本發明的目的在於提供了一種(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉類化合物的製備方法,採用手性鹼代替超臨界液相色譜(SFC)進行手性拆分,生產規模升高到適於商業規模製備的批次量大小,實現了工業化大生產的目的。較已公開工藝提高了總反應收率,總生產率提高了約7倍,並且,本發明工藝更加安全。
為了達到上述目的,本發明嘗試了一系列手性純化的方法,例如酶催化水解、手性酸/鹼拆分、手性基團誘導、模擬流動床色譜(SMB)拆分、不對稱衍生物的結晶分離、不對稱衍生物的矽膠柱分離。其中,手性鹼拆分有比較好的拆分效果,其他拆分方法都沒有達到拆分目的。對於手性鹼拆分的方法,嘗試了幾十種手性鹼試劑,其中(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物的拆分效果較好。對於上述有明顯拆分效果的手性鹼,嘗試了多種實驗溶劑,其中酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃的拆分效果較好。所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等,優選丙酮。所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等,優選乙酸乙酯。例如,(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺在丙酮中拆分效果比較好,奎寧(Quinine)或奎尼丁(Quinidine)在乙酸乙酯中拆分效果比較好。
本發明旨在保護下述技術方案:
方案1、一種製備式(III)化合物的方法,將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物,所述手性鹼Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案2、如方案1所述的方法,在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應。
方案1和2的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面,特別是第1方面。
方案3、一種製備式(VIII)化合物的方法,該方法包括以下路線:
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物,優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物,其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸;
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物,優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物,其中R是C
1-6
烷基。
方案3的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面,特別是第6方面。
方案4、如方案1所述的方法,該方法包括以下路線:
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物,優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物,其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸;
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物,優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物,其中R是C
1-6
烷基;
(c)將式(VIII)化合物與環戊基甲醛反應得式(VII)化合物;
(d)將2-氯-4-氟苯甲腈與水合肼反應得式(VI)化合物;
(e)將式(VII)化合物與式(VI)化合物反應得式(V)化合物;
(f)將式(V)化合物通過水解反應得式(IV)化合物;
(g)將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物。
方案4的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面,特別是第8方面。
方案5、一種製備式(I)化合物的方法,包括以下步驟:
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物;
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物,其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案5的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面,特別是第2和3方面。
方案6、如方案5所述的方法,包括如下步驟:
(g)將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物;
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物;
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物。
方案6的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面,特別是第1、2和3方面。
方案7、一種製備式(I)化合物的方法,包括以下步驟:
所述方法包括,將式(III)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物,其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案7的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面,特別是第4方面。
方案8、式(III)化合物,具有下式結構,
其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案8的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面,特別是第5方面。
方案9、如方案6所述的方法,包括以下步驟:
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物,優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物,其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸;
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物,優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物,其中R是C
1-6
烷基;
(c)將式(VIII)化合物與環戊基甲醛反應得式(VII)化合物;
(d)將2-氯-4-氟苯甲腈與水合肼反應得式(VI)化合物;
(e)將式(VII)化合物與式(VI)化合物反應得式(V)化合物;
(f)將式(V)化合物通過水解反應得式(IV)化合物;
(g)將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物;
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物;
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物。
方案9的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面,特別是第10方面。
方案10、一種製備式(I)化合物的方法,包括以下步驟:
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物,優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物,其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸;
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物,優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物,其中R是C
1-6
烷基;
(c)將式(VIII)化合物與環戊基甲醛反應得式(VII)化合物;
(d)將2-氯-4-氟苯甲腈與水合肼反應得式(VI)化合物;
(e)將式(VII)化合物與式(VI)化合物反應得式(V)化合物;
(f’)將式(V)化合物通過SFC拆分得式(V’)化合物;
(g’)將式(V’)化合物通過水解反應得式(II)化合物;
(h’)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物。
方案10的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面,特別是第12方面。
根據本發明的第1方面,公開了通過拆分式(IV)化合物獲得式(III)化合物的方法。
所述方法包括,將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物,所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應;優選地,反應溫度為10-70℃,例如10-50℃,10-40℃,20-30℃,如25℃,反應時間為不低於1小時,例如1-48小時,4-24小時,8-16小時,如不低於10小時,所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1:1。
所述手性鹼Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等,優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物,更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應,所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等,優選丙酮;所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等,優選乙酸乙酯。
所述方法,採用加入手性鹼Y實現了異構體的拆分,相比現有技術中的超臨界液相色譜(SFC)拆分方法,解決了SFC方法拆分批次量太小的限制,解決了工業化大生產規模的擴大,大大降低了生產成本,並且拆分純度高。
根據本發明的第2方面,公開了製備式(II)化合物的方法。
所述方法包括,將式(III)化合物與醇類溶劑混合,加入過量酸溶液,反應得式(II)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等。
所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等。
根據本發明的第3方面,公開了製備式(I)化合物的方法。
將式(II)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合,然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶,反應得式(I)化合物。優選地,反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.2小時,例如0.2-20小時,0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等,優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等,優選二氯甲烷。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等,優選三乙胺。
根據本發明的第4方面,公開了另一種製備式(I)化合物的方法。
所述方法包括,將式(III)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合,然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶,反應得式(I)化合物。優選地,反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.2小時,例如0.2-20小時,0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等,優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等,優選二氯甲烷。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等,優選三乙胺。
根據本發明的第5方面,公開了中間體式III化合物,其結構式如下,用於製備式(I)化合物或式(II)化合物。
所述手性鹼Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等,優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物,更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
根據本發明的第6方面,公開了製備式(VIII)化合物的方法。
所述方法包括:
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物,優選地,將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中,通入一氧化碳,反應得式(VIII)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時。
R代表C
1-6
烷基,指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等,優選三乙胺。
所述催化劑選自鈀催化劑,包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
。
WO2014094664中公開了式(VIII)化合物的製備方法,但收率很低,而且反應物間氯過氧苯甲酸(mCPBA)有爆炸風險,危險性高,另外,反應物三甲基氰矽烷有劇毒。
上述式(VIII)化合物的製備方法,不僅提高了收率,而且避免了使用危險性高的間氯過氧苯甲酸(mCPBA)和劇毒反應物三甲基氰矽烷。
根據本發明的第7方面,公開了製備式(IV)化合物的方法。
所述方法包括:
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物,優選地,將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中,通入一氧化碳,反應得式(VIII)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛,然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如10-30℃,如25℃,反應時間為不低於2小時,例如2-40小時,4-24小時,4-16小時,如8小時;
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合,反應得式(VI)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於3小時,例如3-80小時,8-48小時,8-32小時,如16小時;
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中,滴入無機鹼溶液,反應制得式(IV)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如0-20℃,0-10℃,如5℃,反應時間為不低於0.1小時,例如0.1-10小時,例如0.1-5小時,0.5-2小時,如1小時。
R代表C
1-6
烷基,指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑,包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等,優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等,優選NaOH或KOH。
根據本發明的第8方面,公開了製備式(III)化合物的方法。
所述方法包括:
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物,優選地,將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中,通入一氧化碳,反應得式(VIII)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛,然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如10-30℃,如25℃,反應時間為不低於2小時,例如2-40小時,4-24小時,4-16小時,如8小時;
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合,反應得式(VI)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於3小時,例如3-80小時,8-48小時,8-32小時,如16小時;
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中,滴入無機鹼溶液,反應制得式(IV)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如0-20℃,0-10℃,如5℃,反應時間為不低於0.1小時,例如0.1-10小時,0.1-5小時,0.5-2小時,如1小時;
將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物,所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應;優選地,反應溫度為10-70℃,例如10-50℃,10-40℃,20-30℃,如25℃,反應時間為不低於1小時,例如1-48小時,4-24小時,8-16小時,如不低於10小時,所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1:1。
R代表C
1-6
烷基,指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑,包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等,優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等,優選NaOH或KOH。
所述手性拆分試劑選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等,優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物,更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等,優選丙酮。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等,優選乙酸乙酯。
根據本發明的第9方面,公開了製備式(II)化合物的方法。
所述方法包括:
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物,優選地,將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中,通入一氧化碳,反應得式(VIII)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛,然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如10-30℃,如25℃,反應時間為不低於2小時,例如2-40小時,4-24小時,4-16小時,如8小時;
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合,反應得式(VI)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於3小時,例如3-80小時,8-48小時,8-32小時,如16小時;
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中,滴入無機鹼溶液,反應制得式(IV)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如0-20℃,0-10℃,如5℃,反應時間為不低於0.1小時,例如0.1-10小時,例如0.1-5小時,0.5-2小時,如1小時;
將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物,所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應;優選地,反應溫度為10-70℃,例如10-50℃,10-40℃,20-30℃,如25℃,反應時間為不低於1小時,例如1-48小時,4-24小時,8-16小時,如不低於10小時,所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1:1。
將式(III)化合物與醇類溶劑混合,加入過量酸溶液,反應得式(II)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
R代表C
1-6
烷基,指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑,包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等,優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等,優選NaOH或KOH。
所述手性拆分試劑選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等,優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物,更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等,優選丙酮。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等,優選乙酸乙酯。
所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等,優選鹽酸。
根據本發明的第10方面,公開了製備式(I)化合物的方法。
所述方法包括:
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物,優選地,將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中,通入一氧化碳,反應得式(VIII)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛,然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如10-30℃,如25℃,反應時間為不低於2小時,例如2-40小時,4-24小時,4-16小時,如8小時;
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合,反應得式(VI)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於3小時,例如3-80小時,8-48小時,8-32小時,如16小時;
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中,滴入無機鹼溶液,反應制得式(IV)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如0-20℃,0-10℃,如5℃,反應時間為不低於0.1小時,例如0.1-10小時,0.1-5小時,0.5-2小時,如1小時;
將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物,所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應;優選地,反應溫度為10-70℃,例如10-50℃,10-40℃,20-30℃,如25℃,反應時間為不低於1小時,例如1-48小時,4-24小時,8-16小時,如不低於10小時,所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1:1。
將式(III)化合物與醇類溶劑混合,加入過量酸溶液,反應得式(II)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
將式(II)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合,然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶,反應得式(I)化合物。優選地,反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.2小時,例如0.2-20小時,0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
R代表C
1-6
烷基,指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑,包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等,優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等,優選NaOH或KOH。
所述手性拆分試劑選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等,優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物,更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等,優選丙酮。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等,優選乙酸乙酯。
所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等,優選鹽酸。
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等,優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等,優選二氯甲烷。
根據本發明的第11方面,公開了製備式(I)化合物的方法。
所述方法包括:
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物,優選地,將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中,通入一氧化碳,反應得式(VIII)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛,然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如10-30℃,如25℃,反應時間為不低於2小時,例如2-40小時,4-24小時,4-16小時,如8小時;
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合,反應得式(VI)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於3小時,例如3-80小時,8-48小時,8-32小時,如16小時;
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中,滴入無機鹼溶液,反應制得式(IV)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如0-20℃,0-10℃,如5℃,反應時間為不低於0.1小時,例如0.1-10小時,0.1-5小時,0.5-2小時,如1小時;
將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物,所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應;優選地,反應溫度為10-70℃,例如10-50℃,10-40℃,20-30℃,如25℃,反應時間為不低於1小時,例如1-48小時,4-24小時,8-16小時,如不低於10小時,所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1:1。
將式(III)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合,然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶,反應得式(I)化合物。優選地,反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.2小時,例如0.2-20小時,0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
R代表C
1-6
烷基,指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑,包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等,優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等,優選NaOH或KOH。
所述手性拆分試劑選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等,優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物,更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等,優選丙酮。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等,優選乙酸乙酯。
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等,優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等,優選二氯甲烷。
根據本發明的第12方面,公開了製備式(I)化合物的方法。
所述方法包括:
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物,優選地,將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中,通入一氧化碳,反應得式(VIII)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛,然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物;優選地,反應溫度為0-40℃,例如10-30℃,如25℃,反應時間為不低於2小時,例如2-40小時,4-24小時,4-16小時,如8小時;
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合,反應得式(VI)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物;優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於3小時,例如3-80小時,8-48小時,8-32小時,如16小時;
將式(V)化合物通過SFC拆分得式(V’)化合物;
將式(V’)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中,滴入無機鹼溶液,反應制得式(II)化合物;
將式(II)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合,然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶,反應得式(I)化合物。優選地,反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.2小時,例如0.2-20小時,0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
R代表C
1-6
烷基,指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑,包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等,優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等,優選NaOH或KOH。
在沒有相反指出的情況下,本發明的製備方法的任何步驟都是在常壓下進行的。
在本發明中,室溫是指10-30℃,例如26℃。
具體來說,本發明提供了下述實施方案:
1. 一種製備式(III)化合物的方法,其特徵在於,所述式(III)化合物是通過下述步驟(g)獲得的:
(g)將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物,
所述手性鹼Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物,優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物,更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
2. 如實施方案1所述的方法,其特徵在於,所述步驟(g)是在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應;
優選地,反應溫度為10-70℃,例如10-50℃,10-40℃,20-30℃,如25℃;反應時間為不低於1小時,例如1-48小時,4-24小時,8-16小時,如不低於10小時;
更優選地,所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1:1;
進一步更優選地,所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等,優選丙酮;所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等,優選乙酸乙酯。
3. 如實施方案1或2所述的方法,其特徵在於,所述式(IV)化合物是通過下述步驟(f)獲得的:
(f)將式(V)化合物通過水解反應得式(IV)化合物
其中R是C
1-6
烷基;
優選地,步驟(f)是將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中,滴入無機鹼溶液,反應制得式(IV)化合物;
更優選地,反應溫度為0-40℃,例如0-20℃,0-10℃,如5℃,反應時間為不低於0.1小時,例如0.1-10小時,0.1-5小時,0.5-2小時,如1小時;
進一步優選地,所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇;所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等,優選NaOH或KOH。
4. 如實施方案3所述的方法,其特徵在於,所述式(V)化合物是通過下述步驟(e)獲得的:
(e)將式(VII)化合物與式(VI)化合物反應得式(V)化合物
其中R是C
1-6
烷基;
優選地,步驟(e)是將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物;
更優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,75℃,反應時間為不低於3小時,例如3-80小時,8-48小時,8-32小時,如16小時;
進一步優選地,所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇。
5. 如實施方案4所述的方法,其特徵在於,所述式(VI)化合物是通過下述步驟(d)獲得的:
(d)將2-氯-4-氟苯甲腈與水合肼反應得式(VI)化合物
;
優選地,步驟(d)是將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合,反應得式(VI)化合物;
更優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
進一步優選地,所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇。
6. 如實施方案4所述的方法,其特徵在於,所述式(VII)化合物是通過下述步驟(c)獲得的:
(c)將式(VIII)化合物與環戊基甲醛反應得式(VII)化合物
其中R是C
1-6
烷基;
優選地,步驟(c)是將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛,然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物;
更優選地,反應溫度為0-40℃,例如10-30℃,如25℃,反應時間為不低於2小時,例如2-40小時,4-24小時,4-16小時,如8小時;
進一步優選地,所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇;所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等,優選吡咯烷。
7. 如實施方案6所述的方法,其特徵在於,所述式(VIII)化合物是通過下述步驟(b)獲得的:
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物,優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物
其中R是C
1-6
烷基;
優選地,步驟(b)是將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中,通入一氧化碳,反應得式(VIII)化合物;
更優選地,反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
進一步優選地,所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF);所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等,優選三乙胺;所述催化劑選自鈀催化劑,包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等,優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
8. 如實施方案7所述的方法,其特徵在於,所述式(IX)化合物是通過下述步驟(a)獲得的:
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物,優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物
;
優選地,醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸;
更優選地,反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時。
9. 如實施方案6所述的方法,其特徵在於,所述式(VIII)化合物是通過下述步驟(a)和(b)獲得的:
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物,優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物,
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物,優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物,
其中R是C
1-6
烷基;
優選地,步驟(a)是將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物,優選地,將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物;其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯,如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸;步驟(b)是將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中,通入一氧化碳,反應得式(VIII)化合物;
更優選地,步驟(a):反應溫度為40-90℃,例如75-85℃,如80℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時;步驟(b):反應溫度為40-90℃,例如70-80℃,如75℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時;
進一步優選地,所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF);所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等,優選三乙胺;所述催化劑選自鈀催化劑,包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等,優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
10. 如實施方案1-8中任一項所述的方法,其特徵在於,所述方法還包括使用式(III)化合物製備式(II)化合物,其包括以下步驟:
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物,
其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物;
優選地,步驟(h)是將式(III)化合物與醇類溶劑混合,加入過量酸溶液,反應得式(II)化合物;
更優選地,反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時;
進一步優選地,所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇;所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等,優選鹽酸。
11. 如實施方案1-8中任一項所述的方法,其特徵在於,所述方法還包括使用式(III)化合物製備式(I)化合物,其包括以下步驟:
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物;
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物,其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物;
優選地,步驟(h)是將式(III)化合物與醇類溶劑混合,加入過量酸溶液,反應得式(II)化合物;步驟(i)是將式(II)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合,然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶,反應得式(I)化合物;
更優選地,步驟(h):反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.5小時,例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時;步驟(i):反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.2小時,例如0.2-20小時,0.5-10小時,1-5小時,如2小時;
進一步優選地,所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等,優選乙醇;所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等,優選鹽酸;所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等,優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU);所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N-甲基吡咯烷酮(NMP);所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等,優選二氯甲烷;所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等,優選三乙胺。
12. 如實施方案1-8中任一項所述的方法,其特徵在於,所述方法還包括使用式(III)化合物製備式(I)化合物,其包括以下步驟:
將式(III)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物,
其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物;
優選地,上述步驟是將式(III)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合,然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶,反應得式(I)化合物;
更優選地,上述步驟的反應溫度為0-40℃,例如20-30℃,如25℃,反應時間為不低於0.2小時,例如0.2-20小時,0.5-10小時,1-5小時,如2小時;
進一步優選地,
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等,優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU);
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等,優選N-甲基吡咯烷酮(NMP);
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等,優選二氯甲烷;
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等,優選三乙胺。
13. 式(III)化合物,其特徵在於,具有下式結構
,
其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
在本發明(包括上述實施方案的任一個)中,C
1-6
烷基指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
特別地,本發明還提供了下述技術方案:
技術方案1:製備(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽的方法,包括如下步驟:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和(1
S
,2
S
)-環己二胺(不低於0.4 莫耳當量,例如0.4-10莫耳當量,1-4莫耳當量,如2莫耳當量)被加入丙酮(不低於8.42升/1莫耳當量,例如8.42-210.45升/1莫耳當量,21.04-84.18升/1莫耳當量,如42089毫升/1莫耳當量)中,所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃,10-40℃,20-30℃,如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時,4-24小時,8-16小時,如不低於10小時),過濾,濾餅用丙酮洗滌得到(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽。
技術方案2:製備(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
R
,2
R
)-環己二胺鹽的方法,包括如下步驟:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和(1
R
,2
R
)-環己二胺(不低於0.4莫耳當量,例如0.4-10莫耳當量,1-4莫耳當量,如2莫耳當量)被加入丙酮(不低於8.42升/1莫耳當量,例如8.42-210.45升/1莫耳當量,21.04-84.18升/1莫耳當量,如42089毫升/1莫耳當量)中,所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃,10-40℃,20-30℃,如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時,4-24小時,8-16小時,如不低於10小時),過濾,收集母液後蒸餾制得(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
R
,2
R
)-環己二胺鹽。
技術方案3:製備(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸奎寧鹽的方法,包括如下步驟:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和奎寧(不低於0.2莫耳當量,例如0.2-5莫耳當量,0.5-2莫耳當量,如1莫耳當量)被加入乙酸乙酯(不低於5.05升/1莫耳當量,例如5.05-126.27升/1莫耳當量,例如12.63-50.51升/1莫耳當量,如25253.4毫升/1莫耳當量)中,所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃,10-40℃,20-30℃,如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時,4-24小時,8-16小時,如不低於10小時),過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌,濾餅經過烘乾後制得(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸奎寧鹽。
技術方案4:製備(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸奎尼丁鹽的方法,包括如下步驟:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和奎尼丁(不低於0.2莫耳當量,例如0.2-5莫耳當量,0.5-2莫耳當量,如1莫耳當量)被加入乙酸乙酯(不低於5.05升/1莫耳當量,例如5.05-126.27升/1莫耳當量,例如12.63-50.51升/1莫耳當量,如25253.4毫升/1莫耳當量)中,所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃,10-40℃,20-30℃,如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時,4-24小時,8-16小時,如不低於10小時),過濾,收集母液後蒸餾制得(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸奎尼丁鹽。
技術方案5:根據技術方案1-4中任一項的方法,其中2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸是通過如下步驟獲得:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),將2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸乙酯(1莫耳當量),甲醇(不低於0.18升/1莫耳當量,例如0.18-4.49升/1莫耳當量,0.45-1.80升/1莫耳當量,如898毫升/1莫耳當量)和四氫呋喃(不低於0.36升/1莫耳當量,例如0.36-8.98升/1莫耳當量,0.90-3.59升/1莫耳當量,如1796毫升/1莫耳當量)混合,將所得的混合物降溫至0-40℃(例如0-20℃,0-10℃,如5℃);
向所得的混合物中滴加10%氫氧化鈉水溶液(不低於0.40莫耳當量,例如0.40-10.02莫耳當量,1.00-4.01莫耳當量,如2莫耳當量),在0-40℃(例如0-20℃,0-10℃,如5℃)下攪拌不低於0.1小時(例如0.1-10小時, 0.1-5小時,0.5-2小時,如1小時);
向所得的混合物中滴加稀鹽酸至pH值為3-5,
將所得的混合物升溫至10-40℃(例如20-30℃,如25℃),攪拌,過濾,
濾餅用甲醇洗滌,真空乾燥,得到2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸。
技術方案6:根據技術方案5的方法,其中2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸乙酯是通過如下步驟獲得:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),將6-環戊基亞甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羧酸乙酯(1莫耳當量),2-氯-4-肼基苯甲腈(不低於0.21莫耳當量,例如0.21-5.22莫耳當量,0.52-2.09莫耳當量,如1.05莫耳當量),乙醇(不低於0.19升/1莫耳當量,例如0.19-4.79升/1莫耳當量,0.48-1.92升/1莫耳當量,如958毫升/1莫耳當量)和氯化氫乙醇溶液(在2.0莫耳/升的濃度下,不低於0.11升/1莫耳當量,例如0.11-2.75升/1莫耳當量,0.28-1.10升/1莫耳當量,如551毫升/1莫耳當量)混合,將所得的混合物升溫至40-90℃(例如70-80℃,如75℃),避光反應不低於3小時(例如3-80小時,8-48小時,8-32小時,如16小時);
將所得的混合物降溫至0-20℃(例如0-10℃,如5℃),攪拌,抽濾,
濾餅用無水乙醇洗滌,真空乾燥,得到2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸乙酯。
技術方案7:根據技術方案6的方法,其中2-氯-4-肼基苯甲腈是通過如下步驟獲得:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),將2-氯-4-氟苯甲腈(1莫耳當量),水合肼(不低於0.60莫耳當量,例如0.60-15.04莫耳當量,1.5-6.01莫耳當量,如3莫耳當量)和無水乙醇(不低於156克/1莫耳當量,例如156-3892克/1莫耳當量,389-1557克/1莫耳當量,如778克/1莫耳當量)混合,
將所得的混合物升溫至40-90℃(例如75-85℃,如80℃)並且反應不低於0.5小時(例如0.5-15小時,1-5小時,如3小時),
向所得的混合物中加入水(不低於311克/1莫耳當量,例如311-7783克/1莫耳當量,778-3113克/1莫耳當量,如1557克/1莫耳當量),
將所得的混合物降溫至5-40℃(例如10-30℃,如20℃),攪拌,抽濾,
濾餅用乙醇淋洗,濕濾餅真空乾燥,得到2-氯-4-肼基苯甲腈。
技術方案8:根據技術方案6的方法,其中6-環戊基亞甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羧酸乙酯是通過如下步驟獲得:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),向高壓釜內加入2-氯-7,8-二氫-6
H
-喹啉-5-酮(1莫耳當量)、無水乙醇(不低於0.18升/1莫耳當量,例如0.18-4.54升/1莫耳當量,0.45-1.82升/1莫耳當量,如908毫升/1莫耳當量)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(不低於18毫升/1莫耳當量,例如18-454毫升/1莫耳當量,45-182毫升/1莫耳當量,如91毫升/1莫耳當量)、三乙胺(不低於1莫耳當量,例如1-4莫耳當量,0.4-10莫耳當量,如2莫耳當量)和Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
(不低於3克/1莫耳當量,例如3-73克/1莫耳當量,7-29克/1莫耳當量,如15克/1莫耳當量),高壓釜用一氧化碳氣體轉換,加壓至0.5-8MPa(例如1-4MPa,如2 MPa),升溫至內溫40-90℃(例如70-80℃,如75℃),反應0.5-15小時(例如不低於0.5小時,1-5小時,如3小時),
將反應體系降溫至35-80℃(例如50-70℃,如60℃)左右,減壓蒸餾至無餾分,濃縮完畢,得到濃縮液,
向濃縮液中加入乙酸乙酯,將所得的混合物在室溫攪拌,抽濾,濾餅用乙酯乙酯淋洗,加入鹽酸,攪拌靜置分液,得到水相和有機相,乙酸乙酯加入水相,攪拌靜置分液,合併有機相,有機相減壓蒸餾至無餾分,得到油狀物直接用於下一步反應;
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),將所得的油狀物和無水乙醇(不低於127毫升/1莫耳當量,例如127-3178毫升/1莫耳當量,318-1271毫升/1莫耳當量,如636毫升/1莫耳當量)混合并控溫在0℃±5℃(例如0℃±2℃,如0℃)左右,
向所得的混合物中加入環戊基甲醛(不低於0.2莫耳當量,例如0.2-5莫耳當量,0.5-2莫耳當量,如1莫耳當量),
將所得的混合物攪拌2-50分鐘(例如不低於2分鐘,5-20分鐘,如10分鐘),控溫0℃±5℃(例如0℃±2℃,如0℃)左右,
向所得的混合物中滴加吡咯烷(不低於0.12莫耳當量,例如0.12-3莫耳當量,0.3-1.2莫耳當量,如0.6莫耳當量),升溫至0-40℃(例如10-30℃,如25℃),
將所得的混合物避光反應不低於2小時(例如2-40小時,4-24小時,4-16小時,如8小時),
向所得的混合物中加入水,
將所得的混合物降溫至0-20℃(例如0-10℃,如5℃),攪拌不低於0.1小時(例如0.1-10小時,0.5-2小時,如1小時),抽濾,濾餅用乙醇/水混合溶劑洗滌,真空乾燥,得到6-環戊基亞甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羧酸乙酯。
技術方案9:根據技術方案8的方法,其中2-氯-7,8-二氫-6
H
-喹啉-5-酮是通過如下步驟獲得:
在室溫下,向7,8-二氫-1
H
,6
H
-喹啉-2,5-二酮(1莫耳當量)和乙腈(不低於261克/1莫耳當量,例如261-6527克/1莫耳當量,653-2611克/1莫耳當量,如1305克/1莫耳當量)的混合物中加入三氯氧磷(不低於0.34莫耳當量,例如0.34-8.51莫耳當量,0.85-3.4莫耳當量,如1.7莫耳當量),將所得的混合物升溫至40-90℃(例如75-85℃,如80℃)並且反應不低於0.5小時(例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時),然後將所得的混合物冷卻至30-65℃(例如50-60℃,如55℃),減壓蒸餾出25-100wt%(例如50-85wt%,如75wt%)的溶劑後,將混合物降溫至10-40℃(例如20-30℃,如25℃),加入水淬滅反應,在10-40℃(例如20-30℃,如25℃)繼續攪拌,用氫氧化鈉水溶液調節混合物pH值到5-7,將所得的混合物降溫到0-10℃,攪拌,過濾,
濾餅用水淋洗,真空乾燥,得到2-氯-7,8-二氫-6
H
-喹啉-5-酮。
技術方案10:根據技術方案1的方法,其中
所製備的(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽用於製備(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸,該製備過程包括如下步驟:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽(1莫耳當量)和乙醇(不低於0.64升/1莫耳當量,例如0.64-16.05升/1莫耳當量,1.61-6.42升/1莫耳當量,如3210毫升/1莫耳當量)被加入1莫耳/升鹽酸(不低於0.21莫耳當量,例如0.21-5.35莫耳當量,0.54-2.14莫耳當量,如1.07莫耳當量)中;所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃,如25℃)攪拌不低於0.5小時(例如0.5-10小時,1-5小時,如2小時),過濾,濾餅用乙醇洗滌,真空乾燥,得到(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸。
技術方案11:根據技術方案11的方法,其中
所製備的(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸用於製備2-氯-4-[(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-2-基]苯甲腈,該製備過程包括如下步驟:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),將(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(不低於0.24莫耳當量,例如0.24-6莫耳當量,0.6-2.4莫耳當量,如1.2莫耳當量)、二氯甲烷(不低於0.42升/1莫耳當量,例如0.42-10.52升/1莫耳當量,1.05-4.21升/1莫耳當量,如2104毫升/1莫耳當量)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(不低於84毫升/1莫耳當量,例如84-2104毫升/1莫耳當量,210-842毫升/1莫耳當量,如421毫升/1莫耳當量)和三乙胺(不低於0.3莫耳當量,例如0.3-7.5莫耳當量,0.75-3莫耳當量,如1.5莫耳當量)混合,所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃,如25℃)攪拌不低於3分鐘(例如3-300分鐘,15-60分鐘,如30分鐘);
然後將4-羥基呱啶(不低於0.24莫耳當量,例如0.24-6莫耳當量,0.6-2.4莫耳當量,如1.2莫耳當量)在二氯甲烷(不低於168毫升/1莫耳當量,例如168-4209毫升/1莫耳當量,421-1684毫升/1莫耳當量,如842毫升/1莫耳當量)中的溶液滴入上述的混合物,所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃,如25℃)攪拌不低於0.2小時(例如0.2-20小時,0.5-10小時,1-5小時,如2小時);
向所得的混合物中加入鹽酸水溶液攪拌,靜置分相,得到有機相;
向所得的有機相中加入碳酸鈉水溶液攪拌,靜置分相,得到有機相;
向所得的有機相中加入水溶液攪拌,靜置分相,得到有機相;
有機相蒸乾得到油狀物,將該油狀物和異丙醇(不低於1.01千克/1莫耳當量,例如1.01-25.26千克/1莫耳當量,2.53-10.10千克/1莫耳當量,如5.05千克/1莫耳當量)混合,加熱至50-90℃(例如75-85℃,如80℃)溶液澄清,冷卻至10-40℃(例如20-30℃,如25℃)後,攪拌不低於0.3小時(例如0.3-30小時,1.5-6小時,如3小時),過濾,濾餅用異丙醇洗滌,真空乾燥,得到2-氯-4-[(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-2-基]苯甲腈。
技術方案12:根據技術方案1的方法,其中
所製備的(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽用於製備2-氯-4-[(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-2-基]苯甲腈,該製備過程包括如下步驟:
在10-40℃(例如20-30℃,如25℃),將(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽(1莫耳當量)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(不低於0.24莫耳當量,例如0.24-6莫耳當量,0.6-2.4莫耳當量,如1.2莫耳當量)、二氯甲烷(不低於0.42升/1莫耳當量,例如0.42-10.52升/1莫耳當量,1.05-4.21升/1莫耳當量,如2104毫升/1莫耳當量)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(不低於84毫升/1莫耳當量,例如84-2104毫升/1莫耳當量,210-842毫升/1莫耳當量,如421毫升/1莫耳當量)和三乙胺(不低於0.3莫耳當量,例如0.3-7.5莫耳當量,0.75-3莫耳當量,如1.5莫耳當量)混合,所得的混合物在10-40℃(例如20-30℃,如25℃)攪拌不低於3分鐘(例如3-300分鐘,15-60分鐘,如30分鐘);
然後將4-羥基呱啶(不低於0.24莫耳當量,例如0.24-6莫耳當量,0.6-2.4莫耳當量,如1.2莫耳當量)在二氯甲烷(不低於168毫升/1莫耳當量,例如168-4209毫升/1莫耳當量,421-1684毫升/1莫耳當量,如842毫升/1莫耳當量)中的溶液滴入上述的混合物,所得的混合物在10-40℃(例如20-30℃,如25℃)攪拌不低於0.2小時(例如0.2-20小時,0.5-10小時,1-5小時,如2小時);
向所得的混合物中加入鹽酸水溶液攪拌,靜置分相,得到有機相;
向所得的有機相中加入碳酸鈉水溶液攪拌,靜置分相,得到有機相;
向所得的有機相中加入水溶液攪拌,靜置分相,得到有機相;
有機相蒸乾得到油狀物,將該油狀物和異丙醇(不低於1.01千克/1莫耳當量,例如1.01-25.26千克/1莫耳當量,2.53-10.10千克/1莫耳當量,如5.05千克/1莫耳當量)混合,加熱至50-90℃(例如75-85℃,如80℃)溶液澄清,冷卻至10-40℃(例如20-30℃,如25℃)後,攪拌不低於0.3小時(例如0.3-30小時,1.5-6小時,如3小時),過濾,濾餅用異丙醇洗滌,真空乾燥,得到2-氯-4-[(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-2-基]苯甲腈。
本發明公開的(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉類化合物的製備方法,拆分步驟採用手性鹼拆分的方法替代超臨界液相色譜拆分,實現了工業化大生產,降低了成本;工藝總收率提高了約7倍;工藝後處理操作簡化,安全,有利於品質控制和降低成本。