CN110128316B - 5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于合成化学技术领域，具体涉及一种5位取代的β‑脯氨酸及其衍生物的制备方法。该5位取代的β‑脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：将式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯进行缩合反应，得到式c所示的2‑氰基酮酸酯；将式c所示的2‑氰基酮酸酯进行氰基还原和关环反应得到式d所示的β‑脯氨酸酯；将式d所示的β‑脯氨酸酯进行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β‑脯氨酸。该制备方法成本低，收率高，经济性好，易于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于合成化学技术领域，具体涉及一种5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制备方法。
背景技术
β-脯氨酸是重要的医药精细化工中间体，其各类衍生物在农药、医药行业都有广泛的应用。随着医药用非天然β-氨基酸的需求不断增加，开发各类β-脯氨酸衍生物的研究也逐渐引起重视。目前，2位和4位取代的β-脯氨酸衍生物的合成都已经有了较多的合成报道，然而5位取代的β-脯氨酸衍生物的合成却很少有报道。
迄今为止，只有两篇相关文献报道了5位取代的β-脯氨酸的合成方法。一种是LinYan等人报道的合成方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3564–3568)，如下所示：
该方法由5-位苯基取代的吡咯烷-2-酮出发，经历了酰胺Boc保护，引入3-位羧酸酯官能团，再脱酰胺保护；通过米尔温盐(三甲氧鎓四氟硼酸盐)转化2位羰基和氰基硼氢化钠还原等连续6步反应得到了5-位芳基取代的β-脯氨酸酯。由于该方法的原料5-苯基-吡咯烷-2-酮价格昂贵(每克>2000元)，而且合成路线较长，合成中还需要价格昂贵的米尔温盐(三甲氧鎓四氟硼酸盐)和剧毒的氯甲酸酯和氰基硼氢化钠等试剂，因此几乎没有工业应用价值。
另一种是Jiang Bing等人报道的合成方法(Org.Lett.2017,19,914-917)，如下所示：
该方法由2-羟甲基丙烯酸乙酯出发，经历官能团转化和过度金属钯催化剂-双三苯基膦二氯化钯Pd(PPh3)2Cl2催化的分子内成环反应得到N-对甲苯磺酰-脱氢β-脯氨酸乙酯，然后催化加氢脱对甲苯磺酰得到5-位取代的β-脯氨酸。该方法同样合成步骤较多路线长，而且原料2-羟甲基丙烯酸乙酯成本也很高(1kg>4万元)，合成过程中还有用到价格昂贵的钯催化剂，所以也不利于放大合成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制备方法，旨在解决现有5位取代的β-脯氨酸制备工艺复杂，成本高的技术问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供一种5位取代的β-脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：
将式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯进行缩合反应，得到式c所示的2-氰基酮酸酯；
将式c所示的2-氰基酮酸酯进行氰基还原和关环反应得到式d所示的β-脯氨酸酯；
将式d所示的β-脯氨酸酯进行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；
其中，上述化合物的结构式如下：
上述结构式中，R1为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、含5-20个碳原子的杂环芳基中的任意一种；R为含1-6个碳原子的直链或者带支链的烷基。
本发明另一方面提供一种5位取代的β-脯氨酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
利用本发明所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；
将式e所示的5位取代的β-脯氨酸进行取代反应，得到式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物；
其中，式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物的结构式如下：
上述结构式中，R2为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种。
本发明提供的5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制备方法以溴代酮和α氰基乙酸酯为原料，经过缩合反应生成2-氰基酮酸酯，再经过一步氰基还原和成环反应得到β-脯氨酸酯中间体，再脱酯转化得到5位取代的β-脯氨酸。本发明的制备方法合成路线短，效率高，只需要两步反应就可以构建β-脯氨酸的五元环环结构，同时原料溴代酮和氰基乙酸酯都价格低廉，来源方便，而且反应中不需要昂贵的过度金属系列钯铂类催化剂，大大降低了成本，该制备方法适用面广，对绝大多数溴代酮的底物都有效。因此，该制备方法成本低，收率高，经济性好，易于规模化生产。
以及，一种5位取代的β-脯氨酸和/或5位取代的β-脯氨酸衍生物，结构式如下：
其中，R1为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、含5-20个碳原子的杂环芳基中的任意一种；R2为氢原子、含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例说明书中所提到的“烷基”，指的是饱和烃基，是一类仅含有碳、氢两种原子的链状或环状基团，通式为CnH2n+1，包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基等。本发明实施例说明书中所提到的“支链烷基”，指的是含有支链的烷基，包括但不限于异丙基、异丁基、叔丁基等。
本发明实施例说明书中所提到的“芳基”，指的是简单芳香环衍生出的官能团或取代基，最简单的芳基为苯基，包括但不限于：苯基、邻甲苯基、1-萘基、2-萘基、二苯甲基。本发明实施例说明书中所提到的“杂环芳基”，指的是含有N、O、S中至少一种原子的芳基，包括但不限于：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶。本发明实施例说明书中所提到的“取代芳基、取代苯基、取代杂环芳基”，指的是至少一个氢原子被取代基团取代的芳基、苯基或杂环芳基，所述取代基包括但不限于：烷基、烷氧基、卤素、硝基等。
一方面，本发明实施例提供了一种5位取代的β-脯氨酸和/或5位取代的β-脯氨酸衍生物，结构式如下：
其中，R1为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、含5-20个碳原子的杂环芳基中的任意一种；R2为氢原子、含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种。
当R2为氢原子时即为5位取代的β-脯氨酸的结构式，当R2为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种时，即为5位取代的β-脯氨酸衍生物。
进一步地，上述5位取代的β-脯氨酸和/或5位取代的β-脯氨酸衍生物中，R1为含1-20个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-10个碳原子的芳基和含5-10个碳原子的杂环芳基中的任意一种，更进一步地，R1为含1-20个碳原子的直链或者带支链的烷基。5位取代的β-脯氨酸β-脯氨酸衍生物中，R2为含1-20个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-10个碳原子的芳基、酰基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种；其中，烷氧羰基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基等。酰基，磺酰基以及烷氧羰基为氨基保护基。
本发明实施例还提供了上述5位取代的β-脯氨酸和/或5位取代的β-脯氨酸衍生物的酯，以及药学上可以接受的盐和溶剂合物。
另一方面，本发明实施例还提供了一种5位取代的β-脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：
S01：将式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯进行缩合反应，得到式c所示的2-氰基酮酸酯；
S02：将式c所示的2-氰基酮酸酯进行氰基还原和关环反应得到式d所示的β-脯氨酸酯；
S03：将式d所示的β-脯氨酸酯进行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；
过程如下：
其中，上述结构式中，R1为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、含5-20个碳原子的杂环芳基中的任意一种；R为含1-6个碳原子的直链或者带支链的烷基。
本发明实施例提供的5位取代的β-脯氨酸的制备方法以溴代酮和α氰基乙酸酯为原料，经过缩合反应生成α氰基γ酮酸酯前体即2-氰基酮酸酯，再经过一步氰基还原和成环反应得到β-脯氨酸酯中间体，再脱酯转化得到5位取代的β-脯氨酸。本发明的制备方法合成路线短，效率高，只需要两步反应就可以构建β-脯氨酸的五元环环结构，同时原料溴代酮和氰基乙酸酯都价格低廉，来源方便，而且反应中不需要昂贵的过度金属系列钯铂类催化剂，大大降低了成本，该制备方法适用面广，对绝大多数溴代酮的底物都有效。因此，该制备方法成本低，收率高，经济性好，易于规模化生产。
在一实施例中，上述步骤S01中的式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯中，R1为含1-20个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-10个碳原子的芳基和含5-10个碳原子的杂环芳基中的任意一种；R为叔丁基，即优选原料采用了氰基乙酸叔丁酯。
进一步地，所示缩合反应在碱性催化剂条件下进行；所述碱性催化剂为有机醇钠盐和有机醇钾盐中的至少一种；即为廉价的常用工业强碱，如乙醇钠，甲醇钠，乙醇钾、叔丁醇钾等等，优选为乙醇钠。
步骤S01中的反应物、碱性催化剂的用量会影响该放大生成的效率和成本。作为优选实施例，在步骤S01中式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯的摩尔比为1：(1.20-1.25)。通过保持反应物氰基乙酸酯的过量来提高溴代酮的转化率，过量的氰基乙酸酯可以在反应结束后减压精馏回收。作为优选实施例，所述溴代酮和氰基乙酸酯的起始摩尔浓度为0.2-0.4M之间。作为优选实施例，所述碱性催化剂乙醇钠与氰基乙酸酯摩尔比为1：(1.05-1.15)。
进一步地，所述缩合反应的温度为0℃-25℃或室温。所述缩合反应的时间为4-8h。所述缩合反应的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为四氢呋喃。反应起始温度为0℃下，将乙醇钠与氰基乙酸叔丁酯混合后慢慢加入溴代酮，随后慢慢升至室温，反应根据投料量一般在控制在4-8小时左右。结束后通过分级减压精馏，初级馏分回收未反应的氰基乙酸叔丁酯，中间馏分精馏得到中间体式c所示的化合物。
在一实施例中，上述步骤S02中式c所示的2-氰基酮酸酯在复合催化剂和加氢条件下进行氰基还原和关环反应。复合催化剂为金属镍与硼化镍和硼化钴组成的三组份复合体，即金属镍与硼化镍Ni3B2与硼化钴CoB的三组分混合催化剂，硼化镍Ni3B2与硼化钴CoB可以按常规方法由水合镍盐和钴盐与硼氢化物共沉淀制备，所用的镍钴类催化剂都价格低廉。优选地，金属镍、硼化镍和硼化钴的质量比为65：(20-25)：(10-15)；作为优选实施例，所述金属镍与硼化镍Ni3B2与硼化钴CoB质量配比为65：25：10或65：20：15。作为优选实施例，复合催化剂的投入量为20％-35％，即为原料质量的20％-35％，优选为20-25％。采用氢气的压力一般为1-5个大气压，优选为4-5个大气压。作为优选实施例，所述氰基还原和关环反应的温度为室温，一般22-27℃。所述氰基还原和关环反应的反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇。
本发明实施例还提供一种5位取代的β-脯氨酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
E01：利用本发明实施例所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；
E02：将式e所示的5位取代的β-脯氨酸进行取代反应，得到式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物；
其中，式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物的结构式如下：
上述结构式中，R2为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种。
进一步地，上述5位取代的β-脯氨酸衍生物的结构式中，R2为含1-20个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-10个碳原子的芳基、酰基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种；其中，烷氧羰基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基等。酰基，磺酰基以及烷氧羰基为氨基保护基。
本发明实施例提供的5位取代的β-脯氨酸衍生物的制备方法以本发明实施例的5位取代的β-脯氨酸的制备方法为基础，因此该制备方法简便、收率高，而且中间体处理纯化方便，经济性好，易于规模化生产。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面以反式5-苯基β-脯氨酸和其衍生物N-乙酰基5-苯基β-脯氨酸，N-苯磺酰基5-苯基β-脯氨酸，N-叔丁氧羰基-5-苯基β-脯氨酸以及反式5-甲基β-脯氨酸和其衍生物的合成为例，按照具体的合成实例的方式来进一步说明本发明。
实施例1反式5-苯基-β-脯氨酸的合成
步骤一：2-氰基-5-苯基-4-氧代丁酸酯(化合物1)的制备
在氮气保护下，将氰基乙酸叔丁酯(212g,1.5mol)溶于4.2升四氢呋喃中。冰浴下缓慢分批次由加料漏斗加入固体乙醇钠粉末(107g,1.575mol)，加完后继续搅拌0.5小时，然后慢慢加入配好的溴苯甲酮四氢呋喃溶液(249g,1.25mol溴苯甲酮溶于1.2升四氢呋喃)。加完后慢慢升温至室温反应4小时，然后加入醋酸氨(40克溶于200毫升乙醇中)淬灭反应。减压蒸发去溶剂四氢呋喃，残余物转移至真空蒸馏装置中在18毫米汞柱下开始精馏，在60-75℃下收集前馏分回收氰基乙酸叔丁酯约52克，在125-145℃下收集馏分得到油状液体产物化合物1，共得到256克纯品化合物1，收率78％。
化合物1的测试分析如下：1H NMR(CDCl3)δ:7.99-7.97(m,2H),7.63(m,1H),7.97-7.99(m,2H),4.12-4.07(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.55-3.747(m,1H),1.53(s,9H)13C NMR:194.3,164.2,135.4,134.0,128.9,128.2,116.8,84.5,37.9,32.8,27.7ppm.
步骤二：反式-5-苯基-β-脯氨酸叔丁酯(化合物2)的制备
将160克(0.617mol)上述化合物1溶于2.5升甲醇中，加入配好的固体镍钴硼催化剂30克(金属镍与硼化镍Ni3B2与硼化钴CoB的重量配比65：25：10)，在3-4大气压下进行氢化反应24小时。过滤去镍钴硼催化剂，减压旋干溶剂甲醇，残余物再加入二氯甲烷1.2L溶解，加入无水对甲苯磺酸75克结晶，得到化合物2对甲苯磺酸盐晶体粗品172克。粗品用1：1乙酸乙酯和正己烷加热溶解后再结晶两遍后得到产品145克。产品加入乙酸乙酯0.8L溶解，用10％碳酸钠水溶液洗涤有机相三遍除去对甲苯磺酸，水相分离后的有机相再用饱和食盐水洗涤，浓缩干后得到得到82克纯品化合物2，收率54％。
化合物2的测试分析如下：1H NMR(CDCl3)δ:7.42-7.26(m,5H),4.13-4.08(m,1H),3.44-3.38(m,1H),3.19-3.13(m,1H),3.03-2.99(m,1H),2.50-2.43(m,2H),1.47(s,9H)13CNMR:174.6,142.7,128.5,128.4,127.2,126.7,126.5,80.5,63.8,51.0,45.6,38.5,28.1ppm.
步骤三：反式-5-苯基β-脯氨酸(化合物3)的制备
将化合物2(78g，315mmol)溶解到干燥的600毫升二氯甲烷中，然后慢慢滴加入三氟乙酸200毫升，约0.5h滴加完毕继续搅拌8小时，浓缩干溶剂后并加正己烷200毫升洗涤，残余物再加入500毫升水溶解并用200毫升乙酸乙酯洗涤两次，水相浓缩后过强酸性阳离子交换柱，水洗脱去三氟乙酸后加氨水洗脱产品，真空干燥得到化合物3(51g，263mmol)，产率84％。
化合物3的测试分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ:7.54-7.26(m,5H),4.23-4.17(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.26-3.21(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.81-2.75(m,2H),.13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：177.6,143.4,128.6,128.5,127.5,126.8,126.7,61.6,49.4,41.8,32.6ppm.
实施例2N-乙酰基5-苯基β-脯氨酸的制备
将化合物3(9g，47.1mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(6.5g,61mmol)，加完后继续搅拌至全部溶解，加入二氧六环80毫升，然后慢慢滴入醋酸酐(5.7g,56.5mmol)，继续保持冰浴下搅拌4小时。然后加入稀盐酸调pH至3，然后加入100毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物4(7.9g，34mmol)，产率72％。
化合物4的测试分析如下：1H NMR(400MHz,MeOD)：δ:7.58-7.25(m,5H),4.21-4.18(m,1H),3.74-3.62(m,1H),3.20-3.15(m,1H),3.10-2.94(m,1H),2.83-2.76(m,2H),2.33(s,3H).13C NMR(100MHz,MeOD)：175.7,172.4,143.8,128.8,128.7,127.6,126.7,126.5,63.6,52.4,41.8,29.6,21.8ppm.
实施例3N-对甲苯磺酰基-5-苯基β-脯氨酸的制备
将化合物3(9g，47.1mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(6.5g,61mmol)，加完后继续搅拌至全部溶解，慢慢滴入对甲苯磺酰氯(11.7g,61.3mmol溶于80毫升四氢呋喃)的溶液，慢慢升至室温搅拌7小时，然后加入稀盐酸调pH至3，然后加入200毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物5(11.4g，33mmol)，产率70％。
化合物5的测试分析如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ:7.78-7.75(d,2H),7.60-7.24(m,7H),4.24-4.21(m,1H),3.64-3.56(m,1H),3.21-3.18(m,1H),3.10-2.94(m,1H),2.73-2.62(m,2H),2.38(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)：175.5,142.9,140.8,137.4,128.9,128.8,128.7,128.3,128.2,127.6,126.7,126.5,58.6,52.4,45.8,37.4,28.8,21.2ppm.
实施例4N-叔丁氧羰基-5-苯基β-脯氨酸的制备
将化合物3(9g，47.1mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(6.5g,61mmol)，加完后继续搅拌至全部溶解，慢慢滴入二碳酸二叔丁酯Boc2O(14.5g,66mmol溶于70毫升四氢呋喃)的溶液，慢慢升至室温搅拌4小时，加入稀盐酸调PH至3，然后加入200毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物6(11.9g，40.5mmol)，产率86％。
化合物6的测试分析如下：1H NMR(400MHz,MeOD)：δ:7.53-7.27(m,5H),4.51-4.38(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.05-2.84(m,1H),2.73-2.56(m,2H),1.42(s,9H).13C NMR(100MHz,MeOD)：174.5,156.8,140.8,128.9,128.7,128.5,128.1,126.5,62.6,47.8,38.5,29.5,28.5ppm.
实施例5反式5-甲基β-脯氨酸的合成
步骤一：化合物7 2-氰基-5-甲基-4-氧代丁酸酯的制备
在氮气保护下，将氰基乙酸叔丁酯(254g,1.8mol)溶于5.5升四氢呋喃中。冰浴下缓慢分批次由加料漏斗加入固体乙醇钠粉末(129g,1.9mol)，约1小时后加完后继续搅拌0.5小时，然后慢慢加入新制备好的溴丙酮溶液(206g.1.5mol溴丙酮溶于1.5升四氢呋喃)。加完后慢慢升温至室温反应8小时，然后加入醋酸氨(40克溶于200毫升乙醇中)淬灭反应。减压蒸发去溶剂四氢呋喃，残余物转移至真空蒸馏装置中在18-20毫米汞柱下开始精馏，在60-75度下收集前馏分回收氰基乙酸叔丁酯约65克，在98-115度下收集馏分得到油状液体产物化合物7，共得到259克纯品化合物7，收率73％。
化合物7的测试分析如下：1H NMR(CDCl3)δ:3.88(m,1H),3.30-3.12(m,2H),2.16(s,3H),1.55(s,9H)13C NMR:208.4,168.7,118.2,83.8,38.5,30.2,28.7,28.4,28.3ppm.
步骤二：化合物8反式-5-甲基β-脯氨酸叔丁酯的制备
将上述化合物7 220克(1.1mol)溶于3.6升甲醇中,加入配好的固体镍钴硼催化剂40克(金属镍与硼化镍Ni3B2与硼化钴CoB重量配比65：25：10)，在3-4大气压下进行氢化反应48小时。过滤去镍钴硼催化剂，减压旋干溶剂甲醇，残余物再加入二氯甲烷2.3L溶解，加入无水对甲苯磺酸140克结晶，得到化合物5对甲苯磺酸盐晶体粗品236克。粗品用1：1乙酸乙酯和正己烷加热溶解后，再冷却结晶两遍后得到产品197克。产品加入乙酸乙酯0.8L溶解，用10％碳酸钠水溶液洗涤有机相三遍除去对甲苯磺酸，水相分离后的有机相再用饱和食盐水洗涤，浓缩干后得到101克纯品化合物8，收率51％。
化合物8的测试分析如下：1H NMR(CDCl3)δ:4.18(m,1H),4.03(m,1H),3.17(m,1H),2.92(m,1H),2.75(m,1H),2.11(s,3H),1.53(s,9H)13CNMR:173.8,83.1,54.8,49.6,42.7,28.8,21.4ppm.
步骤三：化合物9，反式-5-甲基β-脯氨酸的制备
将化合物8(98g，528mmol)溶解到干燥的800毫升二氯甲烷中，然后慢慢滴加入三氟乙酸300毫升，约0.5h滴加完毕继续搅拌8小时，浓缩干溶剂后并加正己烷200毫升洗涤，残余物再加入800毫升水溶解并用100毫升乙酸乙酯洗涤两次，水相过强酸性阳离子交换柱，水洗脱去三氟乙酸后加氨水洗脱产品得到化合物9(51g，263mmol)，产率84％。
化合物9的测试分析如下：1H NMR(400MHz,D2O)δ：4.22(m,1H),4.15(m,1H),3.19(m,1H),3.08(m,1H),2.88(m,1H),2.23(s,3H),.13C NMR(100MHz,D2O):177.6,55.4,49.5,45.1,41.2,20.8ppm.
实施例6反式N-乙酰基5-甲基β-脯氨酸的合成
将化合物9(11g，85mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(10.8g,102mmol),加完后继续搅拌至全部溶解，加入二氧六环80毫升，然后慢慢滴入醋酸酐(10.5g,103mmol)，继续保持冰浴下搅拌5小时。然后加入稀盐酸调pH至3，然后加入200毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物10(10.9g，64mmol)，产率75％。
化合物10的测试分析如下：1H NMR(400MHz,MeOD)：δ:3.88-3.78(m,1H),3.64-3.53(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.90-2.72(m,1H),2.43-2.26(m,2H),2.32(s,3H).13C NMR(100MHz,MeOD)：174.7,171.5,59.6,43.4,39.8,35.6,21.5,18.9ppm.
实施例7反式N-对甲苯磺酰基5-甲基β-脯氨酸的制备
将化合物9(11g，85mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(10.8g,102mmol)，加完后继续搅拌至全部溶解，慢慢滴入对甲苯磺酰氯(21g,102mmol溶于80毫升四氢呋喃)的溶液，慢慢升至室温并搅拌8小时，然后加入稀盐酸调pH至3，然后加入100毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物11(19.3g，68mmol)，产率80％。
化合物11的测试分析如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.78-7.73(d,2H),7.50-7.44(d,2H),3.68-3.63(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.33-2.12(m,2H),2.34(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):174.6,143.4,138.9,129.4,128.4,128.7,51.6,48.5,38.6,35.5,22.5ppm.
实施例8反式N-叔丁氧羰基5-甲基β-脯氨酸的制备
将化合物9(11g，85mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(10.8g,102mmol)，加完后继续搅拌至全部溶解，慢慢滴入二碳酸二叔丁酯Boc2O(24.2g,110mmol溶于80毫升四氢呋喃)的溶液，慢慢升至室温并搅拌8小时，加入稀盐酸调pH至3，然后加入200毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物12(16.2g，70.6mmol)，产率83％。
化合物12的测试分析如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.65-3.61(m,1H),3.55-3.36(m,2H),2.63-2.52(m,1H),2.25-2.18(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.39(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)：174.8,155.4,81.3,61.6,46.8,37.2,32.6,28.5ppm.
从工业应用的角度来看，在本发明实施例的实践中采用的原料价格低廉，工艺路线短、步骤简单、原料种类少、生产周期短、成本低，具有良好的工业应用前景。在合成工艺第一步的缩合反应精馏提纯可以得到高纯度95％以上的中间体2-氰基酮酸酯，反应完过量氰基乙酸叔丁酯通过精馏回收，循环套用。该合成工艺的第二步采用了廉价的镍钴系催化剂，避免了贵金属铂钯的使用，进一步降低了成本。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种5位取代的β-脯氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯进行缩合反应，得到式c所示的2-氰基酮酸酯；
将式c所示的2-氰基酮酸酯进行氰基还原和关环反应得到式d所示的β-脯氨酸酯；
将式d所示的β-脯氨酸酯进行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；
其中，上述化合物的结构式如下：
上述结构式中，R1为含6-20个碳原子的芳基、含5-20个碳原子的杂环芳基中的任意一种；R为含1-6个碳原子的直链或者带支链的烷基；
其中，所述氰基还原和关环反应在复合催化剂和加氢条件下进行，所述复合催化剂为金属镍与硼化镍和硼化钴组成的三组份复合体，且金属镍、硼化镍和硼化钴的质量比为65：(20-25)：(10-15)；所述复合催化剂的投入量为原料质量的20％-35％。
2.如权利要求1所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法，其特征在于，R1为含6-10个碳原子的芳基和含5-10个碳原子的杂环芳基中的任意一种；R为叔丁基。
3.如权利要求1所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所示缩合反应在碱性催化剂条件下进行。
4.如权利要求3所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所示缩合反应中的所述碱性催化剂为有机醇钠盐和有机醇钾盐中的至少一种。
5.如权利要求3所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚和乙二醇二甲醚中的至少一种。
6.如权利要求3所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为0℃-25℃；所述缩合反应的时间为4-8h。
7.如权利要求1所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述氰基还原和关环反应的反应溶剂为醇类溶剂。
8.如权利要求1所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述氰基还原和关环反应中的氢气压力为1-5个大气压。
9.如权利要求1所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述氰基还原和关环反应的反应温度为22-27℃。
10.如权利要求1-9任一项所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法，其特征在于，将式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯进行缩合反应的步骤中，式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯的摩尔比为1：(1.20-1.25)。
11.一种5位取代的β-脯氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
利用权利要求1-10任一项所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；
将式e所示的5位取代的β-脯氨酸进行取代反应，得到式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物；
其中，式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物的结构式如下：
上述结构式中，R2为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、酰基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种。
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