CN101121719A - 一种(S)－4－乙基－6,6－双取代烷氧(硫)基－7,8－二氢－4－羟基－1H－吡喃[3,4－f]吲哚哩啶－3,10(4H)－二酮类化合物(I)的制备方法 - Google Patents

一种(S)－4－乙基－6,6－双取代烷氧(硫)基－7,8－二氢－4－羟基－1H－吡喃[3,4－f]吲哚哩啶－3,10(4H)－二酮类化合物(I)的制备方法 Download PDF

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CN101121719A CNA2007100456512A CN200710045651A CN101121719A CN 101121719 A CN101121719 A CN 101121719A CN A2007100456512 A CNA2007100456512 A CN A2007100456512A CN 200710045651 A CN200710045651 A CN 200710045651A CN 101121719 A CN101121719 A CN 101121719A
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Abstract

本发明提供了一种(S)－4－乙基－6，6－双取代烷氧(硫)基－7，8－二氢－4－羟基－1H－吡喃[3，4－f]吲哚哩啶－3，10(4H)－二酮类化合物(I)的制备方法。此方法包括：a)由2－乙基－2－[6－氰基－1，1－双取代烷氧(硫)基－5－氧－1，2，3，5－四氢吲哚哩啶]－乙酸烷基酯化合物(II)经催化加氢制备2－乙基－2－[6－醛基－1，1－双取代烷氧(硫)基－5－氧－1，2，3，5－四氢吲哚哩啶]－乙酸烷基酯化合物(III)。b)由化合物(III)经还原关环反应制备4－乙基－6，6－双取代烷氧(硫)基－7，8－二氢－1H－吡喃[3，4－f]吲哚哩啶－3，10(4H)－二酮化合物(IV)。c)化合物(IV)在有机强碱作用下，与手性氧化剂进行不对称羟基化反应制得化合物(I)。本发明合成路线短、成本低，主体选择性高。

Description

一种(S)-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮类化合物(I)的制备方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及到一种(S)-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮类化合物(I)的制各方法。
Figure A20071004565100051
式中R1，R2为相连或不相连的支链或直链C1-C5烷基，X为氧或硫；
背景技术
(S)-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮类化合物(I)是合成20(S)-喜树碱类[20(S)-Camptothecins]抗肿瘤药物如喜树碱(Camptothecin，1)、羟基喜树碱(20(S)-10-Hydroxycamptothecin，2)、拓扑替康(Topotecan，3)、依立替康(Irinotecan，4)、贝洛替康(Belotecan，5)等以及具有生物活性天然产物的重要中间体。
Figure A20071004565100052
1 R6＝H，R7＝H，R8＝H
2 R6＝OH，R7＝H，R8＝H
3 R6，R8＝H，R7＝CH2NMe2
5 R6＝H，R7＝H，R8＝(CH2)2NHCHMe2
在20(S)-喜树碱类抗肿瘤药物的全合成中，(S)-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮类化合物(I)的合成一直是全合成工作的研究重点，其合成方法主要有二种：一种是Imura等对4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮进行衍生化，然后利用酶催化选择性水解得到(S)-4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮。该方法反应路线冗长、收率低，且反应用到的酶价昂。其合成路线如下：
Figure A20071004565100061
另一种方法是Jew等以4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮为原料，经还原、脱水、不对称双羟基化、氧化四步反应后得到(S)-4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮。该方法同样存在反应路线冗长、反应立体选择性不高的缺点，且不对称双羟基化反应用到的手性配体价格昂贵，不易实现大规模制备。其合成路线如下：
Figure A20071004565100062
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种简便、低成本、高立体选择性的制备(S)-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮类化合物(I)的方法。
本发明提出的合成(S)-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮类化合物(I)的方法，以2-乙基-2-[6-氰基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸烷基酯(II)为起始原料，其合成路线如下：
式中R1，R2为相连或不相连的支链或直链C1-C5烷基，X为氧或硫。
对应于上述合成路线，具体步骤为：
a)在催化剂作用下，化合物(II)与氢气进行氢化反应生成化合物(III)；
b)由步骤a)所得化合物(III)经还原、关环反应一步生成化合物(IV)；
c)由步骤b)所得化合物(IV)在有机强碱作用下，与手性氧化剂经不对称羟基化反应生成(S)-三环内酯化合物(I)。
本合成方法的各个步骤具体描述如下：
步骤a)：化合物(II)与氢气、催化剂在水、吡啶和醋酸的混合溶剂中经氢化反应，制得化合物(III)。所用催化剂为雷尼镍或钯-碳，优选的催化剂为雷尼镍。混合溶剂中水、吡啶和醋酸的体积比为0.5～2∶1∶1，优选的体积比为1∶1∶1。反应温度为0～80℃，优选的反应温度为40～60℃.反应控制时间为5～15小时。
步骤b)：化合物(III)与还原剂在有机溶剂中于-40～30℃反应1～8小时，再用有机或无机酸处理制得化合物(IV)。所用还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂之一种，优选的为硼氢化钾和硼氢化钠。有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷和二氯乙烷之一种，优选的溶剂为甲醇和乙醇。有机酸为乙酸或三氟乙酸，无机酸为盐酸或硫酸。优选的反应温度为-30～-20℃。反应时间控制为1～4小时。
步骤c)：化合物(IV)在有机强碱作用下，与手性氧化剂在有机溶剂中进行反应制得化合物(I)。所用有机强碱为六甲基二硅氨基钾、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基锂、氨基钾、氨基钠、正丁基锂和二异丙氨基锂之一种，优选的为六甲基二硅氨基钾和六甲基二硅氨基钠。手性氧化剂为(+)-樟脑磺酰氮氧二杂环丙烷类化合物(V)，优选的为R4＝甲氧基和氯，R5＝氢。
式中R4＝氢，氯、溴或C1-C4烷氧基，R5＝C1-C4烷基，对甲基(氯、溴、三氟甲基、三氯甲基、硝基或C1-C4烷氧基)苄基，各种树脂负载的苄基；
有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和六甲基膦三酰胺的一种或几种，优选的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷和六甲基膦三酰胺的一种或几种。化合物(IV)与有机强碱的优选摩尔比为1∶2～3，化合物(IV)与手性氧化剂的优选摩尔比为1∶1.5～2，反应温度控制在为-78～-40℃。反应时间控制为10～20小时。
步骤(c)中由不对称羟基化反应制得的固体通过有机溶剂重结晶得到化合物(I)，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯或异丙醇。
本发明相比现有技术有如下优点：合成路线短、成本低，立体选择性高。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。
化合物2-乙基-2-[6-醛基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(III)的制备：
实施例1 将化合物2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(II)(3.0g，9.03mmol)，雷尼镍(6.0g，103.4mmol)和水(10ml)、吡啶(10ml)与醋酸(10ml)混合溶剂置反应瓶中，于常压、50℃下通入氢气，反应6小时后。反应物过滤，滤液减压下旋干，加入二氯甲烷(50ml)，有机层分别用10％盐酸溶液(30ml×2)、10％碳酸氢钠溶液(30ml×2)和饱和食盐水(30ml)洗涤。无水硫酸钠干燥后，回收二氯甲烷，乙醇重结晶得到化合物2-乙基-2-[6-醛基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(III)2.7g，mp 85.5～86.0℃，收率90％。
1H NMR(CDCl3)：δ＝10.50(s，1H，CHO)，6.36(s，1H，C5-H)，5.04(t，1H，J＝14.4Hz，C6-H)，4.09～4.20(m，8H，2×CH2O，NCH2，CH3CH2O)，2.40～2.43(t，2H，J＝13.6Hz，CH2CH2N)，1.30，0.96(6H，2×CH3)。
ESI-MS：(m/z)＝336(M++H，基峰)。
实施例2 将化合物2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(II)(3.0g，9.03mmol)，雷尼镍(4.0g，69.0mmol)和水(10ml)、吡啶(10ml)与醋酸(10ml)混合溶剂置反应瓶中，于常压、50℃下通入氢气，反应15小时后。反应物过滤，滤液减压下旋干，加入二氯甲烷(50ml)，有机层分别用10％盐酸溶液(30ml×2)、10％碳酸氢钠溶液(30ml×2)和饱和食盐水(30ml)洗涤。无水硫酸钠干燥后，回收二氯甲烷，乙醇重结晶得到化合物2-乙基-2-[6-醛基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(III)2.5g，收率83％。1HNMR和MS均与实施例1一致。
化合物4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(IV)的制备：
实施例3 将化合物2-乙基-2-[6-醛基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(III)(1.0g，3.0mmol)和无水甲醇(20ml)置反应瓶中，氮气保护下于-20℃分批加入硼氢化钠(0.17g，4.5mmol)，反应2小时后。于此温度下滴加10％盐酸溶液(4ml)，搅拌15分钟后，升至室温继续搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(20ml)，有机层分别用10％碳酸氢钠溶液(20ml×2)和饱和食盐水(20ml×2)洗涤。无水硫酸钠干燥后，回收二氯甲烷，得到化合物4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(IV)0.79g，mp126.7～127.3℃收率92％。
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.05(s，1H，C5-H)，5.17，5.40(dd，2H，J＝17.0Hz，C1-H)，4.12(m，6H，2×CH2O，C8-H)，3.37(t，1H，C6-H)，2.34(t，2H，J＝7Hz，C7-H)，1.92(m，2H，CH2CH3)，0.96(t，3H，CH3)。
ESI-MS：(m/z)＝292(M++H，基峰)。
实施例4 将化合物2-乙基-2-[6-醛基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(III)(1.0g，3.0mmol)和无水甲醇(25ml)置反应瓶中，氮气保护下于-20℃分批加入硼氢化钾(0.24g，4.5mmol)，反应2小时后。于此温度下滴加10％盐酸溶液(4ml)，搅拌15分钟后，升至室温继续搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(20ml)，有机层分别用10％碳酸氢钠溶液(20ml×2)和饱和食盐水(20ml×2)洗涤。无水硫酸钠干燥后，回收二氯甲烷，得到化合物4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(IV)0.78g，收率91％。1HNMR和MS均与实施例3一致。
实施例5 将化合物2-乙基-2-[6-醛基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(III)(0.5g，1.5mmol)和无水甲醇(25ml)置反应瓶中，氮气保护下于-30℃分批加入硼氢化钠(0.09g，2.3mmol)，反应4小时后。于此温度下滴加10％盐酸溶液(2ml)，搅拌20分钟后，升至室温继续搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(20ml)，有机层分别用10％碳酸氢钠溶液(20ml×2)和饱和食盐水(20ml×2)洗涤。无水硫酸钠干燥后，回收二氯甲烷，得到化合物4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(IV)0.39g，收率90％。1HNMR和MS均与实施例3一致。
化合物(S)-4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(I)的制备：
实施例6氩气保护下，将化合物4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(IV)(0.5g，1.7mmol)和无水四氢呋喃(15ml)、二氯甲烷(7ml)和六甲基膦三酰胺(7ml)置反应瓶中，于-78℃下搅拌30分钟后，滴加六甲基二硅氨基钾的四氢呋喃溶液(0.88M，4.8ml)。滴毕，继续搅拌1小时后，滴加(+)-樟脑磺酰氮氧二杂环丙烷化合物(V)(R4＝甲氧基，R5＝氢)(0.9g，3.1mmol)的四氢呋喃溶液(14ml)，1小时滴毕。继续反应12小时。于-78℃下滴加10％盐酸溶液(4ml)。反应液中加入二氯甲烷(40ml)，有机层分别用水(20ml×2)、10％碳酸氢钠溶液(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷后，乙醇重结晶得到粗品。再用乙醚两次重结晶得到化合物(S)-4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(I)0.24g，mp178.8～179.3℃，ee＝90％，收率46％。
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.58(s，1H，C5-H)，5.17，5.62(dd，2H，J＝16Hz，C1-H)，4.13(m，6H，2×CH2O，C8-H)，3.67(s，1H，OH)，2.42(t，2H，J＝7Hz，C7-H)，1.79(q，2H，CH2CH3)，0.98(t，3H，CH3)。
ESI-MS：(m/z)＝308(M++H，基峰)。
实施例7 氩气保护下，将化合物4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(IV)(0.8g，2.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)和六甲基膦三酰胺(10ml)置反应瓶中，于-40℃下搅拌30分钟后，滴加六甲基二硅氨基钾的四氢呋喃溶液(0.88M，7.7ml)。滴毕，继续搅拌1小时后，滴加(+)-樟脑磺酰氮氧二杂环丙烷化合物(V)(R4＝甲氧基，R5＝氢)(1.4g，4.9mmol)的四氢呋喃溶液(25ml)，1小时滴毕。继续反应10小时。于-40℃下滴加10％盐酸溶液(6ml)。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(50ml)，有机层分别用水(30ml×2)、10％碳酸氢钠溶液(30ml×2)和饱和食盐水(30ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷后，乙醇重结晶得到粗品。再用乙醚两次重结晶得到化合物(S)-4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(I)0.41g，mp178.4～179.2℃，ee＝89％，收率49％。1HNMR和MS均与实施例6一致。
实施例8氩气保护下，将化合物4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(IV)(0.5g，1.7mmol)和无水四氢呋喃(15ml)、二氯甲烷(7ml)和六甲基膦三酰胺(7ml)置反应瓶中，于-78℃下搅拌30分钟后，滴加六甲基二硅氨基钠的四氢呋喃溶液(0.88M，4.8ml)。滴毕，继续搅拌1小时后，滴加(+)-樟脑磺酰氮氧二杂环丙烷化合物(V)(R4＝甲氧基，R5＝氢)(0.9g，3.1mmol)的四氢呋喃溶液(14ml)，1小时滴毕。继续反应12小时。于-78℃下滴加10％盐酸溶液(4ml)。反应液中加入二氯甲烷(40ml)，有机层分别用水(20ml×2)、10％碳酸氢钠溶液(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷后，乙醇重结晶得到粗品。再用乙醚两次重结晶得到化合物(S)-4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮(I)0.20g，mp178.2～179.5℃，ee＝84％，收率39％。1HNMR和MS均与实施例6一致。

Claims (10)

1.一种(S)-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮类化合物(I)的制备方法，
式中，R1，R2为相连或不相连的支链或直链C1-C5烷基，X为氧或硫；
其特征在于采取如下化学过程合成，具体步骤为：
(a)在催化剂作用下，由2-乙基-2-[6-氰基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸烷基酯类化合物(II)与氢气进行氢化反应生成2-乙基-2-[6-醛基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸烷基酯类化合物(III)：
Figure A2007100456510002C2
式中，R1，R2为相连或不相连的支链或直链C1-C5烷基，R3为C1-C4烷基，X为氧或硫；其反应条件为：化合物(II)与氢气、催化剂在水、吡啶和醋酸的混合溶剂中，反应温度为0～80℃，反应时间为3～20小时；
(b)由步骤a)所得化合物(III)经还原、关环反应一步生成4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-7，8-二氢-1H-吡哺[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮类化合物(IV)：
Figure A2007100456510002C3
式中，R1，R2为相连或不相连的支链或直链C1-C5烷基，X为氧或硫；其反应条件为：化合物(III)与还原剂在有机溶剂中，反应温度为-40～30℃，反应时间为1～8小时，再用有机或无机酸处理；
(c)由步骤b)所得化合物(IV)在有机强碱作用下，与手性氧化剂经不对称羟基化反应生成化合物(I)；反应温度为-78～-30℃，反应时间为5～40小时。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中所述催化剂为雷尼镍或钯-碳，化合物(II)与催化剂的质量比为1∶0.1～3，化合物(II)与混合溶剂的质量体积比为1∶5～30。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中混合溶剂中，水、吡啶与醋酸的体积比为0.5～2∶1∶1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中反应温度为40～70℃，反应时间为5～15小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂之一种，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷之一种，有机酸为乙酸或三氟乙酸，无机酸为盐酸或硫酸；化合物(III)与还原剂的摩尔比为1∶0.3～3，化合物(III)与有机溶剂的质量体积比为1∶5～30，化合物(III)与有机活无机酸的质量体积比为1∶3～15。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中反应温度为-30～-10℃，反应时间为2～4小时。
7.如权利要求1或5所述的方法，其特征有机或无机酸的重量浓度为5～37％。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中所述有机强碱为六甲基二硅氨基钾、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基锂、氨基钾、氨基钠、正丁基锂或二异丙氨基锂之一种，手性氧化剂为(+)-樟脑磺酰氮氧二杂环丙烷类化合物(V)，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或六甲基膦三酰胺的一种或几种，
Figure A2007100456510003C1
式中R4为氢、氯、溴或C1-C4烷氧基，R5为C1-C4烷基，对甲基苄基，或各种树脂负载的苄基；
化合物(IV)与有机强碱的摩尔比为1∶1.5～3，化合物(IV)与手性氧化剂的摩尔比为1∶1～3，化合物(IV)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～60。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中反应温度为-78～-40℃，反应时间为8～20小时。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中由不对称羟基化反应制得的固体通过有机溶剂重结晶得到化合物(I)，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯或异丙醇。
CNA2007100456512A 2007-09-06 2007-09-06 一种(S)－4－乙基－6,6－双取代烷氧(硫)基－7,8－二氢－4－羟基－1H－吡喃[3,4－f]吲哚哩啶－3,10(4H)－二酮类化合物(I)的制备方法 Pending CN101121719A (zh)

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