SI8010058A8

SI8010058A8 - Postopek za prodobivanje 6,7-dimetoksi-4-amino-2-/4-(2-furoil)-piperazinil/-kinazolin klorhidrata z antihipertenzivnim učinkom

Info

Publication number: SI8010058A8
Application number: SI8010058A
Authority: SI
Inventors: Erkki Juhani Honkanen; Aino Kyllikki Pippuri; Pekka Juhani Kairisalo; Heinrich Thaler; Maija Katriina Koivisto; Sirpa Anneli Tuomi
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1979-01-31
Filing date: 1980-01-10
Publication date: 1997-02-28

Description

1. Oblast tehnike

Pronalazak je Iz oblasti organske hsmije, bliže heterociklične hemije. Prema Internacionalnoj klasifikaciji spada u grupu C07D 405/14.

u SF 76 3614. Uporsdjivanjem ovog postupka sa postupkom iz sadašnjeg pronalaska očigledno je da oba postupka koriste kao polazni inaterijal formule II, ali se clklizacija postiže različitim postupcima. Prema postupku iz sadašnjeg pronalaska prazosin hlorhidrat ae dobiva u dobrom prinosu (93-95%) I u veoma čietom obliku (čistoča 99,7-99,8%).

2. Tehnički problem

Pronalazak se odnosi na novi, poboljšani postupak za proizvodnju 6,7-dlmetokal-4-amlno-2-/4-(2-furoll)-1 · plperazlnil/hinazolln hlorhidrata, tj. prazosin hlorhidrata, formule:

3. Stanje tehnike

Raniji postupci za dobivanje prezosina su opisani u sledečim patentima, na primer: US 5 511 836, NL 72 06067 i DT 2457911.

U praktičnem izvodjenju pomenutih postupaka sa, medjutim, javijaju mnoge tehničke teškoče. Osim toga, upotrebom ovih postupaka, prinos je prilično nizak i prečiščavanje proizvoda je teško. U postupku za dobivanje prazosina prema Finskom patentu SF 76 3614, nedostaci koji se javijaju u prethodnim postupcima su znatno otklonjeni a istovremeno je i prinos povečan.

4. Opis rešenja

Sada je sa iznenadjenjem zapaženo da prinos prazosina, i istovremeno čistoča proizvoda, mogu da se značajno poboljšaju i dobivanje i postupci prečiščevanja mogu da se uproste, ako se gornja reakcija zatvaranja prstena hinazolina vrši uz veliki višak upotrebljenog amonijum hlorida, prema ovom pronalasku, umssto gasovitog amonijaka. U ovom slučaju, za izvodjenje reakcije nije potreban alkalni katalizator (natrijum amid itd.). Osim toga, željeni prazosin hlorhidrat se dobija direktno u reakciji, sa veoma dobrim prinosom (93-95%). Čistoča sirovog proizvoda je takodje veoma visoka, oko 99.5%. Željeni stepen čistoče (99.7 - 99.8%) se dobija proštom kristalizacijom ovog sirovog proizvoda. Ukupan prinos je u ovom slučaju 85-86%.

Postupak za dobijanje prazosin hlorhidrata prema pronalasku predstavlja veoma značajan napredak u odnosu na poznate postupke.

Polazno jedinjenje, metil-N-(3,4-dimetoksi-6-cijanofenil)-/4-(2furoil)-1-piperazinil/-tioformidat formule (II)

U postupku za dobivanje prazosina prema SF 76 3614, zatvaranje hinazolinskog prstena se vrši intramolekularno upotrebom, kao polaznog materijala, metil-N-(3,4-dimetoksi-6cijanofenil)-/4-(2-furoil)-1-piperazinil/tioformamidata, formule (II). Ovo jedinjenje reaguje sa amonijakom u formamidu, u prisustvu alkainog katalizatora kao što je natrijum amid, prema sledečoj reakcionoj formuli:

N “ C I

SCH

N - Ct/ 3

U ovom postupku, prinos prazosina je 40-50% sirovog proizvoda čistoče 95-97%. Posle toga se proizvod mora prevesti u hlorhidrat, koji ustvari predstavlja lek, i mora se kristalisavati nekoliko puta pre nego što se dobije zahtevana čistoča za upotrebu u medicini (99.7-99.8%). Pritom ukupan prinos opada na oko 35%.

Najbliži ranije poznat postupak za dobivanje prazosina opisan je zagreva se na povišenoj temperaturi od 100 do 140°C, poželjno oko 120°C, u toku 15-20 sati, sa velikim viškom amonijum hlorida, u polarnom rastvaraču kao što je formamid, uz dovodjenje gasovitog azota.

Praktično izvodjenje reakcije i separacija i prečiščavanje proizvoda su veoma uproščeni. Osim toga, upotreba natrijum amida, sa kojim je teško raditi u velikim količinama, ovde je izbegnuta.

Kada se koriste amonijak i natrijum amid, reakcija se odvija u alkalnoj sredini, kada se javlja izvesno premeštanje furoil grupa, prisutnih u prazosinskom prstenu sa formil grupama pod uticajem formamida koji se koristi kao rastvarač. S druge strane, amonijum hloridni rastvor je slabo kiseo i pomenuta izmena se teško javlja. Potpuna eliminacija pomenutih nečistoča,obrazovanje pri niškim koncentracijama, se pokazalo kao veoma teško u praksi.

Metil-N-(3,4-dimetoksi-6-cijanofenil)-/4-(2-furoil)-1piperazinii/tioformamidat (ll) se može dobiti sa prinosom od 7075% reakcijom 3,4-dimetoksi-6-aminobenzonitrila sa metil jodidom na način koji je opisan u Finskom patentu SF 76 3613.

---41498

Pronalazak je ilustrovan sledečim primerom:

6,7-dimetoski-4-amino-2-/4-(2-furoil)-1-piperazinil/hinazolin hlorhidrat

275 g (0.66 mola) metil-N-(3,4-dimetoksi-6-cijanofenll)-/4-(2furoil)-1-piperazinil/tioformamidata je rastvoreno u 3000 ml formamida, I uz mešanje je dodato 1375 g (25.7 mola) amonijum hlorida. Posle toga reakciona smeša je zagrevana tokom 15-20 h na 120°C, uz mešanje i dovodjenje gasovitog azota da bi se uklanjao proizvedeni metan tiol (može se absorbovati rastvorom natrijum hipohlorida). Dobiveni prazosln hlorhidrat postepeno kristališe iz reakcione smeše. Pošto je reakcija prestala, u smešu se dodaje 3-4 kg leda. Proizvod se procedi, ispere hladnom vodom i acetonom i osuši. Prinos 254259 g (93-95%). Čistoča 99.5% (Hromatografija pod visokim pritiskom). Proizvod kristališe iz oko 10 lit. smeše vode i etanola (15:50). Prinos 232-235 g (85-86%). Čistoča 99.7-99.8% (Hromatografija pod visokim pritiskom). IR, NMR i maseni spektar proizvoda su identični sa odgovarajučim spektrima prazosin hlorhidrata koji je proizveden postupcima opisanim u ranijoj literaturi.

pritiskom). Proizvod kristališe iz oko 10 lit. smeše vode i etanola (15:50). Prinos 232-235 g (85-86%). Čistoča 99.7-99.8% (Hromatografija pod visokim pritiskom). IR, NMR i maseni spektar proizvoda su identični sa odgovarajučim spektrima prazosin hlorhidrata koji je proizveden postupcima opisanim u ranijoj literaturi.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Postupak za dobivanje 6,7-dimetoksl-4-amlno-2-/4-(2-furoil)1-piperazinil/hinazolln hlorhidrata (sa antihipertenzivnlm efektom) formule:

nhj.rci naznačen time, što se polazno jedinjenje metii-N-(3,4dimetoksi-6-oijanofenil)-/4-(2-furoil)-1-piperazinil/-tloformidat formule (II)

6,7-dimetoksi-4-amino-2-/4-(2-furoil)-1-piperazinil/hinazolin hlorhidrat

275 g (0.66 mola) metil-N-(3,4-dimetoksi-6-cijanofenil)-/4-(2furoil)-1-piperazinil/tioformamidata je rastvoreno u 3000 ml formamida, i uz mešanje je dodato 1375 g (25.7 mola) amonijum hlorida. Posle toga reakciona smeša je zagrevana tokom 15-20 h na 120°C, uz mešanje i dovodjenje gasovitog azota da bi se uklanjao proizvedeni metan tiol (može se absorbovati rastvorom natrijum hipohlorita). Dobiveni prazosin hlorhidrat postepeno kristališe iz reakcione smeše. Pošto je reakcija prestala, u smešu se dodaje 3-4 kg leda. Proizvod se procedi, ispere hladnom vodom i acetonom i osuši. Prinos 254259 g (93-95%). Čistoča 99.5% (Hromatografija pod visokim zagreva na povišenoj temperaturi od 100-140°C, prvenstveno 120°C u toku 15-20 sati sa velikim viškom amonijum hlorida u polarnom rastvaraču kao što js formamld, uz dovodjenje gasovitog azota.
2. Postupak prema zahtevu 1 .naznačen t i m e, što ss amonijum hlorid, koristi u količini od 30-40 mola NH₄CI na 1 mol jedinjenja formule (II).