JP7291426B2 - 縮合三環式化合物を調製するための方法、及びその中間体 - Google Patents
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Description
本発明は、縮合三環式化合物を調製するための方法及びその中間体を開示する。より詳細には、(3S,3aR)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン化合物を調製するための方法に関し、特に、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸又は2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシルピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリルを調製するための方法に関し、前記化合物の合成において有用な中間体を開示する。
(3S,3aR)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン化合物〔例えば、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(式IIの化合物)、2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシルピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル(式Iの化合物)〕を調製するための方法は、WO2012022121A1又はWO2014094664A1に開示されている。該分割工程は全て、超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)によって行われ、該調製方法は、低い生成物収率及び高い製造コストを有する。
加えて、WO2014094664A1における方法反応で使用されている反応物m-クロロペルオキシ安息香酸は、高いリスクを有し、シアン化トリメチルシリルは、極めて毒性であるため、(3S,3aR)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン化合物の方法を、大規模な工業生産の要件を満たすように最適化する必要がある。
本発明の目的は、(3S,3aR)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン化合物を調製するための方法であって、キラル塩基が、超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)をキラル分割に置き換えるために使用され、生成規模が、商業規模調製に適当なバッチサイズに増加され、大規模な工業生産の目的が実現される、方法を提供することである。総反応収率は、公開方法と比較して改善され、総生成率は約7倍改善され、本発明の方法は、より安全である。
上記の目的を達成するために、本発明は、一連のキラル精製方法、例えば酵素的加水分解、キラル酸/塩基分割、キラル基導入、疑似移動床クロマトグラフィー(SMB)分割、不斉誘導体の結晶分離、不斉誘導体のシリカゲルカラム分離を企図する。とりわけ、キラル塩基分割は、より良好な分割効果を有し、他の分割方法では、分割目的を達成しない。キラル塩基分割方法に関して、数十のキラル塩基試薬が試みられており、この中で、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン、及びその重水素化誘導体が良好な分割効果を有する。驚くべき分割効果を有するキラル塩基について、様々な実験溶媒が試され、とりわけ、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフランが、より良好な分割効果を有する。前記ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルイソブチルケトン等から選択され、好ましくはアセトンである。前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-酢酸ブチル等から選択され、好ましくは酢酸エチルである。例えば、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン又は(1R,2R)-シクロヘキサンジアミンは、アセトン中で相対的に良好な分割効果を有し、キニーネ又はキニジンは、酢酸エチル中で相対的に良好な分割効果を有する。
本発明は、以下の技術的解決法を主張することを狙いとする：
解決法1： 式(III)の化合物を調製するための方法であって、式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程であり、前記キラル塩基Yが、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン又はその重水素化誘導体から選択される、工程を含む、方法。
解決法1： 式(III)の化合物を調製するための方法であって、式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程であり、前記キラル塩基Yが、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン又はその重水素化誘導体から選択される、工程を含む、方法。
解決法2： ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含む、解決法1の方法。
解決法1及び2のための反応の具体例は、本発明の以下の態様1～12、特に態様1が参照され得る。
解決法3： 式(VIII)の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物から調製する、好ましくは、式(IX)の化合物を式(X)の化合物及び塩化アシル化合物から調製する工程であり、塩化アシル化合物が、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えば、オキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される、工程と；
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物をCOの存在下で式(IX)の化合物及びROH(式中、RはC1～6アルキルである)から調製する工程と
を含む、方法。
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物をCOの存在下で式(IX)の化合物及びROH(式中、RはC1～6アルキルである)から調製する工程と
を含む、方法。
解決法3のための反応の具体例は、本発明の以下の態様1～12、特に態様6が参照され得る。
解決法4： 以下の工程：
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物から調製する、好ましくは、式(IX)の化合物を式(X)の化合物及び塩化アシル化合物から調製する工程であり、塩化アシル化合物が、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えば、オキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される、工程と；
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物は、COの存在下で式(IX)の化合物及びROH、(式中、RはC1～6アルキルである)から調製する工程と；
(c)式(VIII)の化合物及びシクロペンチルホルムアルデヒドを反応させて、式(VII)の化合物を生成する工程と；
(d)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル及びヒドラジン水和物を反応させて、式(VI)の化合物を生成する工程と；
(e)式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成する工程と；
(f)式(V)の化合物を加水分解させて、式(IV)の化合物を生成する工程と；
(g)式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程と
を含む、解決法1の方法。
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物は、COの存在下で式(IX)の化合物及びROH、(式中、RはC1～6アルキルである)から調製する工程と；
(c)式(VIII)の化合物及びシクロペンチルホルムアルデヒドを反応させて、式(VII)の化合物を生成する工程と；
(d)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル及びヒドラジン水和物を反応させて、式(VI)の化合物を生成する工程と；
(e)式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成する工程と；
(f)式(V)の化合物を加水分解させて、式(IV)の化合物を生成する工程と；
(g)式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程と
を含む、解決法1の方法。
解決法4のための反応の具体例は、本発明の以下の態様1～12、特に態様8が参照され得る。
解決法5： 式(I)の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
(h)式(III)の化合物を酸溶液に添加し、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程と；
(i)式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程と
を含み、Yが、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン又はその重水素化誘導体から選択される、
方法。
(i)式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程と
を含み、Yが、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン又はその重水素化誘導体から選択される、
方法。
解決法5のための反応の具体例は、本発明の以下の態様1～12、特に態様2及び3が参照され得る。
解決法6： 以下の工程：
(g)式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程と；
(h)式(III)の化合物を酸溶液に添加し、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程と；
(i)式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程と
を含む、解決法5の方法。
(h)式(III)の化合物を酸溶液に添加し、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程と；
(i)式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程と
を含む、解決法5の方法。
解決法6のための反応の具体例は、本発明の以下の態様1～12、特に態様1、2及び3が参照され得る。
解決法7： 式(I)の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
式(III)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程を含み、Yが、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン又はその重水素化誘導体から選択される、
方法。
方法。
解決法7のための反応の具体例は、本発明の以下の態様1～12、特に態様4が参照され得る。
解決法8： 式(III)の化合物であって、以下の構造
(式中、Yは、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン、又はその重水素化誘導体から選択される)
を有する、化合物。
を有する、化合物。
解決法8のための反応の具体例は、本発明の以下の態様1～12、特に態様5が参照され得る。
解決法9： 以下の工程：
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物から調製する、好ましくは、式(IX)の化合物を式(X)の化合物及び塩化アシル化合物から調製する工程であり、塩化アシル化合物が、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えば、オキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される、工程と；
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物をCOの存在下で式(IX)の化合物及びROH(式中、RはC1～6アルキルである)から調製する工程と；
(c)式(VIII)の化合物及びシクロペンチルホルムアルデヒドを反応させて、式(VII)の化合物を生成する工程と；
(d)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル及びヒドラジン水和物を反応させて、式(VI)の化合物を生成する工程と；
(e)式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成する工程と；
(f)式(V)の化合物を加水分解させて、式(IV)の化合物を生成する工程と；
(g)式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程と；
(h)式(III)の化合物を酸溶液に添加し、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程と；
(i)式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程と
を含む、解決法6の方法。
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物をCOの存在下で式(IX)の化合物及びROH(式中、RはC1～6アルキルである)から調製する工程と；
(c)式(VIII)の化合物及びシクロペンチルホルムアルデヒドを反応させて、式(VII)の化合物を生成する工程と；
(d)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル及びヒドラジン水和物を反応させて、式(VI)の化合物を生成する工程と；
(e)式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成する工程と；
(f)式(V)の化合物を加水分解させて、式(IV)の化合物を生成する工程と；
(g)式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程と；
(h)式(III)の化合物を酸溶液に添加し、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程と；
(i)式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程と
を含む、解決法6の方法。
解決法9のための反応の具体例は、本発明の以下の態様1～12、特に態様10が参照され得る。
解決法10： 式(I)の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物から調製する、好ましくは、式(IX)の化合物を式(X)の化合物及び塩化アシル化合物から調製する工程であり、塩化アシル化合物が、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えば、オキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される,工程と；
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物をCOの存在下で式(IX)の化合物及びROH(式中、RはC1～6アルキルである)から調製する工程と；
(c)式(VIII)の化合物及びシクロペンチルホルムアルデヒドを反応させて、式(VII)の化合物を生成する工程と；
(d)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル及びヒドラジン水和物を反応させて、式(VI)の化合物を生成する工程と；
(e)式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成する工程と；
(f')式(V)の化合物をSFCによって分割して、式(V')の化合物を生成する工程と；
(g')式(V')の化合物を加水分解して、式(II)の化合物を生成する工程と；
(h')式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程と
を含む、方法。
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物をCOの存在下で式(IX)の化合物及びROH(式中、RはC1～6アルキルである)から調製する工程と；
(c)式(VIII)の化合物及びシクロペンチルホルムアルデヒドを反応させて、式(VII)の化合物を生成する工程と；
(d)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル及びヒドラジン水和物を反応させて、式(VI)の化合物を生成する工程と；
(e)式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成する工程と；
(f')式(V)の化合物をSFCによって分割して、式(V')の化合物を生成する工程と；
(g')式(V')の化合物を加水分解して、式(II)の化合物を生成する工程と；
(h')式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程と
を含む、方法。
解決法10のための反応の具体例は、本発明の以下の態様1～12、特に態様12が参照され得る。
本発明の態様1によると、式(IV)の化合物の分割によって式(III)の化合物を生成するための方法が開示されている。
前記方法は、式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程を含み、前記方法は、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含み；好ましくは、反応温度は、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比は、1：1以下である。
前記キラル塩基Yは、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン、その重水素化誘導体等から選択され、好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン若しくは(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体、より好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体である。
前記方法は、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含み、前記ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルイソブチルケトン等から選択され、好ましくはアセトンであり；前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-酢酸ブチル等から選択され、好ましくは酢酸エチルである。
本発明の方法は、キラル塩基Yを添加することによって異性体の分割を達成し、従来技術における超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)分割方法と比較して、それは、SFC方法のバッチサイズが小さすぎるという制限を解決し、大規模な工業生産の拡大を解決し、製造コストを大きく低減し、高い分割純度を有する。
本発明の態様2によると、式(II)の化合物を生成するための方法が開示されている。
前記方法は、式(III)の化合物をアルコール溶媒と混合する工程と、過剰酸溶液を添加する工程と、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程を含み；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択される。
前記酸溶液は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、トリフルオロ酢酸等から選択される。
本発明の態様3によると、式(I)の化合物を生成するための方法が開示されている。
前記方法は、式(II)の化合物、縮合試薬、極性溶媒及び非極性溶媒を混合する工程と、次いで、有機塩基及び4-ヒドロキシルピペリジンをそれぞれ添加する工程と、反応させて、式(I)の化合物を生成する工程とを含む。好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.2時間以上、例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
前記縮合試薬は、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド/1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(EDCI/HOBT)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/4-ジメチルアミノピリジン(DCC/DMAP)等から選択され、好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)である。
極性溶媒は、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN-メチルピロリジノン(NMP)である。
非極性溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム等から選択され、好ましくは塩化メチレンである。
前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンである。
本発明の態様4によると、式(I)の化合物を調製するための別の方法が開示されている。
前記方法は、式(III)の化合物、縮合試薬、極性溶媒及び非極性溶媒を混合する工程と、次いで、有機塩基及び4-ヒドロキシルピペリジンをそれぞれ添加する工程と、反応させて式(I)の化合物を生成する工程とを含む。好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.2時間以上、例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
前記縮合試薬は、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド/1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(EDCI/HOBT)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/4-ジメチルアミノピリジン(DCC/DMAP)等から選択され、好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)である。
極性溶媒は、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN-メチルピロリジノン(NMP)である。
非極性溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム等から選択され、好ましくは塩化メチレンである。
前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンである。
本発明の態様5によると、以下の構造を有するとともに式(I)の化合物又は式(II)の化合物の調製に有用である式IIIの中間体化合物が開示されている。
前記キラル塩基Yは、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン、その重水素化誘導体等から選択され、好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン若しくは(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体、より好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体である。
本発明の態様6によると、式(VIII)の化合物を調製するための方法が開示されている。
前記方法は、以下を含む：
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に、一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である。
Rは、C1～6アルキルを表し、これは、1～6個の炭素原子を含有するアルカンから1個の水素原子を除去することによって誘導される直鎖状又は分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、2-メチルブチル、neo-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-メチル-2-メチルプロピル等を指す。
前記塩化アシル化合物は、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される。
極性溶媒は、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)である。
前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンである。
触媒は、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3又はPd(dba)2を含めて、パラジウム触媒から選択される。
WO2014094664は、式(VIII)の化合物を調製するための方法を開示しているが、収率が低く、反応物m-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)は高い爆発リスクを有し、反応物シアン化トリメチルシリルは極めて毒性である。
式(VIII)の化合物を調製するための上述した方法は、収率を改善するのみならず、高いリスクを有するm-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)、及び高毒性反応物であるシアン化トリメチルシリルを使用することを回避する。
本発明の態様7によると、式(IV)の化合物を調製するための方法が開示されている。
前記方法は、以下を含む：
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に、一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；
好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(IV)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間は、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、例えば、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間である。
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；
好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(IV)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間は、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、例えば、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間である。
Rは、C1～6アルキルを表し、これは、1～6個の炭素原子を含有するアルカンから1個の水素原子を除去することによって誘導される直鎖状又は分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、2-メチルブチル、ネオ-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-メチル-2-メチルプロピル等を指す。
前記塩化アシル化合物は、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される。
極性溶媒は、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)である。
前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択される。
触媒は、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等を含めて、パラジウム触媒から選択され、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である。
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである。
前記無機塩基は、NaOH、KOH、LiOH等から選択され、好ましくはNaOH又はKOHである。
本発明の態様8によると、式(III)の化合物を調製するための方法が開示されている。
前記方法は、以下を含む：
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に、一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加しｓ、結果として得られた混合物を反応せれて、式(IV)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間は、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間である；
式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成し、前記方法は、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含み；好ましくは、反応温度は、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比は、1：1以下である。
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加しｓ、結果として得られた混合物を反応せれて、式(IV)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間は、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間である；
式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成し、前記方法は、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含み；好ましくは、反応温度は、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比は、1：1以下である。
Rは、C1～6アルキルを表し、これは、1～6個の炭素原子を含有するアルカンから1個の水素原子を除去することによって誘導される直鎖状又は分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、2-メチルブチル、ネオ-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-メチル-2-メチルプロピル等を指す。
前記塩化アシル化合物は、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される。
極性溶媒は、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)である。
前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択される。
触媒は、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等を含めて、パラジウム触媒から選択され、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である。
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである。
前記無機塩基は、NaOH、KOH、LiOH等から選択され、好ましくはNaOH又はKOHである。
前記キラル分割試薬は、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン、その重水素化誘導体等から選択され、好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン若しくは(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体、より好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体である。
前記ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルイソブチルケトン等から選択され、好ましくはアセトンである。
前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-酢酸ブチル等から選択され、好ましくは酢酸エチルである。
本発明の態様9によると、式(II)の化合物を調製するための方法が開示されている。
前記方法は、以下を含む：
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に、一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；
好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(IV)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間は、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、例えば、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間である；
式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成し、前記方法は、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含み；好ましくは、反応温度は、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比は、1：1以下である。
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；
好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(IV)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間は、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、例えば、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間である；
式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成し、前記方法は、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含み；好ましくは、反応温度は、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比は、1：1以下である。
式(III)の化合物をアルコール溶媒と混合し、過剰酸溶液を添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(II)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
Rは、C1～6アルキルを表し、これは、1～6個の炭素原子を含有するアルカンから1個の水素原子を除去することによって誘導される直鎖状又は分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、2-メチルブチル、ネオ-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-メチル-2-メチルプロピル等を指す。
前記塩化アシル化合物は、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される。
極性溶媒は、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)である。
前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択される。
触媒は、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等を含めて、パラジウム触媒から選択され、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である。
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである。
前記無機塩基は、NaOH、KOH、LiOH等から選択され、好ましくはNaOH又はKOHである。
前記キラル分割試薬は、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン、その重水素化誘導体等から選択され、好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン若しくは(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体、より好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体である。
前記ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルイソブチルケトン等から選択され、好ましくはアセトンである。
前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-酢酸ブチル等から選択され、好ましくは酢酸エチルである。
前記酸溶液は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、トリフルオロ酢酸等から選択され、好ましくは塩酸である。
本発明の態様10によると、式(I)の化合物を調製するための方法が開示されている。
前記方法は、以下を含む：
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に、一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(IV)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間は、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間であり；
式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成し、前記方法は、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含み；好ましくは、反応温度は、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比は、1：1以下である。
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(IV)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間は、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間であり；
式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成し、前記方法は、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含み；好ましくは、反応温度は、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比は、1：1以下である。
式(III)の化合物を
アルコール溶媒と混合し、過剰酸溶液を添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(II)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
アルコール溶媒と混合し、過剰酸溶液を添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(II)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
式(II)の化合物、縮合試薬、極性溶媒及び非極性溶媒を混合し、次いで、有機塩基及び4-ヒドロキシルピペリジンをそれぞれ添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(I)の化合物を生成する。好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.2時間以上、例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
Rは、C1～6アルキルを表し、これは、1～6個の炭素原子を含有するアルカンから1個の水素原子を除去することによって誘導される直鎖状又は分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、2-メチルブチル、ネオ-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-メチル-2-メチルプロピル等を指す。
前記塩化アシル化合物は、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される。
極性溶媒は、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリジノン(NMP)である。
前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択される。
触媒は、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等を含めて、パラジウム触媒から選択され、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である。
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである。
前記無機塩基は、NaOH、KOH、LiOH等から選択され、好ましくはNaOH又はKOHである。
前記キラル分割試薬は、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン、その重水素化誘導体等から選択され、好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン若しくは(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体、より好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体である。
前記ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルイソブチルケトン等から選択され、好ましくはアセトンである。
前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-酢酸ブチル等から選択され、好ましくは酢酸エチルである。
前記酸溶液は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、トリフルオロ酢酸等から選択され、好ましくは塩酸である。
前記縮合試薬は、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド/1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(EDCI/HOBT)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/4-ジメチルアミノピリジン(DCC/DMAP)等から選択され、好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)である。
非極性溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム等から選択され、好ましくは塩化メチレンである。
本発明の態様11によると、式(I)の化合物を調製するための方法が開示されている。
前記方法は、以下を含む：
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に、一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩をが添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(IV)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間は、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間である；
式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成し、前記方法は、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含み；好ましくは、反応温度は、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比は、1：1以下である。
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩をが添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(IV)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間は、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間である；
式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成し、前記方法は、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応を含み；好ましくは、反応温度は、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比は、1：1以下である。
式(III)の化合物、縮合試薬、極性溶媒及び非極性溶媒を混合し、次いで、有機塩基及び4-ヒドロキシルピペリジンをそれぞれ添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(I)の化合物を生成する。好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.2時間以上、例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
Rは、C1～6アルキルを表し、これは、1～6個の炭素原子を含有するアルカンから1個の水素原子を除去することによって誘導される直鎖状又は分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、2-メチルブチル、ネオ-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-メチル-2-メチルプロピル等を指す。
前記塩化アシル化合物は、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される。
極性溶媒は、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリジノン(NMP)である。
前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択される。
触媒は、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等を含めて、パラジウム触媒から選択され、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である。
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである。
前記無機塩基は、NaOH、KOH、LiOH等から選択され、好ましくはNaOH又はKOHである。
前記キラル分割試薬は、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン、その重水素化誘導体等から選択され、好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン若しくは(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体、より好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体である。
前記ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルイソブチルケトン等から選択され、好ましくはアセトンである。
前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-酢酸ブチル等から選択され、好ましくは酢酸エチルである。
前記縮合試薬は、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド/1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(EDCI/HOBT)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/4-ジメチルアミノピリジン(DCC/DMAP)等から選択され、好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)である。
非極性溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム等から選択され、好ましくは塩化メチレンである。
本発明の態様12によると、式(I)の化合物を調製するための方法が開示されている。
前記方法は、以下を含む：
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成し、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に、一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物をSFCによって分割して、式(V')の化合物を生成する；
式(V')の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(II)の化合物を生成する；
式(II)の化合物、縮合試薬、極性溶媒及び非極性溶媒を混合し、次いで、有機塩基及び4-ヒドロキシルピペリジンをそれぞれ添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(I)の化合物を生成する。好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.2時間以上、例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間は、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成し；好ましくは、反応温度は、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間は、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間である；
式(V)の化合物をSFCによって分割して、式(V')の化合物を生成する；
式(V')の化合物を、アルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(II)の化合物を生成する；
式(II)の化合物、縮合試薬、極性溶媒及び非極性溶媒を混合し、次いで、有機塩基及び4-ヒドロキシルピペリジンをそれぞれ添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(I)の化合物を生成する。好ましくは、反応温度は、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.2時間以上、例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である。
Rは、C1～6アルキルを表し、これは、1～6個の炭素原子を含有するアルカンから1個の水素原子を除去することによって誘導される直鎖状又は分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、2-メチルブチル、ネオ-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-メチル-2-メチルプロピル等を指す。
前記塩化アシル化合物は、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択される。
極性溶媒は、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリジノン(NMP)である。
前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択される。
触媒は、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等を含めて、パラジウム触媒から選択され、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である。
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである。
前記無機塩基は、NaOH、KOH、LiOH等から選択され、好ましくはNaOH又はKOHである。
別段に表示されていない限り、本発明の調製方法の任意の工程は、常圧下で実施される。
本発明によると、室温は、10～30℃、例えば、26℃を指す。
具体的に、本発明は、以下の実施形態を提供する：
1.式(III)の化合物を調製するための方法であって、式(III)の化合物が、以下の工程(g)：
(g)式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程
1.式(III)の化合物を調製するための方法であって、式(III)の化合物が、以下の工程(g)：
(g)式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程
であり、前記キラル塩基Yが、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン又はその重水素化誘導体から選択され、好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン若しくは(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体、より好ましくは(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン又はその重水素化誘導体である、工程を介して得られる、方法。
2.前記工程(g)が、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応であり；
好ましくは、反応温度が、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり；反応時間が、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり；
より好ましくは、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比が、1：1以下であり；
更により好ましくは、前記ケトン溶媒が、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルイソブチルケトン等から選択され、好ましくはアセトンであり；前記エステル溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-酢酸ブチル等から選択され、好ましくは酢酸エチルである、
実施形態1の方法。
好ましくは、反応温度が、10～70℃、例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃であり；反応時間が、1時間以上、例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上であり；
より好ましくは、式(IV)の化合物対キラル塩基Yの比が、1：1以下であり；
更により好ましくは、前記ケトン溶媒が、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルイソブチルケトン等から選択され、好ましくはアセトンであり；前記エステル溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-酢酸ブチル等から選択され、好ましくは酢酸エチルである、
実施形態1の方法。
3.式(IV)の化合物が、以下の工程(f)：
(f)式(V)の化合物を加水分解させて、式(IV)の化合物を生成する工程
(f)式(V)の化合物を加水分解させて、式(IV)の化合物を生成する工程
(式中、Rは、C1～6アルキルである)
によって得られ、
好ましくは、工程(f)が、式(V)の化合物をアルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(IV)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間が、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間であり；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールであり；前記無機塩基が、NaOH、KOH、LiOH等から選択され、好ましくはNaOH又はKOHである、
実施形態1又は2の方法。
によって得られ、
好ましくは、工程(f)が、式(V)の化合物をアルコール溶媒及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させ、無機塩基溶液を滴下添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(IV)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、0～40℃、例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃であり、反応時間が、0.1時間以上、例えば、0.1～10時間、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間であり；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールであり；前記無機塩基が、NaOH、KOH、LiOH等から選択され、好ましくはNaOH又はKOHである、
実施形態1又は2の方法。
4.式(V)の前記化合物が、以下の工程(e)：
(e)式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成する工程
(e)式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成する工程
(式中、Rは、C1～6アルキルである)
によって得られ；
好ましくは、工程(e)が、アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、40～90℃、例えば、70～80℃、75℃であり、反応時間が、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間であり；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである、
実施形態3の方法。
によって得られ；
好ましくは、工程(e)が、アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の及び塩化水素の条件下の式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、40～90℃、例えば、70～80℃、75℃であり、反応時間が、3時間以上、例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間であり；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである、
実施形態3の方法。
5.式(VI)の前記化合物が、以下の工程(d)：
(d)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル及びヒドラジン水和物を反応させて、式(VI)の化合物を生成する工程
(d)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル及びヒドラジン水和物を反応させて、式(VI)の化合物を生成する工程
によって得られ；
好ましくは、工程(d)が、アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルをヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである、
実施形態4の方法。
好ましくは、工程(d)が、アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルをヒドラジン水和物と混合し、反応させて、式(VI)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである、
実施形態4の方法。
6.式(VII)の前記化合物が、以下の工程(c)：
(c)式(VIII)の化合物及びシクロペンチルホルムアルデヒドを反応させて、式(VII)の化合物を生成する工程
(c)式(VIII)の化合物及びシクロペンチルホルムアルデヒドを反応させて、式(VII)の化合物を生成する工程
(式中、Rは、C1～6アルキルである)
によって得られ；
好ましくは、工程(c)が、アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間が、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間であり；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールであり；前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはピロリジンである、
実施形態4の方法。
によって得られ；
好ましくは、工程(c)が、アルコール溶媒、アセトニトリル又はTHF中の式(VIII)の化合物に、シクロペンチルホルムアルデヒドを添加し、次いで有機塩基を添加し、反応させて、式(VII)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、0～40℃、例えば、10～30℃、例えば25℃であり、反応時間が、2時間以上、例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間であり；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールであり；前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはピロリジンである、
実施形態4の方法。
7.式(VIII)の前記化合物が、以下の工程(b)：
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物をCOの存在下で式(IX)の化合物及びROHから調製する工程
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物をCOの存在下で式(IX)の化合物及びROHから調製する工程
(式中、Rは、C1～6アルキルである)；
によって得られ；
好ましくは、工程(b)が、ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
更に好ましくは、極性溶媒が、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)であり；前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンであり；触媒が、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等を含めて、パラジウム触媒から選択され、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である、
実施形態6の方法。
によって得られ；
好ましくは、工程(b)が、ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
更に好ましくは、極性溶媒が、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)であり；前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンであり；触媒が、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等を含めて、パラジウム触媒から選択され、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である、
実施形態6の方法。
8.式(IX)の前記化合物が、以下の工程(a)：
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物から調製する、好ましくは、式(IX)の化合物を式(X)の化合物及び塩化アシル化合物から調製する工程
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物から調製する、好ましくは、式(IX)の化合物を式(X)の化合物及び塩化アシル化合物から調製する工程
によって得られ；
好ましくは、塩化アシル化合物が、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択され；
より好ましくは、反応温度が、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である、
実施形態7の方法。
好ましくは、塩化アシル化合物が、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択され；
より好ましくは、反応温度が、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である、
実施形態7の方法。
9.式(VIII)の前記化合物が、以下の工程(a)及び(b)：
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物から調製する、好ましくは、式(IX)の化合物を式(X)の化合物及び塩化アシル化合物から調製する工程と、
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物をCOの存在下で式(IX)の化合物及びROHから調製する工程と
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物から調製する、好ましくは、式(IX)の化合物を式(X)の化合物及び塩化アシル化合物から調製する工程と、
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する、好ましくは、式(VIII)の化合物をCOの存在下で式(IX)の化合物及びROHから調製する工程と
(式中、Rは、C1～6アルキルである)；
によって得られ；
好ましくは、工程(a)が、式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成する、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成することを含み；塩化アシル化合物が、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択され；工程(b)が、ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、工程(a)：反応温度が、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である；工程(b)：反応温度が、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
更に好ましくは、極性溶媒が、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)であり；前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンであり；触媒が、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等を含めて、パラジウム触媒から選択され、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である、
実施形態6の方法。
によって得られ；
好ましくは、工程(a)が、式(X)の化合物及び塩化アシル化合物を反応させて、式(IX)の化合物を生成する、好ましくは、式(X)の化合物及びオキシ塩化リンを反応させて、式(IX)の化合物を生成することを含み；塩化アシル化合物が、塩化ホスホリル、塩化カルボニル、及び塩化スルフリル、例えばオキシ塩化リン、塩化アセチル、及び塩化チオニルから選択され；工程(b)が、ROH、極性溶媒、有機塩基及び触媒中の式(IX)の化合物に一酸化炭素を導入し、反応させて、式(VIII)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、工程(a)：反応温度が、40～90℃、例えば、75～85℃、例えば80℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である；工程(b)：反応温度が、40～90℃、例えば、70～80℃、例えば75℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間である；
更に好ましくは、極性溶媒が、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)であり；前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンであり；触媒が、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等を含めて、パラジウム触媒から選択され、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である、
実施形態6の方法。
10.方法が、式(III)の化合物を使用して式(II)の化合物を調製することも含み、その調製が以下の工程：
(h)式(III)の化合物を酸溶液に添加し、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程、
(h)式(III)の化合物を酸溶液に添加し、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程、
(式中、Yは、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン又はその重水素化誘導体から選択される)
を含み；
好ましくは、工程(h)が、式(III)の化合物をアルコール溶媒と混合し、過剰酸溶液を添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(II)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである；前記酸溶液が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、トリフルオロ酢酸等から選択され、好ましくは塩酸である、
実施形態1～8のいずれかの方法。
を含み；
好ましくは、工程(h)が、式(III)の化合物をアルコール溶媒と混合し、過剰酸溶液を添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(II)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、反応温度が、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールである；前記酸溶液が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、トリフルオロ酢酸等から選択され、好ましくは塩酸である、
実施形態1～8のいずれかの方法。
11.方法が、式(III)の化合物を使用して式(I)の化合物を調製することも含み、その調製が、以下の工程：
(h)式(III)の化合物を酸溶液に添加し、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程と；
(i)式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程と
(式中、Yは、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン又はその重水素化誘導体から選択される)
を含み；
好ましくは、工程(h)が、式(III)の化合物をアルコール溶媒と混合し、過剰酸溶液を添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(II)の化合物を生成することを含み；工程(i)が、式(II)の化合物、縮合試薬、極性溶媒及び非極性溶媒を混合し、次いで、有機塩基及び4-ヒドロキシルピペリジンをそれぞれ添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(I)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、工程(h)：反応温度が、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である；工程(i)：反応温度が、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.2時間以上、例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間であり；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールであり；前記酸溶液が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、トリフルオロ酢酸等から選択され、好ましくは塩酸であり；前記縮合試薬が、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド/1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(EDCI/HOBT)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/4-ジメチルアミノピリジン(DCC/DMAP)等から選択され、好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)であり；極性溶媒が、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN-メチルピロリジノン(NMP)であり；非極性溶媒が、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム等から選択され、好ましくは塩化メチレンであり；前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンである、
実施形態1～8のいずれかの方法。
(i)式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程と
(式中、Yは、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン又はその重水素化誘導体から選択される)
を含み；
好ましくは、工程(h)が、式(III)の化合物をアルコール溶媒と混合し、過剰酸溶液を添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(II)の化合物を生成することを含み；工程(i)が、式(II)の化合物、縮合試薬、極性溶媒及び非極性溶媒を混合し、次いで、有機塩基及び4-ヒドロキシルピペリジンをそれぞれ添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(I)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、工程(h)：反応温度が、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間が、0.5時間以上、例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間である；工程(i)：反応温度が、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間は、0.2時間以上、例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間であり；
更に好ましくは、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等から選択され、好ましくはエタノールであり；前記酸溶液が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、トリフルオロ酢酸等から選択され、好ましくは塩酸であり；前記縮合試薬が、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド/1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(EDCI/HOBT)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/4-ジメチルアミノピリジン(DCC/DMAP)等から選択され、好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)であり；極性溶媒が、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN-メチルピロリジノン(NMP)であり；非極性溶媒が、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム等から選択され、好ましくは塩化メチレンであり；前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンである、
実施形態1～8のいずれかの方法。
12.方法が、式(III)の化合物を使用して式(I)の化合物を調製することも含み、その調製が以下の工程：
式(III)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程
式(III)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程
(式中、Yは、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン又はその重水素化誘導体から選択される)
を含み；
好ましくは、上述されている工程が、式(III)の化合物、縮合試薬、極性溶媒及び非極性溶媒を混合し、次いで、有機塩基及び4-ヒドロキシルピペリジンをそれぞれ添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(I)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、上述されている工程において：反応温度が、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間が、0.2時間以上、例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間であり；
更に好ましくは、前記縮合試薬が、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド/1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(EDCI/HOBT)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/4-ジメチルアミノピリジン(DCC/DMAP)等から選択され、好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)であり；
極性溶媒が、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN-メチルピロリジノン(NMP)であり；
非極性溶媒が、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム等から選択され、好ましくは塩化メチレンであり；
前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンである、
実施形態1～8のいずれかの方法。
を含み；
好ましくは、上述されている工程が、式(III)の化合物、縮合試薬、極性溶媒及び非極性溶媒を混合し、次いで、有機塩基及び4-ヒドロキシルピペリジンをそれぞれ添加し、結果として得られた混合物を反応させて、式(I)の化合物を生成することを含み；
より好ましくは、上述されている工程において：反応温度が、0～40℃、例えば、20～30℃、例えば25℃であり、反応時間が、0.2時間以上、例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間であり；
更に好ましくは、前記縮合試薬が、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド/1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(EDCI/HOBT)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/4-ジメチルアミノピリジン(DCC/DMAP)等から選択され、好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)であり；
極性溶媒が、N-メチルピロリジノン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)等から選択され、好ましくはN-メチルピロリジノン(NMP)であり；
非極性溶媒が、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム等から選択され、好ましくは塩化メチレンであり；
前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラメチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン(NMM)等から選択され、好ましくはトリエチルアミンである、
実施形態1～8のいずれかの方法。
13.式(III)の化合物であって、以下の構造：
(式中、Yは、(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン、(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン、キニーネ、キニジン、又はその重水素化誘導体から選択される)
を有する、化合物。
を有する、化合物。
本発明において、上述されている実施形態のいずれかにおけるものを含めて、C1～6アルキルは、1～6個の炭素原子を含有するアルカンから1個の水素原子を除去することによって誘導される直鎖状又は分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、2-メチルブチル、ネオ-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-メチル-2-メチルプロピル等を指す。
殊に、本発明は、以下の技術的解決法も提供する：
技術的解決法1： (3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩を調製するための方法であって、以下の工程：
技術的解決法1： (3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩を調製するための方法であって、以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1モル当量)及び(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン(0.4モル当量以上、例えば、0.4～10モル当量、1～4モル当量、例えば2モル当量)を、アセトン(8.42L/1モル当量以上、例えば8.42～210.45L/1モル当量、21.04～84.18L/1モル当量、例えば42089mL/1モル当量)に添加する工程と、結果として得られた混合物を、10～70℃(例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃)で、1時間以上(例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上)の間撹拌し、濾過する工程と、フィルターケーキをアセトンで洗浄して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩を生成する工程と
を含む、方法。
を含む、方法。
技術的解決法2： (3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン塩を調製するための方法であって、以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1モル当量)及び(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン(0.4モル当量以上、例えば、0.4～10モル当量、1～4モル当量、例えば2モル当量)を、アセトン(8.42L/1モル当量以上、例えば8.42～210.45L/1モル当量、21.04～84.18L/1モル当量、例えば42089mL/1モル当量)に添加する工程と、結果として得られた混合物を、10～70℃(例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃)で、1時間以上(例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上)の間撹拌し、濾過する工程と、回収された母液を蒸留して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン塩を生成する工程と
を含む、方法。
を含む、方法。
技術的解決法3： (3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニーネ塩を調製するための方法であって、以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1モル当量)及びキニーネ(0.2モル当量以上、例えば、0.2～5モル当量、0.5～2モル当量、例えば1モル当量)を、酢酸エチル(5.05L/1モル当量以上、例えば5.05～126.27L/1モル当量、例えば12.63～50.51L/1モル当量、例えば25253.4mL/1モル当量)に添加する工程と、結果として得られた混合物を、10～70℃(例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃)で、1時間以上(例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上)の間撹拌し、濾過する工程と、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニーネ塩を生成する工程と
を含む、方法。
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1モル当量)及びキニーネ(0.2モル当量以上、例えば、0.2～5モル当量、0.5～2モル当量、例えば1モル当量)を、酢酸エチル(5.05L/1モル当量以上、例えば5.05～126.27L/1モル当量、例えば12.63～50.51L/1モル当量、例えば25253.4mL/1モル当量)に添加する工程と、結果として得られた混合物を、10～70℃(例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃)で、1時間以上(例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上)の間撹拌し、濾過する工程と、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニーネ塩を生成する工程と
を含む、方法。
技術的解決法4： (3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニジン塩を調製するための方法であって、以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1モル当量)及びキニジン(0.2モル当量以上、例えば、0.2～5モル当量、0.5～2モル当量、例えば1モル当量)を、酢酸エチル(5.05L/1モル当量以上、例えば5.05～126.27L/1モル当量、例えば12.63～50.51L/1モル当量、例えば25253.4mL/1モル当量)に添加する工程と、結果として得られた混合物を、10～70℃(例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃)で、1時間以上(例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上)の間撹拌し、濾過する工程と、回収された母液を蒸留して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニジン塩を生成する工程と
を含む、方法。
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1モル当量)及びキニジン(0.2モル当量以上、例えば、0.2～5モル当量、0.5～2モル当量、例えば1モル当量)を、酢酸エチル(5.05L/1モル当量以上、例えば5.05～126.27L/1モル当量、例えば12.63～50.51L/1モル当量、例えば25253.4mL/1モル当量)に添加する工程と、結果として得られた混合物を、10～70℃(例えば、10～50℃、10～40℃、20～30℃、例えば25℃)で、1時間以上(例えば、1～48時間、4～24時間、8～16時間、例えば10時間以上)の間撹拌し、濾過する工程と、回収された母液を蒸留して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニジン塩を生成する工程と
を含む、方法。
技術的解決法5： 2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸が、以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルエステル(1モル当量)、メタノール(0.18L/1モル当量以上、例えば、0.18～4.49L/1モル当量、0.45～1.80L/1モル当量、例えば898mL/1モル当量)及びテトラヒドロフラン(0.36L/1モル当量以上、例えば、0.36～8.98L/1モル当量、0.90～3.59L/1モル当量、例えば1796mL/1モル当量)を混合し、結果として得られた混合物を、0～40℃(例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃)に冷却する工程と；
結果として得られた混合物に、10%NaOH水溶液(0.40モル当量以上、例えば、0.40～10.02モル当量、1.00～4.01モル当量、例えば2モル当量)が滴下添加し、混合物を、0～40℃(例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃)で、0.1時間以上(例えば、0.1～10時間、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間)の間撹拌する工程と；
結果として得られた混合物に、pHが3～5になるまで希塩酸が滴下添加し、結果として得られた混合物を、最大10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)まで加温し、撹拌し、濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸を生成する工程と
によって得られる、技術的解決法1～4のいずれかによる方法。
結果として得られた混合物に、10%NaOH水溶液(0.40モル当量以上、例えば、0.40～10.02モル当量、1.00～4.01モル当量、例えば2モル当量)が滴下添加し、混合物を、0～40℃(例えば、0～20℃、0～10℃、例えば5℃)で、0.1時間以上(例えば、0.1～10時間、0.1～5時間、0.5～2時間、例えば1時間)の間撹拌する工程と；
結果として得られた混合物に、pHが3～5になるまで希塩酸が滴下添加し、結果として得られた混合物を、最大10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)まで加温し、撹拌し、濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸を生成する工程と
によって得られる、技術的解決法1～4のいずれかによる方法。
技術的解決法6： 2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルエステルが、以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチルエステル(1モル当量)、2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリル(0.21モル当量以上、例えば、0.21～5.22モル当量、0.52～2.09モル当量、例えば1.05モル当量)、エタノール(0.19L/1モル当量以上、例えば、0.19～4.79L/1モル当量、0.48～1.92L/1モル当量、例えば958mL/1モル当量)、及びエタノール中の塩化水素の溶液(2.0mol/Lの濃度で、0.11L/1モル当量以上、例えば、0.11～2.75L/1モル当量、0.28～1.10L/1モル当量、例えば551mL/1モル当量)を混合する工程と、結果として得られた混合物を、最大40～90℃(例えば、70～80℃、例えば75℃)まで加温し、暗所にて3時間以上(例えば、3～80時間、8～48時間、8～32時間、例えば16時間)の間反応させる工程と；結果として得られた混合物を、0～20℃(例えば、0～10℃、例えば5℃)に冷却し、撹拌し、吸引濾過する工程と；フィルターケーキを無水エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルエステルを生成する工程と
によって得られる、技術的解決法5による方法。
によって得られる、技術的解決法5による方法。
技術的解決法7： 2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリルが、以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル(1モル当量)、ヒドラジン水和物(0.60モル当量以上、例えば、0.60～15.04モル当量、1.5～6.01モル当量、例えば3モル当量)及び無水エタノール(156g/1モル当量以上、例えば156～3892g/1モル当量、389～1557g/1モル当量、例えば778g/1モル当量)を混合する工程と；結果として得られた混合物を、最大40～90℃(例えば、75～85℃、例えば80℃)まで加温され、0.5時間以上(例えば、0.5～15時間、1～5時間、例えば3時間)の間反応させる工程と；結果として得られた混合物に、水(311g/1モル当量以上、例えば、311～7783g/1モル当量、778～3113g/1モル当量、例えば1557g/1モル当量)を添加する工程と；結果として得られた混合物を、5～40℃(例えば、10～30℃、例えば20℃)に冷却し、撹拌し、吸引濾過する工程と；フィルターケーキをエタノールで濯ぎ、湿ったフィルターケーキを真空下で乾燥させて、2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリルを生成する工程と
によって得られる、技術的解決法6による方法。
によって得られる、技術的解決法6による方法。
技術的解決法8： 6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチルエステルが、以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、高圧オートクレーブに、2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン(1モル当量)、無水エタノール(0.18L/1モル当量以上、例えば、0.18～4.54L/1モル当量、0.45～1.82L/1モル当量、例えば908mL/1モル当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(18mL/1モル当量以上、例えば18～454mL/1モル当量、45～182mL/1モル当量、例えば91mL/1モル当量)、トリエチルアミン(1モル当量以上、例えば1～4モル当量、0.4～10モル当量、例えば2モル当量)及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(3g/1モル当量以上、例えば、3～73g/1モル当量、7～29g/1モル当量、例えば15g/1モル当量)を添加する工程と；高圧オートクレーブをCOガスに転換し、0.5～8MPa(例えば、1～4MPa、例えば2MPa)に加圧し、最大40～90℃(例えば、70～80℃、例えば75℃)の内部温度まで加温し、0.5～15時間(例えば、0.5時間以上、1～5時間、例えば3時間)の間反応させる工程と；反応系を約35～80℃(例えば、50～70℃、例えば60℃)に冷却し、画分が生成されなくなるまで真空下で蒸留し、濃縮を完了させて、濃縮液を生成する工程と；濃縮液に、酢酸エチルを添加し、結果として得られた混合物を室温で撹拌し、吸引濾過する工程と；フィルターケーキを酢酸エチルで濯ぎ、塩酸を添加し、混合物を撹拌し、静置し、層に分離させ、水性相及び有機相を得る工程と；酢酸エチルを水性相に添加し、混合物を撹拌し、静置し、層に分離させる工程と；有機相を合わせ、合わせた有機相を、画分が生成されなくなるまで真空下で蒸留し、次の反応において直接使用される油性物質を生成する工程と、
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、結果として得られた油性物質及び無水エタノール(127mL/1モル当量以上、例えば、127～3178mL/1モル当量、318～1271mL/1モル当量、例えば636mL/1モル当量)を混合し、温度を約0℃±5℃(例えば、0℃±2℃、例えば0℃)に制御する工程と；結果として得られた混合物に、シクロペンチルホルムアルデヒド(0.2モル当量以上、例えば、0.2～5モル当量、0.5～2モル当量、例えば1モル当量)を添加する工程と；結果として得られた混合物を2～50分(例えば、2分以上、5～20分、例えば10分)の間撹拌し、温度を約0℃±5℃(例えば、0℃±2℃、例えば0℃)に制御する工程と；結果として得られた混合物に、ピロリジン(0.12モル当量以上、例えば、0.12～3モル当量、0.3～1.2モル当量、例えば0.6モル当量)を滴下添加し、混合物を、最大0～40℃(例えば、10～30℃、例えば25℃)まで加温し；結果として得られた混合物を、暗所にて2時間以上(例えば、2～40時間、4～24時間、4～16時間、例えば8時間)の間反応させる工程と；結果として得られた混合物に、水を添加する工程と；結果として得られた混合物を、0～20℃(例えば、0～10℃、例えば5℃)に冷却し、0.1時間以上(例えば、0.1～10時間、0.5～2時間、例えば1時間)の間撹拌し、吸引濾過する工程と；フィルターケーキを、エタノール及び水の混合溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチルエステルを生成する工程と
によって得られる、技術的解決法6による方法。
によって得られる、技術的解決法6による方法。
技術的解決法9： 2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オンが、以下の工程：
室温で、7,8-ジヒドロ-1H,6H-キノリン-2,5-ジオン(1モル当量)及びアセトニトリル(261g/1モル当量以上、例えば、261～6527g/1モル当量、653～2611g/1モル当量、例えば1305g/1モル当量)の混合物に、オキシ塩化リン(0.34モル当量以上、例えば、0.34～8.51モル当量、0.85～3.4モル当量、例えば1.7モル当量)を添加する工程と；結果として得られた混合物を、最大40～90℃(例えば、75～85℃、例えば80℃)まで加温し、0.5時間以上(例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間)の間反応させる工程と；次いで、結果として得られた混合物を、30～65℃(例えば、50～60℃、例えば55℃)に冷却し、真空下で溶媒の25～100wt%(例えば、50～85wt%、例えば75wt%)を蒸留し、次いで、混合物を、10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)に冷却する工程と；水を添加して、反応物をクエンチし、撹拌を、10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で続ける工程と；混合物を、NaOH水溶液で5～7のpH値に調整し、結果として得られた混合物を、0～10℃に冷却し、撹拌し、濾過する工程と；フィルターケーキを水で濯ぎ、真空下で乾燥させて、2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オンを生成する工程と
によって得られる、技術的解決法8による方法。
によって得られる、技術的解決法8による方法。
技術的解決法10： 調製された(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩が、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸の調製において有用であり、その調製が、以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩(1モル当量)及びエタノール(0.64L/1モル当量以上、例えば、0.64～16.05L/1モル当量、1.61～6.42L/1モル当量、例えば3210mL/1モル当量)を、1mol/L塩酸(0.21モル当量以上、例えば、0.21～5.35モル当量、0.54～2.14モル当量、例えば1.07モル当量)に添加する工程と；結果として得られた混合物を、0～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、0.5時間以上(例えば、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間)の間撹拌し、濾過する工程と；フィルターケーキをエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸を生成する工程と
を含む、技術的解決法1による方法。
を含む、技術的解決法1による方法。
技術的解決法11： 調製された(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸が2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシルピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリルの調製において有用であり、その調製が以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1モル当量)、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.24モル当量以上、例えば、0.24～6モル当量、0.6～2.4モル当量、例えば1.2モル当量)、塩化メチレン(0.42L/1モル当量以上、例えば、0.42～10.52L/1モル当量、1.05～4.21L/1モル当量、例えば2104mL/1モル当量)、N-メチルピロリジノン(NMP)(84mL/1モル当量以上、例えば84～2104mL/1モル当量、210～842mL/1モル当量、例えば421mL/1モル当量)及びトリエチルアミン(0.3モル当量以上、例えば、0.3～7.5モル当量、0.75～3モル当量、例えば1.5モル当量)を混合する工程と；結果として得られた混合物を、0～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で3分以上(例えば、3～300分、15～60分、例えば30分)の間撹拌する工程と；次いで、塩化メチレン(168mL/1モル当量以上、例えば168～4209mL/1モル当量、421～1684mL/1モル当量、例えば842mL/1モル当量)中の4-ヒドロキシルピペリジン(0.24モル当量以上、例えば、0.24～6モル当量、0.6～2.4モル当量、例えば1.2モル当量)の溶液を、上記混合物に滴下添加する工程と；結果として得られた混合物を、0～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で0.2時間以上(例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間)の間撹拌する工程と；結果として得られた混合物に、塩酸水溶液を添加し、混合物を撹拌し、静置し、層に分離させて、有機相を生成する工程と；結果として得られた有機相に、塩化水素水溶液を添加し、混合物を撹拌し、静置し、層に分離させ、有機相を得る工程と；結果として得られた有機相に、水溶液を添加し、混合物を撹拌し、静置し、層に分離させて、有機相を得る工程と；有機相を蒸発乾固させて、油性物質を生成し、油性物質及びイソプロパノール(1.01kg/1モル当量以上、例えば1.01～25.26kg/1モル当量、2.53～10.10kg/1モル当量、例えば5.05kg/1モル当量)を混合し、50～90℃に(例えば、75～85℃、例えば80℃)加熱する工程と；結果として得られた溶液が清澄であり、これを10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)に冷却され、0.3時間以上(例えば、0.3～30時間、1.5～6時間、例えば3時間)の間撹拌し、濾過する工程と；フィルターケーキをイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシルピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリルを生成する工程と
を含む、技術的解決法10による方法。
を含む、技術的解決法10による方法。
技術的解決法12： 調製された(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩が2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシルピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリルの調製において有用であり、その調製が以下の工程：
10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩(1モル当量)、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.24モル当量以上、例えば、0.24～6モル当量、0.6～2.4モル当量、例えば1.2モル当量)、塩化メチレン(0.42L/1モル当量以上、例えば、0.42～10.52L/1モル当量、1.05～4.21L/1モル当量、例えば2104mL/1モル当量)、N-メチルピロリジノン(NMP)(84mL/1モル当量以上、例えば84～2104mL/1モル当量、210～842mL/1モル当量、例えば421mL/1モル当量)及びトリエチルアミン(0.3モル当量以上、例えば、0.3～7.5モル当量、0.75～3モル当量、例えば1.5モル当量)を混合する工程と；結果として得られた混合物を、10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で3分以上(例えば、3～300分、15～60分、例えば30分)の間撹拌する工程と；次いで、塩化メチレン(168mL/1モル当量以上、例えば168～4209mL/1モル当量、421～1684mL/1モル当量、例えば842mL/1モル当量)中の4-ヒドロキシルピペリジン(0.24モル当量以上、例えば、0.24～6モル当量、0.6～2.4モル当量、例えば1.2モル当量)の溶液を、上記混合物に滴下添加する工程と；結果として得られた混合物を、10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)で0.2時間以上(例えば、0.2～20時間、0.5～10時間、1～5時間、例えば2時間)の間撹拌する工程と；結果として得られた混合物に、塩酸水溶液を添加し、混合物を撹拌し、静置す、層に分離させて、有機相を得る工程と；結果として得られた有機相に、塩化水素水溶液を添加し、混合物を撹拌し、静置し、層に分離させて、有機相を得る工程と；結果として得られた有機相に、水溶液を添加し、混合物を撹拌し、静置し、層に分離させて、有機相を得る工程と；有機相を蒸発乾固させ、油性物質を生成し、油性物質及びイソプロパノール(1.01kg/1モル当量以上、例えば1.01～25.26kg/1モル当量、2.53～10.10kg/1モル当量、例えば5.05kg/1モル当量)を混合し、50～90℃(例えば、75～85℃、例えば80℃)に加熱する工程と；結果として得られた溶液は清澄であり、これを10～40℃(例えば、20～30℃、例えば25℃)に冷却し、0.3時間以上(例えば、0.3～30時間、1.5～6時間、例えば3時間)の間撹拌し、濾過する工程と；フィルターケーキをイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシルピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリルを生成する工程と
を含む、技術的解決法1による方法。
を含む、技術的解決法1による方法。
本発明に開示されている(3S,3aR)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン化合物を調製するための方法では、その分割工程において、キラル塩基を使用することによる分割方法を、超臨界液体クロマトグラフィーを用いる分割と置き換え、それによって、大規模な工業生産を実現し、コストを低減し；方法の総収率は、約7倍増加され；方法の後処理が単純化され、安全であり、品質管理及びコスト低減を促す。
特定の実施形態
以下では、本発明の上述した内容を、更に、実施例の形態で特定の実施形態によって詳細に記述する。しかし、本発明の上述した対象の範囲は、以下の実施形態に限定されると理解されるべきでない。
以下では、本発明の上述した内容を、更に、実施例の形態で特定の実施形態によって詳細に記述する。しかし、本発明の上述した対象の範囲は、以下の実施形態に限定されると理解されるべきでない。
2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オンの調製
室温で、50gの7,8-ジヒドロ-1H,6H-キノリン-2,5-ジオン(1.0当量)及び400gのアセトニトリルを反応容器に添加した。79.8gのオキシ塩化リン(1.7当量)を添加した。反応容器を最大80℃の内部温度まで加温した。反応を2時間の間行った。反応容器を55℃に冷却した。300gの溶媒を蒸留によって真空下で除去した。蒸留の完了後、反応混合物を25℃に冷却し、水を添加して、反応混合物をクエンチした。水の添加の完了後、混合物を25℃で更に撹拌し、NaOH水溶液を用いて25℃で5～7のpHに調整した。結果として得られた混合物を冷却し、撹拌し、濾過した。そのフィルターケーキを水で濯ぎ、真空下で乾燥させて、2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン(49g)をオフホワイト白色として約88%の収率で生成した。
質量スペクトル(M+1)： 182
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)： δ 8.17 (1H, d), 7.51 (1H, d), 3.05 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.07-2.13 (2H, m).
質量スペクトル(M+1)： 182
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)： δ 8.17 (1H, d), 7.51 (1H, d), 3.05 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.07-2.13 (2H, m).
5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチルエステルの調製
25℃で、高圧オートクレーブに、40gの2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン(1.0当量)、200mlの無水エタノール、20mlのDMF、44.5gのトリエチルアミン(2.0当量)及び3.2gのPd(dppf)Cl2・CH2Cl2を添加した。高圧オートクレーブをCOガスに転換し、2MPaに加圧し、最大75℃の内部温度まで加温した。反応が完了するまで、反応を3時間の間実施した。該系を約60℃に冷却し、画分が生成されなくなるまで真空下で蒸留した。濃縮の完了後、酢酸エチルを添加した。混合物を室温で撹拌し、吸引濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで濯いだ。母液を合わせ、塩酸を添加した。混合物を撹拌し、静置し、層に分離させて、水性相及び有機相を得た。酢酸エチルを水性相に添加し、混合物を撹拌し、静置し、層に分離させた。有機相を合わせ、合わせた有機相を、画分が生成されなくなるまで真空下で蒸留して、黒色の油性物質(約50g)を生成し、これを次の工程反応において直接使用した。
質量スペクトル(M+1)： 220
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)： δ 8.32 (1H, d), 8.00 (1H, d), 4.35-4.40 (2H, q), 3.14 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.10-2.17 (2H, m), 1.34 (3H, t).
質量スペクトル(M+1)： 220
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)： δ 8.32 (1H, d), 8.00 (1H, d), 4.35-4.40 (2H, q), 3.14 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.10-2.17 (2H, m), 1.34 (3H, t).
6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチルエステルの調製
25℃で、反応容器に、50gの粗製5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチルエステル及び140mlの無水エタノールを添加した。温度を約0℃で制御した。反応容器に、21.7gのシクロペンチルホルムアルデヒド(1.0当量)を添加した。添加の完了後、混合物を10分間撹拌した。温度を約0℃で制御した。反応容器に、9.4gのピロリジン(0.6当量)を滴下添加した。該系を最大25℃まで加温し、暗所にて8時間の間反応させた。水を添加した。反応混合物を5±5℃に冷却し、1時間の間撹拌し、吸引濾過した。フィルターケーキをエタノール及び水の混合溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチルエステル(47.6g)を淡黄色の固体として約72%の2工程収率で生成した。
質量スペクトル(M+1)： 300
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)： δ 8.38 (1H, d), 8.03 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.35-4.40 (2H, q), 3.13 (2H, t), 2.87-2.93 (3H, m), 1.61-1.88 (6H, m), 1.34-1.40 (5H, t).
質量スペクトル(M+1)： 300
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)： δ 8.38 (1H, d), 8.03 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.35-4.40 (2H, q), 3.13 (2H, t), 2.87-2.93 (3H, m), 1.61-1.88 (6H, m), 1.34-1.40 (5H, t).
2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリルの調製
25℃で、反応容器に、40gの2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル(1.0当量)、45.5gのヒドラジン水和物(3.0当量、85%)及び200gの無水エタノールを添加した。混合物を最大80℃まで加温し、3時間の間反応させた。400gの水を添加した。混合物を20℃に冷却し、撹拌し、吸引濾過した。フィルターケーキをエタノールで濯ぎ、湿ったフィルターケーキを真空下で乾燥させて、2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリル(約40g)を白色の固体として約92%の収率で生成した。
質量スペクトル(M+1)： 168
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)： δ 8.09 (1H, s), 7.49 (1H, d), 6.91 (1H, s), 6.69 (1H, d), 4.40 (2H,s).
質量スペクトル(M+1)： 168
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)： δ 8.09 (1H, s), 7.49 (1H, d), 6.91 (1H, s), 6.69 (1H, d), 4.40 (2H,s).
2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルエステルの調製
25℃で、反応容器に、20gの6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチルエステル(1.0当量)、11.7gの2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリル(1.05当量)、64mlのエタノール、及びエタノール(2.0mol/L)中の塩化水素の溶液36.8mlを添加した。混合物を最大75℃の内部温度まで加温し、暗所にて16時間の間反応させ、次いで、5±5℃に冷却し、撹拌し、吸引濾過した。フィルターケーキを無水エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルエステル(22.5g)を黄色の固体として約75%の収率で生成した。
質量スペクトル(M+1)： 449
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)： δ 8.47 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.27 (1H, d), 5.01-5.05 (1H, m), 4.34-4.39 (2H, q), 3.67-3.74 (1H, m), 3.02-3.19 (2H, m), 1.40-2.30 (14H, m).
質量スペクトル(M+1)： 449
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)： δ 8.47 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.27 (1H, d), 5.01-5.05 (1H, m), 4.34-4.39 (2H, q), 3.67-3.74 (1H, m), 3.02-3.19 (2H, m), 1.40-2.30 (14H, m).
2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸の調製
25℃で、反応容器に、7gの2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルエステル(1.0当量)、14mlのメタノール及び28mlのテトラヒドロフランを添加した。反応混合物を5±5℃に冷却した。12.5gの10%NaOH水溶液(2.0当量)を滴下添加した。混合物を5±5℃で1時間の間撹拌した。3～5のpH値にまで、希塩酸を滴下添加した。結果として得られた混合物を最大25±5℃まで加温し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(6.23g)を黄色の固体として約95%の収率で生成した。
質量スペクトル(M+1)： 421
1H-NMR (CDCl3-d3, 400MHz)： δ 8.54 (1H, d), 8.12 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.03 (1H, d), 4.72-4.76 (1H, m), 3.05-3.62 (3H, m), 1.23-2.43 (11H, m).
質量スペクトル(M+1)： 421
1H-NMR (CDCl3-d3, 400MHz)： δ 8.54 (1H, d), 8.12 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.03 (1H, d), 4.72-4.76 (1H, m), 3.05-3.62 (3H, m), 1.23-2.43 (11H, m).
(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩の調製
25℃で、反応容器に、5.0gの2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1.0当量)及び2.71gの(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン(2.0当量)を添加した。500mlのアセトンを添加した。反応混合物を25℃で10時間以上の間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをアセトンで洗浄した。フィルターケーキを試料採取し、HPLC試験にかけたところ、95%以上のPSC/1キラル純度を示した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩(2.3g)を黄色の固体として約35%の収率で生成した。生成物を液相として採取したところ、対照品と一致した。
質量スペクトル(M+1)： 421
1H-NMR (CDCl3-d3, 400MHz)： δ 8.35 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.27 (1H, s), 6.96 (1H, d), 4.60-4.64 (1H, m), 2.90-3.84 (5H, m), 1.01-2.41 (23H, m).
質量スペクトル(M+1)： 421
1H-NMR (CDCl3-d3, 400MHz)： δ 8.35 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.27 (1H, s), 6.96 (1H, d), 4.60-4.64 (1H, m), 2.90-3.84 (5H, m), 1.01-2.41 (23H, m).
(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン塩の調製
実施例7の方法に従って、反応混合物を濾過し、回収した母液を蒸留して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1R,2R)-シクロヘキサンジアミン塩を生成し、これをHPLC試験にかけたところ、95%以上のPSC/1キラル純度を示した。
(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニーネ塩の調製
25℃で、反応容器に、5.0gの2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1当量)及び3.8gのキニーネ(1当量)を添加した。酢酸エチル(300mL)を添加した。反応混合物を25℃で10時間以上の間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニーネ塩を生成し、これをHPLC試験にかけたところ、75%以上のPSC/1キラル純度を示した。
25℃で、反応容器に、5.0gの2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1当量)及び3.8gのキニーネ(1当量)を添加した。酢酸エチル(300mL)を添加した。反応混合物を25℃で10時間以上の間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニーネ塩を生成し、これをHPLC試験にかけたところ、75%以上のPSC/1キラル純度を示した。
(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニジン塩の調製
実施例9の方法に従って、反応混合物を濾過し、回収した母液を蒸留して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニジン塩を生成し、これをHPLC試験にかけたところ、75%以上のPSC/1キラル純度を示した。
実施例9の方法に従って、反応混合物を濾過し、回収した母液を蒸留して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸キニジン塩を生成し、これをHPLC試験にかけたところ、75%以上のPSC/1キラル純度を示した。
(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸の調製
25℃で、反応容器に、5gの(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩(1.0当量)及び30mlのエタノールを添加した。10mlの塩酸(1mol/L、1.07当量)を添加した。反応混合物を25℃で2時間の間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄した。フィルターケーキを試料採取した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(3.7g)を黄色の固体として94%の収率で生成した。
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシルピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリルの調製
25℃で、反応容器に、10gの(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1.0当量)、10.8gの2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(1.2当量)、50mlの塩化メチレン及び10mlのNMPを添加した。3.6gのトリエチルアミン(1.5当量)を添加した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。2.9gの4-ヒドロキシルピペリジン(1.2当量)を最初に20mlの塩化メチレン中に溶解させ、次いで、反応容器に滴下添加した。反応混合物を25℃で2時間の間撹拌し、試料採取した。塩酸水溶液を添加した。混合物を撹拌し、静置し、層に分離させた。塩化水素水溶液を添加した。混合物を撹拌し、静置し、層に分離させた。水溶液を添加した。混合物を撹拌し、静置し、層に分離させた。有機相を蒸発乾固させて、18gの黄茶色の油性物質を生成した。油性物質及び120gのイソプロパノール溶液を反応容器に添加し、80℃に加熱した。結果として得られた溶液は清澄であり、25℃に冷却し、次いで、混合物を3時間超の間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシルピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル(8.4g)を黄色の固体として約70%の収率で生成した。生成物を液相として採取したところ、対照品と一致した。
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシルピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリルの調製
実施例12の方法に従って、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸(1S,2S)-シクロヘキサンジアミン塩及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシルピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリルを生成した。
Claims (16)
- 式(III)の化合物を調製するための方法であって、
式(III)の化合物が、以下の工程(g)：
(g)式(IV)の化合物及びキラル塩基Yを反応させて、式(III)の化合物を生成する工程
によって得られる、方法。 - 前記工程(g)が、ケトン溶媒、エステル溶媒又はテトラヒドロフラン中での反応である、請求項1に記載の方法。
- 式(IV)の化合物が、以下の工程(f)：
(f)式(V)の化合物を加水分解して、式(IV)の化合物を生成する工程
によって得られる、請求項1又は2に記載の方法。 - 式(V)の前記化合物が、以下の工程(e)：
(e)式(VII)の化合物及び式(VI)の化合物を反応させて、式(V)の化合物を生成する工程
によって得られる、請求項3に記載の方法。 - 式(VI)の前記化合物が、以下の工程(d)：
(d)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル及びヒドラジン水和物を反応させて、式(VI)の化合物を生成する工程
- 式(VII)の前記化合物が、以下の工程(c)：
(c)式(VIII)の化合物及びシクロペンチルホルムアルデヒドを反応させて、式(VII)の化合物を生成する工程
によって得られる、請求項4に記載の方法。 - 式(VIII)の前記化合物が、以下の工程(b)：
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する工程
によって得られる、請求項6に記載の方法。 - 式(VIII)の前記化合物が、以下の工程(b)：
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHからCOの存在下で調製する工程
によって得られる、請求項6に記載の方法。 - 式(IX)の前記化合物が、以下の工程(a)：
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物から調製する工程：
- 式(IX)の前記化合物が、以下の工程(a)：
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物及び塩化アシル化合物から調製する工程
- 式(VIII)の前記化合物が、以下の工程(a)及び(b)：
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物から調製する工程、及び
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHからCOの存在下で調製する工程
によって得られる、請求項6に記載の方法。 - 式(VIII)の前記化合物が、以下の工程(a)及び(b)：
(a)式(IX)の化合物を式(X)の化合物及び塩化アシル化合物から調製する工程であって、塩化アシル化合物が、塩化ホスホリル、塩化カルボニル及び塩化スルフリルから選択される工程、及び
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物及びROHから調製する工程
によって得られる、請求項6に記載の方法。 - 式(II)の化合物を調製するための方法であって、式(III)の化合物を請求項1から12のいずれか一項に記載の方法によって調製することを含み、
式(III)の化合物を使用して式(II)の化合物を調製することをも含み、その調製が、以下の工程：
(h)式(III)の化合物を酸溶液に添加し、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程
を含む、方法。 - 式(I)の化合物を調製するための方法であって、式(III)の化合物を請求項1から12のいずれか一項に記載の方法によって調製することを含み、
式(III)の化合物を使用して式(I)の化合物を調製することをも含み、その調製が、以下の工程：
(h)式(III)の化合物を酸溶液に添加し、反応させて、式(II)の化合物を生成する工程、及び
(i)式(II)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程
を含む、方法。 - 式(I)の化合物を調製するための方法であって、式(III)の化合物を請求項1から12のいずれか一項に記載の方法によって調製することを含み、
式(III)の化合物を使用して式(I)の化合物を調製することをも含み、その調製が、以下の工程：
式(III)の化合物及び4-ヒドロキシルピペリジンを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程
を含む、方法。 - 式(III)の化合物であって、以下の構造：
を有する、化合物。
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