CN112194606A - 一种n-boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺 - Google Patents

一种n-boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN112194606A
CN112194606A CN201910611272.8A CN201910611272A CN112194606A CN 112194606 A CN112194606 A CN 112194606A CN 201910611272 A CN201910611272 A CN 201910611272A CN 112194606 A CN112194606 A CN 112194606A
Authority
CN
China
Prior art keywords
raw material
main raw
boc
reaction
white solid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910611272.8A
Other languages
English (en)
Inventor
赵小林
赵兵
崔家乙
艾杨保
汪金柱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Nohon Biological Technology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Nohon Biological Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Nohon Biological Technology Co ltd filed Critical Nanjing Nohon Biological Technology Co ltd
Priority to CN201910611272.8A priority Critical patent/CN112194606A/zh
Publication of CN112194606A publication Critical patent/CN112194606A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种N‑BOC‑顺式‑4‑羟基脯氨酸甲酯合成工艺，包括以下步骤：合成步骤（1）；将原料二氯甲烷、4‑羟基‑L‑脯氨酸、DMAP加入2L反应瓶中搅拌；然后将取BOC酸酐慢滴加至反应液中，滴毕，取样，TLC，原料反应完全，处理后在反应液中加入水，在温度20‑30℃的条件下搅拌后进行分液，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩；得白色固体产物；合成步骤（2）；取上述得到的产物，并加入四氢呋喃、DCC加入5L反应瓶中，20‑30℃搅拌反应1小时；然后取甲醇，滴加至反应液中，滴毕，保温；取样，TLC，至反应完全；反应液过滤后收集滤液，减压浓缩至无液体流出，得白色固体粗品加热，收集滤液；收集滤饼；滤饼烘干得白色固体。本发明高质量高收率地制备了产品。

Description

一种N-BOC-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺
技术领域
本发明涉及一种N-BOC-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺。
背景技术
小分子氨基酸类化合物是目前氨基酸及多肽药物研究的一个重要方向，这类药物有较好的临床应用价值和市场前景。N-BOC-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯结构式是：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中作为一个重要的氨基酸衍生物，其在医药、生物方面有广泛的用途。同时，以N-BOC-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料，经一系列改性合成后，改变了其物理、化学性能，以及药物、生理活性等，可以制备一系列的活性药物中间体，如(2S,4S)-BOC-4-(2-萘氧基)-L-脯氨酸、(2S,4R)-BOC-4-(2-萘基甲氧基)-L-脯氨酸、N-BOC-反式-4-氟-L-脯氨酸等重要氨基酸药物。N-BOC-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯作为一个重要的药物中间体，其品质和价格会直接影响下游药物的品质、价格。
目前关于N-BOC-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的合成工艺，国内外并不多。主要有两种合成方案：
（1）以4-羟基-L-脯氨酸为主原料，依次经过羧基甲酯化，氨基BOC保护，合成目标化合物。此方法在第二步合成步骤中，所用的甲酯中间体在强烈条件下会和氨基酸中的氨基反应，生成酰胺杂质，且较难除去。且反应过程中还会有羟基脯氨酸分子间的酯化反应，导致整体收率很低。
（2）以4-羟基-L-脯氨酸为主原料，依次经过氨基BOC保护，羧基甲酯化，合成目标化合物。此方法在甲酯化合成步骤中，因为使用氯化亚砜，反应条件较剧烈，氨基上的BOC保护基会脱掉，使得收率很低。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种N-BOC-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺，通过优化工艺，以4-羟基-L-脯氨酸为原料，先氨基BOC保护，再甲酯化，并在两步反应过程中优化反应条件，高质量高收率地制备了产品。
为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案一种N-BOC-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺，包括以下步骤：合成步骤（1）
Figure 190330DEST_PATH_IMAGE002
；
将原料二氯甲烷、4-羟基-L-脯氨酸、DMAP加入 2L反应瓶中，搅拌9-10分钟；然后将取BOC酸酐并缓慢滴加至反应液中，维持瓶内温度小于等于30℃；滴毕，维持瓶内温度20-30℃搅拌过夜；取样，TLC，原料反应完全，处理后在反应液中加入500g水，在温度20-30℃的条件下搅拌1小时后进行分液，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩；得白色固体产物；
其中合成步骤1的工艺的有益效果是：
1、反应条件温和，没有强酸强碱环境，不会影响产物的手性；
2、催化量的DMAP使得反应在温和条件下就能完全地反应，且产物纯度很高；
3、反应后处理简单，收率较高。
合成步骤（2）
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
取上述合成 步骤（1）的白色固体产物，并加入四氢呋喃、DCC加入5L反应瓶中，20-30℃搅拌反应1小时；然后取甲醇，滴加至反应液中，维持瓶内温度小于等于30℃；滴毕，保温20-30℃反应2小时。取样，TLC，至反应完全；反应液过滤，收集滤液，减压浓缩至无液体流出，得白色固体粗品；
粗品中加入DCM：PE=1:3的混合溶剂，加热至40-45℃，趁热过滤，收集滤液；滤液降温至5-10℃，搅拌析料2小时；减压过滤，收集滤饼；滤饼烘干，得白色固体。
其中合成步骤2的工艺的有益效果是： 反应条件温和，没有破坏BOC基团。
本发明进一步的改进在于：所述合成步骤（2）中得到的滤饼采用红外灯进行烘干。
本发明进一步的改进在于：以所述4-羟基-L-脯氨酸为主原料，二氯甲烷重量为主原料的5-8倍；DAMP为主原料的0.07-0.11倍所述二氯甲烷重量为主原料的5-8倍； DAMP为主原料的0.07-0.11倍；
BOC酸酐为主原料的1.7-1.9倍。
本发明进一步的改进在于：所述合成步骤2中以合成步骤1最终得到的白色固体产物为主原料，其中以四氢呋喃用量为主原料的5-7倍；DCC用量为主原料的0.95-1.1倍；甲醇用量为主原料的0.35-0.50倍， DCM：PE=1:3的混合溶剂用量为主原料的3-4倍。
本发明的有益效果是：工艺简单，反应温和，通过优化工艺，以4-羟基-L-脯氨酸为原料，先氨基BOC保护，再甲酯化，并在两步反应过程中优化反应条件，高质量高收率地制备了产品。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案：一种N-BOC-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺，包括以下步骤：合成步骤（1）
Figure 111013DEST_PATH_IMAGE002
；
将原料二氯甲烷、4-羟基-L-脯氨酸、DMAP加入 2L反应瓶中，搅拌9-10分钟；然后将取BOC酸酐并缓慢滴加至反应液中，维持瓶内温度小于等于30℃；滴毕，维持瓶内温度20-30℃搅拌过夜；取样，TLC，原料反应完全，处理后在反应液中加入水，在温度20-30℃的条件下搅拌1小时后进行分液，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩；得白色固体产物；
合成步骤（2）
Figure 240643DEST_PATH_IMAGE003
；
取上述合成 步骤（1）的白色固体产物，并加入四氢呋喃、DCC加入5L反应瓶中，20-30℃搅拌反应1小时；然后取甲醇，滴加至反应液中，维持瓶内温度小于等于30℃；滴毕，保温20-30℃反应2小时。取样，TLC，至反应完全；反应液过滤，收集滤液，减压浓缩至无液体流出，得白色固体粗品；
粗品中加入DCM：PE=1:3的混合溶剂，加热至40-45℃，趁热过滤，收集滤液；滤液降温至5-10℃，搅拌析料2小时；减压过滤，收集滤饼；滤饼烘干，得白色固体。
所述合成步骤（2）中得到的滤饼采用红外灯进行烘干。
合成步骤（1）中所述4-羟基-L-脯氨酸为主原料，二氯甲烷重量为主原料的5-8倍；DAMP为主原料的0.07-0.11倍所述二氯甲烷重量为主原料的5-8倍； DAMP为主原料的0.07-0.11倍， BOC酸酐为主原料的1.7-1.9倍。
所述合成步骤2中以合成步骤1最终得到的白色固体产物为主原料，其中以四氢呋喃用量为主原料的5-7倍；DCC用量为主原料的0.95-1.1倍；甲醇用量为主原料的0.35-0.50倍， DCM：PE=1:3的混合溶剂用量为主原料的3-4倍。
合成步骤1：
Figure 55015DEST_PATH_IMAGE002
用量：以4-羟基-L-脯氨酸为主原料，重量记为1；
1、二氯甲烷重量为主原料的5-8倍，以6.5倍为最佳；
2、DAMP为主原料的0.07-0.11倍，以0.09倍为最佳；
3、BOC酸酐为主原料的1.7-1.9倍，以1.8倍为最佳；
实施例1
取二氯甲烷850g，4-羟基-L-脯氨酸131g，DMAP 12.2g，加入2L反应瓶中，搅拌10分钟。取BOC酸酐240g，缓慢滴加至反应液中，维持内温30℃以下。滴毕，维持内温20-30℃搅拌过夜。TLC，原料反应完全，处理。反应液中加入500g水，20-30℃搅拌1小时。分液，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得白色固体189.4g，收率82.0%，纯度98.8%。
实施例2
取二氯甲烷8500g，4-羟基-L-脯氨酸1310g，DMAP 122g，加入20L反应瓶中，搅拌15分钟。取BOC酸酐2400g，缓慢滴加至反应液中，维持内温30℃以下。滴毕，维持内温20-30℃搅拌过夜。TLC，原料反应完全，处理。反应液中加入5000g水，20-30℃搅拌1小时。分液，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得白色固体1955g，收率84.7%，纯度98.5%。
合成步骤1的优点：
1、反应条件温和，没有强酸强碱环境，不会影响产物的手性；
2、催化量的DMAP使得反应在温和条件下就能完全地反应，且产物纯度很高；
3、反应后处理简单，收率较高。
合成步骤2：
Figure 346319DEST_PATH_IMAGE003
用量：以第一步产物为主原料，重量记为1；
1、四氢呋喃用量为主原料的5-7倍，以6倍为最佳；
2、DCC用量为主原料的0.95-1.1倍，以0.98倍为最佳；
3、甲醇用量为主原料的0.35-0.50倍，以0.43倍为最佳；
4、DCM/PE=1:3（W/W）的混合溶剂用量为主原料的3-4倍，以3.7倍为最佳。
实施例1
取合成步骤1的产物231g、四氢呋喃1380g、DCC 226g加入5L反应瓶中，20-30℃搅拌反应1小时；取甲醇100g，滴加至反应液中，维持内温30℃以下。滴毕，保温20-30℃反应2小时。取样，TLC，至反应完全。反应液过滤，收集滤液，减压浓缩至无液体流出，得白色固体粗品。粗品中加入DCM/PE=1:3（W/W）的混合溶剂850g，加热至40-45℃，趁热过滤，收集滤液。滤液降温至5-10℃，搅拌析料2小时。减压过滤，收集滤饼。滤饼红外灯烘干，得白色固体211g，收率86.1%，纯度98.4%。
实施例2
取合成步骤1的产物2.31kg、四氢呋喃14kg、DCC 2.26kg加入50L反应釜中，20-30℃搅拌反应1小时。取甲醇1kg，滴加至反应液中，维持内温30℃以下。滴毕，保温20-30℃反应2小时。取样，TLC，至反应完全。反应液过滤，收集滤液，减压浓缩至无液体流出，得白色固体粗品。粗品中加入DCM/PE=1:3（W/W）的混合溶剂8.5kg，加热至40-45℃，趁热过滤，收集滤液。滤液降温至5-10℃，搅拌析料2小时。减压过滤，收集滤饼。滤饼红外灯烘干，得白色固体2185g，收率89.2%，纯度98.2%。
合成步骤2的有益效果：反应条件温和，没有破坏BOC基团；
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种N-BOC-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：合成步骤(1)
Figure RE-FDA0002243400810000011
将原料二氯甲烷、4-羟基-L-脯氨酸、DMAP加入2L反应瓶中，搅拌9-10分钟；然后将取BOC酸酐并缓慢滴加至反应液中，维持瓶内温度小于等于30℃；滴毕，维持瓶内温度20-30℃搅拌过夜；取样，TLC，原料反应完全，处理后在反应液中加入水，在温度20-30℃的条件下搅拌1小时后进行分液，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩；得白色固体产物；
合成步骤(2)
Figure RE-FDA0002243400810000012
取上述合成步骤(1)的白色固体产物，并加入四氢呋喃、DCC加入5L反应瓶中，20-30℃搅拌反应1小时；然后取甲醇，滴加至反应液中，维持瓶内温度小于等于30℃；滴毕，保温20-30℃反应2小时。取样，TLC，至反应完全；反应液过滤，收集滤液，减压浓缩至无液体流出，得白色固体粗品；
粗品中加入DCM：PE＝1:3的混合溶剂，加热至40-45℃，趁热过滤，收集滤液；滤液降温至5-10℃，搅拌析料2小时；减压过滤，收集滤饼；滤饼烘干，得白色固体。
2.一种N-BOC-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺，其特征在于：所述合成步骤(2)中得到的滤饼采用红外灯进行烘干。
3.一种N-BOC-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺，其特征在于：以所述4-羟基-L-脯氨酸为主原料，二氯甲烷重量为主原料的5-8倍；DAMP为主原料的0.07-0.11倍所述二氯甲烷重量为主原料的5-8倍；DAMP为主原料的0.07-0.11倍，BOC酸酐为主原料的1.7-1.9倍。
4.一种N-BOC-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺，其特征在于：所述合成步骤2中以合成步骤1最终得到的白色固体产物为主原料，其中以四氢呋喃用量为主原料的5-7倍；DCC用量为主原料的0.95-1.1倍；甲醇用量为主原料的0.35-0.50倍，DCM：PE＝1:3的混合溶剂用量为主原料的3-4倍。
CN201910611272.8A 2019-07-08 2019-07-08 一种n-boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺 Pending CN112194606A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910611272.8A CN112194606A (zh) 2019-07-08 2019-07-08 一种n-boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910611272.8A CN112194606A (zh) 2019-07-08 2019-07-08 一种n-boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112194606A true CN112194606A (zh) 2021-01-08

Family

ID=74004278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910611272.8A Pending CN112194606A (zh) 2019-07-08 2019-07-08 一种n-boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112194606A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN109071407A (zh) 一种沙库必曲的中间体及其制备方法
CN106117148B (zh) 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN102964269B (zh) 碘普罗胺的新制备方法
EP3611163A1 (en) High-purity isothiocyanate compound preparation method for industrial production
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
CN112194606A (zh) 一种n-boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺
CN100427460C (zh) 一种l-正缬氨酸的合成方法
CN115557873A (zh) 一种布瓦西坦甲酯化杂质合成方法
CN112341313B (zh) 3,5-二氯苯甲醇及羧胺三唑中间体的制备方法
CN114835654B (zh) 帕拉米韦关键中间体的制备方法
CN106349145A (zh) 一种制备促智药物(s)‑奥拉西坦的方法
CN110615751B (zh) 一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法
CN113651722A (zh) 一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法、中间体及其用途
CN108203396B (zh) 一种脑啡肽酶抑制剂的合成
CN112047851A (zh) 一种d-泛醇的制备方法
CN115677456B (zh) 一种大麻二酚的制备方法
SU1034605A3 (ru) Способ получени молекул рного соединени @ -диэтиламиноэтиламида @ -хлорфеноксиуксусной кислоты с 4- @ -бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидином
CN114195684B (zh) 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
Achmatowicz et al. The synthesis of l-proline derived hexaazamacrocyclic ligands of C3 symmetry via intramolecular methyl ester aminolysis
CN106117190B (zh) 一种倍福普兰的合成方法
CN112939855B (zh) 一种制备含有薁环结构的1，4-二氢吡啶衍生物的方法
CN113861202B (zh) 蕨藻红素的规模化制备工艺
JP7291426B2 (ja) 縮合三環式化合物を調製するための方法、及びその中間体
CN111662233B (zh) 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20210108