CN101486699B - 前列腺素的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及前列腺素的合成。本发明公开了制备具有式(I)的前列腺素化合物的方法，其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；B选自OR″和NHR″，其中R″是C1-C6烷基；且式(a)表示双键或单键。还公开了新的中间体。
Description
本申请是申请日为2004年12月1日的发明创造名称为“前列腺素的合成”的中国专利申请(国家申请号为No.200480037924.3，国际申请号为PCT/GB2004/005028)的分案申请。
技术领域
本发明涉及合成前列腺素和前列腺素类似物的新方法。本发明还涉及能用于合成前列腺素和前列腺素类似物的新的合成中间体。
背景技术
PGFα前列腺素和前列腺素的类似物包含环戊基环，其载有两个呈顺式构型的羟基和两个呈反式构型的侧链。该侧链可以包含双键和各种取代基。它们具有一些治疗用途，例如用于治疗青光眼和眼内高压或用于诱导和加速分娩。
已知多种合成PGFα前列腺素和前列腺素类似物的方法，并公开于例如以下文献中：Chem.Rev.(1993，vol.93，第1533-1564页)、WO 02/096868、WO 02/090324和Chinese Journal of MedicinalChemistry(1998，vol.36，第213-217页)。
发明内容
本发明试图找到合成PGFα前列腺素和前列腺素类似物的其它方法。理想的合成路线将普遍适于各种前列腺素化合物并能提供较高的产率。
因此，本发明提供了制备具有式(I)的前列腺素化合物的方法：
其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；B选自OR″和NHR″，其中R″是C1-C6烷基；以及
表示双键或单键。
方案1显示了由烯丙基环戊烯酮(X)和被取代的烯烃(IX)开始合成式(I)前列腺素(P是羟基保护基)：
方案1
方案1续
(a)由式(IX)化合物形成的铜酸盐试剂的1，4加成；(b)立体选择性还原；(c)用羟基保护基进行保护；(d)二羟基化；(e)还原；(f)二醇裂解；(g)Wittig反应；(h)酯化或酰胺化；(i)脱保护。
JP 59-044336和JP 57-171965公开了合成前列腺素的方法，其中将式(VIIa)化合物与硫化合物进行反应，其中A是CR1R2OR3，其中R1是C1-10烷基，R2是H或甲基，以及R3是H或羟基保护基。该方法不适于形成前列腺素例如拉坦前列素、比马前列胺(Bimatoprost)和曲伏前列腺素(Travoprost)，其中侧链不包含硫。
本发明一方面提供了制备式(VIII)化合物的方法：
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR′″，其中R′″是苯基，其在间位被CF3取代；P是羟基保护基以及表示双键或单键；
其中将式(IX)化合物：
其中A、P和
如上所定义，X是离去基，进行反应形成铜酸盐试剂，其与式(X)化合物进行1，4加成反应：
其中P如上所定义。
适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P为THP保护基。适宜的是，X是卤素，优选碘。
由式(IX)化合物形成铜酸盐试剂的技术是本领域技术人员已知的。例如，其中X是碘的化合物能与被锂化的烷烃例如n-BuLi在溶剂例如四氢呋喃(THF)或叔-丁基甲醚(TBME)中于-78℃下反应一小时。随后，向反应混合物中加入氰化铜和甲基锂，并在45分钟内将温度升高到0℃。铜酸盐试剂形成于反应混合物中。式(X)环戊烯酮被加入到反应混合物中，优选在-78℃下加入，铜酸盐试剂与化合物(X)进行1，4加成，形成化合物(VIII)。
式(IX)化合物，其中
表示双键且X是卤素，可由包含以下步骤的方法制备：
a)将式(XV)酰基氯与二(三烷基甲硅烷基乙炔)进行反应形成式(XIV)乙炔；
b)将式(XIV)乙炔与温和的碱进行反应形成式(XIII)乙炔；
c)将(XIII)乙炔进行氢卤化形成式(XII)乙烯基卤化物；
d)在式(XII)乙烯基卤化物上进行前手性酮的立体选择性还原形成式(XI)乙烯基卤化物；以及
e)在式(XI)乙烯基卤化物上对羟基进行保护。
优选的试剂显示于以下反应方案中：
合成式(IX)化合物的方法，其中
表示单键，公开于WO02/90324中。
式(X)的环戊烯酮可由很容易得到的起始物例如烯丙基氯化镁和2-呋喃甲醛制成：
消旋的环戊烯酮可使用标准法而拆分且醇应当被保护。形成式(X)环戊烯酮的其它方法公开于EP 115 680中。
在本发明的优选实施方案中，A是(CH2)2Ph，
表示双键，P是THP和X是I：
本发明另一方面提供了式(VIII)化合物：
其中A、P和
如上所定义。
本发明的一个优选实施方案提供了式(VIII)化合物，其中A是(CH2)2Ph，
表示双键且P是THP：
本发明另一方面提供了制备式(VIIa)化合物的方法：
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR′″，其中R′″是苯基，其在间位被CF3取代；P是羟基保护基以及
表示双键或单键；
其中式(VIII)化合物：
其中A、P和
如上所定义，被选择性还原。
适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P为THP保护基。
适宜的选择性还原剂是技术人员公知的。优选的是，在四氢呋喃(THF)溶剂中于-78℃下使用L-Selectride对酮进行选择性地还原。
在一个优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph，
表示双键且P是THP：
本发明另一方面提供了式(VIIa)化合物：
其中A、P和
如上所定义。
本发明的优选实施方案提供了式(VIIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，
表示双键且P是THP：
本发明另一方面提供了制备式(VIIb)化合物的方法：
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR′″，其中R′″是苯基，其在间位被CF3取代；P是羟基保护基以及
表示双键或单键；
其中式(VIIa)化合物：
其中A、P和如上所定义，被羟基保护基保护。
适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P是THP保护基。
保护羟基的方法是技术人员公知的。如果P是THP，那么羟基就能通过与2，3-二氢-4H-吡喃(DHP)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)在室温下于二氯甲烷(DCM)溶剂中进行反应而被保护。
在优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph，
表示双键且P是THP：
本发明另一方面提供了式(VIIb)化合物：
其中A、P和
如上所定义。
本发明的优选实施方案提供了式(VIIb)化合物，其中A是(CH2)2Ph，表示双键且P是THP：
本发明另一方面提供了制备式(VIIc)化合物的方法：
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR′″，其中R′″是苯基，其在间位被CF3取代；
表示双键或单键；
其中式(VIIa)化合物：
其中A、P和
如上所定义，被脱保护。
适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P是THP保护基。
对羟基进行脱保护的方法是技术人员公知的。如果P是THP，那么羟基就能通过与吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)在甲醇溶剂中进行反应而除去。
在优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph且
表示双键：
本发明另一方面提供了式(VIIc)化合物：
其中A、P和
如上所定义。
本发明的优选实施方案提供了式(VIIc)化合物，其中A是(CH2)2Ph且表示双键：
本发明另一方面提供了制备式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(Va)、(Vb)或(Vc)化合物的方法：
其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；P是羟基保护基；
其中式(VIIa)化合物、式(VIIb)化合物或式(VIIc)化合物：
其中A和P如上所定义，且
是双或单键，被二羟基化。
如果式(VIIa)、式(VIIb)或式(VIIc)化合物中有一个以上的双键，那么它就是进行二羟基化的末端双键。
适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P是THP保护基。
对双键进行二羟基化的适宜方法是技术人员公知的。优选的试剂是在催化量的四氧化锇存在下的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)。溶剂优选是四氢呋喃(THF)和水的4∶1混合物。反应适合在-10到-4℃下进行。
在优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP，表示双键，并将(VIIa)进行反应得到(VIa)：
在第二个优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP
表示双键，并将(VIIb)进行反应得到(VIb)：
在第三个优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph，
表示双键，并将(VIIc)进行反应得到(VIc)：
本发明另一方面提供了式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(Va)、(Vb)和(Vc)化合物：
其中A和P如上所定义。
在本发明优选的实施方案中，提供了式(VIa)、(VIb)、(Va)和(Vb)化合物，其中A是(CH2)2Ph且P是THP，和式(VIc)及(Vc)化合物，其中A是(CH2)2Ph：
本发明另一方面提供了制备式(Va)、(Vb)或(Vc)化合物的方法：
其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；P是羟基保护基；
其中式(VIa)化合物、式(VIb)化合物或式(VIc)化合物：
其中A和P如上所定义，进行了双键的还原。
适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P为THP保护基。
还原双键的适宜方法是技术人员公知的。在优选的方法中，双键被氢化，例如通过在40psi的压力下将氢气通入到反应混合物中而进行氢化，其中混合物包含在乙醇溶剂中的碳上的5％Pd催化剂。
在优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP并将(VIa)进行反应得到(Va)：
在第二个优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP并将(VIb)进行反应得到(Vb)：
在第三个优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph并将(VIc)进行反应得到(Vc)：
本发明另一方面提供了制备式(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物的方法：
其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；P是羟基保护基且
表示双键或单键；
其中式(VIa)、(Va)、(VIb)、(Vb)、(VIc)或(Vc)化合物：
其中A和P如上所定义，进行了二醇的裂解。
适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P为THP保护基。
二醇裂解的适宜方法是技术人员公知的。优选的方法使用了二当量的高碘酸钠和硅石，比例为1∶1。适宜的溶剂是水和二氯甲烷的混合物。
在优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP，
表示单键，并将(Va)进行反应得到(IVa)：
在第二个优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP，
表示单键，并将(Vb)进行反应得到(IVb)：
在第三个优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph，
表示单键，并将(Vc)进行反应得到(IVc)：
本发明另一方面提供了式(IVb)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP且
是单键：
式(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物：
其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；P是羟基保护基且
表示双键或单键；
能与Wittig试剂反应得到式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物：
其中A、P和如上所定义。
适宜的Wittig试剂是本领域技术人员公知的。优选的是Wittig试剂是(4-羧基丁基)三苯基膦溴化物，其能与式(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物和叔丁醇钾在四氢呋喃(THF)中于0℃下反应。
例如，将式(IVa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP，
表示单键，进行反应得到式(IIIa)化合物：
在第二个实例中，将式(IVb)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP，
表示单键，进行反应得到式(IIIb)化合物：
在第三个实例中，将式(IVc)化合物，其中A是(CH2)2Ph，
表示单键，进行反应得到式(IIIc)化合物：
(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物：
其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；P是羟基保护基且
表示双键或单键；
可被酯化或酰胺化得到式(IIa)、(IIb)和(I)化合物：
其中A、P和如上所定义，且B选自OR″和NHR″，其中R″是C1-C6烷基。
适宜的酯化/酰胺化试剂是本领域技术人员公知的。优选的酯化剂是2-碘丙烷(异丙基碘化物)且反应混合物进一步含有碱例如1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。丙酮是适宜的溶剂。优选的酰胺化试剂是乙胺(EtNH2)，且反应混合物适合进一步包含1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)。酰胺化也能通过多步过程实现，其中式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物在暴露于酰胺化试剂例如乙胺前被最初酯化。
例如，式(IIIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP且
表示单键，被酯化得到式(IIa)化合物：
在第二个实例中，将式(IIIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP且
表示双键，进行酰胺化得到式(IIa)化合物：
在第三个实例中，将式(IIIc)化合物，其中A是(CH2)2Ph且
表示单键，进行酯化得到式(I)化合物，它一般已知是拉坦前列素：
式(IIa)或(IIb)化合物：
其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；P是羟基保护基，
表示双键或单键且B选自OR″和NHR″，其中R″是C1-C6烷基；
可被脱保护得到式(I)化合物：
其中A、B和
如上所定义。
适宜的脱保护试剂是本领域技术人员公知的。优选的试剂是在甲醇溶剂中的吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)。
例如，式(IIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP，
表示单键且B是OiPr，可被脱保护得到式(I)化合物，它一般已知是拉坦前列素：
在第二个实例中，式(IIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP，
表示双键且B是NHEt，可被脱保护得到式(I)化合物，它一般已知是比马前列胺：
本发明进一步提供了合成拉坦前列素的方法，如方案2所示：
方案2：
方案2续
(a)将由式(IX)化合物形成的酮酸盐试剂进行1，4加成；(b)立体选择性还原；(c)用羟基保护基进行保护；(d)二羟基化；(e)还原；(f)二醇裂解；(g)Wittig反应；(h)酯化；(i)脱保护。
本发明进一步提供了合成比马前列胺的方法，如方案3所示：
方案3
方案3续
(a)将由式(IX)化合物形成的酮酸盐试剂进行1，4加成；(b)立体选择性还原；(c)用羟基保护基进行保护；(d)二羟基化；(f)二醇裂解；(g)Wittig反应；(h)酰胺化；(i)脱保护。
本发明进一步提供了合成曲伏前列腺素的方法，如方案4所示：
方案4
方案4续
(a)将由式(IX)化合物形成的酮酸盐试剂进行1，4加成；(b)立体选择性还原；(c)用羟基保护基进行保护；(d)二羟基化；(f)二醇裂解；(g)Wittig反应；(h)酯化；(i)脱保护。
现在将参照实施例而对本发明进行描述，其中实施例并不对本发明构成限制：
乙烯基碘化物(1)的合成
步骤(a)：在N2气中，在装有机械搅拌器、滴液漏斗、冷却浴和内部温度传感器的5l三颈圆底烧瓶中加入AlCl3(217.48g，1.63mole，1.1eq.)和CH2Cl2(1l)。使用冰/盐/甲醇浴对反应混合物进行冷却同时开始搅拌。一旦温度≤-10℃，就将在CH2Cl2(1l)中的3-苯丙酰基氯化物(Aldrich，250g，1.48mole，1eq.)和二(三甲基甲硅烷基)乙炔(GFS Chemicals，278g，1.63mole，1.1eq.)的溶液通过滴液漏斗缓慢加入，整个添加过程保持温度≤0℃。添加一完成就除去冷却浴并在搅拌下将混合物暖至RT。～0.5小时后，通过TLC检测反应的完成情况。反应一完成(约20min)就在搅拌下将混合物缓慢倒入磷酸盐缓冲液(pH～7，41)中。分离有机层，水层用CH2Cl2(500ml)提取。合并有机层，用10％NaCl水溶液(2×750ml)洗涤，经无水MgSO4(500g)干燥、过滤并在真空下除去溶剂生成深色油状物。该油状物在高度真空中于室温(RT)下进一步干燥～18小时。
步骤(b)：在装有机械搅拌器、滴液漏斗的12l三颈圆底烧瓶中加入步骤(a)生成的油状物(316g，1.37mole，1eq.)和甲醇(31)。通过滴液漏斗在搅拌下向其中缓慢加入0.01M的Na2B4O7·10H2O(11.44g，位于3l H2O中)。在室温下搅拌混合物。反应进程通过TLC监测。反应一完成(约30min)就用1N HCl(82.6ml)将反应混合物的pH调节到～3(pH试纸)。在真空下除去溶剂，水层用CH2Cl2(3×500ml)提取。合并有机层，用盐水溶液(500ml)洗涤，经无水MgSO4干燥、过滤并在真空下除去溶剂得到深色粘稠油状物。将该油状物通过硅胶塞(550g)，使用EtOAc/庚烷(v/v，5L)作为洗脱剂。
步骤(c)：在装有机械搅拌器、滴液漏斗、和内部温度传感器的5l三颈圆底烧瓶中加入步骤(b)生成的油状物(121.36g，0.77mol，1eq.)、NaI(117.42g，0.78mol，1.02mol)、n-Bu4NI(28.4g，0.077mol，10摩尔％)和MTBE(1213ml)。开始搅拌。在搅拌下通过滴液漏斗缓慢加入4M H2SO4(348g)。～0.5小时后，加入额外量的4M H2SO4(174g)。通过TLC检测反应的完成情况。反应一完成(约4.5h)，就将反应混合物转移到4l分液漏斗中。分离有机层，水层用MTBE(500ml)提取。合并有机层并用5％NaHCO3水溶液(2×750ml)、饱和盐水(750ml)洗涤，经MgSO4(300g)干燥、过滤并在真空下除去溶剂生成褐红色粘稠油状物。将该油状物通过硅胶垫(600g)，使用2.5％EtOAc/庚烷(v/v，6L)，得到粘稠的油状物，将其在高度真空中于室温下进一步干燥～18小时。
步骤(d)：在装有冷却浴、磁力搅拌器、N2进气孔和内部温度传感器的1l三颈圆底烧瓶中加入步骤(c)生成的油状物(35g，0.12mol，1eq.)、干燥甲苯(350ml)和R-2-甲基-CBS-oxazoborolidine(CalleryChemicals，24.47ml，20mol％，1M的甲苯溶液)。在搅拌下在丙酮-干冰浴中将混合物冷却到-78℃(内部温度)，并通过注射器泵经8到9小时加入在干燥甲苯(260ml)中的儿茶酚硼烷(Gallery Chemicals，29.34g，0.25mol，2eq.)溶液。加入一完成，便将反应烧瓶保持在浴中，并将反应混合物缓慢暖至室温过夜。TLC分析显示反应已完成。将该混合物冷却到≤10℃(盐/冰浴)并缓慢加入甲醇(150ml)。将混合物暖至室温(～20℃)并加入4N NaOH溶液(165ml)。在室温下搅拌该两相溶液～45分钟，然后转移到分液漏斗中。分离有机层，水层用甲苯(100ml)反洗。合并有机层并用4N HCl(2×150ml)、饱和盐水溶液(250ml)洗涤，经MgSO4(100g)干燥、过滤并在真空下除去溶剂得到粘稠油状物，其在室温下凝固。该粗产物经硅胶色谱使用5％EtOAc-庚烷(v/v)纯化。得到固体产物(30g)，其进一步于室温下用庚烷(60mL)研磨得到灰白色固体。将该固体抽滤并在高度真空中于室温下干燥～16小时。
步骤(e)：使用3，4-二氢-2H-吡喃和标准技术对步骤(d)产物的羟基进行保护。
合成环戊烯酮(2)
步骤(a)：用氮净化装有高架机械搅拌器、温度传感器和滴液漏斗的22l 3颈圆底烧瓶并加入在THF(8l，16mol)中的2M烯丙基氯化镁溶液。在冰浴中冷却烧瓶使内部温度为5℃。向Grignard溶液中经4.75小时缓慢加入无水THF(21)中的2-糠醛溶液(1.2kg，12.5mol)保持内部温度低于12℃。15分钟后TLC分析指示反应已反成。反应通过连续加入饱和的NH4Cl(41)、水(21)和浓缩的HCl(1.41)而终止。进行分层，水层用乙酸乙酯(31)提取。合并的有机层用盐水(溶解在31水中的800g NaCl)洗涤并在旋转蒸发器中浓缩得到呈深色油状的加成产品(2.1kg)，其无需进一步纯化就能使用。1H NMR谱与结构相符。
步骤(b)：在装有高架机械搅拌器、温度传感器和加热罩的22l 3颈圆底烧瓶中加入pH为4.80的缓冲液。加入一部分位于1，4-二噁烷(1.51)中的步骤(a)产物(500g，2.9mol)的溶液，并经5.5h将该混合物加热到约95℃。在这个温度下搅拌反应混合物约60h，此时TLC分析指示步骤(a)产物已几乎被消耗掉。将反应混合物冷却到50℃，并在搅拌下加入固体NaCl(6kg)。得到的溶液用乙酸乙酯(1×31和1×21)提取，合并的有机相经MgSO4干燥。滤出干燥剂并在减压下浓缩滤出液。残留的油用甲苯(250ml)共蒸发并在高度真空下干燥得到赤褐色的粘稠油状物(456g)。
步骤(c)：在装有高架机械搅拌器和氮进气孔的5l 3颈圆底烧瓶中加入上述烯酮混合物(456g)、甲苯(3.5l)、三乙胺(367.3g，3.6mol)和无水三溴乙醛(92.65g，0.33mol)。将得到的混合物在室温下搅拌21h并用水(3l)稀释。进行分层，水层用乙酸乙酯(3×0.75l)提取。合并的有机层用25％wt/v盐水溶液(21)洗涤并经MgSO4干燥。滤出干燥剂并在减压下浓缩滤出液得到深色粘稠油状物(415g)。在硅胶色谱上用15∶85的乙酸乙酯-庚烷(71)、30∶70的乙酸乙酯-庚烷(21)和50∶50的乙酸乙酯-庚烷(51)对该油状物进行洗脱得到油状烯酮(199g，产率50％)。
步骤(d)：通过模拟移动床手性色谱(SMB)拆分步骤(c)制备的烯酮。得到＞99％光学纯度的预期R-对映体。
为了形成环戊烯酮(2)，我们使用3，4-二氢-2H-吡喃和标准技术对步骤(d)形成的R-对映体醇进行保护。
实施例1：由式(IX)化合物形成的酮酸盐试剂的1，4加成
用氮净化装有机械搅拌棒、温度传感器和橡胶隔片的250ml干燥3颈圆底烧瓶。在烧瓶中加入位于叔-丁基甲基醚(TBME，40ml)中的乙烯碘化物(1)(8.43g，22.65mmol)溶液并在丙酮-干冰浴中冷却。加入位于己烷中的n-丁基锂溶液(2.517M，9.5ml，23.8mmol)并在-78℃下搅拌该混合物2h。
用氮净化装有机械搅拌棒、温度传感器和橡胶隔片的11干燥3颈圆底烧瓶并加入固体氰化亚铜(2.12g，23.78mmol)。加入无水TBME(60ml)并在丙酮-干冰浴中将烧瓶冷却到-78℃。向搅拌着的混悬液中缓慢加入位于THF-枯烯中的甲基锂(1M，23.78ml，23.78mmol)。完成加入后将烧瓶置于冰浴中并搅拌内容物30分钟以得到澄清溶液。将酮酸盐溶液再次冷却到-78℃，并通过套管从250ml烧瓶中加入乙烯锂溶液。将得到的黄色溶液快速暖至-40℃，搅拌20分钟并再次冷却到-78℃。通过套管加入无水TBME(30ml)中的环戊烯酮(2)溶液(2.52g，11.34mmol)，并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。从冷却浴中取出反应烧瓶并通过小心加入饱和的NH4Cl(15ml)来终止反应。进行分层，有机层用1∶9的NH4OH-NH4Cl(2×200ml)洗涤。合并的水洗物用TBME(100ml)反提取。合并的有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩得到浅黄色油状物(22.80g)。在硅胶(200g)色谱上用1∶9的乙酸乙酯-庚烷(11)和1.5∶8.5的乙酸乙酯-庚烷(31)对该油状物进行洗脱得到纯产物(3)(4.15g，产率78.6％)。1H NMR谱与结构相符。
实施例2：立体选择性还原
用氮净化装有机械搅拌棒、温度传感器和滴液漏斗的250ml 3颈圆底烧瓶。在烧瓶中加入位于THF中的L-Selectride溶液(1M，16.25ml，16.25mmol)并在丙酮-干冰浴中冷却到-78℃。从滴液漏斗中经35分钟缓慢加入位于无水THF(60ml)中的(3)溶液(3.80g，8.13mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌4.5h。TLC分析指示反应已完成。除去冷却浴，并通过加入30％过氧化氢(2.2ml，19.4mmol)然后加入饱和的NH4Cl(50ml)来终止反应。加入乙酸乙酯(200ml)并进行分层。水层用乙酸乙酯(200ml)提取。合并的有机层用10％亚硫酸氢钠(50ml)洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩得到粗产物(5.05g)。在硅胶(75g)色谱上用1∶9的乙酸乙酯-庚烷和3∶7的乙酸乙酯-庚烷对该物质进行洗脱得到纯产物(4)(3.25g，产率85.1％)。1H NMR谱与结构相符。
实施例3a：选择性二羟基化
将位于THF(20ml)中的烯烃(4)(2.5g，5.3mmol)溶液冷却到-9℃并加入位于水(4ml)中的N-甲基吗啉氧化物一水合物溶液(NMO，1.6g，11.7mmol)。缓慢加入位于水(1.5ml)中的四氧化锇溶液(60mg，0.236mmol)同时保持反应温度低于-7℃。完成加入后，在-7到-5℃下搅拌反应混合物4h。通过加入固体亚硫酸氢钠(1.5g)来终止反应，搅拌混合物5分钟并经硅藻土床过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并的滤出液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。对有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到呈暗褐色油状的粗产物。在硅胶(50g)色谱上用1∶99的甲醇-二氯甲烷和5∶95的甲醇-二氯甲烷对该油状物进行洗脱得到呈黄色油状的纯三醇(7)(2.3g，产率86.8％)。1H NMR谱与结构相符。
实施例3b：选择性二羟基化
将位于THF(100ml)中的烯烃(5)(11.37g，20.17mmol)溶液冷却到-9℃并加入位于水(20ml)中的N-甲基吗啉氧化物一水合物溶液(NMO，6.84g，50.42mmol)。缓慢加入位于水(6.42ml)中的四氧化锇溶液(256mg，1.010mmol)同时保持反应温度低于-6.5℃。完成加入后，在-10到-7.8℃下搅拌反应混合物4h。通过加入固体亚硫酸氢钠(6.84g)来终止反应，搅拌混合物5分钟并经硅藻土床过滤。滤饼用乙酸乙酯(200ml)洗涤，合并的滤出液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。对有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到呈暗褐色油状的粗产物。在硅胶(140g)色谱上用70∶30的乙酸乙酯-庚烷、乙酸乙酯和2∶98的甲醇-乙酸乙酯对该油状物进行洗脱得纯三醇(8)(8.70g，产率72.1％)。1H NMR谱与结构相符。
实施例4a：还原
将位于乙醇(200ml)和5％位于活性碳上的钯(包含50-60wt％的水，300mg)中的烯烃(7)(2.3g，4.6mmol)溶液在40psi氢下搅拌4h。加入新的催化剂(200mg)继续氢化8h。1H NMR分析指示已完成了对双键的还原。将反应混合物通过硅藻土床过滤并浓缩滤出液得到呈油状的三醇(10)(2.1g，产率91.3％)。
实施例4b：还原
将位于乙酸乙酯(200ml)和5％位于活性碳上的钯(包含50-60wt％的水，1.0g)中的烯烃(8)(9.32g，15.59mmol)溶液在45psi氢下搅拌18h。加入新的催化剂(0.5g)继续氢化2天。第二次加入新的催化剂(0.5g)并持续氢化1天。1H NMR分析指示双键没有被完全还原。对反应混合物进行过滤，浓缩至干燥，将剩余物溶解在乙醇(200ml)中，并在位于活性碳上的5％钯(0.5g，40psi氢)上氢化24h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并浓缩滤出液得到呈无色油状的二醇(11)(8.40g，产率89.8％)。
实施例5a：二醇裂解
对高碘酸钠(1.90g，8.14mmol)、硅胶(2.00g)和水(2ml)的混合物进行搅拌直至得到自由流动的粉末。将这种粉末一次性加入到位于二氯甲烷(25ml)中的三醇(10)(2.10g，4.14mmol)溶液内并在室温下搅拌该混合物2h。经Na2SO4(5g)短垫过滤除去固体，并将滤出液浓缩至干燥。在硅胶(30g)色谱上用20∶80的乙酸乙酯-庚烷对粗产物进行洗脱得到油状产物，其在贮存期间缓慢凝固(1.65g，产率83.8％)。1H NMR与结构相符。
实施例5b：二醇裂解
对高碘酸钠(5.00g，23.38mmol)、硅胶(5.00g)和水(5ml)的混合物进行搅拌直至得到自由流动的粉末。将这种粉末一次性加入到位于二氯甲烷(50ml)中的二醇(11)(7.00g，11.69mmol)溶液内并在室温下搅拌该混合物3h。经Na2SO4(10g)短垫过滤除去固体，并将滤出液浓缩至干燥。在硅胶(55g)色谱上用15∶85的乙酸乙酯-庚烷对粗产物进行洗脱得到醛(2.25g，产率33.9％)。1H NMR谱与结构相符。
实施例5c：二醇裂解
对高碘酸钠(155.0g，724.6mmol)、硅胶(275g)和水(175ml)的混合物进行搅拌直至得到自由流动的粉末。将这种粉末一次性加入到位于二氯甲烷(1.51)中的粗三醇(7)(230g，369mmol)溶液内并在室温下搅拌该混合物4h。加入固体无水硫酸钠(500g)并搅拌混合物10分钟。经真空过滤收集固体，并将滤出液通过硅胶(750g)塞。用二氯甲烷(21)和乙酸乙酯(2.51)连续洗涤塞子，并将合并的滤出液浓缩至干燥。将剩余物溶解在甲苯(0.51)中并浓缩至干燥得到粗乳醇(23)(180g)。1H NMR与结构相符。
实施例6a：Wittig烯化
用氮净化装有机械搅拌棒、温度传感器和橡胶隔片的250ml干燥3颈圆底烧瓶。在烧瓶中加入固体4-羧基丁基膦溴化物(3.67g，8.27mmol)和无水THF(20ml)，并在冰-甲醇浴中冷却到-12℃。通过注射器加入位于无水THF(20ml)中的叔丁醇钾(1.86g，16.54mmol)溶液，保持内部温度低于-9℃。将得到的橙红色混悬液在-9℃到-12℃下搅拌1h。通过注射器加入位于无水THF(20ml)中的乳醇(13)(1.60g，3.39mmol)溶液，保持温度低于-6℃。在冷却下(In the cold)搅拌得到的混悬液2h，并通过加水(50ml)终止。在减压下除去THF并将TBME(100ml)加入到剩余物中。进行分层，有机层用6％氯化钠水溶液(60ml)洗涤。用5％柠檬酸水溶液将合并的水层酸化到pH 4.0，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并的乙酸乙酯提取物用水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩成无色浆液(1.90g)，其无需进一步纯化就能被接着使用。1H NMR显示这个浆液是酸(16)和未反应的Wittig盐的混合物。
实施例6b：Wittig烯化
用氮净化装有机械搅拌棒、温度传感器和橡胶隔片的250ml干燥3颈圆底烧瓶。在烧瓶中加入固体4-羧基丁基膦溴化物(3.51g，7.93mmol)和无水THF(100ml)，并在冰-甲醇浴中冷却到-10℃。通过注射器加入位于无水THF(10ml)中的叔丁醇钾(1.78g，15.85mmol)溶液。在0℃下搅拌得到的橙红色混悬液1h，冷却到--10℃，并通过注射器加入位于无水THF(15ml)中的醛(14)(2.25g，3.96mmol)。在冷却下搅拌得到的混悬液2h，并通过加水(50ml)终止。在减压下除去THF并用TBME(2×70ml)洗涤混合物。合并的有机层用水(50ml)提取。合并的水层用5％柠檬酸水溶液酸化到pH 3.0，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。对合并的乙酸乙酯提取物进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩成粗酸(17)(3.30g)，其无需进一步纯化就能被接着使用。
实施例6c：Wittig烯化
用氮净化装有高架搅拌器、温度传感器和橡胶隔片的51干燥3颈圆底烧瓶。在烧瓶中加入固体4-羧基丁基膦溴化物(360.8g，814.4mmol)和无水THF(1.21)，并在冰-盐浴中冷却到-10℃。通过套管加入位于无水THF(0.5l)中的叔丁醇钾(182.4g，1628.5mmol)溶液，保持内部温度低于0℃。在低于0℃下搅拌得到的橙红色混悬液2h。通过套管加入位于无水THF(0.4ml)中的乳醇(23)(180g，369mmol)溶液，保持温度低于0℃。在低温下搅拌得到的混悬液1h，并通过小心加水(0.6l)来终止反应。在减压下除去溶剂并向剩余物中加入水(1.41)。通过加入40％的柠檬酸水溶液(300ml)将含水混合物的pH调节到4到4.5之间，并用乙酸乙酯(1×1.51和1×0.61)提取。合并的乙酸乙酯提取物用饱和盐水(0.51)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。剩余物用丙酮(1.01)研磨、过滤，滤饼用丙酮(2×0.61)洗涤。滤出液包含粗酸(26)，其无需进一步纯化就能被接着使用。
实施例7a：酯化
将实施例6a的粗烯化产物(1.84g)溶解在丙酮(20ml)中，并在冰浴中对溶液进行冷却。用1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，2.02g，19.86mmol)和2-碘丙烷(3.38g，13.24mmol)处理溶液，并在氮气中于室温下搅拌16h。浓缩反应混合物，并将剩余物在乙酸乙酯(100ml)和5％柠檬酸水溶液(50ml)中分配。进行分层，有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤，并干燥(Na2SO4)。滤出干燥剂，并将滤出液浓缩至干燥。在硅胶(30g)色谱上用15∶85的乙酸乙酯-庚烷对剩余物进行洗脱得到纯酯(19(1.41g，由乳醇(13)得到的产率为69.2％)。1H NMR与结构相符。
实施例7b：酯化
将实施例6b的粗烯化产物(3.30g)溶解在丙酮(30ml)中，并在冰浴中对溶液进行冷却。用1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，2.85g，18.72mmol)和2-碘丙烷(4.77g，28.06mmol)处理溶液，并在氮气中于室温下搅拌64h。形成了大体积沉淀物。浓缩反应混合物，并将剩余物在乙酸乙酯(170ml)和5％柠檬酸水溶液(75ml)中分配。进行分层，有机层用水(75ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(75ml)洗涤，并干燥(Na2SO4)。滤出干燥剂，并将滤出液浓缩至干燥。在硅胶(30g)色谱上用15∶85的乙酸乙酯-庚烷对剩余物进行洗脱得到纯酯(20)(2.18g，由醛(14)得到的产率为80.7％)。1H NMR谱与结构相符。
实施例7c：酯化
将包含实施例6c的酸(26)的合并滤出液转移到装有高架搅拌器、温度传感器和滴液漏斗的51干燥3颈圆底烧瓶中。在冰浴中将烧瓶的内容物冷却到5℃，并与1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，225.0g，1480.6mmol)合并，保持温度低于10℃。在小于15℃下缓慢加入碘甲烷(315.1g，2221.2mmol)，并在氮气中于室温下搅拌该混合物过夜。加入第二部分碘甲烷(105.0g，740.4mmol)并搅拌混合物5h。滤出沉淀的盐并将滤出液浓缩至干燥。剩余物在乙酸乙酯(2.51)和10％柠檬酸水溶液(0.61)中分配。进行分层，水层用乙酸乙酯(0.61)提取。合并的有机层用20％盐水(0.61)、饱和的碳酸氢钠水溶液(0.51)洗涤并干燥(Na2SO4)。滤出干燥剂并将滤出液浓缩至干燥。在硅胶(2kg)色谱上用15∶85的乙酸乙酯-庚烷对剩余物进行洗脱然后用25∶75的乙酸乙酯-庚烷洗脱得到纯酯(48)(86.8g)和稍微被污染的产物部分(58.5g，由乳醇(23)得到的总产率为69.3％)。1H NMR与结构相符。
实施例8a：脱保护
向位于甲醇(20ml)中的酯(19)(1.41g，2.35mmol)溶液内加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS，30mg，0.12mmol)，并将混合物在保持在52℃下的油浴中加热4h。TLC指示所有的起始物都被耗尽。向反应混合物中加入固体碳酸氢钠(50mg)并在减压下除去溶剂。在硅胶(30g)色谱上用30∶70的乙酸乙酯-庚烷(11)和50∶50的乙酸乙酯-庚烷(11)对剩余物进行洗脱得到呈无色油状的拉坦前列素(21)(910mg，产率90.0％)。1H NMR与结构相符。
实施例8b：脱保护
向位于甲醇(40mL)中的酯(20)(2.15g，3.15mmol)溶液内加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS，10mg，0.04mmol)，并将混合物在保持在45℃下的油浴中加热6h。TLC指示所有的起始物都被耗尽。向反应混合物中加入固体碳酸氢钠(200mg)并在减压下除去溶剂。剩余物在乙酸乙酯(150ml)和水中分配。进行分层，有机相用饱和的碳酸氢钠(25ml)和水(25ml)洗涤。除去溶剂，并在硅胶(40g)色谱上用35∶65的乙酸乙酯-庚烷(11)和50∶50的乙酸乙酯-庚烷(11)对剩余物进行洗脱得到呈无色油状的拉坦前列素(21)(1.14g，产率83.7％)。1H NMR谱与结构相符。
实施例8c：脱保护
向位于甲醇(600ml)中的酯(48)(86.7g，152.6mmol)溶液内加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS，1.0g，4.0mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜，然后在40℃下搅拌4h。TLC指示所有的起始物都被耗尽。在减压下除去溶剂，剩余物在乙酸乙酯(1.0l)和饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)中分配。进行分层，水层用乙酸乙酯(0.21)提取。合并的有机相被浓缩至干燥，将剩余物溶解在甲醇中并浓缩至干燥得到油状粗酯(49)(62.4g)。1H NMR与结构相符。
实施例9：酰胺化
在装有磁力搅拌棒的21厚壁玻璃容器中加入位于甲醇(0.41)中的酯(49)(85.2g，212.7mmol)溶液和70％的乙胺水溶液(0.41)。将容器封闭、加热并在保持在90℃下的油浴中搅拌45h。TLC分析显示酯(49)已耗尽。在减压下除去挥发物，并将剩余物在乙酸乙酯(1.51)和饱和盐水(0.71)中分配。进行分层，水层用乙酸乙酯(2×0.51)提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。在硅胶(1kg)色谱上连续用80∶20的乙酸乙酯-庚烷(41)、乙酸乙酯(121)、1∶99的甲醇-乙酸乙酯(161)和2∶99的甲醇-乙酸乙酯(161)对剩余物进行洗脱。得到的产物(55.6g)用叔-丁基甲酯进行研磨得到呈白色固体的比马前列胺(22)(47.2g)。1H和13C NMR与结构相符。
Claims (14)
1.式(VIIa)化合物：
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在间位被CF3取代；P是THP以及
表示双键或单键。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是(CH2)2Ph，
表示双键。
3.制备式(VIIb)化合物的方法：
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在间位被CF3取代；P是THP以及
表示双键或单键；
其中用羟基保护基对式(VIIa)化合物进行保护：
其中A、P和
如上所定义。
4.根据权利要求3的方法，其中A是(CH2)2Ph，
表示双键。
5.式(VIIb)化合物：
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在间位被CF3取代；P是THP以及
表示双键或单键。
6.根据权利要求5的化合物，其中A是(CH2)2Ph，
表示双键。
7.制备式(VIIc)化合物的方法：
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在间位被CF3取代以及表示双键或单键；
其中对式(VIIa)化合物进行脱保护：
其中A和
如上所定义且P是THP。
8.根据权利要求7的方法，其中A是(CH2)2Ph，
表示双键。
9.式(VIIc)化合物：
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在间位被CF3取代以及
表示双键或单键。
10.根据权利要求9的化合物，其中A是(CH2)2Ph，
表示双键。
11.制备式(VIa)或(Va)化合物的方法：
其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′，其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；并且P是THP；
其中式(VIIa)化合物：
被二羟基化，其中A和P如上所定义，且
是双或单键。
12.根据权利要求11的方法，其中A是(CH2)2Ph，表示双键，并将化合物(VIIa)进行反应得到化合物(VIa)。
13.式(VIa)或(Va)化合物：
其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′，其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；并且P是THP。
14.根据权利要求13的化合物，其中A是(CH2)2Ph。
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