CN111423355A - 一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体，具体涉及一种4‑羟基‑2‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲哚‑1‑羧酸叔丁酯合成方法。本发明首次提供了一种4‑羟基‑2‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲哚‑1‑羧酸叔丁酯合成方法，为一种4‑羟基‑2‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲哚‑1‑羧酸叔丁酯合成方法提供了合成路线，且合成方法为路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制，同时本发明所得到的产物收率较高。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体，具体涉及一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法。
背景技术
吲哚以其独有的化学结构，而使衍生出的医药和农药具有独特的生理活性，许多生理活性很强的天然物质，均为吲哚的衍生物，倍受世人瞩目，如其下游产品2-甲基吲哚、3-甲基吲哚、1-丁基-2-甲基吲哚、N-甲基-2-苯基吲哚、3-二甲胺甲基吲哚、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丁酸、吲哚满、5-羟基吲哚、5-甲氧基吲哚、吲哚-3-甲醛、5-硝基吲哚、吲哚-3-羧酸、吲哚-2-羧酸、N-甲基吲哚、2-甲基二氢化吲哚、吲哚-3-甲腈、吲哚乙腈均为重要新型高效的医药和农药的中间体。在医药方面可以合成解热镇痛剂、兴奋药、降压药、血管扩张药、抗阻胺药等。许多天然药物中均有吲哚结构，如中成药六神丸中的蟾酥就含有5-羟基吲哚衍生物，许多生物碱中含有吲哚环系，常用降压药物利血平就是吲哚的重要衍生物等。
化合物4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯是吲哚衍生物的一种，在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）环化反应：在低温、惰性气体保护下，将环己烷-1,3-二酮溶于氢氧化钾甲醇溶剂中，加入氯丙酮，进行反应，再加入醋酸铵，继续反应，得化合物A
（2）保护反应: 将化合物A与二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷溶剂中进行反应，得到化合物B
（3）羰基还原反应：在低温，氮气保护下，将化合物B在有机溶剂中，加入还原剂，反应，制得化合物C，即4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
优选地，所述步骤（1）中低温为-15～-1℃，惰性气体为氮气、氩气中的任意一种，氢氧化钾甲醇溶剂的配制为将氢氧化钾、无水甲醇按固液比（g/mL）为1:10～15进行混合溶解，配制而成。
优选地，所述步骤（1）中氯丙酮、氢氧化钾甲醇溶剂的体积比为1:5.5～7.5，环己烷-1,3-二酮与氯丙酮的固液比（g/mL）为1～2:1，环己烷-1,3-二酮、醋酸铵的质量比为1.3～2.1:1。
优选地，所述步骤（2）中化合物A、二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶的质量比为10～12:30～32:1。
优选地，所述步骤（3）中有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃，低温为-80～-75℃，还原剂为三乙基硼氢化锂。
优选地，所述步骤（3）中化合物B与还原剂的固液比（g/mL）为1:6～7。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明首次提供了一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法，为一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法提供了合成路线；
（2）本发明4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法为路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；
（3）本发明所得到的产物收率较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
氢氧化钾甲醇溶剂的配制为将氢氧化钾、无水甲醇按固液比（g/mL）为1:10～15进行混合溶解，配制而成。
一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）环化反应：在低温-15～-1℃、惰性气体氮气或氩气保护下，氯丙酮、氢氧化钾甲醇溶剂的体积比为1:5.5～7.5，环己烷-1,3-二酮与氯丙酮的固液比（g/mL）为1～2:1，环己烷-1,3-二酮、醋酸铵的质量比为1.3～2.1:1，将环己烷-1,3-二酮溶于氢氧化钾甲醇溶剂中，加入氯丙酮，进行反应，再加入醋酸铵，继续反应，得化合物A；
（2）保护反应: 将化合物A、二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶的质量比为10～12:30～32:1，将化合物A与二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷溶剂中进行反应，得到化合物B；
（3）羰基还原反应：在低温-80～-75℃，氮气保护下，将化合物B在有机溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中，加入还原剂三乙基硼氢化锂，反应，化合物B与还原剂的固液比（g/mL）为1:6～7，制得化合物C，即4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
实施例1
氢氧化钾甲醇溶剂的配制为将氢氧化钾、无水甲醇按固液比（g/mL）1:10进行混合溶解，配制而成。
一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）环化反应：在低温-9℃、惰性气体氮气或氩气保护下，将10g环己烷-1,3-二酮、60mL氢氧化钾甲醇溶剂放入反应瓶中，搅拌，再滴加9.5mL氯丙酮，进行反应7h，再加入7.6g醋酸铵，继续回流反应过夜，TLC显示反应完全，加入100mL2℃水，析出固体，抽滤得到12.3g淡褐色固体，为化合物A，收率为92.44％，纯度为98.6％；
（2）保护反应:将11g化合物A放入含有120mL二氯甲烷的反应瓶中，加入31g二碳酸二叔丁酯，搅拌均匀，再加入1g4-二甲氨基吡啶，待反应液从浑浊液变为澄清后，继续反应1h，随后浓缩，拌硅胶过柱，得17.2g油状物，即化合物B，收率为93.56％，纯度为97.3％；
（3）羰基还原反应：在低温-78℃，氮气保护下，将12g化合物B在150mL有机溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中，滴加入75mL还原剂三乙基硼氢化锂，反应2h，加入乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过柱，得11.4g白色固体，为化合物C，即4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，收率为94.24％，纯度为98.5％。1H NMR（d6-DMSO）：5.89 (s, 1H), 4.67 (d, J =5.4 Hz, 1H), 4.44~4.30 (m, 1H), 2.77~2.53 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.92-1.33(m, 4H), 1.53 (s, 9H)。
实施例2
氢氧化钾甲醇溶剂的配制为将氢氧化钾、无水甲醇按固液比（g/mL）1:13进行混合溶解，配制而成。
一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）环化反应：在低温-15℃、惰性气体氮气或氩气保护下，将10g环己烷-1,3-二酮、65mL氢氧化钾甲醇溶剂放入反应瓶中，搅拌，再滴加9mL氯丙酮，进行反应7h，再加入5g醋酸铵，继续回流反应过夜，TLC显示反应完全，加入100mL2℃水，析出固体，抽滤得到11.8g淡褐色固体，为化合物A，收率为88.68％，纯度为93.6％；
（2）保护反应:将11.5g化合物A放入含有120mL二氯甲烷的反应瓶中，加入31.2g二碳酸二叔丁酯，搅拌均匀，再加入1g4-二甲氨基吡啶，待反应液从浑浊液变为澄清后，继续反应1h，随后浓缩，拌硅胶过柱，得16.7g油状物，即化合物B，收率为89.90％，纯度为92.6％；
（3）羰基还原反应：在低温-75℃，氮气保护下，将12.5g化合物B在150mL有机溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中，滴加入80mL还原剂三乙基硼氢化锂，反应2h，加入乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过柱，得11.1g白色固体，为化合物C，即4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，收率为83.42％，纯度为95.9％。
1H NMR（d6-DMSO）：5.89 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44~4.30 (m,1H), 2.77~2.53 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.92-1.33 (m, 4H), 1.53 (s, 9H)。
实施例3
氢氧化钾甲醇溶剂的配制为将氢氧化钾、无水甲醇按固液比（g/mL）1:15进行混合溶解，配制而成。
一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）环化反应：在低温-7℃、惰性气体氮气或氩气保护下，将10g环己烷-1,3-二酮、70mL氢氧化钾甲醇溶剂放入反应瓶中，搅拌，再滴加8mL氯丙酮，进行反应7h，再加入8.3g醋酸铵，继续回流反应过夜，TLC显示反应完全，加入100mL2℃水，析出固体，抽滤得到11.6g淡褐色固体，为化合物A，收率为87.18％，纯度为94.9％；
（2）保护反应:将11.9g化合物A放入含有120mL二氯甲烷的反应瓶中，加入31.5g二碳酸二叔丁酯，搅拌均匀，再加入1g4-二甲氨基吡啶，待反应液从浑浊液变为澄清后，继续反应1h，随后浓缩，拌硅胶过柱，得16.2g油状物，即化合物B，收率为81.46％，纯度为96.4％；
（3）羰基还原反应：在低温-80℃，氮气保护下，将13.2g化合物B在150mL有机溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中，滴加入90mL还原剂三乙基硼氢化锂，反应2h，加入乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过柱，得11.9g白色固体，为化合物C，即4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，收率为89.23％，纯度为95.2％。
1H NMR（d6-DMSO）：5.89 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44~4.30 (m,1H), 2.77~2.53 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.92-1.33 (m, 4H), 1.53 (s, 9H)。
以上借助具体实施例对本发明做了进一步描述，但是应该理解的是，这里具体的描述，不应理解为对本发明的实质和范围的限定，本领域内的普通技术人员在阅读本说明书后对上述实施例做出的各种修改，都属于本发明的所保护的范围。
Claims (6)
1.一种4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成方法,其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）环化反应：在低温、惰性气体保护下，将环己烷-1,3-二酮溶于氢氧化钾甲醇溶剂中，加入氯丙酮，进行反应，再加入醋酸铵，继续反应，得化合物A
（2）保护反应: 将化合物A与二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷溶剂中进行反应，得到化合物B
（3）羰基还原反应：在低温、氮气保护下，将化合物B在有机溶剂中，加入还原剂，反应，制得化合物C，即4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
2.根据权利要求1所述的4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，其特征在于，所述步骤（1）中低温为-15～-1℃，惰性气体为氮气、氩气中的任意一种，氢氧化钾甲醇溶剂的配制为将氢氧化钾、无水甲醇按固液比（g/mL）为1:10～15进行混合溶解，配制而成。
3.根据权利要求1所述的4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，其特征在于，所述步骤（1）中氯丙酮、氢氧化钾甲醇溶剂的体积比为1:5.5～7.5，环己烷-1,3-二酮与氯丙酮的固液比（g/mL）为1～2:1，环己烷-1,3-二酮、醋酸铵的质量比为1.3～2.1:1。
4.根据权利要求1所述的4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，其特征在于，所述步骤（2）中化合物A、二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶的质量比为10～12:30～32:1。
5.根据权利要求1所述的4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，其特征在于，所述步骤（3）中有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃，低温为-80～-75℃，还原剂为三乙基硼氢化锂。
6.根据权利要求1所述的4-羟基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，其特征在于，所述步骤（3）中化合物B与还原剂的固液比（g/mL）为1:6～7。
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