BR122021008918B1 - Forma cristalina ii de bimatoproposta e processo para a preparação da mesma - Google Patents
Forma cristalina ii de bimatoproposta e processo para a preparação da mesma Download PDFInfo
- Publication number
- BR122021008918B1 BR122021008918B1 BR122021008918-3A BR122021008918A BR122021008918B1 BR 122021008918 B1 BR122021008918 B1 BR 122021008918B1 BR 122021008918 A BR122021008918 A BR 122021008918A BR 122021008918 B1 BR122021008918 B1 BR 122021008918B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- bimatoprost
- process according
- ether
- mixture
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- YFHHIZGZVLHBQZ-KDACTHKWSA-N 17-phenyl-trinor-prostaglandin F2alpha Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YFHHIZGZVLHBQZ-KDACTHKWSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- -1 prostaglandin amides Chemical class 0.000 description 8
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BNGPVKSKKYIJCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CN1CC[NH+](C)C1Cl BNGPVKSKKYIJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- RNAMHSGURHWMND-WDZZDFEJSA-N (3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-3-hydroxy-5-phenylpent-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2,5-diol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(O)O[C@H]2C[C@H]1O)CC1=CC=CC=C1 RNAMHSGURHWMND-WDZZDFEJSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)CCCC[PH3+] HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma forma cristalina de ponto de fusão elevado de bimatoprosta da fórmula (ib). .
Description
[1] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de amidas de prostaglandina da fórmula geral (I).
[3] os significados dos substituintes são tais como segue:
[4] as ligações marcadas com linhas pontilhadas podem ser ligações simples ou duplas, no caso de ligações duplas nas posições 5,6 e 13,14, essas podem estar na orientação cis ou trans,
[5] Q representa um grupo hidroxila e Z representa um grupo hidroxila ou oxo,
[6] R1e R2independentemente, representam um átomo de hi drogênio ou um grupo C1-10-alquila ou aralquila em cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído com um grupo -ONO2 ou um grupo aralquila ou arila, que contém heteroátomo,
[7] R3representa um grupo C4-6 hidrocarboneto saturado ou insaturado, em cadeia linear ou ramificada ou um grupo C4-10 alquilci- cloalquila ou cicloalquila ou um grupo fenila, C7-10 alquilarila ou hetarila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou com um átomo de halogênio,
[8] Y representa um grupo (CH2)n ou um átomo de O ou átomo de S e
[9] n=0-3.
[10] Para preparar os derivados de amidas de prostaglandina economicamente, o ácido prostanoico apropriadamente substituído deve ser ativado.
[11] De acordo com o presente estado da técnica, os ácidos carboxílicos podem ser ativados através de sua transformação em
[12] anidridos mistos
[13] ésteres ativados ou
[14] amidas ativadas
[15] e esses compostos podem ser transformados, adicionalmente, em seus derivados de amidas de prostaglandina desejados através de reação com as aminas apropriadas.
[16] Das possibilidades acima, a ativação dos ácidos de prosta-glandina quimicamente muito sensíveis através da formação do éster é descrita, por exemplo, na EP 0.660.716.
[17] De acordo com o processo, o éster de partida é formado com o auxílio de halogenetos de alquila e o éster é, então, reagido com a amina apropriada para fornecer a função amida.
[18] A desvantagem do método é que o uso de halogenetos de alquila ao final de uma síntese - na última etapa - deve ser evitado, visto que os halogenetos de alquila foram comprovados como sendo agentes genotóxicos.
[19] Adicionalmente, o éster resultante deve ser tratado com a amina apropriada a uma temperatura elevada durante um longo período e a conversão raramente excede 50% (EP0.660.716, página 42, exemplo 12.). Considerando a sensibilidade conhecida de prostaglan- dinas à temperatura, seu tratamento a temperatura elevada influencia de forma desfavorável os perfis de impureza e o rendimento dos derivados de prostaglandina obtidos por esse meio.
[20] A preparação de anidridos mistos e sua reação com a amina substituída apropriadamente é demostrada na WO9153206.
[21] A desvantagem do método é que os agentes de alquilação ativos usados para a preparação dos anidridos mistos - ésteres halo- genados do ácido fórmico, cloretos de pivaloila e outros - são comprovados como sendo compostos genotóxicos.
[22] No método descrito na WO2005058812 (página 23.), o ácido carboxílico de partida é diretamente transformado na amida de etila através do uso do agente de ativação cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-carbodi-imida (EDC HCl) e etilamina. Durante a reação de amidação, os grupos hidroxila nas posições 11 e 15 são protegidos com o grupo de proteção tetra-hidropirano (THP), que depois é removido.
[23] Descobrimos que através dos novos ésteres ativados e novas amidas ativadas de acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados em condições de reação moderadas em alto rendimento e pureza.
[24] Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção podem ser preparados reagindo um ácido da fórmula geral (II),em que na fórmula
[25] as ligações marcadas com linhas pontilhadas podem ser ligações simples ou duplas, no caso de ligações duplas nas posições 5,6 e 13,14, essas podem estar na orientação cis ou trans,
[26] Q representa um grupo hidroxila e Z representa um grupo hidroxila ou oxo,
[27] R3representa um grupo C4-6 hidrocarboneto saturado ou insaturado, em cadeia linear ou ramificada ou um grupo C4-10 alquilci- cloalquila ou cicloalquila ou um grupo fenila, C7-10 alquilarila ou hetarila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou com um átomo de halogênio,
[28] Y representa um grupo (CH2)n ou um átomo de O ou átomo de S e
[29] n=0-3,
[31] um grupo da fórmula a.)
[33] em que os significados de Q, Z, R3, R4, Y e n são como definidos acima, com uma amina da fórmula gera (IV),NHR1R2 IV.
[34] em que os significados de R1e R2são como definidos acima ou
[36] um grupo da fórmula b.), c.), d.) ou e.), em que X representahalogênio ou um átomo de hidrogênio e reagindo o éster ativado da fórmula geral (V), assim obtido
[37] em que os significados de Q, Z, R3, R5, Y e n são como definidos acima, com uma amina da fórmula geral (IV), em que os signifi-cados de R1e R2são como definidos acima.
[38] Além disso, descobrimos que os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção, também podem ser preparados rea-gindo um composto da fórmula geral (II) com um composto da fórmula geral (IV) - em que nas fórmulas, os significados dos substituintes são definidos tal como acima - na presença de cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolínio e uma base (método iii.).
[39] Os intermediários da fórmula geral (III) e (V) são compostos novos.
[40] Como composto adequado para introduzir o grupo R4, preferivelmente 1,1’-carbonildi-imidazol (DCI) ou 1,1’-tiocarbonildi- imidazol, para introduzir o grupo R5, em um determinado caso na pre-sença de um agente de ativação, podem ser aplicados N- hidroxissuccinimida, N-hidroxiftalimida, N-hidroxi-5-norben-endo-2,3- dicarboxamida, 1-hidroxibenzotriazóis, (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino), hexafluorfosfato de fosfônio, carbonato de N,N’- dissucinimidila (DSC) ou oxalato de N,N’-dissucinimidila, em particular, carbonato de N,N’-dissucinimidila.
[41] Como agente de ativação, podem ser aplicados N,N’-di-isopropilcarbodi-imida, N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida ou cloreto de 2- cloro-1,3-dimetilimidazolinio, preferivelmente N,N’-di-isopropilcarbodi- imida.
[42] No decurso do método i.) de acordo com a invenção, o grupo R4pode ser introduzido em um solvente do tipo do éter ou em um solvente aromático ou solvente aprótico polar ou em suas misturas, usando, por exemplo, éter di-isopropílico, éter terc-butil metílico, 2- metiltetra-hidrofurano, tolueno, anisol, dimetilformamida, dimetilsulfóxi- do, N-metilpirrolidona, em particular, tetra-hidrofurano. A amida ativada resultante da fórmula geral (III) é reagida com a amina da fórmula geral (IV) depois ou sem isolamento.
[43] A temperatura de reação durante a introdução do grupo R4 é entre 20-80oC, preferivelmente 70oC, enquanto a reação dos compostos da fórmula (III) e (IV) é efetuada entre 20-80oC, preferivelmente à temperatura ambiente.
[44] No decurso do método ii.) de acordo com a invenção, a introdução do grupo R5é realizada em um solvente do tipo do éter ou em um solvente aromático ou aprótico polar ou em suas misturas, usando, por exemplo, éter di-isopropílico, éter terc-butil metílico, 2- metiltetra-hidrofurano, tolueno, anisol, dimetilformamida, dimetilsulfóxi- do, N-metilpirrolidona, em particular, tetra-hidrofurano. O éster ativado resultante da fórmula geral (V) é reagido com a amina da fórmula geral (IV) depois ou sem isolamento. A temperatura de reação durante a in-trodução do grupo R5é entre 0-80oC, preferivelmente à temperatura ambiente, enquanto a reação dos compostos da fórmula (V) e (IV) é efetuada entre 20-80oC, preferivelmente à temperatura ambiente.
[45] No decurso do método iii.) de acordo com a invenção, a reação é realizada em um solvente do tipo do éter ou em um solvente aromático ou aprótico polar ou em suas misturas, usando, por exem-plo,éter di-isopropílico, éter terc-butil metílico, 2-metiltetra-hidrofurano, tolueno, anisol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona ou tetra-hidrofurano. Como base, podem ser usadas as bases conven-cionalmente aplicadas, tais como piridina, N-metilmorfolina, di- isopropiletilamina, 1,5-diazabiciclo [4,3,0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno ou trietilamina.
[46] A reação é efetuada a uma temperatura entre 0-70oC, de modo tal, que à solução do composto da fórmula geral (II) em um sol-venteorgânico acrescenta-se a 0-70oC, preferivelmente a 30oC, o composto da fórmula geral (IV), o cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolínio e uma quantidade equivalente a 2 molares da base. A mistura é inicialmente agitada nessa temperatura e depois é gradu-almente aquecida até o material de partida desaparecer. A reação é acompanhada através de TLC.
[47] Os métodos i., ii ou iii podem ser realizados também em condições "one pot".
[48] Tal como para a amina da fórmula geral (IV), pode ser usa da a amina apropriada para o composto final, no caso da bimatoprosta etilamina.
[50] em que na fórmula os significados de R1, R2, R3, Y e n são definidos tal como acima,
[51] os compostos da fórmula geral (IIA) de acordo com a invenção são usados como materiais de partida.
[53] R3representa um grupo C4-6 hidrocarboneto saturado ou insaturado, em cadeia linear ou ramificada ou um grupo C4-10 alquilci- cloalquila ou cicloalquila ou um grupo fenila, C7-10 alquilarila ou hetarila opcionalmente substituído com um gruo alquila ou átomo de halogê- nio,
[54] Y representa um grupo (CH2)n ou um átomo de O ou S e
[55] n=0-3,
[57] em que os significados de R3, Y e n são definidos acima, para formar o lactonotriol da fórmula geral (XIII),
[58] em que os significados de R3, Y e n são definidos acima,em seguida, o grupo de proteção do composto da fórmula (XIII) é re-movido e o composto da fórmula geral (XIV), assim obtido,
[59] em que os significados de R3, Y e n são definidos acima, é transformado através da reação de Wittig no composto da fórmula geral (IIA).
[60] A redução dos compostos da fórmula geral (XII) pode ser realizada através de métodos conhecidos, por exemplo, com hidreto de di-isobutilalumínio em meio de tetra-hidrofurano. O grupo de proteção pode ser removido através de métodos conhecidos em meio ácido ou alcalino, preferivelmente em meio alcalino.
[62] em que R3representa um grupo C4-6 hidrocarboneto saturado ou insaturado, em cadeia linear ou ramificada ou um grupo C4-10 alquilcicloalquila ou cicloalquila ou um grupo fenila, C7-10 alquilarila ou hetarila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou um átomo de halogênio,
[63] Y representa um grupo (CH2)n ou um átomo de O ou S e n=0-3,
[64] são compostos novos.
[65] De acordo com uma outra concretização da invenção, o composto especial da fórmula geral IIA, em que R3representa um grupo fenila e Y representa um grupo -(CH2), o composto da fórmula (IIB) pode ser preparado também em forma cristalina.
[66] A forma cristalina do composto da fórmula (IIB) é nova.
[67] O composto da fórmula (IIB) pode ser preparado em forma cristalina, de maneira tal, que a uma mistura contendo o composto da fórmula (IIB) é adicionada uma mistura de solventes do tipo do éster e do tipo do éter.
[68] De acordo com o processo, o éter dimetílico, éter dietílico, éter di-ispropílico, preferivelmente éter dietílico e éter di-isopropílico são usados como solventes do tipo do éter e acetato de etila, acetato de metila, acetato de isopropila, preferivelmente acetato de isopropila, como solventes do tipo do éster.
[69] A cristalização é efetuada entre (-)30oC e 30oC, preferivelmente entre 0-25oC. A suspensão de cristais assim obtidos é agitada por 1-24 horas, preferivelmente 8 horas, depois essa é filtrada e lavada com solvente do tipo do éter, preferivelmente com éter di- isopropílico. Os cristais filtrados são secados sob vácuo entre 25-50oC, preferivelmente a 35-40oC.
[70] Os compostos das fórmulas gerais (II) e (XII) podem ser preparados através de métodos conhecidos, por exemplo, tais como são descrito na US 5359095, WO 93/00329.
[71] A vantagem do método de acordo com a invenção, é que o produto final bimatoprosta desejado - caso desejado - pode ser sinte-tizado através de um ácido de bimatoprosta cristalino. Outra vantagem do método de acordo com a invenção é que o produto final desejado é sintetizado através de um novo intermediário, um éster ou amida cris- talino, ativado, o qual - caso desejado - pode ser isolado e - caso desejado - pode ser purificado através de cristalização ou cromatografia. Devido aos agentes de ativação de ácidos carboxílicos aplicados (por exemplo, DSC, DCI), a proteção dos grupos hidroxila secundários nas posições 9, 11 e 15 não é necessária, não foram observadas reações paralelas, por exemplo, formação de dímero, ou no caso do éster ativado ou amida ativada ou nas condições de formação da amida final e os derivados de ácidos carboxílicos ativados de acordo com a invenção foram facilmente isolados com alto rendimento e pureza.
[72] Surpreendentemente foi verificado, que os derivados de ácidos carboxílicos ativados cristalinos da invenção podem ser facilmente purificados através de processos de cristalização para eliminar as impurezas e também podem ser transformados de maneira simples no produto final de amida desejado em condições de reação moderadas e em alto rendimento.
[73] É bem sabido, que no caso de uma substância ativa farmacêutica (active pharmaceutical ingrediente (API)), o nível de impurezas é uma questão fundamental, no caso de bimatoprosta, a quantidade de qualquer impureza desconhecida deve ser reduzida para menos de 0,1%. De acordo com o processo da invenção - para manter essa limitação muito restrita - utilizou-se a cristalização de ácido de bimato- prosta e a cristalização dos derivados de ácidos carboxílicos ativos ao invés da resolução de HPLC preparatória dispendiosa descrita na WO09153206.
[74] Outra forma de concretização de nossa invenção é um pro cesso para a preparação de uma forma cristalina II de ponto de fusão elevado de bimatoprosta da fórmula (IB)
[75] Através do processo de acordo com a invenção, pode ser preparado um cristal de forma II. de ponto de fusão elevado de bima- toprosta quimicamente e termodinamicamente estável e livre de outras formas cristalinas.
[76] As seguintes aplicações de patente tratam da cristalização do produto de bimatoprosta: US 2005/0209337 A1, WO 2009/153206 A2, US 2009/0163596 A1.
[77] No exemplo 30 da US 2005/0209337 A1,a forma cristalina de ponto de fusão elevado de bimatoprosta (valor de leitura do pico DSC de 79oC) (ainda em: forma cristalina II.) é caracterizada por sua difração de raios X, por seu espectro de IR em pellet KBr e por suas curvas DSC e TGA.
[78] O WO 2009/153206 descreve a purificação do produto de bimatoprosta através da HPLC preparatória, seguida pela cristalização. A cristalização é realizada a partir do solvente acetonitrila ou da acetonitrila como dissolução e TBME (éter terc-butil metílico) como solvente de precipitação. De acordo com a descrição, através desse método pode ser preparada a forma cristalina de ponto de fusão elevado de bimatoprosta (valor de leitura do pico DSC de 79oC). Ao reproduzir o método, não tivemos sucesso para obter a forma cristalina de ponto de fusão elevado de bimatoprosta.
[79] A US 2009/0163596 descreve a forma cristalina I. de bima-toprosta e sua preparação. A forma cristalina I. de bimatoprosta é ca-racterizada por seu ponto de fusão (62-64oC), pela DSC, difração de raios X e investigação de IR. A US 2009/0163596 descreve em deta- lhes o processo de cristalização, tal como o processo de dissolução (em um solvente orgânico ou na mistura de um solvente de dissolução e precipitação orgânico a uma temperatura próxima do ponto de ebulição), o processo de esfriamento, a separação dos cristais precipitados do líquido-mãe e o processo de secagem (no vácuo a baixa temperatura). A forma cristalina de ponto de fusão elevado (valor de leitura do pico DSC de 79oC) de bimatoprosta não pode ser preparada através dos métodos descritos na US 2009/0163596.
[80] Pelo processo da invenção, é possível preparar a forma cristalina II. de ponto de fusão elevado, quimicamente e termodinami- camente estável de bimatoprosta (= forma cristalina de ponto de fusão elevado (valor de leitura do pico de DSC de 79oC)), que é livre da forma cristalina I. A forma II. é caracterizada por seu ponto de fusão (72- 78oC), pela investigação da DSC e pela difração de pó IR e de raios X.
[81] A essência do processo é que a forma II. pura termodina- micamente estável é preparada a partir de uma mistura de reação con-tendo bimatoprosta depois do processamento e evaporação ou a partir de qualquer forma cristalina ou não cristalina de bimatoprosta ou a partir de suas misturas de qualquer proporção, através de cristalização de um solvente prótico ou do tipo do éter. O processo de cristalização é o seguinte: à bimatoprosta crua cristalina ou oleosa adiciona-se a quantidade calculada do solvente, depois essa é secada e exposta pe-riodicamente ao efeito mecânico.
[82] De acordo com o exposto acima, nossa invenção se refere a um processo para a preparação da forma II. de bimatoprosta da fór-mula (IB), caracterizado em que a uma mistura de reação contendo bimatoprosta, depois da elaboração e evaporação ou a qualquer forma cristalina ou não cristalina de bimatoprosta ou às suas misturas de qualquer proporção, adiciona-se a quantidade calculada de um solvente do tipo do éter ou prótico, caso desejado, a mistura resultante é ex- posta ao efeito mecânico, depois essa é secada e homogeneizada.
[83] O ponto de fusão da forma cristalina II., obtida no processo acima é entre 72-78oC, o pico endotérmico, com base na investigação de DSC, é entre 73-79oC e o calor de fusão é maior de 75 J/g.
[84] As Figuras VI., VIII. e IV. respectivamente, apresentam a curva DSC, a curva de difração de pó de raios X e o espectro IR da forma cristalina II. obtida no processo de acordo com a invenção.
[85] As Figuras V., VII. e III respectivamente, apresentam a curva DSC, a curva de difração de pó de raios X e o espectro IR da forma cristalina I.
[86] No processo de acordo com a invenção, usamos quantidade calculada, favoravelmente 20-60% em massa, preferivelmente 35% em massa, de quantidade de solvente prótico, em particular, álcoois, tais como metanol, etanol e/ou água. A água é preferivelmente usada como solvente prótico.
[87] Como efeito mecânico aplicamos a agitação ou raspagem ou ambas. O solvente adicionado é removido através de secagem. A secagem é efetuada a uma temperatura entre (-) 60oC e 70oC, em par-ticular, a 35oC, no vácuo.
[88] Como solvente do tipo do éter, aplica-se a quantidade calculada, preferivelmente 2000-8000% em massa, de quantidade de éter dimetílico, éter dietílico, éter di-isopropílico, preferivelmente éter dietíli- co. O solvente adicionado é removido através de secagem. A secagem é efetuada a baixa temperatura, preferivelmente entre 0-(-)50oC pas-sandoatravés de gás de nitrogênio.
[89] A identificação dos produtos foi realizada com o auxílio dos seguintes instrumentos analíticos:
[90] O espectro de RMN foi gravado por meio do instrument Bruker-Avance III-500 MHz, as curvas de DSC por meio do instrumento Mettler-Toledo DSC 1/700, os espectros IR por meio do espectrô- metro de Perkin-Elmer 400 FT-IR, espectros MS por meio do instru-mento Simadzu LC-MS-IT-TOF. Os pontos de fusão foram determinados por meio do aparelho de Büchi Melting Point B-545.
[91] Outros detalhes da invenção são descritos nos exemplos,sem limitar a invenção aos exemplos.
[92] O grupo lactona de 55 g de éster ((3aR,4R,5R,6aS)-hexa-hidro-4-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-penten-1-il]-2-oxo-2H-ciclo-penta[b]furan- 5-ílico) do ácido [1,1’-bifenil]-4-carboxílico (PPB-lactoltriol) é reduzido em 100 ml de solvente de tetra-hidrofurano (THF) a (-)65 - (-) 85oC com a solução de hexano de 422 ml de hidreto de di-isobutil alumínio (DIBAL-H). A mistura de reação é destruída com solução de NaHSO4, a fase aquosa é extraída com acetato de etila, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 e o solvente é removido a 40- 50oC. O material cru é evaporado para obter 46,2 g de óleo.
[94] Do óleo cru depois da cristalização em éter terc-butil metíli-co (TBME): mistura de hexano, são obtidos 41,6 g de cristais brancos.
[95] Ponto de fusão: 91,1-91,7oC.
[96] Espectro IR do lactoltriol do exemplo 1a. é mostrado na Figura 1
[97] Dados de RMN 1H e 13C:1 Sobreposição dos sinais de RMN 1H (o número entre colchetes significa o número de posição do grupo de sinal no espectro RMP, di-reção: no sentido decrescente dos deslocamentos)2 * sobre posição dos sinais de RMN 13C com o multipleto do solvente DMSO.
[98] 46,2 g de óleo de éster (3aR,4R,5R,6aS)-hexa-hidro-4-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-penten-1-il]-2-hidroxi-2H-ciclo-penta[b]furan-5-ílico) do ácido [1,1’-bifenil]-e-carboxílico (PPB- lactoltriol) são dissolvidos em 230 ml de metanol e depois de adicionar 6,6 g de K2CO3, o óleo é desacilado a 35-45oC. O pH da mistura de reação é ajustado para 7-8 a (-)5-0oC com solução de ácido fosfórico 0,5 M. Os cristais precipitados são separados por filtração e lavados com mistura de metanol:água. A lixívia-mãe é evaporada, extraída com acetato de etila, a fase orgânica é secada sobre Na2SO4, o material de secagem é separado por filtração e o produto é cristalizado adicionando hexano. São obtidos 26 g de material cristalino branco.
[99] Fórmula estrutural do produto:
* Sobreposição dos sinais de RMN 1H. (O número entre colchetessignifica o número de posição do grupo de sinal no espectro RMP, di-reção: no sentido decrescente de deslocamento).
[100] c1’.) 108 g de brometo de 4-carboxibutilfosfônio (KBFBr) são dissolvidos em 800 ml de THF e a solução é esfriada a 0 - (-5)oC. A essa solução adicionam-se inicialmente 91 g de terc-butilato de po tássio (KOtBu) e em seguida, depois de agitar e esfriar a (-10) - (- 15)oC, adiciona-se a solução de 25 g de lactoltriol em THF. Quando a conversão esperada é obtida, a mistura de reação é destruída com água, depois é adicionado EtOAc. A fase aquosa é lavada com EtOAc. A camada aquosa é acidificada com solução de NaHSO4 para pH=2 e extraída com EtOAc. A fase orgânica unida é lavada com 15% de solução de NaCl, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo é cristalizado a partir da mistura de acetato de etila e éter di- isopropílico. Os cristais são separados por filtração e lavados, a solução do filtrado é evaporada. O óleo amarelo resultante é purificado por cromatografia em sílica gel usando eluente de éter di-isopropílico - acetona. Obtêm-se 25,5 g de óleo.
[101] O espectro de IR do ácido de bimatoprosta obtido é mos trado na Figura II.
[102] c2.) O produto obtido no exemplo 1/c1.) é dissolvido em 60 ml de acetato de isopropila e com agitação, são adicionados 40 ml de éter dietílico. Uma pequena quantidade de cristal de semeadura de ácido de bimatoprosta é adicionada à mistura de reação. Com agitação, cerca de 60 ml de éter di-isopropílico gradualmente esfriados a 0oC são adicionados a essa mistura de reação. A suspensão é agitada nessa temperatura durante a noite, em seguida, essa é filtrada e lavada com éter di-isopropílico e secada sob vácuo. Obtêm-se 20,4 g de ácido de bimatoprosta cristalino.
[103] A curva DSC do ácido de bimatoprosta obtido é mostrada na Figura X e a curva de difração de pó de raios X, na Figura IX.
[104] Fórmula estrutural do produto: M; 388,51C23H32O5Ponto de fusão: 63,0-65,5oCDados de RMN 1H e 13C:* Sinais de RMN 1H parcialmente ou totalmente sobrepostos. (O número entre colchetes significa o número de posição do grupo de sinal no espectro RMP, direção: no sentido decrescente do deslocamento).
[105] 27,5 g de ácido de bimatoprosta do exemplo 1/c2.) são dissolvidos em 270 ml de THF e a esses são adicionados, à temperatura ambiente, 13,7 g de N,N’-di-isopropilcarbodi-imida seguidos de 13,7 g N-hidroxissuccinimida. A mistura é agitada nessa temperatura e depois é vertida sobre a mistura de solução de NaHSO4 1N e éter terc-butil metílico (TBME). As fases são separadas. A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N, a fase aquosa-alcalina é extraída com TBME. A fase orgânica unida é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo é cristalizado a partir da mistura de hexano : acetonitri- la para obter 30,04 g de material cristalino branco.
[107] 3.) 27,5 g de ácido de bimatoprosta do exemplo 1/c1.) sãodissolvidos em 270 ml de THF e a essa solução são adicionados, à temperatura ambiente, 11,5 g de carbonato de potássio e 19,6 g de carbonato de N,N’-dissuccinimidila. A mistura de reação é gradualmente aquecida a 60oC com agitação e depois essa é vertida sobre a mistura da solução de NaHSO4 1N e éter terc-butil metílico (TBME). As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N e a fase aquosa-alcalina é extraída com TBME. A fase orgânica unida é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduoé cristalizado a partir da mistura de hexano : acetona para obter 30,9 g de material cristalino branco. Produto: * RMN 13C sobreposto pelo sinal de DMSO. **. ***, +, ++, +++, #: sinais de RMN 1sobrepostos.
[108] 2 g de ácido de bimatoprosta são dissolvidos em 20 ml de THF e a essa solução são adicionados, à temperatura ambiente, 1 g de N-hidroxi-ftalimida e 1 m de N,N’-di-isopropilcarbodi-imida. A mistura de reação é agitada por 2 horas e depois essa é vertida sobre a mistura de solução de NaHSO4 1N e éter terc-butil metílico (TBME). As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N e a fase aquosa-alcalina é extraída com TBME. A fase orgânica unida é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resí-duoé cristalizado a partir de mistura de hexano : acetona para obter 1,5 g de material cristalino branco. Produto:
$RMN 13C sobreposto pelo sinal de DMSO. $$Sobreposto pelos sinais de RMN 13C. *, **, ***, +, ++: sinais de RMN 1H sobrepostos.
[109] 27,5 g de ácido de bimatoprosta são dissolvidos em 270 ml de THF e à solução são adicionados, à temperatura ambiente, 13,7 g de N,N’-di-isopropilcarbodi-imida e depois 13,7 g de N-hidroxissuccinimida. A mistura é agitada à temperatura ambiente. O éster ativado resultante não é isolado. éster ativadoC27H35NO7M=485,58
[110] Depois de completar a formação do éster, 70 ml de etilami-na 2M em solução de THF são adicionados à mistura de reação. A mistura é agitada até ser obtida a conversão esperada, depois essa é vertida sobre a mistura da solução de NaHSO4 1N e éter terc-butil me- tílico (TBME). As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N e a fase aquosa-alcalina é extraída com TBME. A fase orgânica unida é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para obter 25,4 g de óleo.
[111] 27,5 g de ácido de bimatoprosta são dissolvidos em 270 ml de THF e a essa solução são adicionados, à temperatura ambiente, 11,5 g de carbonato de potássio e 19,6 g de carbonato de N,N’- dissuccinimidila. A mistura de reação é gradualmente aquecida a 60oC com agitação. O éster ativado resultante não é isolado. éster ativadoC27H35NO7M=485,58
[112] Depois da formação do éster ativado, são adicionados 70 ml de etilamina 2M em solução de THF à mistura de reação. Quando a reação está concluída, a mistura é vertida sobre a mistura de solução de NaHSO4 1N e EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N, a fase aquosa-alcalina é extraída com EtOAc. A fase orgânica unida é lavada com solução de NaCl e secada sobre Na2SO4. O material de secagem é separado por filtração, o filtrado é evaporado para obter 25,7 g de óleo.
[113] 27,5 g de ácido de bimatoprosta são dissolvidos em 270 ml de piridina e adicionados 13,7 g de 1,1’-carbonildi-imidazol. A mistura é agitada a 20-25oC até se realizar a formação da amida ativada. A amida ativada resultante não é isolada.amida ativadaC26H34N2O4 M=438,57
[114] 70 ml de etilamina 2M em solução de THF são adicionados à mistura de reação à temperatura ambiente e a mistura é agitada até se obter a conversão esperada. A seguir, a mistura é vertida sobre a mistura da solução de NaHSO4 1N e éter terc-butil metílico (TBME). As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N e a fase aquosa-alcalina é extraída com TBME. A fase orgânica unida é secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado é evapora-do para obter 23,82 g de óleo.
[115] 30,9 g do éster ativado de acordo com o exemplo 3, são dissolvidos em 270 ml de THF e a essa solução são adicionados 70 ml de etilamina 2M dissolvidos em THF. Depois da conclusão da reação, a mistura é vertida sobre a mistura da solução de NaHSO4 1N e EtO- Ac. A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N. A fase aquosa-alcalina é extraída com EtOAc. A fase orgânica unida é lavada com solução de NaCl e secada sobre Na2SO4. O material de secagem é separado por filtração e o filtrado é evaporado. Ao óleo resultante são adicionados 35% em massa, de água e o produto é cristalizado. Obtêm-se 24,8 g de cristais de bimatoprosta branco com uma pureza superior a 99,5%.
[116] 2,00 g de ácido de bimatoprosta são dissolvidos em 20 ml de tetra-hidrofurano (THF) e a 30oC são inicialmente adicionados 1,29 g de cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio (DMC) e 1,44 ml de trie- tilamina, então depois de agitar por 10 minutos, são adicionados 2,57 ml de etilamina 2M em solução de THF. A mistura de reação é gradualmente aquecida a 70oC dentro de uma hora e a mistura é agitada nessa temperatura até o material de partida desaparecer (aproximadamente 1 hora). A reação é acompanhada por meio de TLC.
[117] Depois da conclusão da reação, a mistura é vertida sobre a mistura de solução de NaHSO4 1N e acetato de isopropila (iPrOAc). A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 1N, a fase aquosa- alcalina é extraída com iPrOAc. A fase orgânica unida é lavada com solução de NaCl e secada sobre Na2SO4. O material de secagem é separado por filtração e o filtrado é evaporado para obter 1,41 g de óleo.
[118] Ao óleo de bimatoprosta preparado de acordo com o Exemplo 6, é adicionada uma quantidade de 35% em massa, de água purificada. A mistura é intensamente agitada e depois é secada no vácuo a uma temperatura máxima de 35oC, sendo que a cada 2 horas a mistura é agitada e raspada. Depois de completar a secagem, a misturaé homogeneizada. O espectro IR deste produto é mostrado na Figura IV e a curva DSC deste produto é mostrada na Figura VI. A curva de difração de raios X da forma II produzida é mostrada na Figura VIII. Rendimento: 96,9%Ponto de fusão: 78oCDSC inicial: 73,56oC.
[119] A bimatoprosta crua preparada de acordo com o exemplo 5, é dissolvida com aquecimento em quantidade 3000 vezes maior de éter dietílico. Em seguida, o solvente é removido a (-)20-(-)30oC pas-sando lentamente através de gás de nitrogênio. Os cristais resultantes são homogeneizados ou inicialmente expostos ao efeito mecânico e depois homogeneizados.Rendimento: 94,4%Ponto de fusão: 75,9oCDSC inicial: 72,92oC.
[120] À bimatoprosta crua preparada de acordo com o Exemplo 6, é adicionada uma quantidade de 35% em massa, de metanol. A mistura é intensamente agitada e depois é secada no vácuo a uma temperatura máxima de 35oC, sendo que a cada 2 horas a mistura é agitada e raspada. Depois de completar a secagem, a mistura é ho-mogeneizada.Rendimento: 95,8%Ponto de fusão: 77,2oCDSC inicial: 73,07oC.
[121] À bimatoprosta crua preparada de acordo com o Exemplo 6, é adicionada uma quantidade de 17,5% em massa, de água purificada e 17,5% em massa, de etanol. A mistura é intensamente agitada e depois é secada no vácuo a uma temperatura máxima de 35oC, sendo que a cada 2 horas a mistura é agitada e raspada. Depois de completar a secagem, a mistura é homogeneizada.Rendimento: 92,3%Ponto de fusão: 72,9oCDSC inicial: 72,96oC
[122] 5,2 g de bimatoprosta crua são cristalizadas a partir de 106g de acetonitrila: a mistura é aquecida à temperatura próxima do ponto de ebulição, a solução quente é esfriada à temperatura ambiente e a mistura é agitada nessa temperatura durante 1 hora, depois a 0-5oC durante 2 horas. Os cristais precipitados são separados por filtração, lavados com 20 g de acetonitrila fria (0-5oC) e secados no vácuo a 0- 5oC durante 1 hora, à temperatura ambiente durante meia hora e a 30- 40oC durante 2 horas.
[123] Obtêm-se 4,3 g da forma cristalina I. de bimatoprosta. Seuespectro IR é mostrado na Figura III, sua curva DSC é mostrada na Figura V e sua curva de difração de raios X da forma I é mostrada na Figura VII.Rendimento: 83%Ponto de fusão: 62,1oCDSC inicial: 63,61oC
[124] À forma cristalina I. de bimatoprosta preparada de acordocom o exemplo 14a., é adicionada uma quantidade de 35% em massa, de água purificada. A mistura é intensamente agitada e depois é secada no vácuo a temperatura máxima de 35oC, sendo que a cada 2 horas a mistura é agitada e raspada. Depois da completa secagem, a mistura é homogeneizada.Rendimento: 97,3%Ponto de fusão: 77,7oCDSC inicial: 73,14oC
[125] A uma mistura 50%-50% da forma cristalina II. e I. de bima-toprosta, é adicionada uma quantidade de 35% em massa, de água purificada. A mistura é intensamente agitada e depois é secada no vácuo a temperatura máxima de 35oC, sendo que a cada 2 horas a misturaé agitada e raspada. Depois da completa secagem, a mistura é homogeneizada.Rendimento: 97,6%Ponto de fusão: 78,2oCDSC inicial: 73,77oC
Claims (13)
1. Processo para a preparação da forma cristalina II de bi- matoprosta da fórmula (IB)caracterizado pelo fato de que a uma mistura de reação contendo bimatoprosta, depois da elaboração e evaporação ou a qualquer forma cristalina ou não cristalina de bimatoprosta ou às suas misturas de qualquer proporção, é adicionada uma quantidade calculada de um solvente do tipo do éter ou prótico, caso desejado, essa é exposta a efeito mecânico e depois é secada e homogeneizada.
2. Forma cristalina II de bimatoprosta da fórmula (IB) como definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser preparada pelo processo como definido na reivindicação 1, tendo ponto de fusão entre 72 e 78oC.
3. Forma cristalina II de bimatoprosta da fórmula (IB) como definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser preparada pelo processo como definido na reivindicação 1, tendo, com base na investigação de DSC, pico endotérmico entre 72 e 79oC e calor de fusão superior a 75 J/g.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de aplicar uma quantidade de 20 a 60% em massa, preferivelmente uma quantidade de 35% em massa, de solvente prótico.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que álcoois e/ou água são usados como solventes próti- cos.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o metanol ou etanol é usado como álcool.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a água é usada como solvente prótico.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de aplicar uma quantidade de 2000-8000% em massa de solvente do tipo do éter.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o éter dimetílico, éter dietílico, éter di-isopropílico são usados como solventes do tipo do éter.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a agitação ou raspagem ou ambas são aplicadas como efeito mecânico.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente adicionado é removido através de secagem.
12. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 11, caracterizado pelo fato de que a secagem é efetuada no vácuo, a uma temperatura entre (-) 60oC e 70oC.
13. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 11, caracterizado pelo fato de que a secagem é efetuada a baixa temperatura, preferivelmente entre 0-(-)50oC, passando através de gás de nitrogênio.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1100291A HU230703B1 (hu) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | Új eljárás prosztaglandin amidok előállítására |
HUP1100291 | 2011-06-02 | ||
HU1100292A HU231134B1 (hu) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | Eljárás a bimatoprost kémiailag stabil új kristályformájának előállítására |
HUP1100292 | 2011-06-02 | ||
PCT/HU2012/000045 WO2012164324A1 (en) | 2011-06-02 | 2012-05-25 | Novel processes for the preparation of prostaglandin amides |
BR112013030973-3A BR112013030973B1 (pt) | 2011-06-02 | 2012-05-25 | Processo para a preparação de amidas de prostaglandina |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR122021008918B1 true BR122021008918B1 (pt) | 2021-08-10 |
Family
ID=89990312
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122021008918-3A BR122021008918B1 (pt) | 2011-06-02 | 2012-05-25 | Forma cristalina ii de bimatoproposta e processo para a preparação da mesma |
BR122021008946-9A BR122021008946B1 (pt) | 2011-06-02 | 2012-05-25 | Composto em sua forma cristalina e processo para a preparação do mesmo |
BR112013030973-3A BR112013030973B1 (pt) | 2011-06-02 | 2012-05-25 | Processo para a preparação de amidas de prostaglandina |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122021008946-9A BR122021008946B1 (pt) | 2011-06-02 | 2012-05-25 | Composto em sua forma cristalina e processo para a preparação do mesmo |
BR112013030973-3A BR112013030973B1 (pt) | 2011-06-02 | 2012-05-25 | Processo para a preparação de amidas de prostaglandina |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9238621B2 (pt) |
EP (1) | EP2723714B1 (pt) |
JP (3) | JP6212485B2 (pt) |
KR (3) | KR102038048B1 (pt) |
CN (4) | CN106349138A (pt) |
BR (3) | BR122021008918B1 (pt) |
CA (3) | CA3209613A1 (pt) |
ES (1) | ES2636756T3 (pt) |
HU (1) | HUE033642T2 (pt) |
IL (1) | IL229647A (pt) |
MX (1) | MX341839B (pt) |
PL (1) | PL2723714T3 (pt) |
PT (1) | PT2723714T (pt) |
RU (1) | RU2618223C2 (pt) |
TW (3) | TWI653222B (pt) |
WO (1) | WO2012164324A1 (pt) |
ZA (1) | ZA201309357B (pt) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU231203B1 (hu) | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
ES2752028T3 (es) | 2012-10-26 | 2020-04-02 | Forsight Vision5 Inc | Sistema oftálmico para la liberación sostenida del fármaco en el ojo |
US9120738B2 (en) | 2012-12-28 | 2015-09-01 | Allergan, Inc. | Crystalline forms of bimatoprost acid, methods for preparation, and methods for use thereof |
US9447014B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-09-20 | Allergan, Inc. | Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form, methods for preparation, and methods for use thereof |
HU231214B1 (hu) * | 2014-03-13 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására |
WO2015199729A1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Allergan, Inc. | Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form 1, methods for preparation, and methods for use thereof |
US10273206B2 (en) | 2014-06-27 | 2019-04-30 | Allergan, Inc. | Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form 1, methods for preparation, and methods for use thereof |
US20160296532A1 (en) | 2015-04-13 | 2016-10-13 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent |
HU231185B1 (hu) * | 2017-07-11 | 2021-07-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására |
CN113548993B (zh) * | 2021-09-01 | 2022-05-27 | 河北化工医药职业技术学院 | 一种卡前列素的制备方法 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3954741A (en) * | 1972-06-07 | 1976-05-04 | Pfizer Inc. | N-substituted prostaglandin carboxamides |
US3984424A (en) * | 1972-11-08 | 1976-10-05 | Pfizer Inc. | P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins |
HU171155B (hu) * | 1973-04-30 | 1977-11-28 | Pfizer | Sposob poluchenija oksa-prostaglandinov |
HU175889B (en) | 1976-04-08 | 1980-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New process for preparing lactol-alcohol derivatives |
HU175217B (hu) * | 1977-08-03 | 1980-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Novyj sposob poluchenija biciklicheskikh laktol-metil-ehfirov |
HU178202B (en) * | 1977-09-26 | 1982-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new,optically active and racemic bicyclic acetals and merkaptals |
FR2550799B1 (fr) * | 1983-08-17 | 1986-02-21 | Commissariat Energie Atomique | Compose marque par une enzyme, son procede de preparation et son utilisation en enzymoimmunologie |
ATE227576T1 (de) * | 1988-09-06 | 2002-11-15 | Pharmacia Ab | Prostaglandinderivate zur behandlung des grünen stars oder einer okularen hypertension |
SE9002596D0 (sv) * | 1990-08-08 | 1990-08-08 | Pharmacia Ab | A method for synthesis of prostaglandin derivatives |
US5359095A (en) | 1990-08-08 | 1994-10-25 | Pharmacia Ab | Method for synthesis of prostaglandin derivatives |
GB9025509D0 (en) * | 1990-11-23 | 1991-01-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
HU212570B (en) * | 1991-06-24 | 1996-08-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester |
US5409911A (en) * | 1992-09-11 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin analog for treating osteoporosis |
US5352708A (en) | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
JPH10298446A (ja) * | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Mitsui Chem Inc | 黄色建染染料の製造方法 |
IL143477A (en) | 2001-05-31 | 2009-07-20 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives |
US7166730B2 (en) * | 2000-01-27 | 2007-01-23 | Fine Tech Laboratories, Ltd | Process for the preparation of prostaglandin derivatives |
KR100602549B1 (ko) * | 2001-07-17 | 2006-07-20 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 라타노프로스트 제조를 위한 방법 |
DE10226942A1 (de) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Symrise Gmbh & Co Kg | Verwendung von Mandelsäurealkylamiden als Aromastoffe |
CN101712657A (zh) * | 2003-02-26 | 2010-05-26 | 万有制药株式会社 | 杂芳基氨基甲酰基苯衍生物 |
GB0329379D0 (en) * | 2003-12-19 | 2004-01-21 | Johnson Matthey Plc | Prostaglandin synthesis |
FR2889523B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
IL177762A0 (en) | 2006-08-29 | 2006-12-31 | Arieh Gutman | Bimatoprost crystalline form i |
AR071312A1 (es) * | 2008-04-09 | 2010-06-09 | Scinopharm Taiwan Ltd | Proceso para la preparacion de analogos de prostaglandina y sus intermediarios |
EP2135860A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Sandoz AG | Improved process for the production of bimatoprost |
GB0819182D0 (en) * | 2008-10-20 | 2008-11-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms |
US8722739B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
CA2739571A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-08-26 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
EP2410031B1 (en) * | 2009-03-16 | 2019-04-24 | Nissan Chemical Corporation | Base material for spraying comprising low-molecular gelling agent |
WO2011005505A2 (en) * | 2009-06-22 | 2011-01-13 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for the purification of prostaglandins |
GB0911000D0 (en) * | 2009-06-25 | 2009-08-12 | Givaudan Sa | Compounds |
AU2009354014B2 (en) * | 2009-10-16 | 2014-08-28 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Process for the preparation of F-series prostaglandins |
EP2497766A4 (en) | 2009-11-02 | 2014-10-15 | Shanghai Techwell Biopharm Co | CRYSTALLINE FORM OF BIMATOPROST AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR AND USE THEREOF |
US20120209011A1 (en) | 2009-11-05 | 2012-08-16 | Chandrashekar Aswathanarayanappa | novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof |
AU2010321831B2 (en) * | 2009-11-23 | 2016-07-07 | Allergan, Inc. | 7-[3,5-dihydroxy-2- (3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-enyl)- cyclopentyl]-N-ethyl-hept-5-enamide (bimatoprost) in crystalline form II, methods for preparation, and methods for use thereof |
EP2495235B1 (en) * | 2011-03-04 | 2015-08-05 | Newchem S.p.A. | Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof |
HU231203B1 (hu) * | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
-
2012
- 2012-05-25 EP EP12730027.5A patent/EP2723714B1/en active Active
- 2012-05-25 HU HUE12730027A patent/HUE033642T2/en unknown
- 2012-05-25 BR BR122021008918-3A patent/BR122021008918B1/pt active IP Right Grant
- 2012-05-25 CA CA3209613A patent/CA3209613A1/en active Pending
- 2012-05-25 PT PT127300275T patent/PT2723714T/pt unknown
- 2012-05-25 CA CA3094762A patent/CA3094762C/en active Active
- 2012-05-25 MX MX2013014034A patent/MX341839B/es active IP Right Grant
- 2012-05-25 KR KR1020147000085A patent/KR102038048B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-25 PL PL12730027T patent/PL2723714T3/pl unknown
- 2012-05-25 CN CN201610630836.9A patent/CN106349138A/zh active Pending
- 2012-05-25 KR KR1020197031340A patent/KR102135550B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-25 CN CN201280027006.7A patent/CN103649047B/zh active Active
- 2012-05-25 ES ES12730027.5T patent/ES2636756T3/es active Active
- 2012-05-25 RU RU2013158952A patent/RU2618223C2/ru active
- 2012-05-25 JP JP2014513258A patent/JP6212485B2/ja active Active
- 2012-05-25 CN CN201610603047.6A patent/CN106316910A/zh active Pending
- 2012-05-25 CN CN201610657048.9A patent/CN106278982B/zh active Active
- 2012-05-25 US US14/123,497 patent/US9238621B2/en active Active
- 2012-05-25 BR BR122021008946-9A patent/BR122021008946B1/pt active IP Right Grant
- 2012-05-25 BR BR112013030973-3A patent/BR112013030973B1/pt active IP Right Grant
- 2012-05-25 WO PCT/HU2012/000045 patent/WO2012164324A1/en active Application Filing
- 2012-05-25 CA CA2837261A patent/CA2837261C/en active Active
- 2012-05-25 KR KR1020207019850A patent/KR102277188B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-01 TW TW105137755A patent/TWI653222B/zh active
- 2012-06-01 TW TW101119665A patent/TWI632131B/zh active
- 2012-06-01 TW TW105137756A patent/TWI653223B/zh active
-
2013
- 2013-11-26 IL IL229647A patent/IL229647A/en active IP Right Grant
- 2013-12-11 ZA ZA2013/09357A patent/ZA201309357B/en unknown
-
2015
- 2015-12-10 US US14/965,515 patent/US9856213B2/en active Active
- 2015-12-10 US US14/965,489 patent/US9573892B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-02 JP JP2016234694A patent/JP6693859B2/ja active Active
- 2016-12-02 JP JP2016234693A patent/JP6487410B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR122021008918B1 (pt) | Forma cristalina ii de bimatoproposta e processo para a preparação da mesma | |
JP5696043B2 (ja) | オロパタジンの製造方法および中間体 | |
CA3014745C (en) | Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine salt | |
CA1232614A (en) | Crystalline salts of l or (s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine esters and process | |
EP2448916B1 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives | |
ES2636817T3 (es) | Procedimiento de síntesis de una hidracina útil en el tratamiento del virus del papiloma | |
WO2010000282A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-phenyl-n-(4-piperidinyl) amidsalzen | |
SI8010058A8 (sl) | Postopek za prodobivanje 6,7-dimetoksi-4-amino-2-/4-(2-furoil)-piperazinil/-kinazolin klorhidrata z antihipertenzivnim učinkom |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/05/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |