CZ305964B6 - Způsob syntézy prostaglandinů - Google Patents

Způsob syntézy prostaglandinů Download PDF

Info

Publication number
CZ305964B6
CZ305964B6 CZ2006-386A CZ2006386A CZ305964B6 CZ 305964 B6 CZ305964 B6 CZ 305964B6 CZ 2006386 A CZ2006386 A CZ 2006386A CZ 305964 B6 CZ305964 B6 CZ 305964B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
formula
thp
double bond
Prior art date
Application number
CZ2006-386A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2006386A3 (cs
Inventor
Wyndham Clissold Derek
Wilbert Craig Stuart
Reddy Gadikota Rajendrakumar
Min He
Fayez Jurayj Jurjus
Shahrokh Kazerani
Erwin Rannala
Kumar Sharma Pradeep
Original Assignee
Johnson Matthey Public Limited Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson Matthey Public Limited Company filed Critical Johnson Matthey Public Limited Company
Publication of CZ2006386A3 publication Critical patent/CZ2006386A3/cs
Publication of CZ305964B6 publication Critical patent/CZ305964B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Je popsán způsob přípravy prostaglandinových sloučenin obecného vzorce I, kde A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu; C.sub.7.n.-C.sub.16.n. aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF.sub.3.n.; a skupinu (CH.sub.2.n.).sub.n.n.OR´, kde n je číslo od 1 do 3 a R´ představuje C.sub.6.n.-C.sub.10.n. arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF.sub.3.n.; B je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu OR´´ a skupinu NHR´´, kde R´´ představuje C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu; a ----- představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu. Jsou rovněž popsány nové meziprodukty vznikající při tomto způsobu.

Description

Způsob syntézy prostaglandinů
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nového způsobu syntézy prostaglandinů a analogů prostaglandinů. Dále se předmětný vynález týká nových syntetických meziproduktů, které mohou být použity při syntéze prostaglandinů a analogů prostaglandinů.
Dosavadní stav techniky
PGFa prostaglandiny a analogy prostaglandinů obsahují cyklopentylový kruh nesoucí dvě hydroxylové skupiny v cis konfiguraci a dva postranní řetězce v trans konfiguraci. Uvedené postranní řetězce mohou obsahovat dvojné vazby a různé substituenty. Tyto sloučeniny nalézají celou řadu terapeutických využití, například pro léčbu glaukomu a vysokého nitroočního tlaku nebo pro vyvolání a urychlení porodu.
Jsou známy různé způsoby syntézy PGFa prostaglandinů a analogů prostaglandinů, které byly popsány například v následujících publikacích: Chem. Rev. (1993, ročník 93, strany 1533-1564), WO 02/096 868, WO 02/090 324 a Chinese Journal of Medicinal Chemistry (1998, ročník 36, strany 213-217).
Původci tohoto vynálezu se snažili poskytnout alternativní způsob syntézy PGFa prostaglandinů a analogů prostaglandinů. V ideálním případě by takováto syntetická cesta měla být obecně použitelná pro syntézu různých prostaglandinových sloučenin a měla by poskytovat produkty ve vysokých výtěžcích.
Podstata vynálezu
V souladu s výše uvedeným je předmětem tohoto vynálezu způsob přípravy prostaglandinových sloučenin obecného vzorce I:
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkylovou skupinu; Ct-Ci6 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C]-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
B je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu OR a skupinu NHR, kde R představuje C|—C6 alkylovou skupinu; a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu.
- 1 CZ 305964 B6
Schéma 1 znázorňuje postup syntézy prostaglandinů obecného vzorce 1, při které se vychází z allylcyklopentenonu obecného vzorce X a substituovaného alkenu obecného vzorce IX (kde P je skupina chránící hydroxylovou skupinu):
-2CZ 305964 B6
Schema 1 - pokračování
(a) 1,4 adice kuprátového reakčního činidla vytvořeného ze sloučeniny obecného vzorce (IX); (b) stereoselektivní redukce; (c) ochránění skupinou chránící hydroxylovou skupinu; (d) dihydroxylace; (e) redukce; (f) odštěpení diolu; (g) Wittigova reakce; (h) esterifikace nebo amidace; (i) odchránění.
ίο Dokumenty JP 59-044336 a JP 57-171965 popisují způsoby syntézy prostaglandinů, při kterých sloučenina obecného vzorce Vila, kde A je CR'R2OR3, ve kterém R1 je Ci—C)0 alkylová skupina, R2 je H nebo methylová skupina a R3 je H nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu, reaguje se sloučeninou síry. Uvedené způsoby nejsou vhodné pro vytváření prostaglandinů, jako jsou latanoprost, bimatoprost a travoprost, jejichž postranní řetězce neobsahují atom síry.
Jedním aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII:
-3CZ 305964 B6
O dp kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR', kde R' je fenylová skupina, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
při kterém sloučenina obecného vzorce IX:
kde
A, P a-----mají shora definovaný význam a
X je odstupující skupina, reaguje za vzniku kuprátového reakčního činidla, které je podrobeno 1,4 adiční reakci se sloučeninou obecného vzorce X:
O
O W,
PO kde P má shora uvedený význam.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně představuje P THP chránící skupinu. Skupina X vhodně představuje atom halogenu, výhodně pak atom jodu.
Způsoby vytváření vhodných kuprátových reakčních činidel ze sloučenin obecného vzorce IX jsou odborníkovi v daném oboru dobře známé. Tak například, sloučeniny, ve kterých X představuje atom jodu, mohou po dobu 1 hodiny reagovat s lithiovaným alkanem, např. n-BuLi, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo terč, butylmethylether (TBME), při teplotě -78 °C. Následně se do reakční směsi přidávají kyanid měďný a methyllithium a teplota směsi se během 45 minut ponechá vystoupat na 0 °C. V reakční směsi dojde k vytvoření kuprátového reakčního činidla. Do uvedené reakční směsi se může přidat, výhodně při teplotě -78 °C, cyklopentenon obecného vzorce X a uvedené kuprátové reakční činidlo podstupuje 1,4 adici se sloučeninou obecného vzorce X, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII.
Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých-----představuje dvojnou vazbu a X je atom halogenu, se mohou připravovat způsobem zahrnujícím následující stupně:
-4CZ 305964 B6
a) reakci chloridu kyseliny obecného vzorce XV s bis(tri-alkylsilyl)acetylenem za vzniku acetylenu obecného vzorce XIV;
b) reakci acetylenu obecného vzorce XIV se slabou bází za vzniku acetylenu obecného vzorce XIII;
c) hydrohalogenaci acetylenu obecného vzorce XIII za vzniku vinylhalogenidu obecného vzorce XII;
d) stereoselektivní redukci prochirální ketoskupiny ve vinylhalogenidu obecného vzorce XII za vzniku vinylhalogenidu obecného vzorce XI; a
e) ochránění hydroxylové skupiny ve vinylhalogenidu obecného vzorce XI.
Výhodná reakční činidla, která se používají ve výše uvedených reakčních stupních, jsou uvedena na následujícím reakčním schématu:
Způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce IX, ve kterém-----představuje jednoduchou vazbu, jsou popsány v dokumentu WO 02/90 324.
Cyklopentenony obecného vzorce X se mohou připravovat ze snadno dostupných výchozích sloučenin, jako jsou allylmagnesiumchlorid a 2-furaldehyd:
Vzniklý racemický cyklopentenon se může štěpit pomocí standardních postupů, přičemž hydroxylová skupina by měla být ochráněna. Další způsoby přípravy cyklopentenonů obecného vzorce X jsou popsány v evropském patentu číslo EP 0 115 680.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu představuje A skupinu (CEb^Ph,----- představuje dvojnou vazbu, P je THP a X je atom jodu:
-5CZ 305964 B6
V dalším aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce VIII:
(vm), kde A, P a-----mají shora definovaný význam.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém A představuje skupinu (CHj^Ph,-----představuje dvojnou vazbu a P je THP skupina:
V dalším aspektu se předmětný vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce Vila:
HO
(VHa), kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR', kde R' představuje fenylovou skupinu, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
při kterém je sloučenina obecného vzorce VIII:
(vm),
-6CZ 305964 B6 kde
A, P a-----mají shora definovaný význam podrobena selektivní redukci.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně skupina P představuje THP chránící skupinu.
Vhodná reakční činidla pro provedení uvedené selektivní redukce jsou zkušenému odborníkovi dobře známá. Výhodně se uvedený keton selektivně redukuje pomocí L-selektridu v tetrahydrofuranu (THF) při teplotě -78 °C.
Ve výhodném provedení představuje A skupinu (CH2)2Ph,-----představuje dvojnou vazbu a P je THP skupina:
V dalším aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce Vila:
HO
(VII*), kde A, P a-----mají výše uvedené významy.
Ve výhodném provedení se tento vynález týká sloučeniny obecného vzorce Vila, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,-----představuje dvojnou vazbu a P je THP skupina:
V dalším aspektu se předmětný vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce Vllb:
PO i
(Vnb) kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR’, kde R’” představuje fenylovou skupinu, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
při kterém se sloučenina obecného vzorce Vila:
kde
A, P a-----mají shora definovaný význam chrání skupinou chránící hydroxylovou skupinu.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně skupina P představuje THP chránící skupinu.
Způsoby chránění hydroxylových skupin jsou zkušenému odborníkovi dobře známé. Pokud P představuje THP skupinu, je možné hydroxylovou skupinu ochránit reakcí s 2,3-dihydro-4Hpyranem (DHP) a pyridinium-p-toluensulfonátem (PPTS) v dichlormethanu (DCM) při teplotě místnosti.
Ve výhodném provedení představuje A skupinu (CH2)2Ph,-----představuje dvojnou vazbu a P je THP skupina:
kde A, P a-----mají výše uvedené významy.
Ve výhodném provedení se tento vynález týká sloučeniny obecného vzorce (Vllb), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,-----představuje dvojnou vazbu a P je THP skupina:
-8CZ 305964 B6
V dalším aspektu se předmětný vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce Vile:
HO i
kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR”’, kde R’” představuje fenylovou skupinu, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3; a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
při kterém se sloučenina obecného vzorce Vila:
HO
kde
A, P a-----mají shora definovaný význam odchraňuje.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně skupina P představuje THP chránící skupinu.
Způsoby odchránění chráněných hydroxylových skupin jsou zkušenému odborníkovi dobře známé. Pokud P představuje THP skupinu, je možné skupinu chránící hydroxylovou skupinu odstranit reakcí s pyridinium-toluensulfonátem (PPTS) v methanolu.
Ve výhodném provedení vynálezu představuje A skupinu (CH2)2Ph a-----představuje dvojnou vazbu:
V dalším aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce Vile:
-9CZ 305964 B6
(VHc) kde A a-----mají výše definovaný význam.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká sloučeniny obecného vzorce Vile, ve kterém A představuje skupinu (CFE^Ph a-----představuje dvojnou vazbu:
V dalším aspektu se tento vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce Via, VIb, Víc, Va, Vb nebo Vc:
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C|-Ce alkylovou skupinu; C7—Cu aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-Cé alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu;
při kterém se sloučenina obecného vzorce Vila, sloučenina obecného vzorce Vllb nebo sloučenina obecného vzorce Vile:
-10CZ 305964 B6
HO
HO
kde
A a P mají výše uvedené významy a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, podrobuje dihydroxylaci.
Pokud sloučenina obecného vzorce Vila, Vllb nebo Vile obsahuje více než jednu dvojnou vazbu, pak uvedená dihydroxylace probíhá na koncové dvojné vazbě.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně P představuje THP chránící skupinu.
Vhodné způsoby dihydroxylace dvojných vazeb jsou odborníkovi v daném oboru dobře známé. Výhodně používaným reakčním činidlem je N-methylmorfolin-N-oxid (NMO) v přítomnosti katalytického množství oxidu osmičelého. Jako rozpouštědlo se výhodně používá směs tetrahydrofuranu (THF) a vody (4:1). Uvedená reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí od -10 do -A °C.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce Vila reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Via:
Ve druhém výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce Vllb reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIb:
Ve třetím výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph,-----představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce Vile reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Víc:
- 11 CZ 305964 B6
OSO4, NMO, THF: voda
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců Via, VIb, Víc, Va, Vb a Vc:
kde A a P mají výše definovaný význam.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká sloučenin obecných vzorců Via, VIb, Va a Vb, kde A představuje skupinu (CF^Ph a P představuje THP skupinu, a sloučenin obecných vzorců Víc a Vc, kde A představuje skupinu (CFhhPh:
V dalším aspektu se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce Va, Vb nebo Vc:
-12CZ 305964 B6
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C]-C6 alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina připadne substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ct-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R’ představuje C6-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu;
při kterém je sloučenina obecného vzorce Via, sloučenina obecného vzorce VIb nebo sloučenina obecného vzorce Víc:
OH
kde A a P mají shora uvedený význam, podrobena redukci dvojné vazby.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně představuje P THP chránící skupinu.
Vhodné způsoby redukce dvojných vazeb jsou zkušenému odborníkovi dobře známé. Při výhodném způsobu se uvedená dvojná vazba hydrogenuje, např. zaváděním vodíku při tlaku 275,8 kPa (40 psi) do reakční směsi, která obsahuje katalyzátor, jimž je 5% Pd na aktivním uhlí, přičemž tato reakce se provádí v ethanolu jakožto rozpouštědle.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a sloučenina obecného vzorce Via reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Va:
- 13CZ 305964 B6
Ve druhém výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CFh^Ph, P představuje THP skupinu a sloučenina obecného vzorce VIb reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vb:
Ve třetím výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CF^Ph a sloučenina obecného vzorce Víc reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vc:
V dalším aspektu se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce IVa, IVb nebo IVc:
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkylovou skupinu; C7-Ci6 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Cj-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR’, kde n je číslo od 1 do 3 a R’ představuje C6-Ci0 arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu; a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
při kterém je sloučenina obecného vzorce Via, Va, VIb, Vb, Víc nebo Vc:
- 14CZ 305964 B6
OH
OH
kde A a P mají shora uvedený význam, podrobena reakci, při níž dochází k odštěpení diolu.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně představuje P THP chránící skupinu.
Vhodné způsoby odštěpení dioiu jsou zkušenému odborníkovi dobře známé. Při výhodném způsobu se používají dva ekvivalenty směsi jodistanu sodného a oxidu křemičitého v poměru 1:1. Jako rozpouštědlo se vhodně používá směs vody a dichlormethanu.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce Va reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVa:
Ve druhém výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce Vb reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVb:
Ve třetím výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph,-----představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce Ve reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVc:
- 15CZ 305964 B6
V dalším aspektu se tento vynález týká sloučeniny obecného vzorce IVb, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje jednoduchou vazbu:
kde
OH
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C]-C6 alkylovou skupinu; C7-Ci6 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Cj-Có alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR’, kde n je číslo od 1 do 3 a R’ představuje C6-Ci0 arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Cj-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu; a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
mohou reagovat s Wittigovými reakčními činidly za vzniku sloučenin obecných vzorců lila, Illb a IIIc:
- 16CZ 305964 B6 kde A, P a-----mají shora uvedený význam.
Vhodná Wittigova reakční činidla budou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známa. Výhodným Wittigovým reakčním činidlem je (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromid, přičemž toto činidlo reaguje se sloučeninou obecného vzorce IVa, IVb nebo IVc a terc-butoxidem draselným v tetrahydrofuranu (THF) při teplotě 0 °C.
Například sloučenina obecného vzorce IVa, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje jednoduchou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila:
Podle druhého příkladu reaguje sloučenina obecného vzorce IVb, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje jednoduchou vazbu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Illb:
Podle třetího příkladu reaguje sloučenina obecného vzorce IVc, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a-----představuje jednoduchou vazbu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIIc:
OH
Sloučenina obecných vzorců lila, Illb nebo IIIc:
- 17CZ 305964 B6
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C]-C6 alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR’, kde n je číslo od 1 do 3 a R’ představuje C6-C|0 arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu; a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
mohou být esterifikovány nebo amidovány za vzniku sloučenin obecných vzorců Ila, lib a I:
kde A, P a-----mají shora uvedený význam a
B je vybrané ze skupiny zahrnující skupinu OR” a skupinu NHR”, kde R představuje C|-C6 alkyl.
Vhodná esterifikační/amidační reakční činidla budou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známa. Výhodným esterifikačním reakčním činidlem je 2-jodpropan (isopropyljodid), přičemž reakční směs dále obsahuje bázi, jako je l,8~diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Jako rozpouštědlo se vhodně používá aceton: Výhodným amidačním reakčním činidlem je ethylamin (EtNH2), přičemž reakční směs vhodně dále obsahuje hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidu (EDC-HC1). Amidace je rovněž možné dosáhnout pomocí vícestupňového postupu, při kterém se sloučenina obecného vzorce lila, Illb nebo IIIc nejprve esterifikuje a poté se vzniklý produkt vystaví působení amidačního reakčního činidla, jako je ethylamin.
- 18CZ 305964 B6
Například sloučenina obecného vzorce lila, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje jednoduchou vazbu, se esterifikuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ila:
Podle druhého příkladu se sloučenina obecného vzorce lila, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje jednoduchou vazbu, amiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ila:
Podle třetího příkladu se sloučenina obecného vzorce IIIc, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a----- představuje jednoduchou vazbu, esterifikuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která je všeobecně známá pod označením latanoprost:
Sloučeniny obecných vzorců Ila nebo líc:
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C|-C6 alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu;
představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu; a
- 19CZ 305964 B6
B je vybrané ze skupiny zahrnující skupinu OR a skupinu NHR, kde R představuje Ci-C6 alkyl, mohou být odchráněny za vzniku sloučenin obecného vzorce I
HO
kde A, B a-----mají shora uvedený význam.
Vhodná reakční činidla pro odštěpení chránících skupin jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známa. Výhodným reakčním činidlem je pyridinium-p-toluensulfonát (PPTS) v methanolu jakožto rozpouštědle.
Například sloučeninu obecného vzorce Ila, ve kterém A představuje skupinu (CP^Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu O'Pr, je možné odchránit za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, která je všeobecně známá pod označením latanoprost:
Podle druhého příkladu je možné sloučeninu obecného vzorce Ila, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu NHEt, odchránit za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která je všeobecně známá pod označením bimatoprost:
Předmětný vynález se dále týká způsobů syntézy latanoprostu postupy znázorněnými na schématu 2:
-20CZ 305964 B6
Schéma 2 - pokračování
-21 CZ 305964 B6
(a) 1,4 adice kuprátového reakčního činidla vytvořeného ze sloučeniny obecného vzorce IX; (b) stereoselektivní redukce; (c) ochránění skupinou chránící hydroxylovou skupinu; (d) dihydroxylace; (e) redukce; (f) odštěpení diolu; (g) Wittigova reakce; (h) esterifikace; (i) odchránění.
Předmětný vynález se dále týká způsobů syntézy bimatoprostu postupy znázorněnými na schéio matu 3:
-22CZ 305964 B6
-23CZ 305964 B6
(a) 1,4 adice kuprátového reakčního činidla vytvořeného ze sloučeniny obecného vzorce IX; (b) stereoselektivní redukce; (c) ochránění skupinou chránící hydroxylovou skupinu; (d) dihydroxylace; (f) odštěpení diolu; (g) Wittigova reakce; (h) amidace; (i) odchránění.
Předmětný vynález se dále týká způsobů syntézy travoprostu postupy znázorněnými na schématu 4:
-24CZ 305964 B6
Schéma 4
O
OH
-25CZ 305964 B6
Schéma 4 - pokračování
OH
(a) 1,4 adice kuprátového reakčního činidla vytvořeného ze sloučeniny obecného vzorce IX; (b) stereoselektivní redukce; (c) ochránění skupinou chránící hydroxylovou skupinu; (d) dihydroxylace; (f) odštěpení diolu; (g) Wittigova reakce; (h) esterifikace; (i) odchránění.
ίο Předmět vynálezu bude dále popsán s odkazem na následující příklady, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
-26CZ 305964 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Syntéza vinyljodidu (1)
Stupeň (a): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla opatřena mechanickým míchadlem, přikapávací nálevkou, chladicí lázní a sondou pro měření vnitřní teploty, byla v dusíkové lázni naplněna A1C13 (217,48 g, 1,63 mol, 1,1 ekvivalentu) a CH2C12 (1 litr). Reakční směs byla ochlazena pomocí lázně obsahující směs vody, soli a methanolu a současně bylo zapnuto míchání směsi. Jakmile teplota směsi byla < -10 °C, byl do reakční směsi pomocí přikapávací nálevky pomalu přidán roztok 3-fenylpropionylchloridu (Aldrich, 250 g, 1,48 mol, 1 ekvivalent) a bis(trimethylsilyl)acetylenu (GFS Chemicals, 278 g, 1,63 mol, 1,1 ekvivalentu) v CH2C12 (1 litr), přičemž během uvedeného přidávání byla teplota reakční směsi udržována na hodnotě < 0 °C. Po skončení přidávání uvedených sloučenin byla chladicí lázeň odstavena a reakční směs byla ponechána ohřát za nepřetržitého míchání na teplotu místnosti. Po uplynutí přibližně 0,5 hodiny byla provedena TLC vzorku reakční směsi, aby se zjistilo, zda je reakce již skončena. Po skončení reakce (přibližně po 20 minutách) byla reakční směs za neustálého míchání pomalu vylita do fosfátového pufru (pH ~7, 4 litry). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (500 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty 10% vodným roztokem NaCl (2 x 750 ml), vysušeny nad bezvodým MgSO4 (500 g), přefiltrovány a z filtrátu bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo, čímž byl získán tmavý olej. Uvedený olej byl dále sušen ve vysokém vakuu při teplotě místnosti a po dobu přibližně 18 hodin.
Stupeň (b): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 12 litrů, která byla opatřena mechanickým míchadlem a přikapávací nálevkou, byla naplněna olejem připraveným ve stupni (a) (316 g, 1,37 mol, 1 ekvivalent) a methanolem (3 litry). K této směsi byl pomalu pomocí přikapávací nálevky přidán 0,01M roztok Na2B4O7.10H2O (11,44 g ve 3 litrech H2O). Směs byla míchána při teplotě místnosti. Postup reakce byl monitorován pomocí TLC. Po skončení reakce (přibližně po 30 minutách) bylo pH reakční směsi upraveno pomocí IN HC1 (82,6 ml) na hodnotu ~3 (podle pH papírku). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (3 x 500 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou (500 ml), vysušeny nad bezvodým MgSO4, přefiltrovány a z filtrátu bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo za vzniku tmavého viskózního oleje. Tento olej byl ponechán projít skrz vrstvu silikagelu (550 g) s použitím směsi 2,5 % ethylacetát/heptan (objemová procenta, 5 litrů) jakožto eluentu.
Stupeň (c): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, přikapávací nálevkou a sondou pro měření vnitřní teploty, byla naplněna olejem připraveným ve stupni (b) (121,36 g, 0,77 mol, 1 ekvivalent), Nal (117,42 g, 0,78 mol, 1,02 ekvivalentu), n-Bu4NI (28,4 g, 0,077 mol, 10 % mol.) a MTBE (1213 ml). Bylo započato s mícháním směsi. K reakční směsi byla pomocí přikapávací nálevky a za neustálého míchání pomalu přidána 4M H2SO4 (348 g). Po přibližně 0,5 hodiny bylo do reakční směsi přidáno další množství 4M H2SO4 (174 g). Skončení reakce bylo monitorováno pomocí TLC. Po skončení reakce (po přibližně 4,5 hodiny) byla reakční směs převedena do 41itrové dělicí nálevky. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována MTBE (500 ml). Organické vrstvy
-27CZ 305964 B6 byly spojeny a promyty 5% vodným roztokem NaHCO3 (2 x 750 ml), nasycenou solankou (750 ml), vysušeny nad bezvodým MgSO4 (300 g), přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku hnědočerveného viskózního oleje. Tento olej byl ponechán projít skrz vrstvu silikagelu (600 g) s použitím směsi 2,5 % ethylacetát/heptan (objemová procenta, 6 litrů) jakožto eluentu, čímž byl získán viskózní olej, který byl dále sušen ve vysokém vakuu při teplotě místnosti a po dobu přibližně 18 hodin.
Stupeň (d): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 1 litr, která byla opatřena chladicí lázní, magnetickým míchadlem, přívodem dusíku a sondou pro měření vnitřní teploty, byla naplněna olejem připraveným ve stupni (c) (35 g, 0,12 mol, 1 ekvivalent), suchým toluenem (350 ml) a R2-methyl-CBS-oxazoborolidinem (Callery Chemicals, 24,47 ml, 20 mol. %, 1M roztok v toluenu). Směs byla za neustálého míchání ochlazena v lázni aceton-suchý led na teplotu -78 °C (vnitřní teplota směsi) a pomocí lineárního dávkovače k ní byl během 8 až 9 hodin přidán roztok katecholboranu (Callery Chemicals, 29,34 g, 0,25 mol, 2 ekvivalenty) v suchém toluenu (260 ml). Po skončení přidávání uvedeného roztoku byla reakční baňka ponechána v lázni a reakční směs byla ponechána přes noc pomalu ohřát na teplotu místnosti. TLC analýzou bylo prokázáno, že reakce byla skončena. Směs byla ochlazena na teplotu < -10 °C (lázeň sůl-led) a pomalu k ní byl přidán methanol (150 ml). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti (~20 °C) a byl k ní přidán 4M roztok NaOH (165 ml). Vzniklý dvoufázový roztok byl přibližně 45 minut ponechán míchat při teplotě místnosti a následně převeden do dělicí nálevky. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla zpětně promyta toluenem (100 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty 4M HC1 (2 x 150 ml), nasycenou solankou (250 ml), vysušeny nad bezvodým MgSO4 (100 g), přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku viskózního oleje, který stáním při teplotě místnosti ztuhl. Surový produkt byl přečištěn pomocí chromatografie na silikagelu (250 g) s použitím směsi 5 % EtOAc/heptan (objemová procenta) jakožto eluentu. Produkt byl získán ve formě pevné látky (30 g), která byla dále triturována při teplotě místnosti heptanem (60 ml), za vzniku bělavé pevné látky. Tato pevná látka byla izolována vakuovou filtrací a sušena při vysokém vakuu při teplotě místnosti a po dobu přibližně 16 hodin.
Stupeň (e): Hydroxylová skupina v produktu ze stupně (d) byla ochráněna, přičemž pro toto chránění byly použity 3,4-dihydro-2H-pyran a standardní podmínky.
Syntéza cyklopentanonu (2)
Stupeň (a): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 22 litrů, která byla opatřena mechanickým míchadlem, teplotní sondou a přikapávací nálevkou, byla propláchnuta dusíkem a naplněna 2M roztokem allylmagnesiumchloridu v THF (8 litrů, 16 mol). Baňka byla chlazena v ledové lázni tak, aby vnitřní teplota reakční směsi klesla na 5 °C. K uvedenému Grignardovu roztoku byl pomalu během 4,75 hodiny přidán roztok 2-furaldehydu (1,2 kg, 12,5 mol) v bezvodém THF (2 litry), přičemž vnitřní teplota směsi byla udržována pod 12 °C. TLC analýza po uplynutí 15 minut prokázala, že reakce byla skončena. Reakční směs byla rozložena postupným přidáním nasyceného roztoku NFLCl (4 litry), vody (2 litry) a koncentrované HCI (1,4 litru). Jednotlivé
-28CZ 305964 B6 vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 litry). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (800 g NaCl rozpuštěných ve 3 litrech vody) a zahuštěny na rotační vakuové odparce, čímž byl získán produkt adice ve formě tmavě zbarveného oleje (2,1 kg), jenž byl bez dalšího přečištění použit v následujícím reakčním stupni. 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Stupeň (b): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 22 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, teplotní sondou a topným pláštěm, byla naplněna pufrovaným roztokem o pH 4,80. Do baňky byl najednou přidán roztok produktu ze stupně (a) (500 g, 2,9 mol) v 1,4-dioxanu (1,5 litru) a vzniklá směs byla během 5,5 hodiny zahřáta na teplotu přibližně 95 °C. Reakční směs byla míchána při této teplotě po dobu přibližně 60 hodin, přičemž po uplynutí této doby bylo pomocí TLC analýzy prokázáno téměř úplné spotřebování produktu ze stupně (a). Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu 50 °C a za neustálého míchání k ní byl přidán pevný NaCl (6 kg). Vzniklý roztok byl extrahován ethylacetátem (1x3 litry a 1 x 2 litry) a spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým MgSO4. Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn při sníženém tlaku. Získaný olej byl kodestilován s toluenem (250 ml) a vysušen ve vysokém vakuu, čímž byl získán červeno-hnědý viskózní olej (456 g).
Stupeň (c): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem a přívodem dusíku, byla naplněna shora připravenou enonovou směsí (456 g), toluenem (3,5 litru), triethylaminem (367,3 g, 3,6 mol) a bezvodým tribromacetaldehydem (92,65 g, 0,33 mol). Vzniklá směs byla ponechána míchat 21 hodin při teplotě místnosti a následně zředěna vodou (3 litry). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 0,75 litru). Spojené organické vrstvy byly promyty 25% (m/v) roztokem solanky (2 litry) a vysušeny nad bezvodým MgSO4.
Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn při sníženém tlaku za vzniku tmavého viskózního oleje (415 g). Uvedený olej byl chromatografován na silikagelu (1 kg) s elucí směsí ethylacetát/heptan (15:85, 7 litrů), ethylacetát/heptan (30:70, 2 litry) a ethylacetát/heptan (50:50, 5 litrů), čímž byl získán enon ve formě oleje (199 g, výtěžek 50 %).
Stupeň (d): Enon připravený ve stupni (c) byl rozštěpen pomocí chirální chromatografie se simulovaným pohyblivým ložem (SMB). Požadovaný R-enantiomer byl získán v optické čistotě > 99 %.
Za účelem vytvoření cyklopentenonu (2) byla hydroxylová skupina R-enantiomeru připraveného ve stupni (d) ochráněna pomocí 3,4-dihydro-2H-pyranu a standardních postupů.
Příklad 1
1,4-Adice kuprátového reakčního činidla vytvořeného ze sloučeniny obecného vzorce IX
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, která byla opatřena magnetickým míchadlem, teplotní sondou a gumovým šeptem, byla propláchnuta dusíkem. Uvedená baňka byla naplněna roztokem vinyljodidu (1) (8,43 g, 22, 65 mmol) v terc-butylmethyletheru (TBME,
-29CZ 305964 B6 ml) a ochlazena v lázni aceton-suchý led. K roztoku byl přidán roztok n-butyllithia ve směsi hexanů (2,517M, 9,5 ml, 23,8 mmol) a reakční směs byla míchána 2 hodiny při teplotě -78 °C.
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 1 litr, která byla opatřena magnetickým míchadlem, teplotní sondou a gumovým šeptem, byla propláchnuta dusíkem a naplněna pevným kyanidem měďným (2,12 g, 23,78 mmol). Do baňky byl přidán bezvodý TBME (60 ml) a baňka byla ochlazena v lázni aceton-suchý led na teplotu -78 °C. K míchané suspenzi byl pomalu přidán roztok methyllithia ve směsi THF-kumen (1M, 23,78 ml, 23,78 mmol). Po skončení přidávání byla baňka umístěna do lázně s ledem a obsah byl míchán po dobu 30 minut, za vzniku čirého roztoku. Roztok kuprátu byl znovu ochlazen na teplotu -78 °C a z uvedené baňky o objemu 250 ml byl k němu kapilárou přidán roztok vinyllithia. Vzniklý žlutý roztok byl rychle ohřát na teplotu —40 °C, míchán 20 minut a znovu ochlazen na -78 °C. K roztoku byl kapilárou přidán roztok cyklopentenonu(2) (2,52 g, 11,34 mmol) v bezvodém TBME (30 ml) a reakční směs byla míchána 30 minut při teplotě -78 °C. Reakční baňka byla vyjmuta z chladicí lázně a reakční směs byla rozložena opatrným přidáním nasyceného roztoku NH4CI (15 ml). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a organická vrstva byla promyta směsí NH4OH/NH4C1 (1:9, 2 x 200 ml). Spojené vodné promývací roztoky byly zpětně extrahovány TBME (100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasycenou solankou (100 ml), vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán světle žlutý olej (22,80 g). Tento olej byl chromatografován na silikagelu (200 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (1:9, 1 litr) a ethylacetát/heptan (1,5:8,5, 3 litry), čímž byl získán čistý produkt (3) (4,15 g, výtěžek 78,6 %). 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 2
Stereoselektivní redukce
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, která byla opatřena magnetickým míchadlem, teplotní sondou a přikapávací nálevkou, byla propláchnuta dusíkem. Baňka byla naplněna roztokem L-selektridu v THF (1M, 16,25 ml, 16,25 mmol) a ochlazena v lázni acetonsuchý led na teplotu -78 °C. Do baňky byl během 35 minut pomalu přidán pomocí přikapávací nálevky roztok sloučeniny (3) (3,80 g, 8,13 mmol) v bezvodém THF (60 ml) a vzniklá směs byla míchána 4,5 hodiny při teplotě -78 °C. Analýza TLC prokázala, že reakce byla skončena. Chladicí lázeň byla odstavena a reakční směs byla rozložena postupným přidáním 30% peroxidu sodného (2,2 ml, 19,4 mmol) a nasyceného roztoku NLLC1 (50 ml). Ke směsi byl přidán ethylacetát (200 ml) a jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty 10% roztokem hydrogensiřičitanu sodného (50 ml), vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a filtrát byl zahuštěn, čímž byl získán surový produkt (5,05 g). Tento materiál byl chromatografován na silikagelu (75 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (1:9) a ethylacetát/heptan (3:7), čímž byl získán čistý produkt (4) (3,25 g, výtěžek 85,1 %). 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
-30CZ 305964 B6
Příklad 3a
Selektivní dihydroxylace
Roztok alkenu (4) (2,5 g, 5,3 mmol) v THF (20 ml) byl ochlazen na teplotu -9 °C a byl k němu přidán roztok monohydrátu N-methylmorfolinoxidu (NMO, 1,6 g, 11,7 mmol) ve vodě (4 ml). Ke směsi byl pomalu přidán roztok oxidu osmičelého (60 mg, 0,236 mmol) ve vodě (1,5 ml), přičemž teplota směsi byla udržována pod -7 °C. Po skončení přidávání byla reakční směs míchána 4 hodiny při teplotě od -Ί do -5 °C. Reakční směs byla rozložena přidáním pevného hydrogensiřičitanu sodného (1,5 g), vzniklá směs byla 5 minut míchána a přefiltrována přes vrstvu celitu. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem a spojený filtrát byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4), přefiltrována a zahuštěna, čímž byl získán surový produkt ve formě tmavě hnědého oleje. Tento olej byl chromatografován na silikagelu (50 g) s eluci směsí methanol/dichlormethan (1:99) a methanol/dichlormethan (5:95), čímž byl získán čistý triol (7) ve formě žlutého oleje (2,3 g, výtěžek 86,8 %). ‘H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 3b
Selektivní dihydroxylace
Roztok alkenu (5) (11,37 g, 20,17 mmol) v THF (100 ml) byl ochlazen na teplotu -9 °C a byl k němu přidán roztok monohydrátu N-methylmorfolinoxidu (NMO, 6,84 g, 50,42 mmol) ve vodě (20 ml). Ke směsi byl pomalu přidán roztok oxidu osmičelého (256 mg, 1,010 mmol) ve vodě (6,42 ml), přičemž teplota směsi byla udržována pod -6,5 °C. Po skončení přidávání byla reakční směs míchána 4 hodiny při teplotě od -10 do -7,8 °C. Reakční směs byla rozložena přidáním pevného hydrogensiřičitanu sodného (6,84 g), vzniklá směs byla 5 minut míchána a přefiltrována přes vrstvu celitu. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem (200 ml) a spojené filtráty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4), přefiltrována a zahuštěna, čímž byl získán surový produkt ve formě tmavě hnědého oleje. Tento olej byl chromatografován na silikagelu (140 g) s eluci směsí ethylacetát/heptan (70:30), ethylacetátem a směsí methanol/ethylacetát (2:98), čímž byl získán čistý diol (8) (8,70 g, výtěžek 72,1 %). 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
-31 CZ 305964 B6
Příklad 4a
Redukce
Roztok alkenu (7) (2,3 g, 4,6 mmol) v ethanolu (200 ml) a 5% palladia na aktivním uhlí (obsahovalo 50 až 60 % hmotn. vody, 300 mg) byl míchán 4 hodiny pod tlakem vodíku 275,8 kPa (40 psi). Poté byl ke směsi přidán čerstvý podíl katalyzátoru (200 mg) a hydrogenace pokračovala dalších 8 hodin. Analýza pomocí ’H NMR prokázala úplnou redukci dvojné vazby. Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a filtrát byl zahuštěn, čímž byl získán triol (10) ve formě oleje (2,1 g, výtěžek 91,3 %).
Příklad 4b
Redukce
Roztok alkenu (8) (9,32 g, 15,59 mmol) v ethylacetátu (200 ml) a 5% palladia na aktivním uhlí (obsahovalo 50 až 60 % hmotn. vody, 1,0 g) byl míchán 18 hodin pod tlakem vodíku 310,3 kPa (45 psi). Poté byl ke směsi přidán čerstvý podíl katalyzátoru (0,5 g) a hydrogenace pokračovala další 2 dny. Ke směsi byl přidán další podíl čerstvého katalyzátoru (0,5 g) a hydrogenace pokračovala další 1 den. Analýza pomocí 'H NMR prokázala, že dvojná vazba nebyla zcela zredukována. Reakční směs byla přefiltrována, odpařena do sucha, získaný zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (200 ml) a hydrogenován 24 hodin nad 5% palladiem na aktivním uhlí (0,5 g, tlak vodíku 275,8 kPa (40 psi)). Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a filtrát byl zahuštěn, čímž byl získán diol (11) ve formě bezbarvého oleje (8,40 g, výtěžek 89,8 %).
-32CZ 305964 B6
Příklad 5a
Odštěpení diolu
Směs jodistanu sodného (1,90 g, 8,14 mmol), silikagelu (2,00 g) a vody (2 ml) byla míchána, dokud nebyl získán volně sypatelný prášek. Tento prášek byl najednou přidán k roztoku triolu (10) (2,10 g, 4,14 mmol) v dichlormethanu (25 ml) a vzniklá směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Pevné podíly byly odstraněny filtrací přes vrstvu Na2SO4 (5 g) a filtrát byl odpařen do sucha. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (30 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (20:80), čímž byl získán produkt (13) ve formě oleje, který stáním pomalu ztuhl (1,65 g, výtěžek 83,8 %). 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 5b
Odštěpení diolu
Směs jodistanu sodného (5,00 g, 23,38 mmol), silikagelu (5,00 g) a vody (5 ml) byla míchána, dokud nebyl získán volně sypatelný prášek. Tento prášek byl najednou přidán k roztoku diolu (11) (7,00 g, 11,69 mmol) v dichlormethanu (50 ml) a vzniklá směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti. Pevné podíly byly odstraněny filtrací přes vrstvu Na2SO4 (10 g) a filtrát byl odpařen do sucha. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (55 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (15:85), čímž byl získán shora uvedený aldehyd (2,25 g, výtěžek 33,9 %). 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
-33 CZ 305964 B6
Příklad 5c
Odštěpení diolu
Směs jodistanu sodného (155,0 g, 724,6 mmol), silikagelu (275 g) a vody (175 ml) byla míchána, dokud nebyl získán volně sypatelný prášek. Tento prášek byl po částech přidán k roztoku surového triolu (7) (230 g, 369 mmol) v dichlormethanu (1,5 litru) a vzniklá směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi byl přidán pevný bezvodý síran sodný (500 g) a vzniklá směs byla 10 minut míchána. Pevné podíly byly izolovány vakuovou filtrací a filtrát byl ponechán projít skrz vrstvu silikagelu (175 g). Uvedená vrstva silikagelu byla postupně promyta dichlormethanem (2 litry) a ethylacetátem (2,5 litru) a spojené filtráty byly odpařeny do sucha. Získaný zbytek byl rozpuštěn v toluenu (0,5 litru) a zahuštěn do sucha, čímž byl získán surový laktol (23) (180 g). lH NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 6a
Wittigova olefinace
Wittigova sůl K€řBu,THF
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, která byla opatřena magnetickým míchadlem, teplotní sondou a gumovým šeptem, byla propláchnuta dusíkem. Baňka byla naplněna pevným 4-karboxybutylfosfoniumbromidem (3,67 g, 8,27 mmol) a bezvodým THF (20 ml) a tato směs byla ochlazena v lázni led-methanol na teplotu -12 °C. Pomocí injekční stříkačky byl ke směsi přidán roztok terc-butoxidu draselného (1,86 g, 16,54 mmol) v bezvodém THF (20 ml), přičemž vnitřní teplota reakční směsi byla udržována pod -9 °C. Vzniklá oranžovočervená suspenze byla 1 hodinu míchána při teplotě v rozmezí od -9 do -12 °C. Pomocí injekční stříkačky byl ke směsi přidán roztok laktolu (13) (1,60 g, 3,39 mmol) v bezvodém THF (20 ml), přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod -6 °C. Vzniklá suspenze byla míchána 2 hodiny v chladu a poté byla reakční směs rozložena přidáním vody (50 ml). THF byl odstraněn při sníženém tlaku a ke zbytku byl přidán TBME (100 ml). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a organická vrstva byla promyta 6% vodným roztokem chloridu sodného (60 ml). Spojené vodné vrstvy byly okyseleny 5% vodným roztokem kyseliny citrónové na pH 4,0 a extrahovány ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty vodou (100 ml), vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a filtrát byl zahuštěn, čímž byl získán bezbarvý sirup (1,90 g), který byl bez přečištění použit v dalším reakčním stupni. Pomocí 'H NMR spektra bylo zjištěno, že uvedený sirup je tvořen směsí shora uvedené kyseliny (16) a nezreagované Wittigovy soli.
-34CZ 305964 B6
Příklad 6b
Wittigova olefinace
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, která byla opatřena magnetickým míchadlem, teplotní sondou a gumovým šeptem, byla propláchnuta dusíkem. Baňka byla naplněna pevným 4-karboxybutylfosfoniumbromidem (3,51 g, 7,93 mmol) a bezvodým THF (20 ml) a tato směs byla ochlazena v lázni led-methanol na teplotu -10 °C. Pomocí injekční stříkačky byl ke směsi přidán roztok terc-butoxidu draselného (1,78 g, 15,85 mmol) v bezvodém THF (10 ml). Vzniklá oranžovočervená suspenze byla 1 hodinu míchána při teplotě 0 °C, ochlazena na -10 °C a pomocí injekční stříkačky k ní byl přidán roztok aldehydu (14) (2,25 g, 3,96 mmol) v bezvodém THF (15 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 2 hodiny v chladu a poté byla reakční směs rozložena přidáním vody (50 ml). THF byl odstraněn při sníženém tlaku a směs byla promyta TBME (2 x 70 ml). Spojené organické vrstvy byly extrahovány vodou (50 ml). Spojené vodné vrstvy byly okyseleny 5% vodným roztokem kyseliny citrónové na pH 3,0 a extrahovány ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty byly vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a filtrát byl zahuštěn, čímž byla získána surová kyselina (17) (3,30 g), která byla bez přečištění použita v dalším reakčním stupni.
Příklad 6c
Wittigova olefinace
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla opatřena mechanickým míchadlem, teplotní sondou a gumovým šeptem, byla propláchnuta dusíkem. Baňka byla naplněna pevným 4-karboxybutylfosfoniumbromidem (360,8 g, 814,4 mmol) a bezvodým THF (1,2 litru) a tato směs byla ochlazena v lázni led-sůl na teplotu -10 °C. Kapilárou byl ke směsi přidán roztok terc-butoxidu draselného (182,4 g, 1628,5 mmol) v bezvodém THF (0,5 litru), přičemž vnitřní teplota reakční směsi byla udržována pod 0 °C. Vzniklá oranžovočervená suspenze byla 2 hodiny míchána při teplotě nižší než 0 °C. Pomocí kapiláry byl ke směsi přidán roztok laktolu (23) (180 g, 369 mmol) v bezvodém THF (0,4 litru), přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod 0 °C. Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu v chladu a poté byla reakční směs rozložena opatrným přidáním vody (0,6 litru). Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a ke zbytku byla přidána voda (1,4 litru). Hodnota pH uvedené vodné směsi byla upravena přidáním 40% vodného roztoku kyseliny citrónové (300 ml) na 4 až 4,5 a takto upravená vodná směs byla extrahována ethylacetátem (1 x 1,5 litru a 1 x 0,6 litru). Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty nasycenou solankou (0,5 litru), vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a filtrát byl odpařen do sucha.
-35CZ 305964 B6
Získaný zbytek byl triturován acetonem (1,0 litr), přefiltrován a filtrační koláč byl promyt acetonem (2 x 0,6 litru). Filtráty obsahovaly surovou kyselinu (26), která byla bez přečištění použita v dalším reakčním stupni.
Příklad 7a
Esterifikace
Surový produkt olefinace z příkladu 6a (1,84 g) byl rozpuštěn v acetonu (20 ml) a tento roztok byl ochlazen v ledové lázni. K. roztoku byl přidán l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 2,02 g, 19,86 mmol) a 2-jodpropan (3,38 g, 13,24 mmol) a vzniklá směs byla ponechána 16 hodin míchat v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (100 ml) a 5% vodný roztok kyseliny citrónové (50 ml). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny, organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vysušena Na2SO4. Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (30 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (15:85), čímž byl získán čistý ester (19) (1,41 g, výtěžek z laktolu (13) 69,2 %) 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 7b
Esterifikace
Surový produkt olefinace z příkladu 6b (3,30 g) byl rozpuštěn v acetonu (30 ml) a tento roztok byl ochlazen v ledové lázni. K roztoku byl přidán l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 2,85 g, 18,72 mmol) a 2-jodpropan (4,77 g, 28,06 mmol) a vzniklá směs byla ponechána 64 hodin míchat v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Došlo k vytvoření objemné sraženiny. Reakční směs byla zahuštěna a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (170 ml) a 5% vodný roztok kyseliny citrónové (75 ml). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny, organická vrstva byla promyta vodou (75 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (75 ml) a vysušena (Na2SO4). Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (30 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (15:85), čímž byl získán čistý ester (20) (2,18 g, výtěžek z aldehydu (14) 80,7 %). ’H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
-36CZ 305964 B6
Příklad 7c
Esterifíkace
Spojené filtráty obsahující kyselinu (26) z příkladu 6c byly převedeny do suché tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla opatřena mechanickým míchadlem, teplotní sondou a přikapávací nálevkou. Obsah baňky byl v ledové lázni ochlazen na 5 °C a smíchán s 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (DBU, 225,0 g, 1480,6 mmol), přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod 10 °C. Ke směsi byl při teplotě nižší než 15 °C pomalu přidán jodmethan (315,1 g, 2221,2 mmol) a vzniklá směs byla ponechána míchat přes noc v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. K reakční směsi byl přidán druhý podíl jodmethanu (105,0 g, 740,4 mmol) a směs byla míchána dalších 5 hodin. Vysrážené soli byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (2,5 litru) a 10% vodný roztok kyseliny citrónové (0,6 litru). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (0,6 litru). Spojené organické vrstvy byly promyty 20% solankou (0,6 litru), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (0,5 litru) a vysušeny NajSCV Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (2 kg) s elucí směsí ethylacetát/heptan (15:85) a ethylacetát/heptan (25:75), čímž byl získán čistý ester (48) (86,8 g) a mírně kontaminovaná frakce produktu (58,5 g, celkový výtěžek z laktolu (23) 69,3 %). 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 8a
Odchránění
K roztoku esteru (19) (1,41 g, 2,35 mmol) v methanolu (20 ml) byl přidán pyridinium-ptoluensulfonát (PPTS, 30 mg, 0,12 mmol) a směs byla 4 hodiny zahřívána v olejové lázni, jejíž teplota byla udržována na 52 °C. Analýzou TLC bylo prokázáno, že došlo ke spotřebování veškeré výchozí látky. Do reakční směsi byl přidán pevný hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (30 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (30:70, 1 litr), ethylacetát/heptan (50:50, 1 litr) a ethylacetát/heptan (65:35, 1,5 litru), čímž byl získán latanoprost (21) ve formě bezbarvého oleje (910 mg, výtěžek 90 %). 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
-37CZ 305964 B6
Příklad 8b
Odchránění
K roztoku esteru (20) (2,15 g, 3,15 mmol) v methanolu (40 ml) byl přidán pyridinium-p-toluensulfonát (PPTS, 10 mg, 0,04 mmol) a směs byla 6 hodin zahřívána v olejové lázni, jejíž teplota byla udržována na 45 °C. Analýzou TLC bylo prokázáno, že došlo ke spotřebování veškeré výchozí látky. Do reakční směsi byl přidán pevný hydrogenuhličitan sodný (200 mg) a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (150 ml) a vodu. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a organická fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a vodou (25 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na silikagelu (40 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (35:65, 1 litr) a ethylacetát/heptan (50:50, 1 litr), čímž byl získán latanoprost (21) ve formě bezbarvého oleje (1,14 g, výtěžek 83,7 %). 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 8c
Odchránění
K roztoku esteru (48) (86,7 g, 152,6 mmol) v methanolu (600 ml) byl přidán pyridinium-ptoluensulfonát (PPTS, 1,0 g, 4,0 mmol) a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a následně 4 hodiny při teplotě 40 °C. Analýzou TLC bylo prokázáno, že došlo ke spotřebování veškeré výchozí látky. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (1,0 litr) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (0,2 litru). Spojené organické vrstvy byly odpařeny do sucha, získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a tento roztok byl odpařen do sucha, čímž byl získán surový ester (49) (62,4 g) ve formě oleje. 'H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
-38CZ 305964 B6
Příklad 9
Amidace
Silnostěnná skleněná nádoba o objemu 2 litry, která byla opatřena magnetickým míchadlem, byla naplněna roztokem esteru (49) (85,2 g, 212,7 mmol) v methanolu (0,4 litru) a 70% vodným roztokem ethylaminu (0,4 litru). Nádoba byla těsně uzavřena a její obsah byl zahříván a míchán 45 hodin v olejové lázni, jejíž teplota byla udržována na 90 °C. TLC analýzou bylo prokázáno spotřebování esteru (49). Těkavé podíly byly odstraněny při sníženém tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (1,5 litru) a nasycenou solanku (0,7 litru). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 0,5 litru). Spojené organické vrstvy byly vysušeny Na2SO4, přefiltrovány a filtrát byl odpařen do sucha. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (1 kg) s postupnou elucí směsí ethylacetát/heptan (80:20, 4 litry), ethylacetátem (12 litrů), směsí methanol/ethylacetát (1:99, 16 litrů) a směsí methanol/ethylacetát (2:99, 16 litrů). Získaný produkt (55,6 g) byl triturován terc-butylmethyletherem, čímž byl získán bimatoprost (22) ve formě pevné bílé látky (47,2 g). 'H NMR a I3C NMR spektra odpovídala předpokládané struktuře.

Claims (47)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII:
O y,.....'^· P0 ÓP kde
A je skupina (CF^hPh nebo CH2OR', kde R' je fenylová skupina, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu vybraná z tetrahydropyranylu a silyletheru a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IX:
αχ),
-39CZ 305964 B6 kde
A, P a-----mají shora definovaný význam a
X je odstupující skupina, se převede na odpovídající kuprátové reakční činidlo, které je podrobeno 1,4 adiční reakci se sloučeninou obecného vzorce X:
O
QT co, pd kde P má shora uvedený význam.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žeP představuje tetrahydropyranylovou-THP-chránicí skupinu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím,žeX představuje atom jodu.
4.-Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, -----představuje dvojnou vazbu, P představuje THP skupinu a X představuje atom jodu.
5. Sloučenina obecného vzorce Vlil:
O (Vin).
PO 5p kde A, P a-----mají význam definovaný v nároku 1.
6. Sloučenina podle nároku 5, ve které A představuje skupinu (CPhhPh,-----představuje dvojnou vazbu a P představuje THP skupinu.
7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Vila: HO (Vila), PÓ kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR', kde R' je fenylová skupina, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu vybraná z tetrahydropyranylu a silyletheru a
-40CZ 305964 B6 představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, vyznačující se tí m , že sloučenina obecného vzorce VIII:
kde
A, P a-----mají shora definovaný význam, je podrobena stereoselektivní redukci.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, žeP představuje tetrahydropyranylovou-THP-chránicí skupinu.
9.-Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, -----představuje dvojnou vazbu a P představuje THP skupinu.
10. Sloučenina obecného vzorce Vila:
HQ cOÚa Pd ňp kde A, P a-----mají význam definovaný v nároku 7.
11. Sloučenina podle nároku 10, ve které A představuje skupinu (CH2)2Ph,-----představuje dvojnou vazbu a P představuje THP skupinu.
12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Vllb:
PO t 'a\jííí' (Vllb),
PO fa kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR', kde R' je fenylová skupina, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu vybraná z tetrahydropyranylu a silyletheru a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce Vila:
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, žeP představuje tetrahydropyranylovou-THP-chránicí skupinu.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph,-----představuje dvojnou vazbu a P představuje THP.
15. Sloučenina obecného vzorce VI Ib:
PO (VUb)
PÓ kde A, P a-----mají význam definovaný v nároku 12.
16. Sloučenina podle nároku 15, ve které A představuje skupinu (CH2)2Ph, ----- představuje dvojnou vazbu a P představuje THP skupinu.
17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Vile:
HO (Vile).
Hd' ΐπ kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR’”, kde R”’ je fenylová skupina, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3; a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
vyznačující se tím, že se odehrání sloučenina obecného vzorce Vila:
-42CZ 305964 B6 kde
A a-----mají shora definovaný význam a
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu vybraná z tetrahydropyranylu a silyletheru.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že P představuje tetrahydropyranylovou-THP-chránicí skupinu.
19. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph a-----představuje dvojnou vazbu.
20. Sloučenina obecného vzorce Vile:
(VBcý kde A a-----mají význam definovaný v nároku 17.
21. Sloučenina podle nároku 20, ve které A představuje skupinu (CH2)2Ph a-----představuje dvojnou vazbu.
22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Via, VIb, Víc, Va, Vb nebo Vc:
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Ci-Cé alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C]-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu vybraná z tetrahydropyranylu a silyletheru,
-43CZ 305964 B6 vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce Vila, sloučenina obecného vzorce Vllb nebo sloučenina obecného vzorce Vile:
kde
A a P mají výše uvedený význam a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, je podrobena dihydroxylaci.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že P představuje tetrahydropyranylovou-THP-chránicí skupinu.
24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce Vila reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Via.
25. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce Vllb reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIb.
26. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph,-----představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce Vile reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Víc.
27. Sloučenina obecného vzorce Via, VIb, Víc, Va, Vb nebo Vc:
kde A a P mají význam definovaný v nároku 22.
28. Sloučenina podle nároku 27, ve které A představuje skupinu (CH2)2Ph a P představuje THP skupinu.
-44CZ 305964 B6
29. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Va, Vb nebo Vc:
OH
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C|-C6 alkylovou skupinu; Ct-C|6 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R’ představuje Cé-Cjo arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-Ců alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu vybraná z tetrahydropyranylu a silyletheru, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce Via, sloučenina obecného vzorce VIb nebo sloučenina obecného vzorce Víc:
kde
A a P mají výše uvedený význam, je podrobena redukci dvojné vazby.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, žeP představuje tetrahydropyranylovou-THP-chránicí skupinu.
31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a sloučenina obecného vzorce Via reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Va.
32. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a sloučenina obecného vzorce VIb reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vb.
33. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph a sloučenina obecného vzorce Víc reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vc.
34. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IVa, IVb nebo IVc:
-45CZ 305964 B6
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkylovou skupinu; C7-C]6 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Cj-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R’ představuje C6-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C|-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu vybraná z tetrahydropyranylu a silyletheru; a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce Via, Va, VIb, Vb, Víc nebo Vc:
kde
A a P mají výše uvedené významy, je podrobena odštěpení diolu.
35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že P představuje tetrahydropyranylovou-THP-chránicí skupinu.
36. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce Va reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVa.
-46CZ 305964 B6
37. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce Vb reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVb.
38. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph,-----představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce Vc reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVc.
39. Sloučenina obecného vzorce IVb, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----je jednoduchá vazba:
ΊΗΡΟ
CHO
ΊΗΡΟ
OTHP
40. Způsob přípravy meziproduktu pro přípravu prostaglandinové sloučeniny obecného vzorce I: kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkylovou skupinu; Ct-CI6 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C[-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje Cé-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
B je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu OR a skupinu NHR, kde R představuje Ci-C6 alkylovou skupinu; a
-----představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, 7 až 9, 12 až 14, 17 až 19, 22 až 26 a 29 až 38.
41. Způsob přípravy latanoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) stereoselektivní redukci podle nároku 9,
d) dihydroxylaci podle nároku 24,
e) redukci podle nároku 31,
f) odštěpení diolu podle nároku 36,
-47CZ 305964 B6
g) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce IVa, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu a-----jednoduchou vazbu,
THPO
OTOP reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje jednoduchou vazbu:
h) esterifikaci, při které sloučenina obecného vzorce lila, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje jednoduchou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ha, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu,-----představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu O'Pr:
,O'Pr
THPO'
Otop
i) odchránění, při kterém sloučenina obecného vzorce Ha, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu,-----představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu 0'Pr,
-48CZ 305964 B6 ,O'Pr .Ph Ο
ΤΗΡΟ
ÓTHP reaguje za vzniku latanoprostu:
-41 CZ 305964 B6
(Vila),
HQ kde
A, P a-----mají shora definovaný význam, chrání skupinou chránící hydroxylovou skupinu vybranou z tetrahydropyranylu a silyletheru.
42. Způsob přípravy latanoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) stereoselektivní redukci podle nároku 9,
c) ochránění hydroxylových skupin podle nároku 14,
d) dihydroxylaci podle nároku 25,
e) redukci podle nároku 32,
f) odštěpení diolu podle nároku 37,
g) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce IVb, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje jednoduchou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 111b, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu a — představuje jednoduchou vazbu:
h) esterifikaci, při které sloučenina obecného vzorce Illb, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje jednoduchou vazbu,
-49CZ 305964 B6 'ΓΗΡΟ
THPÓ
01ΉΡ reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce lib, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu,-----představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu OTr:
i) odchránění, při kterém sloučenina obecného vzorce lib, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu,-----představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu O'Pr,
reaguje za vzniku latanoprostu:
43. Způsob přípravy latanoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) stereoselektivní redukci podle nároku 9,
i) odchránění hydroxylových skupin podle nároku 19,
d) dihydroxylaci podle nároku 26,
e) redukci podle nároku 33,
f) odštěpení diolu podle nároku 38,
g) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce IVc, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a-----představuje jednoduchou vazbu,
-50CZ 305964 B6
HÚ reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce lile, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph a-----představuje jednoduchou vazbu:
h) esterifikaci, při které sloučenina obecného vzorce lile, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a-----představuje jednoduchou vazbu, .OH
H(5
ÓH reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, ----- představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu
O'Pr:
44. Způsob přípravy bimatoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stup- ně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) stereoselektivní redukci podle nároku 9,
d) dihydroxylaci podle nároku 24,
f) odštěpení diolu podle nároku 34, při kterém sloučenina obecného vzorce Via, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a P představuje THP skupinu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVa, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje dvojnou vazbu,
g) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce Iva, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje dvojnou vazbu,
-51 CZ 305964 B6
OH
TWC) othp reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila, kde A představuje skupinu (CbbhPh,
P představuje THP skupinu a-----představuje dvojnou vazbu:
h) amidaci, při které sloučenina obecného vzorce lila, ve kterém A představuje skupinu (C^hPh, P představuje THP skupinu a-----představuje dvojnou vazbu,
HO
ÓTHP
THPO reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ila, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje dvojnou vazbu a B představuje skupinu NHEt:
a
i) odchránění, při kterém sloučenina obecného vzorce Ila, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje dvojnou vazbu a B představuje skupinu NHEt,
reaguje za vzniku bimatoprostu:
-52CZ 305964 B6
NIffi
45. Způsob přípravy bimatoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stup ně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) stereoselektivní redukci podle nároku 9,
c) ochránění hydroxylových skupin podle nároku 14,
d) dihydroxylaci podle nároku 25,
f) odštěpení diolu podle nároku 34, při kterém sloučenina obecného vzorce VIb, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a P představuje THP skupinu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVb, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje dvojnou vazbu,
g) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce IVb, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje dvojnou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Illb, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu a-----představuje dvojnou vazbu:
thpO
ÓTHP
h) amidaci, při které sloučenina obecného vzorce Illb, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a-----představuje dvojnou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce lib, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, ----- představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu
NHEt:
-53 CZ 305964 B6
i) odchránění, při kterém sloučenina obecného vzorce lib, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu,-----představuje dvojnou vazbu a B představuje skupinu NHEt,
THPO .NHEt
ΤΗΡΰ
OTHP reaguje za vzniku bimatoprostu:
46. Způsob přípravy bimatoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) stereoselektivní redukci podle nároku 9,
i) odchránění hydroxylových skupin podle nároku 19,
d) dihydroxylaci podle nároku 26,
f) odštěpení diolu podle nároku 34, při kterém sloučenina obecného vzorce Víc, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVc, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph a — představuje dvojnou vazbu,
g) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce IVc, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a-----představuje dvojnou vazbu,
Hd reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIIc, kde A představuje skupinu (CH2)2Ph a-----představuje dvojnou vazbu:
-54CZ 305964 B6
HO
h) amidaci, při které sloučenina obecného vzorce IIIc, ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a-----představuje dvojnou vazbu,
reaguje za vzniku bimatoprostu:
47. Způsob přípravy travoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, 7 až 8, 12 až 13, 17 až 18, 22 až 23, 29 až 30 a 34 a 35.
CZ2006-386A 2003-12-19 2004-12-01 Způsob syntézy prostaglandinů CZ305964B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0329379.2A GB0329379D0 (en) 2003-12-19 2003-12-19 Prostaglandin synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2006386A3 CZ2006386A3 (cs) 2006-11-15
CZ305964B6 true CZ305964B6 (cs) 2016-05-25

Family

ID=30471335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2006-386A CZ305964B6 (cs) 2003-12-19 2004-12-01 Způsob syntézy prostaglandinů

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1694641B1 (cs)
JP (3) JP4764828B2 (cs)
KR (1) KR20060118555A (cs)
CN (2) CN1894209B (cs)
AT (1) ATE428693T1 (cs)
AU (2) AU2004299316B2 (cs)
CA (2) CA2854783C (cs)
CZ (1) CZ305964B6 (cs)
DE (1) DE602004020667D1 (cs)
DK (1) DK1694641T3 (cs)
ES (1) ES2325266T3 (cs)
GB (1) GB0329379D0 (cs)
IL (2) IL175940A (cs)
WO (1) WO2005058812A2 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008037782A (ja) * 2006-08-04 2008-02-21 Daiichi Fine Chemical Co Ltd プロスタグランジン誘導体の製造方法
US7642370B2 (en) 2006-08-07 2010-01-05 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Method for preparing prostaglandin derivative
AR071312A1 (es) 2008-04-09 2010-06-09 Scinopharm Taiwan Ltd Proceso para la preparacion de analogos de prostaglandina y sus intermediarios
EP2135860A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Sandoz AG Improved process for the production of bimatoprost
CA2768154C (en) 2009-07-13 2018-02-13 Irix Pharmaceuticals Synthesis of prostanoids
KR20120081227A (ko) 2009-11-02 2012-07-18 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 비마토프로스트 결정 및 그의 제조방법과 용도
HUE033642T2 (en) 2011-06-02 2017-12-28 Chinoin Zrt A new method for the destruction of prostaglandin amides
HU231203B1 (hu) * 2011-12-21 2021-10-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
EP2822927A1 (en) * 2012-03-09 2015-01-14 Instytut Farmaceutyczny PROCESS FOR PREPARATION OF PROSTAGLANDIN F2alpha ANALOGUES
AU2013334169B2 (en) 2012-10-26 2018-03-29 Forsight Vision5, Inc. Ophthalmic system for sustained release of drug to eye
AU2014324499A1 (en) 2013-09-30 2016-05-05 Patheon Api Services Inc. Novel synthesis routes for prostaglandins and prostaglandin intermediates using metathesis
WO2016168141A1 (en) 2015-04-13 2016-10-20 Forsight Vision5, Inc. Ocular insert composition of semi-crystalline or crystalline pharmaceutically active agent
EP3235810A1 (en) * 2016-04-19 2017-10-25 Gentec, S.A. Process for the preparation of bimatoprost

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030045571A1 (en) * 2001-07-17 2003-03-06 Henegar Kevin E. Process and intermediates to prepare latanoprost

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1582853A (en) * 1977-06-16 1981-01-14 Ici Ltd Prostane derivatives
JPS562979A (en) * 1979-06-19 1981-01-13 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin i2 analog compound, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
JPS57171965A (en) * 1981-04-15 1982-10-22 Teijin Ltd Novel prostaglandin intermediate and its preparation
US4708966A (en) * 1986-06-27 1987-11-24 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
JPS63188687A (ja) * 1987-01-30 1988-08-04 Sagami Chem Res Center 有機ケイ素化合物の製造方法
JP2536026B2 (ja) * 1988-03-10 1996-09-18 史衛 佐藤 α，β―置換シクロペンタノン誘導体の製造法
US5698733A (en) * 1994-09-30 1997-12-16 Alcon Laboratories, Inc. Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma
US6015922A (en) * 1997-12-19 2000-01-18 Alcon Laboratories, Inc. N-alkyl-N-alkoxycarboxamides and methods of use in prostaglandin synthesis
GB9908327D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-09 Chirotech Technology Ltd Process for the preparation of prostaglandin precursors
EP1211241A4 (en) * 1999-09-06 2004-10-27 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ANALOG OF PROSTAGLANDIN E
US20030187071A1 (en) * 2001-07-17 2003-10-02 Henegar Kevin E. Process and intermediates to prepare latanoprost

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030045571A1 (en) * 2001-07-17 2003-03-06 Henegar Kevin E. Process and intermediates to prepare latanoprost

Also Published As

Publication number Publication date
IL217670A (en) 2013-02-28
EP1694641A2 (en) 2006-08-30
CA2854783C (en) 2017-01-10
AU2004299316A1 (en) 2005-06-30
WO2005058812A2 (en) 2005-06-30
AU2011200763B2 (en) 2013-05-30
KR20060118555A (ko) 2006-11-23
CN1894209B (zh) 2010-12-22
CN1894209A (zh) 2007-01-10
AU2011200763A1 (en) 2011-03-17
JP2011201883A (ja) 2011-10-13
IL175940A (en) 2012-05-31
CN101486699A (zh) 2009-07-22
JP4764828B2 (ja) 2011-09-07
JP5795354B2 (ja) 2015-10-14
JP5653827B2 (ja) 2015-01-14
DK1694641T3 (da) 2009-07-20
JP2013231053A (ja) 2013-11-14
CA2549056C (en) 2014-09-02
DE602004020667D1 (en) 2009-05-28
ATE428693T1 (de) 2009-05-15
CA2854783A1 (en) 2005-06-30
ES2325266T3 (es) 2009-08-31
AU2004299316B2 (en) 2011-01-06
CN101486699B (zh) 2012-06-27
GB0329379D0 (en) 2004-01-21
CA2549056A1 (en) 2005-06-30
WO2005058812A3 (en) 2005-10-13
CZ2006386A3 (cs) 2006-11-15
JP2007517780A (ja) 2007-07-05
IL175940A0 (en) 2006-10-05
EP1694641B1 (en) 2009-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5653827B2 (ja) プロスタグランジン合成
US7161042B2 (en) Protected diols for prostaglandin synthesis
JP2004529973A (ja) １７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の新製法
CA1077473A (en) 2-decarboxy-2-aminomethyl-prostaglandin analogs
JP2003321442A (ja) 新規なジフルオロプロスタグランジンアミド誘導体
JPH0141142B2 (cs)
HU200173B (en) Process for producing intermediary products of prostaglandin analogs
NL8402666A (nl) 16-fluor-16,17-didehydroprostanoiden en werkwijze ter bereiding daarvan.
KR20070076548A (ko) 프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체
JPH0739368B2 (ja) ２０，２０，２０−トリフルオロアラキドン酸誘導体およびその製造法
FR2515642A1 (fr) Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant
US6015922A (en) N-alkyl-N-alkoxycarboxamides and methods of use in prostaglandin synthesis
US4336404A (en) 1-Acyloxy-15-deoxy-16-hydroxy-analogs of prostaglandin E1
JP3446225B2 (ja) シクロペンタン誘導体及びその製造方法
JP4386581B2 (ja) 精製されたプロスタグランジン誘導体の製造方法
US4140863A (en) 9,11-Dihalo-PG2 compounds
JP2536516B2 (ja) ヒドロキシシクロペンタノン類
JPH0411539B2 (cs)
JPH03255051A (ja) １１―エピイソカルバサイクリン類およびその製造法
NO790122L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider
JPS6361309B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20241201