CN108299269B - 一种mc-1568的合成方法 - Google Patents

一种mc-1568的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种MC‑1568的合成方法。制备方法如下：第一步：四氢呋喃、磷酰基乙酸三乙酯和叔丁醇钾室温下搅拌，加入N‑甲基吡咯‑2‑甲醛和四氢呋喃的混悬液搅拌反应液，反应完毕后加入水，加入乙酸乙酯搅拌，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏；第二步：(E)‑3‑(5‑醛基‑1‑甲基‑1H‑吡咯‑2‑基)丙烯酸乙酯的合成；第三步：化合物5的合成；第四步：化合物6的合成；第五步：MC‑1568的合成。本发明的合成方法避免了传统工艺的纯化，可以实现工业化。

Description

一种MC-1568的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成方法领域，具体涉及一种MC-1568的合成方法。
背景技术
MC-1568化学名为(E)-3-﹛(5-[(E)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙基-1-烯基]-1-甲基-1H吡咯-2-基﹜-N-羟基丙烯酰胺，于2005年首次被报道，是新型的 II型选择性人组蛋白脱乙酰化酶2（HDAC2）抑制剂，现多作为生物工具药用于肿瘤及心脏疾病方面的研究。
有关MC-1568的合成，文献报道主要有两种方法，都以N-甲基吡咯-2-甲醛（化合物2）为起始原料，与磷酰基乙酸三乙酯缩合，通过Vilsmeier-Haack反应引入醛基，再与3-氟苯乙酮缩合，水解，得到共同的中间体(E)-3-﹛(5-[(E)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基﹜丙烯酸（化合物5）。其中方法A再以化合物5与O-（四氢-2H-吡喃-2-基）羟胺（NH2OTHP）缩合，脱去保护得MC-1568。方法B则以化合物5与O-(2-甲氧基-2-丙基)羟胺缩合，再脱去保护得MC-1568。方法B所用中间体O-(2-甲氧基-2-丙基)羟胺价格较为昂贵，脱保护工艺较为复杂，因此我们采用了方法A。但方法A中合成(E)-3-(5-醛基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯（即化合物4）和化合物5两步反应，都采用了微波反应，工业化难以实现，在合成(E)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯（即化合物3）和MC-1568的过程中，均使用了柱层析进行纯化目标化合物，也难以实现工业化。
发明内容
要解决的技术问题：为解决上述技术问题，本发明方法参照方法A，对合成工艺进行了优化，开发出一条具有较好应用前景的工业化路线：合成(E)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯（即化合物3）时，不经纯化，直接用于下一步反应；合成(E)-3-(5-醛基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯（即化合物4）时，用乙酸乙酯作为溶剂，加入当量二甲基甲酰胺（DMF），在室温下进行反应，不需要采用微波条件；合成化合物5时，用氢氧化钾作碱，乙醇作溶剂，室温下反应，也避免了微波反应；合成MC-1568时，用盐酸代替对甲苯磺酸脱保护，减少了杂质的生成，避免了柱层析纯化，可以实现工业化生产。
技术方案：一种MC-1568的合成方法，包括以下步骤：
第一步：在三颈瓶中，加入四氢呋喃，搅拌下，加入磷酰基乙酸三乙酯，降温至0℃，加入叔丁醇钾，室温下继续搅拌25-35min，再加入N-甲基吡咯-2-甲醛和四氢呋喃的混悬液，在室温下搅拌反应液16-17h，反应完毕后加入水，再加入乙酸乙酯，搅拌，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相减压蒸馏，得到黄色油状物；第二步：氮气保护下向三颈瓶中依次加入干燥二氯甲烷、草酰氯，搅拌冷却到0℃，将二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后继续搅拌30-40min，在0-5℃下将黄色油状物和二氯甲烷的混合液滴加入反应瓶中，升温到室温继续搅拌1-1.5h，反应完全后加入水淬灭反应，搅拌，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相得到红色固体；
第三步：在三颈瓶中依次加入甲醇，3-氟苯乙酮，KOH溶液和红色固体，在室温下搅拌8-9 h，反应结束后加入水，用盐酸调pH值到7，有大量橙色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到橙色固体A；
第四步：氮气保护下向三颈瓶中依次加入二氯甲烷、橙色固体A、O-（四氢-2H-吡喃-2-基）羟胺、EDCIHCl、1-羟基苯并三唑和三乙胺，在室温下搅拌16-17h，反应完全后用水和饱和食盐水分别洗涤反应液，减压蒸干有机相得橙色固体B；
第五步：将橙色固体B溶于200mL甲醇，加入浓盐酸，在室温下搅拌3-4h，反应过程中有橙色固体C析出，反应完全后，过滤，滤饼用水洗涤，再用乙腈：甲醇=1：1混合溶剂重结晶即得MC-1568。
有益效果：本发明对合成工艺进行了优化，开发出了一条具有较好应用前景的工业化路线：合成(E)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯（即化合物3）时，不经纯化，直接用于下一步反应，减少了产品在纯化过程中的损失，提高了收率；合成(E)-3-(5-醛基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯（即化合物4）时，用乙酸乙酯作为溶剂，加入当量二甲基甲酰胺，在室温下进行反应，不需要采用微波条件，使工业化生产成为可能，大大降低了生产设备成本；合成化合物5时，用氢氧化钾作碱，乙醇作溶剂，室温下反应，也避免了微波反应，使工业化生产成为可能，降低了生产设备成本；合成MC-1568时，用盐酸代替对甲苯磺酸脱保护，减少了杂质的生成，并开发了结晶纯化产品工艺，避免了柱层析纯化，可以实现工业化生产。
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
实施例1
一种MC-1568的合成方法，包括以下步骤：
第一步：(E)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯（即化合物3）的合成：
在1000 mL三颈瓶中，加入四氢呋喃500mL，搅拌下，加入磷酰基乙酸三乙酯56.5g(252mmol)，降温至0℃，加入叔丁醇钾26.5g(238mmol)，室温下继续搅拌30min，再加入N-甲基吡咯-2-甲醛18.6g（即化合物2，170mmol）和100ml四氢呋喃的混悬液，在室温下搅拌反应液16h，反应完毕后加入水500ml，再加入乙酸乙酯500ml，搅拌，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取（150mL）三次，合并有机相，再用饱和食盐水300ml洗涤，有机相减压蒸馏，得到黄色油状物（即化合物3）29.8g（收率98.0%），纯度93.0%，不经纯化直接投入下一步；
第二步：(E)-3-(5-醛基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯（即化合物4）的合成：
氮气保护下向500mL三颈瓶中依次加入干燥二氯甲烷50mL、草酰氯22.84g(180mmol)，搅拌冷却到0℃，将二甲基甲酰胺13.16g（180mmol）和50ml二氯甲烷的混合溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后继续搅拌30min，在0-5℃下将黄色油状物10.7g(60mmol)和50ml二氯甲烷的混合液滴加入反应瓶中，升温到室温继续搅拌1h，反应完全后加入水250ml淬灭反应，搅拌，分层，有机相用饱和食盐水（50mL）洗涤三次，减压浓缩有机相得到红色固体（即化合物4）11.59g（收率92.9%），纯度92.0%，不经纯化直接投入下一步；
ESI-MS ( m/z) : 208.0942 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, J= 8.0 Hz, 3H, CH2CH 3), 4.05 (s, 3H, NCH3), 4.27-4.38 (m, J = 7.2 Hz, 2H,CH 2CH3), 6.42 (d, J = 16.0Hz, 1H, CH=CHO), 6.67 (s, J = 4.5 Hz,1H, pyrrole H-3), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H, pyrrole H-4), 7.62 (d, J =16.0 Hz, 1H, CH=CHO),9.59 (s, 1H, CHO)。
第三步：(E)-3-﹛(5-[(E)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基﹜丙烯酸（即化合物5）的合成：
在500mL三颈瓶中依次加入甲醇150mL，3-氟苯乙酮13.4g（97mmol），2N KOH溶液97ml（194mmol）和红色固体（即化合物4）20.1g(97mmol)，在室温下搅拌8 h，反应结束后加入水200ml，用1M盐酸调pH值到7，有大量橙色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到橙色固体A（即化合物5）25.8g（收率88.9%），纯度94.8%；
ESI-MS ( m/z) : 300.1583 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6):δ 3.82 (s,3H,NCH3), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=CHOOH), 6.92 (d, J = 4.0Hz, 1H,pyrrole H-3), 7.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H, pyrrole H-4), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H,CH=CHOOH),7.55 (m,2H, ArH-2,5), 7.74 (m, 2H, COCH=CH, COCH=CH), 7.89 (d, J =8.1 Hz, 1H, ArH-4), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH-6)。
第四步：(E)-3-﹛5-[(E)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙基-1-烯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基﹜-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧代)丙烯酰胺（即化合物6）的合成：
氮气保护下向1000mL三颈瓶中依次加入二氯甲烷 500ml、橙色固体A（即化合物5）22g（74mmol）、O-（四氢-2H-吡喃-2-基）羟胺10.3g（88mmol）、EDCIHCl 45.6g（294mmol）、1-羟基苯并三唑（HOBt） 19.9g（147mmol）和三乙胺 52.6g（520mmol），在室温下搅拌16h，反应完全后分别用300m水和300ml饱和食盐水洗涤反应液，减压蒸干有机相得橙色固体B（即化合物6）25.5g（收率87.0%），纯度91.3%，不经纯化直接用于下一步反应；
第五步：MC-1568的合成：
将上一步得到的橙色固体B（即化合物6）14.2g（35.6mmol）溶于200mL甲醇中，加入浓盐酸3ml（36mmol），在室温下搅拌3h，反应过程中有橙色固体C析出，反应完全后，过滤，滤饼用水洗涤，再用乙腈：甲醇=1：1混合溶剂重结晶即得MC-1568 8.4g（收率75.0%），纯度99.3%。
ESI-MS ( m/z) : 315.1163[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6):δ 3.75 (s,3H, NCH3), 6.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CHCHONHOH), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H,pyrrole H-3), 7.26 (d, J = 4.0Hz, 1H, pyrrole H-4), 7.43-7.52 (m, 2H, ArH-2,5), 7.60-7.62（m, 1H, CH=CHONHOH）, 7.70-7.80 (m, 2H, COCH=CH, COCH=CH), 7.90(d, J = 8.0 Hz, 1H,ArH-4), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H, ArH-6), 10.74-10.76 (br s,1H, NHOH)。

Claims (1)

1.一种MC-1568的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
第一步：(E)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯的合成：
在1000mL三颈瓶中，加入四氢呋喃500mL，搅拌下，加入磷酰基乙酸三乙酯56.5g，降温至0℃，加入叔丁醇钾26.5g，室温下继续搅拌30min，再加入N-甲基吡咯-2-甲醛为18.6g和100mL四氢呋喃的混悬液，在室温下搅拌反应液16h，反应完毕后加入水500mL，再加入乙酸乙酯500mL，搅拌，静置分层，水层用150mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水300mL洗涤，有机相减压蒸馏，得到黄色油状物为29.8g，收率98.0%，纯度93.0%，不经纯化直接投入下一步；
第二步：(E)-3-(5-醛基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯的合成：
氮气保护下向500mL三颈瓶中依次加入干燥二氯甲烷50mL、草酰氯22.84g，搅拌冷却到0℃，将二甲基甲酰胺13.16g和50mL二氯甲烷的混合溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后继续搅拌30min，在0-5℃下将第一步制得的黄色油状物10.7g和50mL二氯甲烷的混合液滴加入反应瓶中，升温到室温继续搅拌1h，反应完全后加入水250mL淬灭反应，搅拌，分层，有机相用50mL饱和食盐水洗涤三次，减压浓缩有机相得到红色固体11.59g，收率92.9%，纯度92.0%，不经纯化直接投入下一步；
第三步：(E)-3-﹛(5-[(E)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基﹜丙烯酸的合成：
在500mL三颈瓶中依次加入甲醇150mL，3-氟苯乙酮13.4g，2N KOH溶液97mL和第二步制得的红色固体20.1g，在室温下搅拌8h，反应结束后加入水200mL，用1M盐酸调pH值到7，有大量橙色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到橙色固体A 25.8g，收率88.9%，纯度94.8%；
第四步：(E)-3-﹛5-[(E)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙基-1-烯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基﹜-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧代)丙烯酰胺的合成：
氮气保护下向1000mL三颈瓶中依次加入二氯甲烷500mL、第三步制得的橙色固体A22g、O-（四氢-2H-吡喃-2-基）羟胺10.3g、EDCIHCl 45.6g、1-羟基苯并三唑19.9g和三乙胺52.6g，在室温下搅拌16h，反应完全后分别用300m水和300mL饱和食盐水洗涤反应液，减压蒸干有机相得橙色固体B 25.5g，收率87.0%，纯度91.3%，不经纯化直接用于下一步反应；
第五步：MC-1568的合成：
将上一步得到的橙色固体B 14.2g溶于200mL甲醇中，加入浓盐酸3mL，在室温下搅拌3h，反应过程中有橙色固体C析出，反应完全后，过滤，滤饼用水洗涤，再用乙腈：甲醇=1：1混合溶剂重结晶即得MC-1568 8.4g收率75.0%，纯度99.3%。
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