ’が、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、Ｐがヒドロキシル保護基である化合物の製造方法であって、式(VIIa)、式(VIIb)または式(VIIc)の、
式中、ＡおよびＰが上に定義した通りであり、-----が二重結合または単結合である化合物が二ヒドロキシル化を受ける方法を提供する。
式(VIIa)、(VIIb)または(VIIc)の化合物中に２個以上の二重結合がある場合、二ヒドロキシル化を受けるのは末端の二重結合である。
Ｐはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはシリルエーテル保護基であるのが好適である。好ましくは、ＰはＴＨＰ保護基である。
二重結合を二ヒドロキシル化する好適な方法は当業者には良く知られている。好ましい試薬は、触媒量の四酸化オスミウムの存在下におけるＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）である。溶剤は、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水の４：１混合物である。反応は、−１０〜−４℃で行うのが好適である。
好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰはＴＨＰであり、-----は二重結合を表し、(VIIa)を反応させて(VIa)を形成する。
第二の好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰはＴＨＰであり、-----は二重結合を表し、(VIIb)を反応させて(VIb)を形成する。
第三の好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----は二重結合を表し、(VIIc)を反応させて(VIc)を形成する。
本発明は、別の態様で、式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(Va)、(Vb)および(Vc)の、
式中、ＡおよびＰが上に定義した通りである化合物を提供する。
好ましい実施態様では、本発明は、式(VIa)、(VIb)、(Va)および(Vb)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰがＴＨＰである化合物、および式(VIc)および(Vc)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈである化合物を提供する。
本発明は、別の態様で、式(Va)、(Vb)または(Vc)の、
式中、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール基が所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ７〜Ｃ１６アラルキル、および（ＣＨ２）ｎＯＲ’からなる群から選択され、ｎが１〜３であり、Ｒ’が、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、Ｐがヒドロキシル保護基である化合物の製造方法であって、式(VIa)、式(VIb)または式(VIc)の、
式中、ＡおよびＰが上に定義した通りである化合物が二重結合の還元を受ける方法を提供する。
Ｐはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはシリルエーテル保護基であるのが好適である。好ましくは、ＰはＴＨＰ保護基である。
二重結合を還元する好適な方法は当業者には良く知られている。好ましい方法では、例えばエタノール溶剤中に炭素上５％Ｐｄの触媒を含んでなる反応混合物中に、水素ガスを圧力４０ｐｓｉで通すことにより、二重結合を水素化する。
好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰはＴＨＰであり、(VIa)を反応させて(Va)を形成する。
第二の好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰはＴＨＰであり、(VIb)を反応させて(Vb)を形成する。
第三の好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、(VIc)を反応させて(Vc)を形成する。
本発明は、別の態様で、式(IVa)、(IVb)または(IVc)の、
式中、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール基が所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ７〜Ｃ１６アラルキル、および（ＣＨ２）ｎＯＲ’からなる群から選択され、ｎが１〜３であり、Ｒ’が、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、Ｐがヒドロキシル保護基であり、-----が二重結合または単結合である化合物の製造方法であって、式(VIa)、(Va)、(VIb)、(Vb)、(VIc)または(Vc)の、
式中、ＡおよびＰが上に定義した通りである化合物がジオール開裂を受ける方法を提供する。
Ｐはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはシリルエーテル保護基であるのが好適である。好ましくは、ＰはＴＨＰ保護基である。
ジオール開裂の好適な方法は当業者には良く知られている。好ましい方法では、２当量の過ヨウ素酸ナトリウムおよびシリカを１：１比で使用する。好適な溶剤は水とジクロロメタンの混合物である。
好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰはＴＨＰであり、-----は単結合を表し、(Va)を反応させて(IVa)を形成する。
第二の好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰはＴＨＰであり、-----は単結合を表し、(Vb)を反応させて(IVb)を形成する。
第三の好ましい実施態様では、Ａは（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----は単結合を表し、(Vc)を反応させて(IVc)を形成する。
本発明は、別の態様で、式(IVb)の、
式中、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰがＴＨＰであり、-----が単結合である化合物を提供する。
式(IVa)、(IVb)または(IVc)の、
式中、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール基が所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ７〜Ｃ１６アラルキル、および（ＣＨ２）ｎＯＲ’からなる群から選択され、ｎが１〜３であり、Ｒ’が、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、Ｐがヒドロキシル保護基であり、-----が二重結合または単結合である化合物は、ウィッチヒ試薬と反応させ、式(IIIa)、(IIIb)および(IIIc)の、
式中、Ａ、Ｐおよび-----が上に定義した通りである化合物を形成することができる。
好適なウィッチヒ試薬は当業者には良く知られている。好ましいウィッチヒ試薬は、（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドであり、これを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶剤中、０℃で、式(IVa)、(IVb)または(IVc)の化合物およびカリウムｔ−ブトキシドで保護する。
例えば、式(IVa)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰがＴＨＰであり、-----が単結合を表す化合物を反応させ、式(IIIa)の化合物を形成する。
第二の例では、式(IVb)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰがＴＨＰであり、-----が単結合を表す化合物を反応させ、式(IIIb)の化合物を形成する。
第三の例では、式(IVc)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----が単結合を表す化合物を反応させ、式(IIIc)の化合物を形成する。
式(IIIa)、(IIIb)または(IIIc)の、
式中、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール基が所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ７〜Ｃ１６アラルキル、および（ＣＨ２）ｎＯＲ’からなる群から選択され、ｎが１〜３であり、Ｒ’が、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、Ｐがヒドロキシル保護基であり、-----が二重結合または単結合を表す化合物は、エステル化またはアミド化し、式(IIa)、(IIb)および(I)の、
式中、Ａ、Ｐおよび-----が上に定義した通りであり、ＢがＯＲ”およびＮＨＲ”から選択され、Ｒ”がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物を形成することができる。
好適なエステル化／アミド化試薬は当業者には良く知られている。好ましいエステル化試薬は、２−ヨードプロパン（イソプロピルヨージド）であり、反応混合物は、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）をさらに含んでなる。アセトンが好適な溶剤である。好ましいアミド化試薬はエチルアミン（ＥｔＮＨ２）であり、反応混合物は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ−ＨＣｌ）をさらに含んでなるのが好適である。アミド化は、式(IIIa)、(IIIb)または(IIIc)の化合物を最初にエステル化してから、アミド化試薬、例えばエチルアミン、にさらす、多工程製法によっても達成できる。
例えば、式(IIIa)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰがＴＨＰであり、-----が単結合を表す化合物をエステル化し、式(IIa)の化合物を形成する。
第二の例では、式(IIIa)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰがＴＨＰであり、-----が二重結合を表す化合物をアミド化し、式(IIa)の化合物を形成する。
第三の例では、式(IIIc)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、-----が単結合を表す化合物をエステル化し、一般的にラタノプロストと呼ばれる式(I)の化合物を形成する。
式(IIa)または(IIb)の、
式中、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール基が所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ７〜Ｃ１６アラルキル、および（ＣＨ２）ｎＯＲ’からなる群から選択され、ｎが１〜３であり、Ｒ’が、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、Ｐがヒドロキシル保護基であり、-----が二重結合または単結合を表し、ＢがＯＲ”およびＮＨＲ”から選択され、Ｒ”がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物は、脱プロトン化し、式(I)の、
式中、Ａ、Ｂおよび-----が上に定義した通りである化合物を形成することができる。
好適な脱プロトン化試薬は当業者には良く知られている。好ましい脱プロトン化試薬は、メタノール溶剤中のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）である。
例えば、式(IIa)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰがＴＨＰであり、-----が単結合を表し、ＢがＯｉＰｒである化合物を脱プロトン化し、一般的にラタノプロストと呼ばれる式(I)の化合物を形成する。
第二の例では、式(IIa)の、Ａが（ＣＨ２）２Ｐｈであり、ＰがＴＨＰであり、-----が二重結合を表し、ＢがＮＨＥｔである化合物を脱プロトン化し、一般的にビマトプロストと呼ばれる式(I)の化合物を形成する。
本発明は、スキーム２に示すラタノプロストを合成する方法をさらに提供する。
スキーム２
スキーム２続き
（ａ）式(IX)の化合物から形成された銅酸塩試薬の１，４付加、（ｂ）立体選択的還元、（ｃ）ヒドロキシル保護基による保護、（ｄ）二ヒドロキシル化、（ｅ）還元、（ｆ）ジオール開裂、（ｇ）ウィッチヒ反応、（ｈ）エステル化、（ｉ）脱保護。
本発明は、スキーム３に示すビマトプロストを合成する方法をさらに提供する。
スキーム３
スキーム３続き
（ａ）式(IX)の化合物から形成された銅酸塩試薬の１，４付加、（ｂ）立体選択的還元、（ｃ）ヒドロキシル保護基による保護、（ｄ）二ヒドロキシル化、（ｆ）ジオール開裂、（ｇ）ウィッチヒ反応、（ｈ）アミド化、（ｉ）脱保護。
本発明は、スキーム２に示すラタノプロストを合成する方法をさらに提供する。
スキーム４
スキーム４続き
（ａ）式(IX)の化合物から形成された銅酸塩試薬の１，４付加、（ｂ）立体選択的還元、（ｃ）ヒドロキシル保護基による保護、（ｄ）二ヒドロキシル化、（ｆ）ジオール開裂、（ｇ）ウィッチヒ反応、（ｈ）エステル化、（ｉ）脱保護。
ここで本発明を例により説明するが、これらの例は、本発明を制限するものではない。
ヨウ化ビニル（１）の合成
工程（ａ） 機械的攪拌機、滴下漏斗、冷却浴および内部温度プローブを取り付けた５リットルの三口丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３（２１７．４８ｇ、１．６３モル、１．１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（１リットル）をＮ２雰囲気下で入れた。この反応混合物を、攪拌しながら、氷／塩／メタノール浴を使用して冷却した。温度が≦−１０℃になった後、３−フェニルプロピオニルクロリド（Aldrich、２５０ｇ、１．４８モル、１当量）およびビス（トリメチルシリル）アセチレン（GFS Chemicals、２７８ｇ、１．６３モル、１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１リットル）に入れた溶液を、滴下漏斗を経由して徐々に加え、加えている間、温度を≦０℃に維持した。全部加えた後、冷却浴を取り外し、混合物を攪拌しながらＲＴに温めた。〜０．５時間後、ＴＬＣにより反応完了を監視した。反応完了後（約２０分間）、混合物をリン酸塩緩衝液（ｐＨ〜７、４リットル）中に攪拌しながら徐々に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を一つに合わせ、１０％水性ＮａＣｌ（２ｘ７５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（５００ｇ）上で除湿し、濾過し、溶剤を真空除去し、暗色のオイルを得た。このオイルを高真空下、ＲＴで〜１８時間さらに乾燥させた。
工程（ｂ） 機械的攪拌機および滴下漏斗を取り付けた１２リットルの三口丸底フラスコに、工程（ａ）で得たオイル（３１６ｇ、１．３７モル、１当量）およびメタノール（３リットル）を入れた。これに、０．０１Ｍ Ｎａ２Ｂ４Ｏ７．１０Ｈ２Ｏ（Ｈ２Ｏ３リットル中１１．４４ｇ）を、滴下漏斗を経由して攪拌しながら徐々に加えた。混合物を室温で攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣにより監視した。反応完了後（約３０分間）、１Ｎ ＨＣｌ（８２．６ｍｌ）を使用して反応混合物のｐＨを〜３（ｐＨ紙）に調節した。溶剤を真空中で除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機層を一つに合わせ、食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で除湿し、濾過し、溶剤を真空除去し、暗色の粘性オイルを得た。このオイルをシリカゲル（５５０ｇ）のプラグに、溶離液として２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ、５Ｌ）を使用して通した。
工程（ｃ） 機械的攪拌機、滴下漏斗、および内部温度プローブを取り付けた５リットルの三口丸底フラスコに、工程（ｂ）で得たオイル（１２１．３６ｇ、０．７７モル、１当量）、ＮａＩ（１１７．４２ｇ、０．７８モル、１．０２モル）、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（２８．４ｇ、０．０７７モル、１０モル％）およびＭＴＢＥ（１２１３ｍｌ）を入れた。攪拌を開始した。これに、滴下漏斗を経由して４Ｍ Ｈ２ＳＯ４（３４８ｇ）を攪拌しながら徐々に加えた。〜０．５時間後、４Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１７４ｇ）をさらに加えた。反応の完了をＴＬＣにより監視した。反応完了後（約４．５時間）、反応混合物を４リットルの分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を一つに合わせ、５％水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ７５０ｍｌ）、飽和食塩水（７５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（３００ｇ）上で除湿し、溶剤を真空除去し、赤褐色の粘性オイルを得た。このオイルをシリカゲル（６００ｇ）のパッドに、溶離液として２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ、６Ｌ）を使用して通し、粘性オイルを得たが、これを高真空下、ＲＴで〜１８時間さらに乾燥させた。
工程（ｄ） 冷却浴、機械的攪拌機、Ｎ２入口および内部温度プローブを取り付けた１リットルの三口丸底フラスコに、工程（ｃ）で得たオイル（３５ｇ、０．１２モル、１当量）、無水トルエン（３５０ｍｌ）およびＲ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジン（Calley Chemicals、２４．４７ｍｌ、２０モル％、１Ｍトルエン溶液）を入れた。混合物を、攪拌しながら、アセトン−ドライアイス浴中で−７８℃（内部温度）に冷却し、カテコールボラン（Calley Chemicals、２９．３４ｇ、０．２５モル、２当量）の無水トルエン（２６０ｍｌ）溶液をシリンジポンプ輸送により８〜９時間かけて加えた。加え終わった後、反応フラスコを浴中に維持し、反応混合物をＲＴに一晩かけて徐々に温めた。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことが分かった。この混合物を≦１０℃に冷却し（塩／氷浴）、メタノール（１５０ｍｌ）を徐々に加えた。この混合物を室温（〜２０℃）に温め、４Ｎ ＮａＯＨ溶液（１６５ｍｌ）を加えた。２相溶液を室温で〜４５分間攪拌し、次いで分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をトルエン（１００ｍｌ）で逆洗浄した。有機層を一つに合わせ、４Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１５０ｍｌ）、飽和食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（１００ｇ）上で除湿し、濾過し、溶剤を真空除去し、粘性オイルを得たが、このオイルはＲＴで放置することにより、固化した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラム（２５０ｇ）により、５％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン（ｖ／ｖ）を使用して精製した。生成物は固体（３０ｇ）として得られ、これをヘプタン（６０ｍＬ）を使用して室温でさらに粉末化し、灰色がかった白色の固体を得た。この固体を吸引濾過し、高真空下、室温で〜１６時間乾燥させた。
工程（ｅ） 工程（ｄ）の生成物の水酸基を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランおよび標準的な技術を使用して保護した。
シクロペンタノン（２）の合成
工程（ａ） オーバーヘッド機械的攪拌機、温度プローブ、および滴下漏斗を取り付けた２２リットル三口丸底フラスコを窒素掃気し、２ＭアリルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（８リットル、１６モル）を入れた。このフラスコを氷浴中で冷却し、内部温度を５℃に冷却した。２−フルアルデヒド（１．２ｋｇ、１２．５モル）の無水ＴＨＦ溶液（２リットル）をグリニャール溶液に、内部温度を１２℃未満に維持しながら、４．７５時間かけて徐々に加えた。１５分後のＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示していた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４リットル）、水（２リットル）、および濃ＨＣｌ（１．４１リットル）を順次加えることにより、反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３リットル）で抽出した。一つに合わせた有機層を食塩水（ＮａＣｌ８００ｇを水３リットルに溶解）で洗浄し、回転蒸発装置で濃縮し、付加生成物を暗色オイル（２．１ｋｇ）として得たが、これはさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは構造に一致していた。
工程（ｂ） オーバーヘッド機械的攪拌機、温度プローブ、および加熱マントルを取り付けた２２リットル三口丸底フラスコに、ｐＨ４．８０の緩衝溶液を入れた。工程（ａ）の生成物（５００ｇ、２．９モル）を１，４−ジオキサン（１．５リットル）に入れた溶液を一度に加え、混合物を約９５℃に５．５時間かけて加熱した。反応混合物をこの温度で約６０時間攪拌し、その時点でＴＬＣ分析は、工程（ａ）の生成物がほとんど完全に消費されたことを示していた。反応混合物を５０℃に冷却し、固体ＮａＣｌ（６ｋｇ）を攪拌しながら加えた。得られた溶液を酢酸エチル（１ｘ３リットルおよび１ｘ２リットル）で抽出し、一つに合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で除湿した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留オイルをトルエン（２５０ｍｌ）と共に蒸発させ、高真空下で乾燥させ、赤みがかった褐色の粘性オイル（４５６ｇ）を得た。
工程（ｃ） オーバーヘッド機械的攪拌機、および窒素入口を取り付けた５リットル三口丸底フラスコに、上記のエノン(enone)混合物（４５６ｇ）、トルエン（３．５リットル）、トリエチルアミン（３６７．３ｇ、３．６モル）、および無水トリブロモアセトアルデヒド（９２．６５ｇ、０．３３モル）を入れた。得られた混合物を室温で２１時間攪拌し、水（３リットル）で希釈した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ０．７５リットル）で抽出した。一つに合わせた有機相を２５％ｗｔ／ｖ食塩水溶液（２リットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で除湿した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、暗色の粘性オイル（４１５ｇ）を得た。残留オイルをトルエン（２５０ｍｌ）と共に蒸発させ、高真空下で乾燥させ、赤みがかった褐色の粘性オイル（４５６ｇ）を得た。このオイルを、シリカゲル（１ｋｇ）上、１５：８５酢酸エチル−ヘプタン（７リットル）、３０：７０酢酸エチル−ヘプタン（２リットル）、および５０：５０酢酸エチル−ヘプタン（５リットル）で溶離させるクロマトグラフィーにかけ、エノンをオイルとして得た（１９９ｇ、収率５０％）。
工程（ｄ） 工程（ｃ）で製造したエノンを模擬移動床キラルクロマトグラフィー（ＳＭＢ）により分割した。所望のＲ−鏡像異性体を＞９９％光学純度で得た。
シクロペンテノン（２）を形成するために、工程（ｄ）で形成されたＲ−鏡像異性体を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランおよび標準的な技術を使用して保護した。
例１ 式(IX)の化合物から形成された銅酸塩試薬の１，４−付加
磁気攪拌棒、温度プローブ、およびゴム隔膜を取り付け、乾燥させた２５０ｍｌ三口丸底フラスコを窒素掃気した。このフラスコに、ヨウ化ビニル（１）（８．４３ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、４０ｍｌ）溶液を入れ、アセトン−ドライアイス浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５１７Ｍ、９．５ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。
磁気攪拌棒、温度プローブ、およびゴム隔膜を取り付け、乾燥させた１リットル三口丸底フラスコを窒素掃気し、固体のシアン化第一銅（２．１２ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）を入れた。無水ＴＢＭＥ（６０ｍｌ）を加え、フラスコをアセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。メチルリチウムのＴＨＦ−クメン溶液（１Ｍ、２３．７８ｍｌ、２３．７８ｍｍｏｌ）を、攪拌している懸濁液に徐々に加えた。完全に加えた後、フラスコを氷浴中に入れ、中身を３０分間攪拌し、透明な溶液を得た。銅酸塩溶液を−７８℃に再冷却し、ビニルリチウム溶液を２５０ｍｌフラスコからカニューラを通して加えた。得られた黄色溶液を−４０℃に急速に温め、２０分間攪拌し、−７８℃に再冷却した。シクロペンテノン（２）（２．５２ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）を無水ＴＢＭＥ（３０ｍｌ）に入れた溶液をカニューラにより加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応フラスコを冷却浴から取り出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）を注意深く加えることにより、反応を停止させた。層を分離し、有機層を１：９ＮＨ４ＯＨ−ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄する。一つに合わせた水性洗浄液をＴＢＭＥ（１００ｍｌ）で逆抽出した。一つに合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、除湿し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して淡黄色オイル（２２．８０ｇ）を得た。このオイルを、シリカゲル（２００ｇ）上、１：９酢酸エチル−ヘプタン（１リットル）および１．５：８．５酢酸エチル−ヘプタン（３リットル）で溶離させるクロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物（３）を得た（４．１５ｇ、収率７８．６％）。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例２ 立体選択的還元
磁気攪拌棒、温度プローブ、および滴下漏斗を取り付け、乾燥させた２５０ｍｌ三口丸底フラスコを窒素掃気した。このフラスコに、L-SelectrideのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１６．２５ｍｌ、１６．２５ｍｍｏｌ）を入れ、アセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。（３）（３．８０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を、滴下漏斗から３５分かけて徐々に加え、混合物を−７８℃で４．５時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応完了を示していた。冷却浴を取り外し、３０％過酸化水素（２．２ｍｌ、１９．４ｍｍｏｌ）、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）を加えることにより、反応を停止させた。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を１０％重亜硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、除湿し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗製物（５．０５ｇ）を得た。この物質を、シリカゲル（７５ｇ）上、１：９酢酸エチル−ヘプタンおよび３：７酢酸エチル−ヘプタンで溶離させるクロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物（４）を得た（３．２５ｇ、収率８５．１％）。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例３ａ 選択的二ヒドロキシル化
アルケン（４）（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−９℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリンオキシド一水和物（ＮＭＯ、１．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の水（４ｍｌ）溶液を加えた。反応温度を−７℃未満に維持しながら四酸化オスミウム（６０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍｌ）溶液を徐々に加えた。全部加えた後、反応混合物を−７〜−５℃で４時間攪拌した。固体の重亜硫酸ナトリウム（１．５ｇ）を加えることにより、反応を停止し、混合物を５分間攪拌し、シーライトの床を通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、一つに合わせた濾液を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を除湿し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗製物を暗色オイルとして得た。このオイルを、シリカゲル（５０ｇ）上、１：９９メタノール−ジクロロメタンおよび５：９５メタノール−ジクロロメタンで溶離させるクロマトグラフィーにかけ、純粋なトリオール（７）を黄色のオイルとして得た（２．３ｇ、収率８６．８％）。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例３ｂ 選択的二ヒドロキシル化
アルケン（５）（１１．３７ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を−９℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリンオキシド一水和物（ＮＭＯ、６．８４ｇ、５０．４２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を加えた。反応温度を−６．５℃未満に維持しながら四酸化オスミウム（２５６ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）の水（６．４２ｍｌ）溶液を徐々に加えた。全部加えた後、反応混合物を−１０〜−７．８℃で４時間攪拌した。固体の重亜硫酸ナトリウム（６．８４ｇ）を加えることにより、反応を停止し、混合物を５分間攪拌し、シーライトの床を通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、一つに合わせた濾液を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を除湿し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗製物を暗色オイルとして得た。このオイルを、シリカゲル（１４０ｇ）上、７０：３０酢酸エチル−ヘプタン、酢酸エチル、および２：９８メタノール−酢酸エチルで溶離させるクロマトグラフィーにかけ、純粋なジオール（８）を得た（８．７０ｇ、収率７２．１％）。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例４ａ 還元
アルケン（７）（２．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液および活性炭上５％パラジウム（水５０〜６０重量％を含む、３００ｍｇ）を水素４０ｐｓｉ下で４時間攪拌した。触媒（２００ｍｇ）を新たに装填し、水素化を８時間続行した。１Ｈ ＮＭＲは、二重結合が完全に還元されたことを示した。反応混合物をシーライトの床を通して濾過し、濾液を濃縮してトリオール（１０）をオイルとして得た（２．１ｇ、収率９１．３％）。
例４ｂ 還元
アルケン（８）（９．３２ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液および活性炭上５％パラジウム（水５０〜６０重量％を含む、１．０ｇ）を水素４５ｐｓｉ下で１８時間攪拌した。新しい触媒（０．５ｇ）を装填し、水素化を２日間続行した。再度新しい触媒（０．５ｇ）を装填し、水素化を１日間続行した。１Ｈ ＮＭＲは、二重結合が完全に還元されたことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固させ、残留物をエタノール（２００ｍｌ）中に溶解させ、活性炭上５％パラジウム（０．５ｇ、水素４０ｐｓｉ）上で２４時間水素化した。反応混合物をシーライトの床を通して濾過し、濾液を濃縮してジオール（１１）を無色オイルとして得た（８．４０ｇ、収率８９．８％）。
例５ａ ジオール開裂
過ヨウ素酸ナトリウム（１．９０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、シリカゲル（２．００ｇ）および水（２ｍｌ）を、自由に流動する粉末が得られるまで攪拌した。この粉末を、トリオール（１０）（２．１０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に一度に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）の短いパッドを通して固体を濾別し、濾液を濃縮乾固させた。粗製物をシリカゲル（３０ｇ）上、２０：８０酢酸エチル−ヘプタンで溶離させるクロマトグラフィーにかけ、生成物（１３）をオイルとして得たが、これは保存中に徐々に固化した（１．６５ｇ、収率８３．８％）。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例５ｂ ジオール開裂
過ヨウ素酸ナトリウム（５．００ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）、シリカゲル（５．００ｇ）および水（５ｍｌ）を、自由に流動する粉末が得られるまで攪拌した。この粉末を、ジオール（１１）（７．００ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に一度に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）の短いパッドを通して固体を濾別し、濾液を濃縮乾固させた。粗製物をシリカゲル（５５ｇ）上、１５：８５酢酸エチル−ヘプタンで溶離させるクロマトグラフィーにかけ、アルデヒドを得た（２．２５ｇ、収率３３．９％）。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例５ｃ ジオール開裂
過ヨウ素酸ナトリウム（１５５．０ｇ、７２４．６ｍｍｏｌ）、シリカゲル（２７５ｇ）および水（１７５ｍｌ）を、自由に流動する粉末が得られるまで攪拌した。この粉末を、粗製トリオール（７）（２３０ｇ、３６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５リットル）溶液に一度に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。固体の無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。固体を真空濾過により集め、濾液をシリカゲル（７５０ｇ）のプラグに通した。プラグをジクロロメタン（２リットル）および酢酸エチル（２．５リットル）で順次洗浄し、一つに合わせた濾液を濃縮乾固させた。残留物をトルエン（０．５リットル）に溶解させ、濃縮乾固させて粗製ラクトール（２３）（１８０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例６ａ ウィッチヒオレフィン化
磁気攪拌棒、温度プローブ、およびゴム隔膜を取り付け、乾燥させた２５０ｍｌ三口丸底フラスコを窒素掃気した。このフラスコに、固体４−カルボキシブチルホスホニウムブロミド（３．６７ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）を入れ、氷−メタノール浴中で−１２℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８６ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、内部温度を−９℃未満に維持しながら、シリンジにより加えた。得られたオレンジ−赤色の懸濁液を−９℃〜−１２℃で１時間攪拌した。ラクトール（１３）（１．６０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、温度を−６℃未満に維持しながら、シリンジにより加えた。得られた懸濁液を低温で２時間攪拌し、水（５０ｍｌ）を加えて反応停止させた。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物にＴＢＭＥ（１００ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を６％水性塩化ナトリウム（６０ｍｌ）で洗浄した。一つに合わせた水層を、５％水性クエン酸でｐＨ４．０に酸性化し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた酢酸エチル抽出液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、除湿し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、無色のシロップ（１．９０ｇ）に濃縮し、これを、それ以上の精製を行わずに、次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲは、このシロップが酸（１６）と未反応ウィッチヒ塩の混合物であることを示した。
例６ｂ ウィッチヒオレフィン化
磁気攪拌棒、温度プローブ、およびゴム隔膜を取り付け、乾燥させた２５０ｍｌ三口丸底フラスコを窒素掃気した。このフラスコに、固体４−カルボキシブチルホスホニウムブロミド（３．５１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を入れ、氷−メタノール浴中で−１０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７８ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、シリンジにより加えた。得られたオレンジ−赤色の懸濁液を０℃で１時間攪拌し、−１０℃に冷却し、アルデヒド（１４）（２．２５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をシリンジにより加えた。得られた懸濁液を低温で２時間攪拌し、水（５０ｍｌ）を加えて反応停止させた。ＴＨＦを減圧下で除去し、混合物をＴＢＭＥ（２ｘ７０ｍｌ）で洗浄した。一つに合わせた有機層を水（５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた水層を、５％水性クエン酸でｐＨ３．０に酸性化し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた酢酸エチル抽出液を除湿し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗製物（１７）（３．３０ｇ）を得たが、これを、それ以上の精製を行わずに、次の工程に使用した。
例６ｃ ウィッチヒオレフィン化
オーバーヘッド攪拌機、温度プローブ、およびゴム隔膜を取り付け、乾燥させた５リットル三口丸底フラスコを窒素掃気した。このフラスコに、固体４−カルボキシブチルホスホニウムブロミド（３６０．８ｇ、８１４．４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１．２リットル）を入れ、氷−塩浴中で−１０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８２．４ｇ、１６２８．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５リットル）溶液を、内部温度を０℃未満に維持しながら、カニューラにより加えた。得られたオレンジ−赤色の懸濁液を０℃未満で２時間攪拌した。ラクトール（２３）（１８０ｇ、３６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．４ｍｌ）溶液を、温度を０℃未満に維持しながら、カニューラにより加えた。得られた懸濁液を低温で１時間攪拌し、水（０．６リットル）を注意深く加えて反応停止させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物に水（１．４リットル）を加えた。４０％水性クエン酸（３００ｍｌ）を加えて水性混合物のｐＨを４〜４．５に調節し、酢酸エチル（１ｘ１．５リットルおよび１ｘ０．６リットル）で抽出した。一つに合わせた酢酸エチル抽出液を飽和食塩水（０．５リットル）で洗浄し、除湿し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をアセトン（１．０リットル）で粉末化し、濾過し、フィルターケーキをアセトン（２ｘ０．６リットル）で洗浄した。濾液に含まれていた粗製物（２６）は、それ以上の精製を行わずに、次の工程に使用した。
例７ａ エステル化
例６ａから得た組成オレフィン化生成物（１．８４ｇ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を氷浴中で冷却した。この溶液を１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、２．０２ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）、および２−ヨードプロパン（３．３８ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と５％水性クエン酸（５０ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、除湿（Ｎａ２ＳＯ４）した。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル（３０ｇ）上、１５：８５酢酸エチル−ヘプタンで溶離させるクロマトグラフィーにかけ、純粋なエステル（１９）を得た（１．４１ｇ、ラクトール（１３）からの収率６９．２％）。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例７ｂ エステル化
例６ｂから得た組成オレフィン化生成物（３．３０ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を氷浴中で冷却した。この溶液を１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、２．８５ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）、および２−ヨードプロパン（４．７７ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で窒素雰囲気下で６４時間攪拌した。かさばった沈殿物が生じた。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１７０ｍｌ）と５％水性クエン酸（７５ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、有機層を水（７５ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）で洗浄し、除湿（Ｎａ２ＳＯ４）した。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル（３０ｇ）上、１５：８５酢酸エチル−ヘプタンで溶離させるクロマトグラフィーにかけ、純粋なエステル（２０）を得た（２．１８ｇ、アルデヒド（１４）からの収率８０．７％）。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例７ｃ エステル化
例６ｃから得た酸（２６）を含む一つに合わせた濾液を、オーバーヘッド攪拌機、温度プローブ、および滴下漏斗を取り付け、乾燥させた５リットル三口丸底フラスコ中に移した。フラスコの内容物を氷浴中で５℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、２２５．０ｇ、１４８０．６ｍｍｏｌ）と、温度を１０℃に維持しながら混合した。ヨードメタン（３１５．１ｇ、２２２１．２ｍｍｏｌ）を１５℃未満で徐々にに加え、混合物を室温で窒素雰囲気下で一晩攪拌した。ヨードメタン（１０５．０ｇ、７４０．４ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を５時間攪拌した。沈殿した塩を濾別し、濾液を濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチル（２．５リットル）と１０％水性クエン酸（０．６リットル）の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（０．６リットル）で抽出した。一つに合わせた有機層を２０％食塩水（０．６リットル）、飽和水性重炭酸ナトリウム（０．５リットル）で洗浄し、除湿（Ｎａ２ＳＯ４）した。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル（２ｋｇ）上、１５：８５酢酸エチル−ヘプタン、続いて２５：７５酢酸エチル−ヘプタンで溶離させるクロマトグラフィーにかけ、純粋なエステル（４８）（８６．８ｇ）および僅かに汚染された生成物画分（５８．５ｇ、ラクトール（２３）からの総収率６９．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例８ａ 脱保護
エステル（１９）（１．４１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、５２℃に維持してある油浴中で４時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料のすべてが消費されたことを示した。反応混合物に固体重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、溶剤を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル（３０ｇ）上、３０：７０酢酸エチル−ヘプタン（１リットル）、５０：５０酢酸エチル−ヘプタン（１リットル）、および６５：３５酢酸エチル−ヘプタン（１．５リットル）で溶離させるクロマトグラフィーにかけ、ラタノプロスト（２１）を無色のオイルとして得た（９１０ｍｇ、収率９０．０％）。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例８ｂ 脱保護
エステル（２０）（２．１５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、４５℃に維持してある油浴中で６時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料のすべてが消費されたことを示した。反応混合物に固体重炭酸ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、溶剤を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水との間で分配した。層を分離し、有機相を飽和重炭酸塩ナトリウム（２５ｍｌ）、および水（２５ｍｌ）で洗浄した。溶剤を除去し、残留物を、シリカゲル（４０ｇ）上、３５：６５酢酸エチル−ヘプタン（１リットル）、および５０：５０酢酸エチル−ヘプタン（１リットル）で溶離させるクロマトグラフィーにかけ、ラタノプロスト（２１）を無色のオイルとして得た（１．１４ｇ、収率８３．７％）。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例８ｃ 脱保護
エステル（４８）（８６．７ｇ、１５２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍｌ）溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、次いで４０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣは、出発材料のすべてが消費されたことを示した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル（１．０リットル）と飽和水性重炭酸塩ナトリウム（３００ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（０．２リットル）で抽出した。一つに合わせた有機相を濃縮乾固させ、残留物をメタノール中に溶解させ、濃縮乾固させ、粗製エステル（４９）（６２．４ｇ）をオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。
例９ アミド化
磁気攪拌棒を取り付けた２リットルの厚壁ガラス容器に、エステル（４９）（８５．２ｇ、２１２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４リットル）溶液および７０％エチルアミン水溶液（０．４リットル）を入れた。この容器を密封し、９０℃に維持した油浴中で４５時間加熱および攪拌した。ＴＬＣ分析は、エステル（４９）の消費を示した。揮発分を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル（１．５リットル）と飽和食塩水（０．７リットル）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ０．５リットル）で抽出した。一つに合わせた有機相を除湿（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲル（１ｋｇ）上、８０：２０酢酸エチル−ヘプタン（４リットル）、酢酸エチル（１２リットル）、１：９９メタノール−酢酸エチル（１６リットル）、および２：９９メタノール−酢酸エチル（１６リットル）で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉末化し、ビマトプロスト（２２）を白色固体として得た（４７．２ｇ）。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲは構造と一致した。
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