CN109280055A - 麦角类生物碱的不对称合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种麦角类生物碱的不对称合成方法，属于化学合成技术领域。本发明使用廉价易得的化合物1和3通过烷基化后，还原氰基，然后与R构型的叔丁亚磺酰胺缩合后，还原硝基，采用乙酰基保护氨基，利用叔丁亚磺酰胺控制锌试剂加成的手性得到Larock关环前体化合物，再用钯催化的Larock环化反应制得具有3,4‑桥环吲哚结构的中间体化合物，再以中间体化合物出发经过几步转化得到手性天然产物Festuclavine，Pyroclavine，Costaclavine，epi‑Costaclavine，Pibocin A，9‑Deacetoxyfumigaclavine C，FumigaclavineG和Dihydrosetoclavine。本发明使用全新的合成策略，反应重复性高，可操作性好，能够满足大规模工业生产的需要。

Description

麦角类生物碱的不对称合成方法
技术领域
本发明涉及一种麦角类生物碱的不对称合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
麦角类生物碱包含许多的天然产物，其主要来源于麦角菌科(如麦角菌和内生真菌)及发菌科(包括曲霉菌和青霉菌)的真菌产生的次级代谢产物。这类化合物不仅具有独特的麦角灵骨架，并且大部分化合物表现出良好的生物以及药理活性，甚至一些化合物已经作为临床药物被广泛用于治疗帕金森病、偏头疼、II-型糖尿病、高催乳素血症等。比如培高利特(pergolide)和卡麦角林(cabergolide)对帕金森具有良好的治疗作用，麦角新碱作为临床上被用于治疗子宫出血、子宫复旧不良、月经过多；麦角胺能抑制脑动脉血管的异常扩张，常与咖啡因共用于治疗偏头痛；溴麦角隐亭可激动多巴胺受体，被用于治疗帕金森氏症，也可用于预防分娩后和早产后的泌乳，以及治疗催乳激素相关的功能紊乱；而麦角酸的二乙酰胺化合物LSD，则为目前已知最强的致幻剂。自从1956年Woodward首次完成麦角酸的全合成[3]，这六十多年来，不断有人完成该类天然产物的全合成，但他们的合成方法要么步骤比较长，难以实现工业化生产，要么只能合成一两个天然产物。而且他们的成环策略，主要是一步构建C/D或者B/C环，而没有一步构建B/C/D环的报道。
本发明通过简单底物出发，通过串联分子内Larock以及Tsuji-Trost反应快速构建B/C/D环，从而得到一个具有麦角灵母核结构的合成中间体(图1)，从这个中间体出发，以12步完成麦角类天然产物羊茅麦角碱(Festuclavine),焦麦角碱(Pyroclavine),肋麦角碱(Costaclavine),epi-肋麦角碱(epi-Costaclavine),Pibocin A,9-脱乙酰氧基吡啶甲酰胺C(9-Deacetoxyfumigaclavine C),烟曲霉文G(FumigaclavineG)和Dihydrosetoclavine的合成，并实现克数量级规模制备，具备工业化生产的条件。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种快速、高效合成麦角类生物碱的不对称合成方法，以实现麦角类生物碱的克数量级规模制备，满足工业化生产的需要。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的一种麦角类生物碱的不对称合成方法，包括以下步骤：
步骤一：将化合物1溶于乙醇和水的混合溶液中，加入氰化钠，25℃下反应，得到化合物2；
步骤二：将化合物2溶于四氢呋喃溶液中，冷却到-78℃，滴加六甲基二硅基氨基锂，10分钟后，加入化合物3，25℃反应4小时，通过烷基化反应得到化合物4；
步骤三：化合物4溶于甲苯溶液中，在-78℃下，加入二异丁基氢化铝，还原氰基，得到醛化合物，该醛化合物，在四乙氧基钛作用下，与R构型的叔丁亚磺酰胺在四氢呋喃溶液中发生缩合反应得到化合物5；
步骤四：化合物5溶于二氯甲烷溶液中，25℃下在活化锌粉与乙酸作用下将硝基还原成氨基，然后再乙酸酐的作用下保护氨基得到化合物6；
步骤五：-45℃下，在三甲基硅基丙炔的四氢呋喃溶液中，滴加丁基锂溶液，反应液自然升至-20℃，并在-20℃下搅拌45分钟；将反应液降至-35℃，加入溴化锌的四氢呋喃溶液，再在-35℃下搅拌30分钟，然后将反应液升至25℃，加入化合物6，反应3小时，得到化合物7a和7b；
步骤六：化合物7a溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾和无水LiCl，脱气30分钟后，再加入醋酸钯和2-二环己基磷-2'-甲基联苯，然后在氩气氛围中加热至100℃反应得到化合物8和11a；
步骤七：化合物8溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；
步骤八：化合物11a溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中与二氯亚砜作用进行氯代，然后再加入氢氧化钠水溶液反应得到关环化合物，关环化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；
步骤九：将化合物9溶于四氢呋喃溶液中，在回流条件下加入氢化铝锂，得到化合物10；
步骤十：将化合物10溶于甲醇溶液中，加入雷尼镍催化剂，在氢气氛围下还原双键，同时得到festuclavine和pyroclavine；
步骤十一：化合物festuclavine溶于二氯甲烷溶液中，0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺，反应半小时得到pibocin A；
步骤十二：25℃下，向9-硼双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液中加入3-甲基-1,2-丁二烯，反应得到异戊二烯基-9-BBN；-78℃下，在festuclavine的四氢呋喃溶液中入三乙胺和次氯酸叔丁酯，反应液在-78℃下，加入现制的异戊二烯基-9-BBN，自然升至25℃反应得到9-Deacetoxyfumigaclavine C；
步骤十三：化合物pyroclavine通过与步骤十二相同的操作，得到FumigaclavineG；
步骤十四：化合物8溶于异丙醇中，加入催化剂Mn(dpm)3,在氧气氛围下加入苯基硅烷，得到化合物12a；
步骤十五：化合物12a连续经过与步骤七和步骤九相同的操作，得到Dihydrosetoclavine；
步骤十六：化合物7b连续经过与步骤六，步骤八、步骤九以及以及步骤10相同的操作，同时得到Costaclavine和epi-Costaclavine；
在本发明中，优选的，步骤一中化合物1和氰化钠的摩尔比为1：1.1，无水乙醇和水的体积比例为5:1，反应时间为4小时，得到化合物2。
在本发明中，优选的，步骤二中化合物2、3与六甲基二硅基氨基锂的摩尔比为1：1.1：1.1，四氢呋喃溶液的浓度为0.3M。
在本发明中，优选的，步骤三中化合物4和二异丁基氢化铝的摩尔比为1：1.1，-78℃反应半小时，甲苯溶液的浓度为0.2M；该醛化合物未经纯化与叔丁亚磺酰胺和四乙氧基钛的摩尔比为1：2:2，25℃反应6小时，四氢呋喃溶液浓度为0.36M，得到化合物5。
在本发明中，优选的，步骤四中化合物5、锌粉和乙酸的摩尔比为1：40：15，将硝基还原后过滤蒸干，再加入乙酸酐溶液，温度为70℃，反应时间为半小时，得到氨基被乙酰基保护的化合物6。
在本发明中，优选的，步骤五中化合物6、三甲基硅基丙炔、丁基锂和溴化锌的摩尔比为1：10:10:10，溴化锌的四氢呋喃溶液浓度为1M。
在本发明中，优选的，步骤六中化合物7a、氯化锂、碳酸钾、醋酸钯和2-二环己基磷-2'-甲基联苯的摩尔比为1：1：2：0.3:0.9，N,N-二甲基甲酰胺溶液的浓度为0.01M，温度为100℃，反应时间3h，得到化合物8和11a。
在本发明中，优选的，步骤七中化合物8、氯化氢、三乙胺和氯甲酸甲酯的摩尔比为1：20：5:5，脱保护反应4h，25℃反应；上保护基反应时间为1h，25℃反应，得到化合物9。
在本发明中，优选的，步骤八中化合物11a、氯化氢、二氯亚砜、氢氧化钠、三乙胺和氯甲酸甲酯的摩尔比为1：20：2:4：5:5，脱保护反应4h，25℃反应；加二氯亚砜后反应时间30分钟，加氢氧化钠溶液后反应时间1小时，氢氧化钠溶液浓度为5N；上保护基反应时间为1h，25℃反应，得到化合物9。
在本发明中，优选的，步骤九中化合物9与氢化铝锂的摩尔比为1：10，反应温度为66℃，反应时间为0.5h，得到化合物10。
在本发明中，优选的，步骤十中化合物10与催化剂雷尼镍的摩尔比为1：0.2，反应时间8h，将碳碳双键还原得到festuclavine和pyroclavine。
在本发明中，优选的，步骤十一中化合物festuclavine和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：1，二氯甲烷溶液浓度为0.1M,得到pibocin A。
在本发明中，优选的，步骤十二中，制备prenyl-9-BBN所需的9-硼双环[3.3.1]壬烷与3-甲基-1,2-丁二烯的摩尔比为1:1，25℃反应18小时；festuclavine、三乙胺、次氯酸叔丁酯和prenyl-9-BBN的摩尔比为1:0.6:0.6:1，在-78℃下反应半小时，25℃反应12h得到9-Deacetoxyfumigaclavine C。
在本发明中，优选的，步骤十四中，化合物8、苯基硅烷和催化剂Mn(dpm)3的比例为1:8：0.05,氧气压力为1个大气压，得到化合物12a。
本发明提供了一种多样性合成光学纯的麦角类生物碱的新方法，本发明设计的合成路线如图2所示：该方法使用廉价易得的化合物1和3出发通过烷基化后，还原氰基，然后与R构型的叔丁亚磺酰胺缩合后，还原硝基，采用乙酰基保护氨基，利用叔丁亚磺酰胺控制锌试剂加成的手性得到Larock关环前体化合物，再用钯催化的Larock环化反应可以制得具有3,4-桥环吲哚结构的中间体化合物，再从中间体化合物出发经过几步转化得到手性天然产物Festuclavine,Pyroclavine,Costaclavine,epi-Costaclavine,Pibocin A,9-Deacetoxyfumigaclavine C,FumigaclavineG,和Dihydrosetoclavine。
同现有技术相比，本发明具有以下优点：
1)从简单原料分别10步反应可以得到festuclavine,pyroclavin和Dihydrosetoclavine，11步反应可以得到Costaclavine,epi-Costaclavine,Pibocin A,9-Deacetoxyfumigaclavine C和FumigaclavineG，是目前合成步骤最短的方法。
2)festuclavine,pyroclavin,Pibocin A,9-Deacetoxyfumigaclavine C和FumigaclavineG都是首次不对称全合成。
3)本发明使用全新的合成策略，尤其是串联分子内Larock以及Tsuji-Trost反应，1步构建3个环，成3根键，路线具有很大的新颖性，且反应重复性高，可操作性好。
4)本发明合成方法中涉及的关键中间体，可以作为先导化合物库为活性化合物筛选补充化合物库。
附图说明
图1为通过串联分子内Larock以及Tsuji-Trost反应快速构建B/C/D环得到麦角灵母核结构的示意图；
图2为本发明麦角类生物碱的不对称合成路线图。
具体实施方式
以下是本发明化合物的具体合成过程及结构表征数据。本发明的合成路线图如图2所示。
实施例1化合物2的制备
化合物1溶于乙醇和水的混合溶液(无水乙醇和水的比例为5:1)中，加入氰化钾，化合物1与氰化钾的摩尔比为1:1.1。25℃条件下搅拌4h，减压蒸出乙醇，剩余混合物用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸干，用柱色谱(PE-EtOAc,3:1)对粗产物进行分离得到黄色固体化合物2。
该步骤产率75％，相关分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),4.66(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.2,132.4,128.7,124.8,115.9,115.3,25.5。
实施例2化合物4的制备
化合物2溶于0.3M的四氢呋喃(THF)溶液中，冷却到-78℃，滴加六甲基二硅基氨基锂，搅拌10分钟后，化合物3的THF溶液被逐滴加入反应液中，滴加完毕后，升高温度到25℃，搅拌反应4h后，加入饱和NaCl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸干，用柱色谱(PE-EtOAc,6:1)对粗产物进行分离得到淡黄色油状化合物4。化合物2、3与六甲基二硅基氨基锂的摩尔比为1：1.1：1.1。
该步骤产率90％，相关分析数据如下
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,1H),5.08(s,1H),4.71(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),4.17(s,2H),2.71(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),2.52(dd,J＝14.4,10.4Hz,1H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.7,142.7,138.6,131.8,128.9,124.7,119.2,115.0,114.5,66.0,37.6,37.1,25.9,18.3,-3.0,-5.4；IR(KBr)3433,2957,2247,1661,1461,1370,1254,1099,863,836,774cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C18H26BrN2O3Si(M+H)+425.0891,found 425.0894.
实施例3化合物5的制备
化合物4溶于0.2M的甲苯溶液中，降温至-78℃，按照化合物4和二异丁基氢化铝的摩尔比为1：1.1滴加二异丁基氢化铝。-78℃下反应30分钟，25℃下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液至析出固体，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得到粗产物(醛化合物)不经纯化直接投下一步。
粗产物和(R)-叔丁基亚磺酰胺溶于0.36M的四氢呋喃溶液中，加入四乙氧基钛(Ti(OEt)4)，该粗产物与叔丁亚磺酰胺和四乙氧基钛的摩尔比为1：2:2。25℃反应6h，加入饱和氯化钠淬灭，硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸干。用柱色谱(PE-EtOAc,8:1)对粗产物进行分离得到黄色油状物5。
该步骤产率72％，相关分析数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝4.4Hz,0.50H),8.06(d,J＝4.4Hz,0.46H),7.56-7.59(m,1H),7.37–7.48(m,2H),5.05(s,1H),4.77-4.84(m,2H),4.06(s,2H),2.85-2.93(m,1H),2.60-2.67(m,1H),1.15(s,4.35H),1.14(s,4.75H),0.89(s,9H),0.04–0.05(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.0,167.4,151.8,151.8,144.1,144.0,141.9,141.7,132.0,131.9,128.2,128.1,123.7,123.6,116.2,116.2,112.7,112.3,65.8,65.8,57.3,57.2,48.3,48.1,35.0,34.8,25.8,22.4,22.3,18.3,-5.42；IR(KBr)3076,2929,1652,1538,1461,1363,1253,1086,838,778cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C22H36BrN2O4SSi(M+H)+531.1343,found 531.1339.
实施例4化合物6的制备
化合物5溶于0.1M二氯甲烷溶液中，加入活化锌粉。将反应液降至0℃，缓慢滴加乙酸，化合物5、锌粉和乙酸的摩尔比为1：40：15。25℃下搅拌30分钟后，用硅藻土过滤。滤液依次用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸干。所得苯胺未经纯化直接进行下一步反应。
25℃下，在粗产物中，加入0.3M乙酸酐溶液，反应液在70℃下搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取。有机相合并，依次用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸干。用柱色谱(PE-EtOAc，2:1)对粗产物进行分离得到氨基被乙酰基保护的黄色油状化合物6。
该步骤产率91％，相关分析数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(br s,1H),8.03-8.07(m,1H),7.74(brs,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),5.01-5.03(m,1H),4.78(s,1H),4.62-4.68(m,1H),4.04(s,2H),2.79-2.88(m,1H),2.59(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.15(s,4.49H),1.14(s,4.80H),0.88(s,9H),0.03(d,J＝2.2Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,168.2,144.6,144.5,139.0,138.8,136.2,128.1(2C),124.5,124.4,121.1,116.3,111.9,111.6,65.9(2C),57.1(2C),48.9,48.8,34.8,34.7,25.8,24.9,22.4,22.3,18.3,-5.4；IR(KBr)3260,3075,2955,1685,1468,1407,1365,1290,1070,880,776cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C24H40BrN2O3SSi(M+H)+543.1707,found543.1724.
实施例5化合物7的制备
-45℃下，在TMS-丙炔的THF溶液中，滴加BuLi。反应液自然升至-20℃，并在-20℃下搅拌45分钟。将反应液降至-35℃，加入1M ZnBr2的四氢呋喃溶液，搅拌30分钟。将反应液升至25℃，加入化合物6，化合物6、三甲基硅基丙炔、丁基锂和溴化锌的摩尔比为1：10:10:10，反应3小时。加氯化铵-氨水(2:1)将反应淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相合并，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸干。用柱色谱(PE-EtOAc,6:1-3:1)对粗产物进行分离得到黄色发泡状固体7a(43％)和7b(10％)。
相关分析数据如下:
化合物7a:(c 0.10,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),4.97(s,1H),4.72(s,1H),3.95(s,2H),3.89-3.91(m,1H),3.78-3.80(m,1H),3.59-3.60(m,1H),2.81-2.84(m,1H),2.35(s,2H),2.23(s,3H),1.22(s,9H),0.86(s,9H),0.14(s,9H),-0.02(d,J＝2.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.1,145.6,141.6,136.2,128.0,123.6,120.6,117.2,110.9,103.0,88.0,65.7,59.0,56.2,45.9,34.7,25.9,25.6,22.7,18.3,0.0,-5.4；IR(KBr)3411,2956,2177,1697,1523,1467,1376,1250,1074,844,777cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd forC30H52BrN2O3SSi2(M+H)+655.2415,found 655.2417.
化合物7b:(c 0.10,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),4.99(s,1H),4.80(s,1H),3.99(s,2H),3.91-3.98(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.63-2.72(m,1H),2.41-2.52(m,2H),2.24(s,3H),1.15(s,9H),0.86(s,9H),0.12(s,9H),-0.01(d,J＝3.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.1,145.0,139.7,136.1,128.0,125.1,121.1,118.2,111.5,102.8,87.5,65.6,58.4,56.3,46.3,34.8,25.8,25.1,24.8,18.3,-0.1,-5.5；IR(KBr)3411,2956,2856,2177,1697,1523,1467,1376,1250,1074,844,777cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C30H52BrN2O3SSi2(M+H)+655.2415,found 655.2417
实施例6化合物8和11a的制备
在化合物7a的0.01M DMF溶液中，加入碳酸钾和无水LiCl，脱气30分钟后，再加入30w/w％Pd(OAc)2和90w/w％2-二环己基磷-2'-甲基联苯(Me-phos)，化合物7a、氯化锂、碳酸钾、醋酸钯和2-二环己基磷-2'-甲基联苯的摩尔比为1：1：2：0.3:0.9。然后在氩气氛围中加热至100℃并反应3个小时。将反应液冷却至25℃，用水稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸干。用柱色谱(PE-EtOAc,6:1)对粗产物进行分离得到黄色泡沫状固体化合物8(产率65％)和化合物11a(产率23％)。
经上述同样操作，把Pd(OAc)2和Me-phos的比例分别降为20w/w％和40w/w％，用柱色谱(PE-EtOAc,6:1)分离得到黄色泡沫状固体化合物11a(产率92％)。
相关分析数据如下：
化合物8:(c 0.10,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),5.00(s,1H),4.93(s,1H),3.91-3.99(m,2H),3.29-3.31(m,1H),3.18-3.24(m,2H),2.88(m,1H),2.77(s,3H),2.61(dd,J＝14.0,12.4Hz,1H),2.22(t,J＝12.8Hz,1H),1.28(s,9H),0.35(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,141.9,135.2,134.7,133.2,129.9,128.0,125.8,117.5,112.1,110.4,63.4,58.2,49.8,42.7,36.4,30.4,26.0,23.7,2.1；IR(KBr)3289,2926,1736,1696,1459,1327,1247,1060,842,748cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C24H35N2O2SSi(M+H)+443.2183；found443.2185.
化合物11a:(c 0.10,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(br s,1H),5.22(d,J＝1.2Hz,1H),5.00(brs,1H),4.13(s,2H),3.99(br s,1H),3.42-3.46(m,1H),3.11(br s,2H),2.76(s,2H),2.54-2.60(m,1H),2.14(s,2H),1.11(brs,9H),0.88(s,9H),0.32(s,9H),0.05(d,J＝2.4Hz,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,146.2,135.5,135.0,132.3,128.1,125.5,120.3,112.2,112.0,65.9,55.6,26.1,25.9,22.5,18.3,2.2,-5.3,-5.4；IR(KBr)3432,3201,2955,2856,1696,1471,1379,1247,1149,1050,847,777cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C30H51N2O3SSi2(M+H)+575.3153,found 575.3176.
实施例7化合物9的制备
方法一：化合物8溶于0.1M甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，化合物8、氯化氢的摩尔比为1：20。25℃下反应4h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸干，得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物。粗产物未经纯化直接进行下一步反应。上一步的粗产物溶于0.1M二氯甲烷溶液中，加入三乙胺和氯甲酸甲酯，化合物8、三乙胺和氯甲酸甲酯的摩尔比为1：5:5，25℃下反应1h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸干。用柱色谱(PE-EtOAc,4:1)对粗产物进行分离得到无色油状化合物9，该步骤产率80％。
方法二：化合物11a溶于0.1M甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液。25℃下反应4h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸干，得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物。粗产物未经纯化直接进行下一步反应。
上一步的粗产物溶于0.1M二氯甲烷溶液中，浓度为0.1M，缓慢滴加SOCl2，25℃下搅拌30分钟。0℃下，向反应液里缓慢滴加5N NaOH溶液。25℃下搅拌1小时,加水淬灭后，用二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸干。所得粗产物未经纯化直接进行下一步反应。
上一步的粗产物溶于0.1M二氯甲烷溶液中，浓度为0.1M，加入三乙胺和氯甲酸甲酯。25℃下反应1h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸干。用柱色谱(PE-EtOAc,4:1)对粗产物进行分离得到无色油状化合物9，产率60％。
化合物11a、氯化氢、二氯亚砜、氢氧化钠、三乙胺和氯甲酸甲酯的摩尔比为1：20：2:4：5:5。
相关分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)showed the presence of two rotamers in a ratio of1.2/1.δ6.82-6.67(m,2H),4.89(d,J＝15.2Hz,0.45H),4.73(br s,1.55H),4.41(d,J＝14.0Hz,0.55H),4.25(d,J＝15.2Hz,0.45H),4.15(d,J＝15.6Hz,0.55H),4.07(d,J＝15.6Hz,0.45H),3.82(s,3H),3.63(s,3H),3.36-3.21(m,1H),3.02(d,J＝17.6Hz,1H),2.64(d,J＝17.6Hz,1H),2.37-2.30(m,2H),2.12-1.97(m,2H),1.85-1.74(m,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcd for C18H22NO5(M+H)+332.1498,found 332.1497.
实施例8化合物10的制备
在化合物9的THF溶液中，加入LiAlH4，化合物9与氢化铝锂的摩尔比为1：10，反应温度为66℃，回流30分钟，加入酒石酸钾钠饱和溶液，搅拌4小时，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干。用柱色谱(DCM-MeOH,15:1)对粗产物进行分离得到白色固体化合物10。
该步骤产率93％，相关分析数据如下:
(c 0.10,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(brs,1H),7.17-7.20(m,2H),6.94-6.96(m,1H),6.89(s,1H),5.00(s,1H),4.96(s,1H),3.39-3.44(m,2H),3.27(dd,J＝13.2,3.6Hz,1H),3.01-3.08(m,1H),2.96(d,J＝12.0Hz,1H),2.73-2.80(m,1H),2.51(s,3H),2.42(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),2.24(t,J＝12.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.1,133.3,133.1,126.2,123.0,117.8,113.2,111.6,109.9,108.6,66.4,63.2,42.0,41.1,36.2,26.9；HRMS(ESI)m/zcalcd for C16H19N2(M+H)+239.1543,found 239.1547.
实施例9化合物festuclavine和pyroclavine的制备
化合物10溶于甲醇溶液，加入催化剂雷尼镍，化合物10与催化剂雷尼镍的摩尔比为1：0.2，放入氢化发生仪中，氢气氛围下反应8h。过滤，减压蒸干。用柱色谱(DCM-MeOH,12:1)对粗产物进行分离得到白色固体化合物festuclavine(产率56％)和白色固体化合物pyroclavine(产率34％)。
festuclavine：(c 0.10,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(brs,1H),7.17-7.18(m,2H),6.93-6.95(m,1H),6.88(s,1H),3.42(dd,J＝16.8,4.4Hz,1H)，2.97-3.03(m,2H),2.64-2.75(m,2H),2.49(s,3H),2.42(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),2.15(dt,J＝10.8,4.0Hz,1H),2.01-2.10(m,1H),1.11(q,J＝12.4Hz,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ133.6,133.3,126.2,123.1,117.6,113.2,112.0,108.4,67.0,65.4,43.2,40.8,36.4,30.6,26.9,19.7；HRMS(ESI)m/zcalcd for C16H21N2(M+H)+241.1699,found 241.1699.
pyroclavine：(c 0.10,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(brs,1H),7.14-7.19(m,2H),6.88-6.90(m,2H),3.40(dd,J＝16.8,4.4Hz,1H)，3.17-3.23(m,1H),2.75-2.86(m,2H),2.43-2.46(m,5H),2.16(m,2H),1.69(dt,J＝12.8,4.8Hz,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.9,133.3,126.3,123.0,117.7,113.1,111.9,108.4,68.4,63.3,43.8,35.4,33.4,28.0,26.6,18.5；HRMS(ESI)m/zcalcd for C16H21N2(M+H)+241.1699,found 241.1699.
实施例10化合物pibocin A的制备
0℃下，在festuclavine的二氯甲烷溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，化合物festuclavine和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：1，二氯甲烷溶液浓度为0.1M。反应液在0℃下搅拌1小时，减压蒸干。用制备薄层(DCM-MeOH,20:1)对粗产物进行分离得到天然产物pibocin A白色固体。
该步骤产率80％，相关分析数据如下:
m.p.230-236℃；(c 0.2,EtOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(br s,1H),7.09-7.15(m,2H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),3.24(dd,J＝14.8,4.0Hz,1H)，3.00-3.05(m,2H),2.62-2.65(m,2H),2.54(s,3H),2.18(m,1H),2.09(m,1H),1.96(t,J＝11.2Hz,1H),1.14(q,J＝12.4Hz,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.7,132.3,126.6,123.3,114.1,111.8,107.9,102.8,66.5,65.0,43.0,40.2,36.1,30.3,26.2,19.6；IR(KBr)3221,2923,2854,1652,1443,1372,1244,1055,753cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd forC16H20N2Br(M+H)+319.0810,found 319.0811.
实施例11化合物9-Deacetoxyfumigaclavine C的制备
25℃下，向9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)的四氢呋喃溶液中加入3-甲基-1,2-丁二烯，9-硼双环[3.3.1]壬烷与3-甲基-1,2-丁二烯的摩尔比为1:1，25℃反应18小时，得到异戊二烯基-9-BBN；-78℃下，在festuclavine的四氢呋喃溶液中加入三乙胺和次氯酸叔丁酯(t-BuOCl)，。反应液在-78℃下搅拌30分钟后，加入现制的prenyl-9-BBN，festuclavine、三乙胺、次氯酸叔丁酯和prenyl-9-BBN的摩尔比为1:0.6:0.6:1。反应液自然升至25℃，反应12h后，加入饱和碳酸钾溶液，二氯甲烷萃取。有机相合并，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸干。用柱色谱(DCM-MeOH,20:1)对粗产物进行分离得到天然产物9-Deacetoxyfumigaclavine C，白色固体。
该步骤产率80％，相关分析数据如下:
mp 169-172℃；(c 0.10,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(br s,1H)7.0-7.11(m,2H),6.89-6.90(m,1H),6.09(dd,J＝11.2,17.6Hz,1H),5.10-5.14(m,2H),3.50(dd,J＝4.4,14.8Hz,1H),2.96-3.04(m,1H),2.63-2.75(m,2H),2.51(s,3H),2.17-2.22(m,1H),2.07-2.08(m,1H),1.95(t,J＝11.2Hz,1H),1.52(s,6H),1.07(q,J＝14.8Hz,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ145.8,136.7,132.7,132.0,127.4,122.2,113.1,111.9,107.8,106.4,66.8,65.1,42.8,40.1,39.1,36.4,30.2,27.9,27.5,27.3,19.7；IR(KBr)3237,2962,2941,2850,2785,1716,1638,1462,1042,916cm-1.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H29N2(M+H)+309.2325,found309.2334；
实施例12化合物fumigaclavineG的制备
化合物pyroclavine经过与制备9-acetoxyfumigaclavine C的相同操作得到fumigaclavineG。
该步骤产率50％，相关分析数据如下:
(c 0.2,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝8.0Hz,1H)6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.14(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.05(d,J＝10.8Hz,1H),5.04(d,J＝17.2Hz,1H),3.54(dd,J＝14.8,4.4Hz,1H),3.03(m,1H),2.91(brd,J＝11.6Hz,1H),2.63(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.56(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),2.46(s,3H),2.43-2.46(m,1H),1.65(dt,J＝12.8,4.8Hz,1H),1.52(s,6H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CD3OD)δ147.6,138.4,134.2,133.1,128.4,122.6,113.3,111.4,109.1,106.2,70.1,64.2,43.9,40.3,36.1,34.5,29.3,28.8,28.2,28.0,18.7；IR(KBr)3227,2925,2850,1716,1638,1462,1049,916cm-1.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H29N2(M+H)+309.2325,found 309.2334.
实施例13化合物12a的制备
化合物8和催化剂Mn(dpm)3溶于0.1M异丙醇溶液，连一个氧气球，1个大气压氧气氛围下加入苯基硅烷，化合物8、苯基硅烷和催化剂Mn(dpm)3的摩尔比为1:8：0.05，反应4h。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干。用柱色谱(PE-EA,1:1)对粗产物进行分离得到白色固体化合物12a(产率为35％)。相关分析数据如下:
化合物12a:(c1.0,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),4.01(d,J＝15.2Hz,1H),3.39(d,J＝12.8,1H),3.13(d,J＝10.0,2H),2.77(s,3H),2.55-2.63(m,3H),2.45(s,1H),1.51(t,J＝12.0Hz,1H),1.37(s,3H),1.32(s,9H),0.35(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,135.2,134.7,133.1,130.1,127.9,125.7,117.2,112.1,68.0,63.5,57.9,54.4,40.6,38.0,30.4,27.1,26.0,23.6,2.1；IR(KBr)3381,2968,2898,1697,1610,1430,1379,1281,1049,856,746cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C24H37N2O3SSi(M+H)+461.2289,found 461.2288.
实施例14化合物dihydrosetoclavine的制备
化合物12a经过与从化合物8出发制备化合物festuclavine和pyroclavine相同操作，得到dihydrosetoclavine。该步骤产率50％，相关分析数据如下:
m.p.269-276℃；(c 0.25,MeOH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),3.62(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),3.54-3.61(m,1H),3.27-3.30(d,1H),3.10(d,J＝12.4Hz,1H),3.08(m,1H),2.95(s,3H),2.93-2.99(m,1H),2.71(m,1H),1.94(s,1H),1.70(t,J＝13.2Hz,1H),1.40(s,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ135.1,131.1,127.0,123.8,120.1,113.6,110.4,108.9,68.7,67.6,66.9,42.0,40.1,36.9,27.6,25.7；IR(KBr)3356,2922,2852,1666,1444,1394,1263,1049,750cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C16H21N2O(M+H)+257.1648,found 257.1656.
实施例15化合物Costaclavine和epi-costaclavine的制备
化合物7b经过与从化合物7a出发制备festuclavine和pyroclavine的相同操作得到Costaclavine和epi-costaclavine。相关分析数据如下:
Costaclavine:m.p.180-186℃；(c 0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(brs,1H),7.09-7.15(m,2H),6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.80(s,1H),3.38(m,1H),3.30(dd,J＝16.0,3.2Hz,1H),2.91(d,J＝16.0Hz,1H),2.75-2.77(m,2H),2.50(m,1H),2.28(s,3H),1.91-1.93(m,2H),1.43-1.50(m,1H),0.95(br s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ134.0,133.0,127.2,123.0,117.7,114.1,110.6,108.5,63.7(2C),43.1,37.7,35.0,29.7,26.8,19.5；IR(KBr)3332,2922,2861,1738,1651,1443,1334,1247,1050,743cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C16H21N2(M+H)+241.1699,found241.1693.
Epi-costaclavine：(c 0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(brs,1H),7.12-7.17(m,2H),6.88(s,1H),6.86(d,J＝6.0Hz,1H),3.43-3.48(m,1H),3.32(ddd,J＝12.8,4.0,4.0Hz,1H),2.97-2.99(m,2H),2.73(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.37(d,J＝11.6Hz,1H),2.06-2.13(m,1H),1.83(br d,J＝13.6Hz,1H),1.21(q,J＝12.4Hz,1H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.3,133.8,125.9,123.1,118.2,115.7,110.9,108.3,59.8,55.5,42.6,39.7,37.5,30.9,19.3,14.3；IR(KBr)3444,2924,1754,1639,1444,1376,1243,1051,649cm-1；；HRMS(ESI)m/zcalcd for C16H21N2(M+H)+241.1699,found 241.1694.
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种麦角类生物碱的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将化合物1溶于乙醇和水的混合溶液中，加入氰化钠，25℃下反应，得到化合物2；
步骤二：将化合物2溶于四氢呋喃溶液中，冷却到-78℃，滴加六甲基二硅基氨基锂，10分钟后，加入化合物3，25℃反应4小时，通过烷基化反应得到化合物4；
步骤三：化合物4溶于甲苯溶液中，在-78℃下，加入二异丁基氢化铝，还原氰基，得到醛化合物，该醛化合物，在四乙氧基钛作用下，与R构型的叔丁亚磺酰胺在四氢呋喃溶液中发生缩合反应得到化合物5；
步骤四：化合物5溶于二氯甲烷溶液中，25℃下在活化锌粉与乙酸作用下将硝基还原成氨基，然后再乙酸酐的作用下保护氨基得到化合物6；
步骤五：-45℃下，在三甲基硅基丙炔的四氢呋喃溶液中，滴加丁基锂溶液，反应液自然升至-20℃，并在-20℃下搅拌45分钟；将反应液降至-35℃，加入溴化锌的四氢呋喃溶液，再在-35℃下搅拌30分钟，然后将反应液升至25℃，加入化合物6，反应3小时，得到化合物7a和7b；
步骤六：化合物7a溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾和无水LiCl，脱气30分钟后，再加入醋酸钯和2-二环己基磷-2'-甲基联苯，然后在氩气氛围中加热至100℃反应得到化合物8和11a；
步骤七：化合物8溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；
步骤八：化合物11a溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中与二氯亚砜作用进行氯代，然后再加入氢氧化钠水溶液反应得到关环化合物，关环化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；
步骤九：将化合物9溶于四氢呋喃溶液中，在回流条件下加入氢化铝锂，得到化合物10；
步骤十：将化合物10溶于甲醇溶液中，加入雷尼镍催化剂，在氢气氛围下还原双键，同时得到festuclavine和pyroclavine；
步骤十一：化合物festuclavine溶于二氯甲烷溶液中，0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺，反应半小时得到pibocin A；
步骤十二：25℃下，向9-硼双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液中加入3-甲基-1,2-丁二烯，反应得到异戊二烯基-9-BBN；-78℃下，在festuclavine的四氢呋喃溶液中入三乙胺和次氯酸叔丁酯，反应液在-78℃下，加入现制的异戊二烯基-9-BBN，自然升至25℃反应得到9-Deacetoxyfumigaclavine C；
步骤十三：化合物pyroclavine通过与步骤十二相同的操作，得到FumigaclavineG；
步骤十四：化合物8溶于异丙醇中，加入催化剂Mn(dpm)3,在氧气氛围下加入苯基硅烷，得到化合物12a；
步骤十五：化合物12a连续经过与步骤七和步骤九相同的操作，得到Dihydrosetoclavine；
步骤十六：化合物7b连续经过与步骤六，步骤八、步骤九以及以及步骤10相同的操作，同时得到Costaclavine和epi-Costaclavine；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤一中化合物1和氰化钠的摩尔比为1：1.1，无水乙醇和水的体积比例为5:1，反应时间为4小时，得到化合物2；
步骤二中化合物2、3与六甲基二硅基氨基锂的摩尔比为1：1.1：1.1，四氢呋喃溶液的浓度为0.3M。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤三中化合物4和二异丁基氢化铝的摩尔比为1：1.1，-78℃反应半小时，甲苯溶液的浓度为0.2M；该醛化合物未经纯化与叔丁亚磺酰胺和四乙氧基钛的摩尔比为1：2:2，25℃反应6小时，四氢呋喃溶液浓度为0.36M，得到化合物5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤四中化合物5、锌粉和乙酸的摩尔比为1：40：15，将硝基还原后过滤蒸干，再加入乙酸酐溶液，温度为70℃，反应时间为半小时，得到氨基被乙酰基保护的化合物6。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤五中化合物6、三甲基硅基丙炔、丁基锂和溴化锌的摩尔比为1：10:10:10，溴化锌的四氢呋喃溶液浓度为1M；
步骤六中化合物7a、氯化锂、碳酸钾、醋酸钯和2-二环己基磷-2'-甲基联苯的摩尔比为1：1：2：0.3:0.9，N,N-二甲基甲酰胺溶液的浓度为0.01M，温度为100℃，反应时间3h，得到化合物8和11a。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤七中化合物8、氯化氢、三乙胺和氯甲酸甲酯的摩尔比为1：20：5:5，脱保护反应4h，25℃反应；上保护基反应时间为1h，25℃反应，得到化合物9。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤八中化合物11a、氯化氢、二氯亚砜、氢氧化钠、三乙胺和氯甲酸甲酯的摩尔比为1：20：2:4：5:5，脱保护反应4h，25℃反应；加二氯亚砜后反应时间30分钟，加氢氧化钠溶液后反应时间1小时，氢氧化钠溶液浓度为5N；上保护基反应时间为1h，25℃反应，得到化合物9。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤九中化合物9与氢化铝锂的摩尔比为1：10，反应温度为66℃，反应时间为0.5h，得到化合物10；
步骤十中化合物10与催化剂雷尼镍的摩尔比为1：0.2，反应时间8h，将碳碳双键还原得到festuclavine和pyroclavine。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤十一中化合物festuclavine和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：1，二氯甲烷溶液浓度为0.1M,得到pibocin A；
步骤十二中，制备prenyl-9-BBN所需的9-硼双环[3.3.1]壬烷与3-甲基-1,2-丁二烯的摩尔比为1:1，25℃反应18小时；festuclavine、三乙胺、次氯酸叔丁酯和prenyl-9-BBN的摩尔比为1:0.6:0.6:1，在-78℃下反应半小时，25℃反应12h得到9-DeacetoxyfumigaclavineC。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤十四中，化合物8、苯基硅烷和催化剂Mn(dpm)3的比例为1:8：0.05,氧气压力为1个大气压，得到化合物12a。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114031582A (zh) * 2021-12-03 2022-02-11 西北农林科技大学 一种α-羟基-γ-丁内酯类化合物、制备方法及其应用

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