JP7200261B2 - エラゴリクスを作製するプロセス - Google Patents

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Description

本発明は、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩＩの化合物、式ＩＸの化合物、式ＸＩＶの化合物、式Ｘの化合物、式ＸＩＩの化合物、式ＸＩＩＩの化合物、及び子宮内膜症に伴う中等度から重度の疼痛の治療に適応するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体拮抗薬であるエラゴリクスナトリウムを調製するプロセスに関する。
Figure 0007200261000001
Ｏｒｉｌｉｓｓａ（エラゴリクスナトリウム；以前はＮＢＩ－５６４１８又はＡＢＴ－６２０として知られていた）は、女性の子宮内膜症に伴う疼痛の治療に使用されるゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬（ＧｎＲＨアンタゴニスト）である。Ｏｒｉｌｉｓｓａは、女性の子宮筋腫の治療用にも開発中である。
Ｏｒｉｌｉｓｓａは、米国において２０１８年７月２３日に子宮内膜症に伴う疼痛治療のため、ＦＤＡに承認された。１０年超の間で、子宮内膜症の治療のためにＦＤＡに承認されるべき最初の新薬であった。エラゴリクスは、初めてかつ現在唯一市販されている新種のＧｎＲＨ調節因子であり、これらの非ペプチド及び小分子の特徴、並びに経口作用のため、「第二世代」とされている。
エラゴリクスの調製は国際公開第２００５／００７１６５号に開示された。
Figure 0007200261000002
 化合物Ｖ、ＩＸ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩは、エラゴリクスの調製における重要中間体である。化合物ＸＸＩＩから化合物ＸＩＩＩへの別の合成経路も開示された。
Figure 0007200261000003
 国際公開第２００５／００７１６５号において、化合物ＸＶＩＩＩは市販のバルク材料ではないため、化合物Ｖを調製するための技術的解決法は、高価な出発物質ＸＶＩＩＩを使用する必要がある。化合物ＩＸを調製するため、化合物Ｖを尿素と反応させて化合物ＸＩＸを作製し；化合物ＸＩＸを１５当量のアセチルケテン、ヨウ化ナトリウム及びクロロトリメチルシランで処理する。化合物Ｖからの化合物ＩＸの収率は５８％であり、非経済的な合成プロセスとなる。化合物ＸＩＩＩを調製する２つの経路が開示されているが、両経路とも化合物ＸＸＩＩから開始し、鈴木カップリング反応に大量の触媒を必要とする。
エラゴリクスを調製する別の経路は国際公開第２００９／０６２０８７号に開示された。
国際公開第２００９／０６２０８７号において、化合物Ｖの調製は国際公開第２００５／００７１６５号の方法と同じである。化合物ＩＸを調製するため、ｐ－トルエンスルホン酸を触媒として用い、化合物ＸＩＸをｔｅｒｔ－ブチルアセトアセタートと反応させる。化合物Ｖからの化合物ＩＸの収率は４６％と低く、好ましくない。化合物ＸＩＩを調製するため、化合物Ｘを化合物ＸＸＶと反応させる。その副生成物はメタンスルホン酸であり、メタンスルホン酸の残渣は潜在的な遺伝毒性不純物であるメタンスルホン酸エステルを形成する場合がある。化合物ＸＩＩＩを調製するため、メタンスルホン酸を用いることもあるが、同様に潜在的な遺伝毒性不純物の問題をもたらす場合がある。
Figure 0007200261000004
技術的課題：エラゴリクスの中間体である化合物Ｖ及び化合物ＩＸの現在のプロセスは、高い原料コストを必要とし、低収率となる。化合物ＸＩＩ及び化合物ＸＩＩＩについては加工コストが高く、遺伝毒性不純物の問題がある。大規模に実現可能な調製経路は、大量製造に関するこれらの問題を克服する必要がある。
本発明の目的は、エラゴリクス、並びに式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩＩＩの化合物、式ＩＸの化合物、式ＸＩＶの化合物、式Ｘの化合物、式ＸＩＩの化合物、及び式ＸＩＩＩの化合物の７つの中間体を調製するための費用効果が高く、大規模に実現可能なプロセスを提供することである。
本願の１つの目的は、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ及び化合物Ｖを調製することである。
本願の更なる目的は、化合物ＶＩＩＩ及び化合物ＩＸを調製する方法を提供することである。
本願の更なる目的は、化合物Ｘを調製する方法を提供することである。
本願の更なる目的は、化合物ＸＩＩ及び化合物ＸＩＩＩを調製する方法を提供することである。
本願の更なる目的は、エラゴリクス及びエラゴリクスナトリウムを調製するプロセスを提供することである。
本願は、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ及び化合物Ｖを調製するプロセスを提供する。
Figure 0007200261000005
 式中、ＲはＨ、メチル又はエチルからなる群から選択される置換基である。
特定の実施形態において、各反応工程の反応条件を以下に詳しく述べる。
式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物の合成：
Figure 0007200261000006
 化合物Ｉは市販のバルク材料であり、化合物ＩＩを分離することなく、連続反応により化合物ＩＩＩを効率的に調製することができる。
有機溶媒中、有機リチウム試薬及びアミン添加物の存在下で化合物ＩをＤＭＦと反応させて、化合物ＩＩを調製する。有機溶媒はテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、トルエン、キシレン、及びこれらの混合物から選択されるのが好ましい。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフランである。アミン添加物はテトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、ジ－ｓｅｃ－ブチルアミン又はペンタメチルジエチレントリアミンのうちの１つ又は複数であるのが好ましい。好ましくは、アミン添加物はテトラメチルエチレンジアミン及びジイソプロピルアミンである。有機リチウム試薬は、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、イソブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１つであるのが好ましい。好ましくは、有機リチウム試薬はｎ－ブチルリチウムである。好ましくは、反応温度は－６０～－８０℃である。
塩基の存在下、１０～５０℃で化合物ＩＩをアルコキシアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、化合物ＩＩＩを調製する。塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び重炭酸ナトリウムから選択されるのが好ましい。より好ましくは、塩基は重炭酸ナトリウムである。
化合物ＩＩの沸点及び揮発性が低いため、溶液から分離することなく、そのまま化合物ＩＩＩの調製に用いる。
式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物の合成：
Figure 0007200261000007
 アルコール溶媒中、１０～７０℃、遷移金属触媒の存在下、水素雰囲気下で化合物ＩＩＩをジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナートと反応させて、化合物ＩＶを調製する。アルコール溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合物から選択されるのが好ましい。好ましくは、溶媒はメタノールである。遷移金属触媒はラネーＮｉ又はＰｄ／Ｃから選択されるのが好ましい。より好ましくは、遷移金属触媒はラネーニッケル、水素圧は０．１～５．０ＭＰａであり、より好ましくは、水素圧は０．２～０．５ＭＰａである。好ましくは、反応温度は２０～４０℃である。
式ＩＶの化合物から式Ｖの化合物の合成：
Figure 0007200261000008
 酸の存在下、１０～７０℃で化合物ＩＶを反応させて、化合物Ｖ又はその塩である化合物ＶＩを調製する。好ましくは、酸は塩酸である。好ましくは、反応温度は２０～４０℃である。
Figure 0007200261000009
化合物ＩＩＩをラネーＮｉ及びＨ2でそのまま還元することができ、化合物Ｖが調製されるが、このようなプロセスでは不純物Ａが形成される。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナートを添加すると、不純物Ａの形成を効果的に制御することができることが分かっている。更に、我々は、この方法が不純物Ｂの形成を効果的に制御することができることを予想外に見出した。不純物Ｂは化合物Ｖと類似の構造を有し、最終的な製品品質に、より大きな悪影響を及ぼす。この改善された方法は、不純物Ａ及びＢを除去することにより、最終的な製品品質を効果的に向上させることができる。
Figure 0007200261000010
先行技術と比較し、本方法は以下の利点を有する。
１．反応条件は穏やかである。ホウ素ヒドリド又はＺｎ粉末など、爆発性の試薬は必要でないため、より環境に優しく、安全である。
２．連続反応により、生成物の分離に起因する生成物の損失が低減し、生産効率が高まる。
３．不純物の形成が効果的に低減される。
４．本プロセスでは安価な市販の出発物質が用いられ、原料コストが低減される。
本願は、化合物ＶＩＩＩから化合物ＩＸを調製するプロセスを提供する。
特定の実施形態において、各反応工程の反応条件を以下に詳しく述べる。
式ＶＩＩＩの化合物から式ＩＸの化合物の合成：
Figure 0007200261000011
 有機溶媒中、５０～２００℃で化合物ＶＩＩＩを反応させて、化合物ＩＸを調製する。有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、スルホラン及びこれらの混合物から選択されるのが好ましい。好ましくは、有機溶媒はジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンである。より好ましくは、有機溶媒はジメチルホルムアミドである。好ましくは、反応温度は８０～１６０℃である。
式Ｖの化合物及び式ＶＩＩの化合物から式ＶＩＩＩの化合物の合成：
Figure 0007200261000012
 化合物ＶＩＩは、酢酸及び無水酢酸中、マロン酸及びチオシアン酸カリウムから容易に調製することができる。
有機溶媒中、５０～２００℃で化合物Ｖを化合物ＶＩＩと反応させて、化合物ＶＩＩＩを調製する。有機溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、シクロブタノン及びこれらの混合物から選択されるのが好ましい。より好ましくは、有機溶媒はイソプロパノールである。好ましくは、化合物ＶＩＩのモル当量は０．８から５である。好ましくは、化合物ＶＩＩのモル当量は１から３である。好ましくは、反応温度は８０～１６０℃である。
式ＶＩの化合物及び式ＶＩＩの化合物から式ＶＩＩＩの化合物の合成：
Figure 0007200261000013
 有機溶媒中、５０～２００℃、塩基の存在下で化合物ＶＩを化合物ＶＩＩと反応させて、化合物ＶＩＩＩを調製する。塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び重炭酸ナトリウムから選択されるのが好ましい。より好ましくは、塩基は水酸化ナトリウムである。有機溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン及びシクロブタノンから選択されるのが好ましい。より好ましくは、有機溶媒はイソプロパノールである。好ましくは、化合物ＶＩＩのモル当量は０．８から５である。より好ましくは、化合物ＶＩＩのモル当量は１から３である。好ましくは、反応温度は８０～１６０℃である。
式Ｖの化合物及び式ＶＩＩの化合物から式ＩＸの化合物の合成：
Figure 0007200261000014
 有機溶媒中、５０～２００℃で化合物Ｖを化合物ＶＩＩと反応させて、化合物ＩＸを調製する。有機溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン及びシクロブタノンから選択されるのが好ましい。より好ましくは、有機溶媒はジメチルホルムアミドである。好ましくは、化合物ＶＩＩのモル当量は１から１０である。好ましくは、化合物ＶＩＩのモル当量は１から３である。好ましくは、反応温度は１００～１５０℃である。
先行技術と比較し、本方法は以下の利点を有する。
１．本プロセスは効率的であり、原子経済が高い。
２．本プロセスの収率は高く、エラゴリクス及びエラゴリクスナトリウムを合成するコストは大きく低減される。
３．本プロセスの分離作業は簡素で、不純物除去は容易であり、生成物の純度は高い。
本発明は化合物Ｘを調製するプロセスを提供する。
特定の実施形態において、各反応工程の反応条件を以下に詳しく述べる。
式ＩＸの化合物から式Ｘの化合物の合成：
Figure 0007200261000015
 式ＩＸの化合物をＮ－ヨードスクシンイミドと反応させて、式ＸＩＶの化合物を調製する。触媒としてメタンスルホナト［トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）］パラジウム（ＩＩ）を用い、式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物と反応させて、式Ｘの化合物を作製する。
先行技術と比較し、本方法は以下の利点を有する。
１．作製中、Ｎ－ヨードスクシンイミドの取り扱いは容易である。
２．触媒として用いるメタンスルホナト［トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）］パラジウム（ＩＩ）は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンリガンドの組合せよりも空気及び水分に感受性が低く、反応をより強固にする。
本願は、化合物ＸＩＩ及び化合物ＸＩＩＩを調製するプロセスを提供する。
特定の実施形態において、各反応工程の反応条件を以下に詳しく述べる。
式Ｘの化合物及び式ＸＩの化合物から式ＸＩＩの化合物の合成：
Figure 0007200261000016
 光延反応条件下、有機溶媒の存在下で、式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物と反応させて、化合物ＸＩＩを調製する。有機溶媒はジクロロメタン、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物から選択されるのが好ましい。より好ましくは、有機溶媒はテトラヒドロフランである。
式ＸＩＩの化合物から式ＸＩＩＩの化合物の合成：
Figure 0007200261000017
 式ＸＩＩの化合物を酸性条件下で反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を調製する。酸はメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸及びこれらの混合物から選択されるのが好ましい。好ましくは、酸は塩酸である。好ましくは、反応温度は５０～６０℃である。
式Ｘの化合物及び式ＸＩの化合物から式ＸＩＩＩの化合物の合成：
Figure 0007200261000018
 化合物ＸＩＩを分離することなく、テレスコーピングつまり連続反応において式Ｘの化合物及び式ＸＩの化合物から、式ＸＩＩＩの化合物を調製することができる。
先行技術と比較し、本方法は以下の利点を有する。
１．大規模な連続反応に好適な簡素化した反応プロセスである。
２．反応プロセスにおいて潜在的な遺伝毒性物質の使用を回避し、このプロセスをより環境に優しく、より安全にする。
実施例
実施例１：化合物ＩＩの合成
Figure 0007200261000019
 丸底フラスコに化合物Ｉ（２０ｇ）、テトラメチルエチレンジアミン（１５．６ｇ）、ジイソプロピルアミン（０．６ｇ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を－６０～－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液（５３．５ｍＬ、２．５Ｍ）を－６０～－７８℃で添加し、反応混合物を－６０～－７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１３．４ｇ）を－６０～－７８℃で添加した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で停止させた。層に分離させ、有機相を真空下で濃縮した。ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで粗物質を精製して、黄色油として化合物ＩＩを得た（１．１ｇ、収率４．５％、純度９９．０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２：化合物ＩＩＩの合成
Figure 0007200261000020
 １００Ｌの反応器にＴＨＦ（２５Ｌ）、化合物Ｉ（２．５Ｋｇ）、テトラメチルエチレンジアミン（１．９５Ｋｇ）及びジイソプロピルアミン（７７．５ｇ）を添加し、混合物を－６０～－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４．５５Ｋｇ、２．５Ｍ）を－６０～－７８℃で添加し、反応混合物を－６０～－７８℃で１時間攪拌後、ＤＭＦ（１．６８Ｋｇ）を－６０～－７８℃で添加した。反応終了後、反応混合物を－４０～－２０℃に温め、反応混合物を２０％ＡｃＯＨ水溶液に注いだ。層に分離させ、有機層にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２７Ｋｇ）及び重炭酸ナトリウム（１．０２Ｋｇ）を添加し、反応混合物を１５～２５℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物にＨＣＬ溶液を添加した。層に分離させ、生成物をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏで結晶化させて、オフホワイト固体として生成物を得た（２．２７Ｋｇ、収率７２％、純度９９．３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，1Ｊ＝４．０Ｈｚ，2Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，３Ｈ）。
質量：［Ｍ＋Ｈ］+：２０８．１。
実施例３：化合物ＩＶの合成
Figure 0007200261000021
 ２０Ｌの反応器にＭｅＯＨ（７．１Ｋｇ）、ラネーＮｉ（１００ｇ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（１．０６Ｋｇ）及び化合物ＩＩＩ（５００ｇ）を添加し、反応器を３回脱ガスし、Ｈ2（０．３ＭＰａ）を再充填した。混合物をＨ2（０．１～０．３ＭＰａ）下、２０～４０℃で撹拌した。反応終了後、反応混合物をろ過して、ラネーＮｉを除去し、ろ液の１／２５を乾燥状態まで濃縮した。ヘプタン／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製して、白色固体として生成物を得た（１９．０１ｇ、収率９５．０５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
質量：［Ｍ－tＢｕ＋Ｈ］+：２３８．１。
実施例４：化合物ＶＩの合成
Figure 0007200261000022
 ２０Ｌの反応器にＭｅＯＨ（７．１Ｋｇ）、ラネーＮｉ（１００ｇ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（１．０６ｋｇ）及び化合物ＩＩＩ（５００ｇ）を添加し、反応器を３回脱ガスし、Ｈ2（０．３ＭＰａ）を再充填した。混合物をＨ2（０．１～０．３ＭＰａ）下、２０～４０℃で撹拌した。反応終了後、反応混合物をろ過して、ラネーＮｉを除去した。ろ液を１．５Ｌに濃縮した後、３０％ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液（５３５ｇ）を添加し、混合物を３０～４０℃で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒をＩＰＡＣに交換し、得られた懸濁液をろ過して、白色固体として生成物を得た（４８２ｇ、収率８７％）。ＨＰＬＣにより、化合物ＶＩ、不純物Ａ及び不純物Ｂの比率が９９．９：０．１：０であることが示された。
質量：［Ｍ＋Ｈ］+：１９４．１。
実施例５：化合物Ｖの合成
Figure 0007200261000023
 ５Ｌの反応器中のＨ2Ｏ（２Ｌ）、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）及び化合物ＶＩ（４７５ｇ）の混合物に、２５％ＮａＯＨ（３３１ｇ）を滴加した。反応終了後、層に分離させ、水層をＭＴＢＥ（１．５Ｌ）で抽出した。まとめた有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。生成物を真空蒸留により無色油として得た（３６７．９ｇ、収率９２．１％）。
質量：［Ｍ＋Ｈ］+：１９４．１。
実施例６：化合物Ｖの合成
Figure 0007200261000024
 ２Ｌの反応器にＭｅＯＨ（１Ｌ）、ラネーＮｉ（４０ｇ）及び化合物ＩＩＩ（２００ｇ）を添加し、反応器を３回脱ガスし、Ｈ2（３．０～４．０ＭＰａ）を再充填した。混合物をＨ2（２．０～３．５ＭＰａ）下、６０～７０℃で撹拌した。反応終了後、反応混合物をろ過して、ラネーＮｉを除去した。ＨＰＬＣにより、化合物Ｖ、不純物Ａ及び不純物Ｂの比率が９０．２：０．９：８．９であることが示された。
実施例７：化合物Ｖの合成
Figure 0007200261000025
 ２５０ｍＬの反応器に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）、ＨＣｌ（８ｍＬ）及び化合物ＩＩＩ（１０ｇ）を添加し、反応器を３回脱ガスし、Ｈ2を再充填した。混合物をＨ2（２．０～３．０ＭＰａ）下、６０～７０℃で撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣにより、化合物Ｖ、不純物Ａ及び不純物Ｂの比率が９７．７：０．１：２．２であることが示された。
実施例８：化合物ＶＩＩＩの合成
Figure 0007200261000026
 １００ｍＬ丸底フラスコにイソプロパノール（５０ｍＬ）、化合物Ｖ（５ｇ）及び化合物ＶＩＩ（５．３３ｇ）を添加し、反応混合物を８０～９０℃に３時間加熱した。反応終了後、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物をＤＣＭで抽出（extract）し、有機相を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、黄色固体として生成物を得た（９．２ｇ、収率９８％、純度９８．０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．５Ｈｚ，３Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
実施例９：化合物ＶＩＩＩの合成
Figure 0007200261000027
 ５Ｌの反応器にＩＰＡ（３．２Ｌ）、ＮａＯＨ（７０ｇ）、化合物ＶＩ（４００ｇ）及び化合物ＶＩＩ（３５８．７ｇ）を添加し、反応混合物を８０～９０℃に２時間加熱した。反応終了後、反応混合物を１５～２５℃に冷却した。得られた懸濁液をろ過して、淡黄色固体として生成物を得た（６５０ｇ、収率１０４．５％、純度９８．９％）。
実施例１０：化合物ＩＸの合成
Figure 0007200261000028
 １００ｍＬ丸底フラスコにＤＭＦ（２５ｍＬ）及び化合物ＶＩＩＩ（５ｇ）を添加し、反応混合物を１２０～１３０℃に８時間加熱した。反応終了後、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた懸濁液をろ過して、淡黄色固体として生成物を得た（３．４４ｇ、収率８２．５％、純度９８．０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
質量：［Ｍ＋Ｈ］+：３０３．１。
実施例１１：化合物ＩＸの合成
Figure 0007200261000029
 ５０ｍＬ丸底フラスコにＤＭＦ（５ｍＬ）、化合物Ｖ（１ｇ）及び化合物ＶＩＩ（１．０７ｇ）を添加し、反応混合物を１４０℃に０．５時間加熱した。反応終了後、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）を５０～６０℃で反応混合物に添加した。得られた懸濁液をろ過し、ケーキをＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄して、白色固体として生成物を得た（１．０５ｇ、収率６７％、純度９８．６％）。
実施例１２：化合物Ｘの合成
Figure 0007200261000030
 ５０ｍＬ丸底フラスコにＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、化合物ＩＸ（２ｇ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（１．５ｇ）を添加し、反応混合物を５０℃に１時間加熱した。反応終了後、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた懸濁液をろ過し、ケーキをＭｅＯＨ（４ｍＬ）で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でスラリーにして、白色固体として生成物を得た（２．３ｇ、収率８２％、純度９６．１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），７７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
１．０Ｌの反応器に化合物ＸＩＶ（３０ｇ）、化合物ＸＶ（１３．１ｇ）、アセトン（９０ｍＬ）及び１４．４％ＫＯＨ溶液（１１３ｇ）を添加し、反応混合物をＮ2で１時間脱ガスした。メタンスルホナトトリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２００ｍｇ）を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌した。反応終了後、ＡｃＯＨ（８．４ｇ）を添加した。得られた懸濁液をろ過し、ケーキをＨ2Ｏ（６０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト固体として生成物を得た（２１．６ｇ、収率７２．３％、純度９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３：化合物ＸＩＩの合成
Figure 0007200261000031
 ５０ｍＬ丸底フラスコにＤＭＦ（９ｍＬ）、化合物Ｘ（１．５ｇ）、炭酸カリウム（１．２２ｇ）及び化合物ＸＸＶ（１．４４ｇ）を添加し、反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、Ｈ2Ｏを反応混合物に添加した。混合物をＩＰＡＣで抽出し、有機相を乾燥状態まで濃縮した。ＩＰＡＣ／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製して、生成物を得た（１．６５ｇ、収率８６％、純度９２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．１７（ｍ，９Ｈ）。
質量：［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］+５４６．１。
実施例１４：化合物ＸＩＩの合成
Figure 0007200261000032
 ２５０ｍＬ丸底フラスコ中のＴＨＦ（１５０ｍＬ）、化合物Ｘ（１０．０ｇ）、化合物ＸＩ（６．９７ｇ）及びＰＰｈ3（９．２３ｇ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．１２ｇ）を２０～３０℃で滴加した。反応終了後、ＨＰＬＣにより所望の生成物ＸＩＩが形成されたことが示された。
実施例１５：化合物ＸＩＩＩの合成
Figure 0007200261000033
 ５Ｌの反応器中のＴＨＦ（３．０Ｌ）、化合物Ｘ（２００．０ｇ）、化合物ＸＩ（１３９．１ｇ）及びＰＰｈ3（１８４ｇ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４２ｇ）を２０～３０℃で滴加した。１時間後、濃ＨＣｌ（１８７．６ｇ）を添加し、反応混合物を５０～６０℃で加熱、撹拌した。反応終了後、混合物を１Ｌに濃縮し、ＩＰＡＣ及び炭酸カリウム水溶液を添加した。層に分離させ、有機層にＨ3ＰＯ4溶液を添加した。層に分離させ、水層をＩＰＡＣで３回洗浄し、水層のｐＨを炭酸カリウム水溶液で８～９に調節した。混合物をＩＰＡＣで抽出し、有機相を濃縮した。粗生成物をＩＰＡＣ／ヘプタンで再結晶して、白色固体として生成物を得た（２１０ｇ、収率８２．１％、純度９９．８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．３３（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
質量：［Ｍ＋Ｈ］+５４６．２。

Claims (20)

  1. 有機溶媒中、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物に変換する下記工程と、
    Figure 0007200261000034
    前記式ＩＸの化合物をエラゴリクス又はエラゴリクスナトリウムに変換する工程と、
    を含む、化合物のエラゴリクス又はエラゴリクスナトリウムを作製する方法。
  2. 前記有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、スルホラン及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記有機溶媒がジメチルホルムアミド又はＮ－メチルピロリドンである、請求項１に記載の方法。
  4. 前記式ＩＸの化合物をエラゴリクス又はエラゴリクスナトリウムに変換する工程が、
    酢酸の存在下、前記式ＩＸの化合物をＮ－ヨードスクシンイミドと反応させることにより、式ＸＩＶの化合物を調製する下記工程と、
    触媒としてメタンスルホナト［トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）］パラジウム（ＩＩ）の存在下、前記式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物と反応させることにより、式Ｘの化合物を調製する下記工程と、
    Figure 0007200261000035
     を含む、請求項１に記載の方法。
  5. 前記式ＩＸの化合物をエラゴリクス又はエラゴリクスナトリウムに変換する工程が、溶媒中、前記式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物と反応させることにより、式ＸＩＩの化合物を調製する下記工程をさらに含む、請求項４記載の方法。
    Figure 0007200261000036
  6. 前記溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項５に記載の方法。
  8. 前記式ＩＸの化合物をエラゴリクス又はエラゴリクスナトリウムに変換する工程が、前記式ＸＩＩの化合物を酸と反応させることにより、式ＸＩＩＩの化合物を調製する下記工程をさらに含む、請求項５に記載の方法。
    Figure 0007200261000037
  9. 前記酸が塩酸である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記式ＩＸの化合物をエラゴリクス又はエラゴリクスナトリウムに変換する工程が、ワンポットプロセスをさらに含み、前記ワンポットプロセスが、
    前記式Ｘの化合物及び式ＸＩの化合物の光延反応により、式ＸＩＩの化合物を作製する下記工程と、前記式ＸＩＩの化合物のＢｏｃ基の酸脱保護により式ＸＩＩＩの化合物を作製する下記工程とを含む、請求項４に記載の方法。
    Figure 0007200261000038
  11. 前記酸脱保護が塩酸存在下に行われる、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｚ配置又はＥ配置又はこれらの混合物を有する式ＶＩＩＩの化合物。
    Figure 0007200261000039
  13. 溶媒中、式ＶＩＩの化合物を式Ｖの化合物又はその塩と反応させる下記工程を含む、請求項１２記載の前記式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法。
    Figure 0007200261000040
  14. 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、スルホラン及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記溶媒がイソプロパノールである、請求項１３に記載の方法。
  16. 式ＩＶの化合物を酸と反応させることにより、式Ｖの化合物又はその塩を調製する下記工程を含む、請求項１３に記載の方法。
    Figure 0007200261000041
  17. 式ＩＩＩの化合物を、遷移金属触媒及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナートの存在下、Ｈ2雰囲気下で水素化して、ＲがＨ、メチル又はエチルである前記式ＩＶの化合物を作製する下記工程を含む、請求項１６に記載の方法。
    Figure 0007200261000042
  18. 前記遷移金属触媒がＰｄ／Ｃ又はラネーニッケルである、請求項１７に記載の方法。
  19. １つ又は複数のアミン及び有機リチウム試薬の存在下、式Ｉの化合物をホルミル化して、式ＩＩの化合物を作製する下記工程と、
    前記式ＩＩの化合物をヒドロキシルアミン、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン、Ｏ－エチルヒドロキシルアミン又はこれらの塩と反応させて、ＲがＨ、メチル又はエチルである前記式ＩＩＩの化合物を作製する下記工程と、
    Figure 0007200261000043
     を含む、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記アミンが、テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、ジ－ｓｅｃ－ブチルアミン、ペンタメチルジエチレントリアミン、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
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