BR122021008918B1 - Forma cristalina ii de bimatoproposta e processo para a preparação da mesma - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma forma cristalina de ponto de fusão elevado de bimatoprosta da fórmula (ib). .
Description
[1] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de amidas de prostaglandina da fórmula geral (I).
[2] No composto da fórmula geral (I)
[3] os significados dos substituintes são tais como segue:
[4] as ligações marcadas com linhas pontilhadas podem ser ligações simples ou duplas, no caso de ligações duplas nas posições 5,6 e 13,14, essas podem estar na orientação cis ou trans,
[5] Q representa um grupo hidroxila e Z representa um grupo hidroxila ou oxo,
[6] R1e R2independentemente, representam um átomo de hi drogênio ou um grupo C1-10-alquila ou aralquila em cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído com um grupo -ONO2 ou um grupo aralquila ou arila, que contém heteroátomo,
[7] R3representa um grupo C4-6 hidrocarboneto saturado ou insaturado, em cadeia linear ou ramificada ou um grupo C4-10 alquilci- cloalquila ou cicloalquila ou um grupo fenila, C7-10 alquilarila ou hetarila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou com um átomo de halogênio,
[8] Y representa um grupo (CH2)n ou um átomo de O ou átomo de S e
[9] n=0-3.
[10] Para preparar os derivados de amidas de prostaglandina economicamente, o ácido prostanoico apropriadamente substituído deve ser ativado.
[11] De acordo com o presente estado da técnica, os ácidos carboxílicos podem ser ativados através de sua transformação em
[12] anidridos mistos
[13] ésteres ativados ou
[14] amidas ativadas
[15] e esses compostos podem ser transformados, adicionalmente, em seus derivados de amidas de prostaglandina desejados através de reação com as aminas apropriadas.
[16] Das possibilidades acima, a ativação dos ácidos de prosta-glandina quimicamente muito sensíveis através da formação do éster é descrita, por exemplo, na EP 0.660.716.
[17] De acordo com o processo, o éster de partida é formado com o auxílio de halogenetos de alquila e o éster é, então, reagido com a amina apropriada para fornecer a função amida.
[18] A desvantagem do método é que o uso de halogenetos de alquila ao final de uma síntese - na última etapa - deve ser evitado, visto que os halogenetos de alquila foram comprovados como sendo agentes genotóxicos.
[19] Adicionalmente, o éster resultante deve ser tratado com a amina apropriada a uma temperatura elevada durante um longo período e a conversão raramente excede 50% (EP0.660.716, página 42, exemplo 12.). Considerando a sensibilidade conhecida de prostaglan- dinas à temperatura, seu tratamento a temperatura elevada influencia de forma desfavorável os perfis de impureza e o rendimento dos derivados de prostaglandina obtidos por esse meio.
[20] A preparação de anidridos mistos e sua reação com a amina substituída apropriadamente é demostrada na WO9153206.
[21] A desvantagem do método é que os agentes de alquilação ativos usados para a preparação dos anidridos mistos - ésteres halo- genados do ácido fórmico, cloretos de pivaloila e outros - são comprovados como sendo compostos genotóxicos.
[22] No método descrito na WO2005058812 (página 23.), o ácido carboxílico de partida é diretamente transformado na amida de etila através do uso do agente de ativação cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-carbodi-imida (EDC HCl) e etilamina. Durante a reação de amidação, os grupos hidroxila nas posições 11 e 15 são protegidos com o grupo de proteção tetra-hidropirano (THP), que depois é removido.
[23] Descobrimos que através dos novos ésteres ativados e novas amidas ativadas de acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados em condições de reação moderadas em alto rendimento e pureza.
[24] Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção podem ser preparados reagindo um ácido da fórmula geral (II),
em que na fórmula
[25] as ligações marcadas com linhas pontilhadas podem ser ligações simples ou duplas, no caso de ligações duplas nas posições 5,6 e 13,14, essas podem estar na orientação cis ou trans,
[26] Q representa um grupo hidroxila e Z representa um grupo hidroxila ou oxo,
[27] R3representa um grupo C4-6 hidrocarboneto saturado ou insaturado, em cadeia linear ou ramificada ou um grupo C4-10 alquilci- cloalquila ou cicloalquila ou um grupo fenila, C7-10 alquilarila ou hetarila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou com um átomo de halogênio,
[28] Y representa um grupo (CH2)n ou um átomo de O ou átomo de S e
[29] n=0-3,
[30] i.) com um composto adequado para a introdução do grupo R4, em que R4representa
[31] um grupo da fórmula a.)
[32] e reagindo a amida da fórmula geral (III), assim obtida
[33] em que os significados de Q, Z, R3, R4, Y e n são como definidos acima, com uma amina da fórmula gera (IV),NHR1R2 IV.
[34] em que os significados de R1e R2são como definidos acima ou
[35] ii.) com um composto adequado para a introdução do grupo R5, em que R5representa
[36] um grupo da fórmula b.), c.), d.) ou e.), em que X representahalogênio ou um átomo de hidrogênio e reagindo o éster ativado da fórmula geral (V), assim obtido
[37] em que os significados de Q, Z, R3, R5, Y e n são como definidos acima, com uma amina da fórmula geral (IV), em que os signifi-cados de R1e R2são como definidos acima.
[38] Além disso, descobrimos que os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção, também podem ser preparados rea-gindo um composto da fórmula geral (II) com um composto da fórmula geral (IV) - em que nas fórmulas, os significados dos substituintes são definidos tal como acima - na presença de cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolínio e uma base (método iii.).
[39] Os intermediários da fórmula geral (III) e (V) são compostos novos.
[40] Como composto adequado para introduzir o grupo R4, preferivelmente 1,1’-carbonildi-imidazol (DCI) ou 1,1’-tiocarbonildi- imidazol, para introduzir o grupo R5, em um determinado caso na pre-sença de um agente de ativação, podem ser aplicados N- hidroxissuccinimida, N-hidroxiftalimida, N-hidroxi-5-norben-endo-2,3- dicarboxamida, 1-hidroxibenzotriazóis, (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino), hexafluorfosfato de fosfônio, carbonato de N,N’- dissucinimidila (DSC) ou oxalato de N,N’-dissucinimidila, em particular, carbonato de N,N’-dissucinimidila.
[41] Como agente de ativação, podem ser aplicados N,N’-di-isopropilcarbodi-imida, N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida ou cloreto de 2- cloro-1,3-dimetilimidazolinio, preferivelmente N,N’-di-isopropilcarbodi- imida.
[42] No decurso do método i.) de acordo com a invenção, o grupo R4pode ser introduzido em um solvente do tipo do éter ou em um solvente aromático ou solvente aprótico polar ou em suas misturas, usando, por exemplo, éter di-isopropílico, éter terc-butil metílico, 2- metiltetra-hidrofurano, tolueno, anisol, dimetilformamida, dimetilsulfóxi- do, N-metilpirrolidona, em particular, tetra-hidrofurano. A amida ativada resultante da fórmula geral (III) é reagida com a amina da fórmula geral (IV) depois ou sem isolamento.
[43] A temperatura de reação durante a introdução do grupo R4 é entre 20-80oC, preferivelmente 70oC, enquanto a reação dos compostos da fórmula (III) e (IV) é efetuada entre 20-80oC, preferivelmente à temperatura ambiente.
[44] No decurso do método ii.) de acordo com a invenção, a introdução do grupo R5é realizada em um solvente do tipo do éter ou em um solvente aromático ou aprótico polar ou em suas misturas, usando, por exemplo, éter di-isopropílico, éter terc-butil metílico, 2- metiltetra-hidrofurano, tolueno, anisol, dimetilformamida, dimetilsulfóxi- do, N-metilpirrolidona, em particular, tetra-hidrofurano. O éster ativado resultante da fórmula geral (V) é reagido com a amina da fórmula geral (IV) depois ou sem isolamento. A temperatura de reação durante a in-trodução do grupo R5é entre 0-80oC, preferivelmente à temperatura ambiente, enquanto a reação dos compostos da fórmula (V) e (IV) é efetuada entre 20-80oC, preferivelmente à temperatura ambiente.
[45] No decurso do método iii.) de acordo com a invenção, a reação é realizada em um solvente do tipo do éter ou em um solvente aromático ou aprótico polar ou em suas misturas, usando, por exem-plo,éter di-isopropílico, éter terc-butil metílico, 2-metiltetra-hidrofurano, tolueno, anisol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona ou tetra-hidrofurano. Como base, podem ser usadas as bases conven-cionalmente aplicadas, tais como piridina, N-metilmorfolina, di- isopropiletilamina, 1,5-diazabiciclo [4,3,0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno ou trietilamina.
[46] A reação é efetuada a uma temperatura entre 0-70oC, de modo tal, que à solução do composto da fórmula geral (II) em um sol-venteorgânico acrescenta-se a 0-70oC, preferivelmente a 30oC, o composto da fórmula geral (IV), o cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolínio e uma quantidade equivalente a 2 molares da base. A mistura é inicialmente agitada nessa temperatura e depois é gradu-almente aquecida até o material de partida desaparecer. A reação é acompanhada através de TLC.
[47] Os métodos i., ii ou iii podem ser realizados também em condições "one pot".
[48] Tal como para a amina da fórmula geral (IV), pode ser usa da a amina apropriada para o composto final, no caso da bimatoprosta etilamina.
[49] Para a preparação dos compostos da fórmula geral (IA)
[50] em que na fórmula os significados de R1, R2, R3, Y e n são definidos tal como acima,
[51] os compostos da fórmula geral (IIA) de acordo com a invenção são usados como materiais de partida.
[52] Os compostos da fórmula geral (IIA)
em que na fórmula
[53] R3representa um grupo C4-6 hidrocarboneto saturado ou insaturado, em cadeia linear ou ramificada ou um grupo C4-10 alquilci- cloalquila ou cicloalquila ou um grupo fenila, C7-10 alquilarila ou hetarila opcionalmente substituído com um gruo alquila ou átomo de halogê- nio,
[54] Y representa um grupo (CH2)n ou um átomo de O ou S e
[55] n=0-3,
[56] podem ser preparados de acordo com a invenção, reduzindo o lactonodiol da fórmula geral (XII),
[57] em que os significados de R3, Y e n são definidos acima, para formar o lactonotriol da fórmula geral (XIII),
[58] em que os significados de R3, Y e n são definidos acima,em seguida, o grupo de proteção do composto da fórmula (XIII) é re-movido e o composto da fórmula geral (XIV), assim obtido,
[59] em que os significados de R3, Y e n são definidos acima, é transformado através da reação de Wittig no composto da fórmula geral (IIA).
[60] A redução dos compostos da fórmula geral (XII) pode ser realizada através de métodos conhecidos, por exemplo, com hidreto de di-isobutilalumínio em meio de tetra-hidrofurano. O grupo de proteção pode ser removido através de métodos conhecidos em meio ácido ou alcalino, preferivelmente em meio alcalino.
[61] Os derivados de lacoltriol da fórmula geral (XIII)
[62] em que R3representa um grupo C4-6 hidrocarboneto saturado ou insaturado, em cadeia linear ou ramificada ou um grupo C4-10 alquilcicloalquila ou cicloalquila ou um grupo fenila, C7-10 alquilarila ou hetarila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou um átomo de halogênio,
[63] Y representa um grupo (CH2)n ou um átomo de O ou S e n=0-3,
[64] são compostos novos.
[65] De acordo com uma outra concretização da invenção, o composto especial da fórmula geral IIA, em que R3representa um grupo fenila e Y representa um grupo -(CH2), o composto da fórmula (IIB) pode ser preparado também em forma cristalina.
[66] A forma cristalina do composto da fórmula (IIB) é nova.
[67] O composto da fórmula (IIB) pode ser preparado em forma cristalina, de maneira tal, que a uma mistura contendo o composto da fórmula (IIB) é adicionada uma mistura de solventes do tipo do éster e do tipo do éter.
[68] De acordo com o processo, o éter dimetílico, éter dietílico, éter di-ispropílico, preferivelmente éter dietílico e éter di-isopropílico são usados como solventes do tipo do éter e acetato de etila, acetato de metila, acetato de isopropila, preferivelmente acetato de isopropila, como solventes do tipo do éster.
[69] A cristalização é efetuada entre (-)30oC e 30oC, preferivelmente entre 0-25oC. A suspensão de cristais assim obtidos é agitada por 1-24 horas, preferivelmente 8 horas, depois essa é filtrada e lavada com solvente do tipo do éter, preferivelmente com éter di- isopropílico. Os cristais filtrados são secados sob vácuo entre 25-50oC, preferivelmente a 35-40oC.
[70] Os compostos das fórmulas gerais (II) e (XII) podem ser preparados através de métodos conhecidos, por exemplo, tais como são descrito na US 5359095, WO 93/00329.
[71] A vantagem do método de acordo com a invenção, é que o produto final bimatoprosta desejado - caso desejado - pode ser sinte-tizado através de um ácido de bimatoprosta cristalino. Outra vantagem do método de acordo com a invenção é que o produto final desejado é sintetizado através de um novo intermediário, um éster ou amida cris- talino, ativado, o qual - caso desejado - pode ser isolado e - caso desejado - pode ser purificado através de cristalização ou cromatografia. Devido aos agentes de ativação de ácidos carboxílicos aplicados (por exemplo, DSC, DCI), a proteção dos grupos hidroxila secundários nas posições 9, 11 e 15 não é necessária, não foram observadas reações paralelas, por exemplo, formação de dímero, ou no caso do éster ativado ou amida ativada ou nas condições de formação da amida final e os derivados de ácidos carboxílicos ativados de acordo com a invenção foram facilmente isolados com alto rendimento e pureza.
[72] Surpreendentemente foi verificado, que os derivados de ácidos carboxílicos ativados cristalinos da invenção podem ser facilmente purificados através de processos de cristalização para eliminar as impurezas e também podem ser transformados de maneira simples no produto final de amida desejado em condições de reação moderadas e em alto rendimento.
[73] É bem sabido, que no caso de uma substância ativa farmacêutica (active pharmaceutical ingrediente (API)), o nível de impurezas é uma questão fundamental, no caso de bimatoprosta, a quantidade de qualquer impureza desconhecida deve ser reduzida para menos de 0,1%. De acordo com o processo da invenção - para manter essa limitação muito restrita - utilizou-se a cristalização de ácido de bimato- prosta e a cristalização dos derivados de ácidos carboxílicos ativos ao invés da resolução de HPLC preparatória dispendiosa descrita na WO09153206.
[74] Outra forma de concretização de nossa invenção é um pro cesso para a preparação de uma forma cristalina II de ponto de fusão elevado de bimatoprosta da fórmula (IB)
[75] Através do processo de acordo com a invenção, pode ser preparado um cristal de forma II. de ponto de fusão elevado de bima- toprosta quimicamente e termodinamicamente estável e livre de outras formas cristalinas.
[76] As seguintes aplicações de patente tratam da cristalização do produto de bimatoprosta: US 2005/0209337 A1, WO 2009/153206 A2, US 2009/0163596 A1.
[77] No exemplo 30 da US 2005/0209337 A1,a forma cristalina de ponto de fusão elevado de bimatoprosta (valor de leitura do pico DSC de 79oC) (ainda em: forma cristalina II.) é caracterizada por sua difração de raios X, por seu espectro de IR em pellet KBr e por suas curvas DSC e TGA.
[78] O WO 2009/153206 descreve a purificação do produto de bimatoprosta através da HPLC preparatória, seguida pela cristalização. A cristalização é realizada a partir do solvente acetonitrila ou da acetonitrila como dissolução e TBME (éter terc-butil metílico) como solvente de precipitação. De acordo com a descrição, através desse método pode ser preparada a forma cristalina de ponto de fusão elevado de bimatoprosta (valor de leitura do pico DSC de 79oC). Ao reproduzir o método, não tivemos sucesso para obter a forma cristalina de ponto de fusão elevado de bimatoprosta.
[79] A US 2009/0163596 descreve a forma cristalina I. de bima-toprosta e sua preparação. A forma cristalina I. de bimatoprosta é ca-racterizada por seu ponto de fusão (62-64oC), pela DSC, difração de raios X e investigação de IR. A US 2009/0163596 descreve em deta- lhes o processo de cristalização, tal como o processo de dissolução (em um solvente orgânico ou na mistura de um solvente de dissolução e precipitação orgânico a uma temperatura próxima do ponto de ebulição), o processo de esfriamento, a separação dos cristais precipitados do líquido-mãe e o processo de secagem (no vácuo a baixa temperatura). A forma cristalina de ponto de fusão elevado (valor de leitura do pico DSC de 79oC) de bimatoprosta não pode ser preparada através dos métodos descritos na US 2009/0163596.
[80] Pelo processo da invenção, é possível preparar a forma cristalina II. de ponto de fusão elevado, quimicamente e termodinami- camente estável de bimatoprosta (= forma cristalina de ponto de fusão elevado (valor de leitura do pico de DSC de 79oC)), que é livre da forma cristalina I. A forma II. é caracterizada por seu ponto de fusão (72- 78oC), pela investigação da DSC e pela difração de pó IR e de raios X.
[81] A essência do processo é que a forma II. pura termodina- micamente estável é preparada a partir de uma mistura de reação con-tendo bimatoprosta depois do processamento e evaporação ou a partir de qualquer forma cristalina ou não cristalina de bimatoprosta ou a partir de suas misturas de qualquer proporção, através de cristalização de um solvente prótico ou do tipo do éter. O processo de cristalização é o seguinte: à bimatoprosta crua cristalina ou oleosa adiciona-se a quantidade calculada do solvente, depois essa é secada e exposta pe-riodicamente ao efeito mecânico.
[82] De acordo com o exposto acima, nossa invenção se refere a um processo para a preparação da forma II. de bimatoprosta da fór-mula (IB), caracterizado em que a uma mistura de reação contendo bimatoprosta, depois da elaboração e evaporação ou a qualquer forma cristalina ou não cristalina de bimatoprosta ou às suas misturas de qualquer proporção, adiciona-se a quantidade calculada de um solvente do tipo do éter ou prótico, caso desejado, a mistura resultante é ex- posta ao efeito mecânico, depois essa é secada e homogeneizada.
[83] O ponto de fusão da forma cristalina II., obtida no processo acima é entre 72-78oC, o pico endotérmico, com base na investigação de DSC, é entre 73-79oC e o calor de fusão é maior de 75 J/g.
[84] As Figuras VI., VIII. e IV. respectivamente, apresentam a curva DSC, a curva de difração de pó de raios X e o espectro IR da forma cristalina II. obtida no processo de acordo com a invenção.
[85] As Figuras V., VII. e III respectivamente, apresentam a curva DSC, a curva de difração de pó de raios X e o espectro IR da forma cristalina I.
[86] No processo de acordo com a invenção, usamos quantidade calculada, favoravelmente 20-60% em massa, preferivelmente 35% em massa, de quantidade de solvente prótico, em particular, álcoois, tais como metanol, etanol e/ou água. A água é preferivelmente usada como solvente prótico.
[87] Como efeito mecânico aplicamos a agitação ou raspagem ou ambas. O solvente adicionado é removido através de secagem. A secagem é efetuada a uma temperatura entre (-) 60oC e 70oC, em par-ticular, a 35oC, no vácuo.
[88] Como solvente do tipo do éter, aplica-se a quantidade calculada, preferivelmente 2000-8000% em massa, de quantidade de éter dimetílico, éter dietílico, éter di-isopropílico, preferivelmente éter dietíli- co. O solvente adicionado é removido através de secagem. A secagem é efetuada a baixa temperatura, preferivelmente entre 0-(-)50oC pas-sandoatravés de gás de nitrogênio.
[89] A identificação dos produtos foi realizada com o auxílio dos seguintes instrumentos analíticos:
[90] O espectro de RMN foi gravado por meio do instrument Bruker-Avance III-500 MHz, as curvas de DSC por meio do instrumento Mettler-Toledo DSC 1/700, os espectros IR por meio do espectrô- metro de Perkin-Elmer 400 FT-IR, espectros MS por meio do instru-mento Simadzu LC-MS-IT-TOF. Os pontos de fusão foram determinados por meio do aparelho de Büchi Melting Point B-545.
[91] Outros detalhes da invenção são descritos nos exemplos,sem limitar a invenção aos exemplos.
[92] O grupo lactona de 55 g de éster ((3aR,4R,5R,6aS)-hexa-hidro-4-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-penten-1-il]-2-oxo-2H-ciclo-penta[b]furan- 5-ílico) do ácido [1,1’-bifenil]-4-carboxílico (PPB-lactoltriol)
é reduzido em 100 ml de solvente de tetra-hidrofurano (THF) a (-)65 - (-) 85oC com a solução de hexano de 422 ml de hidreto de di-isobutil alumínio (DIBAL-H). A mistura de reação é destruída com solução de NaHSO4, a fase aquosa é extraída com acetato de etila, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 e o solvente é removido a 40- 50oC. O material cru é evaporado para obter 46,2 g de óleo.
[93] Fórmula estrutural do PPB-lactotriol obtido:
[94] Do óleo cru depois da cristalização em éter terc-butil metíli-co (TBME): mistura de hexano, são obtidos 41,6 g de cristais brancos.
[95] Ponto de fusão: 91,1-91,7oC.
[96] Espectro IR do lactoltriol do exemplo 1a. é mostrado na Figura 1
[97] Dados de RMN 1H e 13C:
1 Sobreposição dos sinais de RMN 1H (o número entre colchetes significa o número de posição do grupo de sinal no espectro RMP, di-reção: no sentido decrescente dos deslocamentos)2 * sobre posição dos sinais de RMN 13C com o multipleto do solvente DMSO.
[98] 46,2 g de óleo de éster (3aR,4R,5R,6aS)-hexa-hidro-4-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-penten-1-il]-2-hidroxi-2H-ciclo-penta[b]furan-5-ílico) do ácido [1,1’-bifenil]-e-carboxílico (PPB- lactoltriol) são dissolvidos em 230 ml de metanol e depois de adicionar 6,6 g de K2CO3, o óleo é desacilado a 35-45oC. O pH da mistura de reação é ajustado para 7-8 a (-)5-0oC com solução de ácido fosfórico 0,5 M. Os cristais precipitados são separados por filtração e lavados com mistura de metanol:água. A lixívia-mãe é evaporada, extraída com acetato de etila, a fase orgânica é secada sobre Na2SO4, o material de secagem é separado por filtração e o produto é cristalizado adicionando hexano. São obtidos 26 g de material cristalino branco.
[99] Fórmula estrutural do produto:
* Sobreposição dos sinais de RMN 1H. (O número entre colchetessignifica o número de posição do grupo de sinal no espectro RMP, di-reção: no sentido decrescente de deslocamento).
[100] c1’.) 108 g de brometo de 4-carboxibutilfosfônio (KBFBr) são dissolvidos em 800 ml de THF e a solução é esfriada a 0 - (-5)oC. A essa solução adicionam-se inicialmente 91 g de terc-butilato de po tássio (KOtBu) e em seguida, depois de agitar e esfriar a (-10) - (- 15)oC, adiciona-se a solução de 25 g de lactoltriol em THF. Quando a conversão esperada é obtida, a mistura de reação é destruída com água, depois é adicionado EtOAc. A fase aquosa é lavada com EtOAc. A camada aquosa é acidificada com solução de NaHSO4 para pH=2 e extraída com EtOAc. A fase orgânica unida é lavada com 15% de solução de NaCl, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo é cristalizado a partir da mistura de acetato de etila e éter di- isopropílico. Os cristais são separados por filtração e lavados, a solução do filtrado é evaporada. O óleo amarelo resultante é purificado por cromatografia em sílica gel usando eluente de éter di-isopropílico - acetona. Obtêm-se 25,5 g de óleo.
[101] O espectro de IR do ácido de bimatoprosta obtido é mos trado na Figura II.
[102] c2.) O produto obtido no exemplo 1/c1.) é dissolvido em 60 ml de acetato de isopropila e com agitação, são adicionados 40 ml de éter dietílico. Uma pequena quantidade de cristal de semeadura de ácido de bimatoprosta é adicionada à mistura de reação. Com agitação, cerca de 60 ml de éter di-isopropílico gradualmente esfriados a 0oC são adicionados a essa mistura de reação. A suspensão é agitada nessa temperatura durante a noite, em seguida, essa é filtrada e lavada com éter di-isopropílico e secada sob vácuo. Obtêm-se 20,4 g de ácido de bimatoprosta cristalino.
[103] A curva DSC do ácido de bimatoprosta obtido é mostrada na Figura X e a curva de difração de pó de raios X, na Figura IX.
[104] Fórmula estrutural do produto:
M; 388,51C23H32O5Ponto de fusão: 63,0-65,5oCDados de RMN 1H e 13C:
* Sinais de RMN 1H parcialmente ou totalmente sobrepostos. (O número entre colchetes significa o número de posição do grupo de sinal no espectro RMP, direção: no sentido decrescente do deslocamento).
[105] 27,5 g de ácido de bimatoprosta do exemplo 1/c2.) são dissolvidos em 270 ml de THF e a esses são adicionados, à temperatura ambiente, 13,7 g de N,N’-di-isopropilcarbodi-imida seguidos de 13,7 g N-hidroxissuccinimida. A mistura é agitada nessa temperatura e depois é vertida sobre a mistura de solução de NaHSO4 1N e éter terc-butil metílico (TBME). As fases são separadas. A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N, a fase aquosa-alcalina é extraída com TBME. A fase orgânica unida é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo é cristalizado a partir da mistura de hexano : acetonitri- la para obter 30,04 g de material cristalino branco.
[106] Produto:
éster ativadoC27H35NO7M=485,58Ponto de fusão: 93,5-103,4oC.
[107] 3.) 27,5 g de ácido de bimatoprosta do exemplo 1/c1.) sãodissolvidos em 270 ml de THF e a essa solução são adicionados, à temperatura ambiente, 11,5 g de carbonato de potássio e 19,6 g de carbonato de N,N’-dissuccinimidila. A mistura de reação é gradualmente aquecida a 60oC com agitação e depois essa é vertida sobre a mistura da solução de NaHSO4 1N e éter terc-butil metílico (TBME). As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N e a fase aquosa-alcalina é extraída com TBME. A fase orgânica unida é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduoé cristalizado a partir da mistura de hexano : acetona para obter 30,9 g de material cristalino branco. Produto:
* RMN 13C sobreposto pelo sinal de DMSO. **. ***, +, ++, +++, #: sinais de RMN 1sobrepostos.
[108] 2 g de ácido de bimatoprosta são dissolvidos em 20 ml de THF e a essa solução são adicionados, à temperatura ambiente, 1 g de N-hidroxi-ftalimida e 1 m de N,N’-di-isopropilcarbodi-imida. A mistura de reação é agitada por 2 horas e depois essa é vertida sobre a mistura de solução de NaHSO4 1N e éter terc-butil metílico (TBME). As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N e a fase aquosa-alcalina é extraída com TBME. A fase orgânica unida é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resí-duoé cristalizado a partir de mistura de hexano : acetona para obter 1,5 g de material cristalino branco. Produto:
$RMN 13C sobreposto pelo sinal de DMSO. $$Sobreposto pelos sinais de RMN 13C. *, **, ***, +, ++: sinais de RMN 1H sobrepostos.
[109] 27,5 g de ácido de bimatoprosta são dissolvidos em 270 ml de THF e à solução são adicionados, à temperatura ambiente, 13,7 g de N,N’-di-isopropilcarbodi-imida e depois 13,7 g de N-hidroxissuccinimida. A mistura é agitada à temperatura ambiente. O éster ativado resultante não é isolado.
éster ativadoC27H35NO7M=485,58
[110] Depois de completar a formação do éster, 70 ml de etilami-na 2M em solução de THF são adicionados à mistura de reação. A mistura é agitada até ser obtida a conversão esperada, depois essa é vertida sobre a mistura da solução de NaHSO4 1N e éter terc-butil me- tílico (TBME). As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N e a fase aquosa-alcalina é extraída com TBME. A fase orgânica unida é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para obter 25,4 g de óleo.
[111] 27,5 g de ácido de bimatoprosta são dissolvidos em 270 ml de THF e a essa solução são adicionados, à temperatura ambiente, 11,5 g de carbonato de potássio e 19,6 g de carbonato de N,N’- dissuccinimidila. A mistura de reação é gradualmente aquecida a 60oC com agitação. O éster ativado resultante não é isolado.
éster ativadoC27H35NO7M=485,58
[112] Depois da formação do éster ativado, são adicionados 70 ml de etilamina 2M em solução de THF à mistura de reação. Quando a reação está concluída, a mistura é vertida sobre a mistura de solução de NaHSO4 1N e EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N, a fase aquosa-alcalina é extraída com EtOAc. A fase orgânica unida é lavada com solução de NaCl e secada sobre Na2SO4. O material de secagem é separado por filtração, o filtrado é evaporado para obter 25,7 g de óleo.
[113] 27,5 g de ácido de bimatoprosta são dissolvidos em 270 ml de piridina e adicionados 13,7 g de 1,1’-carbonildi-imidazol. A mistura é agitada a 20-25oC até se realizar a formação da amida ativada. A amida ativada resultante não é isolada.
amida ativadaC26H34N2O4 M=438,57
[114] 70 ml de etilamina 2M em solução de THF são adicionados à mistura de reação à temperatura ambiente e a mistura é agitada até se obter a conversão esperada. A seguir, a mistura é vertida sobre a mistura da solução de NaHSO4 1N e éter terc-butil metílico (TBME). As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N e a fase aquosa-alcalina é extraída com TBME. A fase orgânica unida é secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado é evapora-do para obter 23,82 g de óleo.
[115] 30,9 g do éster ativado de acordo com o exemplo 3, são dissolvidos em 270 ml de THF e a essa solução são adicionados 70 ml de etilamina 2M dissolvidos em THF. Depois da conclusão da reação, a mistura é vertida sobre a mistura da solução de NaHSO4 1N e EtO- Ac. A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N. A fase aquosa-alcalina é extraída com EtOAc. A fase orgânica unida é lavada com solução de NaCl e secada sobre Na2SO4. O material de secagem é separado por filtração e o filtrado é evaporado. Ao óleo resultante são adicionados 35% em massa, de água e o produto é cristalizado. Obtêm-se 24,8 g de cristais de bimatoprosta branco com uma pureza superior a 99,5%.
[116] 2,00 g de ácido de bimatoprosta são dissolvidos em 20 ml de tetra-hidrofurano (THF) e a 30oC são inicialmente adicionados 1,29 g de cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio (DMC) e 1,44 ml de trie- tilamina, então depois de agitar por 10 minutos, são adicionados 2,57 ml de etilamina 2M em solução de THF. A mistura de reação é gradualmente aquecida a 70oC dentro de uma hora e a mistura é agitada nessa temperatura até o material de partida desaparecer (aproximadamente 1 hora). A reação é acompanhada por meio de TLC.
[117] Depois da conclusão da reação, a mistura é vertida sobre a mistura de solução de NaHSO4 1N e acetato de isopropila (iPrOAc). A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N, a fase aquosa- alcalina é extraída com iPrOAc. A fase orgânica unida é lavada com solução de NaCl e secada sobre Na2SO4. O material de secagem é separado por filtração e o filtrado é evaporado para obter 1,41 g de óleo.
[118] Ao óleo de bimatoprosta preparado de acordo com o Exemplo 6, é adicionada uma quantidade de 35% em massa, de água purificada. A mistura é intensamente agitada e depois é secada no vácuo a uma temperatura máxima de 35oC, sendo que a cada 2 horas a mistura é agitada e raspada. Depois de completar a secagem, a misturaé homogeneizada. O espectro IR deste produto é mostrado na Figura IV e a curva DSC deste produto é mostrada na Figura VI. A curva de difração de raios X da forma II produzida é mostrada na Figura VIII. Rendimento: 96,9%Ponto de fusão: 78oCDSC inicial: 73,56oC.
[119] A bimatoprosta crua preparada de acordo com o exemplo 5, é dissolvida com aquecimento em quantidade 3000 vezes maior de éter dietílico. Em seguida, o solvente é removido a (-)20-(-)30oC pas-sando lentamente através de gás de nitrogênio. Os cristais resultantes são homogeneizados ou inicialmente expostos ao efeito mecânico e depois homogeneizados.Rendimento: 94,4%Ponto de fusão: 75,9oCDSC inicial: 72,92oC.
[120] À bimatoprosta crua preparada de acordo com o Exemplo 6, é adicionada uma quantidade de 35% em massa, de metanol. A mistura é intensamente agitada e depois é secada no vácuo a uma temperatura máxima de 35oC, sendo que a cada 2 horas a mistura é agitada e raspada. Depois de completar a secagem, a mistura é ho-mogeneizada.Rendimento: 95,8%Ponto de fusão: 77,2oCDSC inicial: 73,07oC.
[121] À bimatoprosta crua preparada de acordo com o Exemplo 6, é adicionada uma quantidade de 17,5% em massa, de água purificada e 17,5% em massa, de etanol. A mistura é intensamente agitada e depois é secada no vácuo a uma temperatura máxima de 35oC, sendo que a cada 2 horas a mistura é agitada e raspada. Depois de completar a secagem, a mistura é homogeneizada.Rendimento: 92,3%Ponto de fusão: 72,9oCDSC inicial: 72,96oC
[122] 5,2 g de bimatoprosta crua são cristalizadas a partir de 106g de acetonitrila: a mistura é aquecida à temperatura próxima do ponto de ebulição, a solução quente é esfriada à temperatura ambiente e a mistura é agitada nessa temperatura durante 1 hora, depois a 0-5oC durante 2 horas. Os cristais precipitados são separados por filtração, lavados com 20 g de acetonitrila fria (0-5oC) e secados no vácuo a 0- 5oC durante 1 hora, à temperatura ambiente durante meia hora e a 30- 40oC durante 2 horas.
[123] Obtêm-se 4,3 g da forma cristalina I. de bimatoprosta. Seuespectro IR é mostrado na Figura III, sua curva DSC é mostrada na Figura V e sua curva de difração de raios X da forma I é mostrada na Figura VII.Rendimento: 83%Ponto de fusão: 62,1oCDSC inicial: 63,61oC
[124] À forma cristalina I. de bimatoprosta preparada de acordocom o exemplo 14a., é adicionada uma quantidade de 35% em massa, de água purificada. A mistura é intensamente agitada e depois é secada no vácuo a temperatura máxima de 35oC, sendo que a cada 2 horas a mistura é agitada e raspada. Depois da completa secagem, a mistura é homogeneizada.Rendimento: 97,3%Ponto de fusão: 77,7oCDSC inicial: 73,14oC
[125] A uma mistura 50%-50% da forma cristalina II. e I. de bima-toprosta, é adicionada uma quantidade de 35% em massa, de água purificada. A mistura é intensamente agitada e depois é secada no vácuo a temperatura máxima de 35oC, sendo que a cada 2 horas a misturaé agitada e raspada. Depois da completa secagem, a mistura é homogeneizada.Rendimento: 97,6%Ponto de fusão: 78,2oCDSC inicial: 73,77oC
Claims (13)
1. Processo para a preparação da forma cristalina II de bi- matoprosta da fórmula (IB)
caracterizado pelo fato de que a uma mistura de reação contendo bimatoprosta, depois da elaboração e evaporação ou a qualquer forma cristalina ou não cristalina de bimatoprosta ou às suas misturas de qualquer proporção, é adicionada uma quantidade calculada de um solvente do tipo do éter ou prótico, caso desejado, essa é exposta a efeito mecânico e depois é secada e homogeneizada.
2. Forma cristalina II de bimatoprosta da fórmula (IB) como definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser preparada pelo processo como definido na reivindicação 1, tendo ponto de fusão entre 72 e 78oC.
3. Forma cristalina II de bimatoprosta da fórmula (IB) como definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser preparada pelo processo como definido na reivindicação 1, tendo, com base na investigação de DSC, pico endotérmico entre 72 e 79oC e calor de fusão superior a 75 J/g.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de aplicar uma quantidade de 20 a 60% em massa, preferivelmente uma quantidade de 35% em massa, de solvente prótico.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que álcoois e/ou água são usados como solventes próti- cos.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o metanol ou etanol é usado como álcool.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a água é usada como solvente prótico.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de aplicar uma quantidade de 2000-8000% em massa de solvente do tipo do éter.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o éter dimetílico, éter dietílico, éter di-isopropílico são usados como solventes do tipo do éter.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a agitação ou raspagem ou ambas são aplicadas como efeito mecânico.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente adicionado é removido através de secagem.
12. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 11, caracterizado pelo fato de que a secagem é efetuada no vácuo, a uma temperatura entre (-) 60oC e 70oC.
13. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 11, caracterizado pelo fato de que a secagem é efetuada a baixa temperatura, preferivelmente entre 0-(-)50oC, passando através de gás de nitrogênio.
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