JP2007521309A - 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリミジン−２，４−ジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

男性および女性の両方における種々の性ホルモン関連状態の処置において有用性を有するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストが開示される。本発明の化合物は、構造式（Ｉ）を有し、ここでＲ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃ、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＸは、本明細書中に規定されるとおりであり、本発明の化合物は、その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む。また、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて本発明の化合物を含む組成物、および性腺ホルモン放出ホルモンの拮抗を必要とする被験体において性腺ホルモン放出ホルモンに拮抗するための、それらの組成物の使用に関する方法も開示される。

Description

（政府の権利についての声明）
本明細書中に記載される研究の一部の資金は、国立衛生研究所により提供された助成金番号第１−Ｒ４３−ＨＤ３８６２５号および同２Ｒ４４−ＨＤ３８６２５−０２号の下に、米国政府により提供された。米国政府は、本発明において特定の権利を有し得る。

（発明の分野）
本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストに関し、そしてこのようなアンタゴニストの投与による障害の処置を必要とする温血動物へのこのアンタゴニストの投与により障害を処置する方法に関する。

（発明の背景）
（関連技術の説明）
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても公知）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２）である。ＧｎＲＨは、視床下部から放出され、下垂体に対して黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成ならびに放出を刺激するように作用する。下垂体から放出されるＬＨは、雄性および雌性の両方において性腺ステロイド産生の調節を担うが、その一方でＦＳＨは、雄性における精子形成および雌性における卵胞発達を調節する。

その生物学的重要性に起因して、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴスニトおよび合成アゴニストは、特に前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（線維平滑筋腫）、卵巣癌、前立腺肥大、生殖補助治療、および性的早熟症の文脈において、かなりの注目の対象であり続けている（非特許文献１）。例えば、ペプチド性ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、リュープロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ））は、このような状態を処置するために使用されてきた。このようなアゴニストは、下垂体の性腺刺激ホルモンにおけるＧｎＲＨレセプターに結合することにより機能し、それによって性腺刺激ホルモンの合成および放出を誘発するようである。ＧｎＲＨアゴニストの慢性投与は、性腺刺激ホルモンを欠乏させ、引き続いてそのレセプターをダウンレギュレーションし、しばらくの期間（例えば、慢性投与の開始後のほぼ２〜３週間）の後にステロイドホルモンの抑制をもたらす。

対照的に、ＧｎＲＨアンタゴストは、初期から性腺刺激ホルモンを抑制すると考えられ、従って、過去２０年にわたって非常に大きな注目を受けてきた。現在まで、このようなアンタゴニストの臨床的使用に対する主要な障害のいくつかは、それらのバイオアベイラビリティーの相対的低さおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用であった。しかし、それらは、制限されたバイオアベイラビリティーに起因して、未だ徐放性送達経路（例えば、皮下注射または鼻腔内スプレー）によって送達されねばならないが、低ヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性アンタゴニストが報告されている。

ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストに関連する制限を考慮して、多くの非ペプチド性化合物が提案されている。例えば、非特許文献２は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するためのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示し；特許文献１および特許文献２は、（公開された特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０が開示するように）ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換インドールを教示し；公開された特許文献１１は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての三環式ジアゼピンを開示し；公開された特許文献１２、特許文献１３および特許文献１４は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのキノリン誘導体およびチエノピリジン誘導体を開示し；公開された特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、および特許文献１８は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換キノリン−２−オンを教示し；そして公開された特許文献１９は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての特定のフェニル置換縮合窒素含有二環式化合物を開示する。最近公開された特許文献２０および特許文献２１は、それぞれ、インドール誘導体ならびに新規な二環式ピロリジン誘導体および三環式ピロリジン誘導体の、ＧｎＲＨアンタゴニストとしての使用を開示する。化合物およびそれらのＧｎＲＨアンタゴニストとしての使用を開示する他の最近公開されたＰＣＴとしては、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、および特許文献２９が挙げられる。
米国特許第５，７８０，４３７号明細書 米国特許第５，８４９，７６４号明細書 国際公開第９７／２１７０４号パンフレット 国際公開第９８／５５４７９号パンフレット 国際公開第９８／５５４７０号パンフレット 国際公開第９８／５５１１６号パンフレット 国際公開第９８／５５１１９号パンフレット 国際公開第９７／２１７０７号パンフレット 国際公開第９７／２１７０３号パンフレット 国際公開第９７／２１４３５号パンフレット 国際公開第９６／３８４３８号パンフレット 国際公開第９７／１４６８２号パンフレット 国際公開第９７／１４６９７号パンフレット 国際公開第９９／０９０３３号パンフレット 国際公開第９７／４４０３７号パンフレット 国際公開第９７／４４０４１号パンフレット 国際公開第９７／４４３２１号パンフレット 国際公開第９７／４４３３９号パンフレット 国際公開第９９／３３８３１号パンフレット 国際公開第０２／０６６４５９号パンフレット 国際公開第０２／１１７３２号パンフレット 国際公開第００／６９８５９号パンフレット 国際公開第０１／２９０４４号パンフレット 国際公開第０１／５５１１９号パンフレット 国際公開第０３／０１３５２８号パンフレット 国際公開第０３／０１１８７０号パンフレット 国際公開第０３／０１１８４１号パンフレット 国際公開第０３／０１１８３９号パンフレット 国際公開第０３／０１１２９３号パンフレット Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３５８：１７９３−１８０３，２００１；Ｍｏｌ．Ｃｅｌ．Ｅｎｄｏ．１６６：９−１４，２０００ Ｃｈｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８

この分野において、顕著な進歩が形成されているが、その一方で有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに対する必要性が当該分野において未だ存在する。また、このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物および、例えば、性ホルモン関連状態を処置するためのそれらの組成物の使用に関する方法に対する必要性が存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、そして他の関連する利点を提供する。

（発明の簡単な要旨）
手短に言えば、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの調製方法および使用方法、ならびに上記化合物を含有する薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般的構造（Ｉ）：

を有する化合物（その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）であり、ここでＲ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃ、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＸは、以下に規定されるとおりである。

本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、幅広い範囲の治療用途にわたって有用性を有し、男性および女性の両方ならびに哺乳動物一般（本明細書中で「被験体」とも呼ばれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮線維平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟症、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、および卵巣癌）、性腺刺激性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊（例えば、インビトロ受精のような生殖補助治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏症および低身長の処置のための補助剤として、および全身性エリテマトーデスの処置のために有用である。上記化合物はまた、男性ホルモン、エストロゲン、黄体ホルモン、ならびに抗男性ホルモンおよび抗プロゲストゲンと組合せて、子宮内膜症、線維平滑筋腫および避妊の処置のために有効であり、加えて、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組合せて、子宮線維平滑筋腫の処置のために有用である。加えて、上記化合物は、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組合せて、リン酸カルシウム代謝および骨代謝の障害の処置および／または予防のために使用され得、そして卵胞ホルモン、黄体ホルモンおよび／または男性ホルモンと組合せて骨喪失または生殖機能不全症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の間ののぼせ）の予防または処置のために使用され得る。

本発明の化合物は、それらのＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性に加えて、肝臓にある主要な代謝酵素、つまりシトクロムＰ４５０酵素との低下した相互作用を有する。このファミリーの酵素は、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４というサブタイプを含み、薬物および毒素の代謝を担い、体内からのそれらの排泄を導く。これらの酵素の阻害は、上記酵素がこの機能を果たし得ないという、生命を脅かす状態を導き得る。

本発明の方法は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの投与を必要とする哺乳動物に、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて１つ以上の本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が、開示される。

本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかとなる。この目的のために、特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物を詳細に記載する種々の参考文献が本明細書中で示され、それらは、各々、その全体がこれにより参考として援用される。

（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：

を有するか、またはこれらの立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂおよびＲ_１ｃは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであるか、またはＲ_１ａおよびＲ_１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−または−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−を形成し；
Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、または−ＳＯ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ_３は、水素またはメチルであり；
Ｒ_４は、フェニルまたはＣ_３〜７アルキルであり；
Ｒ_５は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ_６は、−ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；ならびに
Ｘは、必要に応じて１〜３個のＣ_１〜６アルキル基で置換されているＣ_１〜６アルカンジイルである。

本明細書中で使用される場合、上記の用語は以下の意味を有する。

「Ｃ_１〜６アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の、不飽和もしくは飽和の１〜６個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；他方、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、などが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ；他方、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖アルケニルおよび分枝状アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；他方、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝状アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。

「Ｃ_１〜４アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の、飽和もしくは不飽和の１〜４個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなどが挙げられ；分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられ；他方、環状アルキルとしては、シクロプロピルなどが挙げられる。

「Ｃ_３〜７アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の３〜７個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルとしては、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；他方、分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

「Ｃ_１〜６アルカンジイル」とは、同一の炭素原子または異なる炭素原子から２つの水素が取られた二価のＣ_１〜６アルキルであって、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−などが挙げられる。

「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、代表的にはフルオロおよびクロロを意味する。

「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを意味する。

「アルコキシ」とは、−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）を意味する。

「シアノ」とは、−ＣＮを意味する。

「酸同配体」とは、カルボン酸に類似した性質を示し、８未満のｐＫａおよび好ましくは７未満のｐＫａを有する部分を意味する。代表的な酸同配体としては、テトラゾール、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−３−オン、１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、スルホニル基またはスルホキシド基で置換されたトリアゾール、スルホニル基またはスルホキシド基で置換されたイミダゾール、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、［１，２，４］−チアジアゾリジン−３，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、ピロリジン−２，５−ジオンおよびピロリジン−２，３，５−トリオンが挙げられる。酸同配体としてはまた、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂが挙げられ、ここでＲ_ａは、水素またはＣ_１〜４アルキルであり、そしてＲ_ｂは、Ｃ_１〜４アルキルである。

本発明の１つの実施形態では、Ｒ_４は、フェニルであり、本発明の代表的なのＧｎＲＨアンタゴニストとしては、以下の構造（ＩＩ）を有する化合物が挙げられる。

別の実施形態では、構造（ＩＩＩ）に示されるように、Ｒ_４は、Ｃ_３〜７アルキルであり、本発明の代表的なＧｎＲＨアンタゴニストとしては、以下の構造（ＩＩＩ）を有する化合物が挙げられる：

構造（ＩＩＩ）のより特定の実施形態では、Ｃ_３〜７アルキルは、構造（ＩＶ）によって表されるイソブチルのような直鎖または分枝鎖Ｃ_３〜７アルキルであるか、構造（Ｖ）によって表されるシクロヘキシルのような環式Ｃ_３〜７アルキルである：

別の実施形態では、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂおよびＲ_１ｃは、それぞれ、水素、アルコキシおよびハロゲンである。代表的な置換パターンとしては、２−ハロ−３−アルコキシ−フェニルが挙げられる。代表的なアルコキシ基としては、メトキシおよびエトキシが挙げられ、代表的なハロゲン部分としては、フルオロおよびクロロが挙げられる。

代替の実施形態において、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−（例えば、３，４−メチレン−ジオキシ）を形成する。

さらなる実施形態において、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、水素、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは−ＳＯ_２ＣＨ_３である。代表的な置換パターンとしては、２位のハロゲンとしてのＲ_２ａ、および６位の水素、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは−ＳＯ_２ＣＨ_３としてのＲ_２ｂが挙げられる。

さらなる実施形態として、Ｒ_５がＨまたはメチルであり；Ｒ_６が−ＣＯＯＨであり、そして／またはＸが−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であるものが挙げられる。

本発明の化合物は、公知の有機合成技術（実施例により詳細に記載される方法を含む）により調製され得る。一般に、上記構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームにより作製され得、この反応スキームでは、すべての置換基は、別な様で示されない限り、上で規定されたとおりである。

適切に置換されたベンゾニトリルは、適切な試薬（例えば、ＴＨＦ中のボラン）を使用して還元され得、次いで尿素１を生成する。ジケテンのような試薬との環化は、化合物２を与え、この化合物２は、酢酸中の臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、または他の臭素化剤で臭素化され得、化合物３を与える。アルキル化は、化合物４を与え、ボロン酸またはボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉ縮合は、化合物５を与える。代表的な試薬（例えば、ＢＯＣ基の場合、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸）を用いる、この保護されたアミンの脱保護は、化合物６を与え、この化合物６は、アルキル化され得るか、または還元的アミノ化条件を介してアルデヒドと縮合され、式７の化合物を与え得る。本発明の化合物を得るために、種々の還元的アミノ化、アルキル化、臭素化およびＳｕｚｕｋｉ縮合の工程の順序を変更することは可能である。

反応スキーム１の改変では、化合物４は、脱保護を受けて化合物８を与え、この化合物８は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で適切なボロン酸と縮合され、化合物６を与え得る。−Ｘ−Ｒ_６基は、アルキル化、還元的アミノ化または他の反応によって付加されて、化合物７を与える。

置換フェニル酢酸エステル９（対応する酸から作製されるか購入される）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような試薬が縮合され、１０を与える。尿素との環化は、式１１の化合物を与える。例えば、置換ベンジルブロミドを用いたアルキル化は１２を与え、この１２は、適切なアルコールでのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応を受けて、またはメシレートもしくはスルホネートと反応して、５を与え得る。

本発明の化合物は、一般に、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンとともに形成する塩基付加塩を含み、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）より選択される有機カチオンおよび無機カチオンとともに形成される塩を含む。従って、構造（Ｉ）の用語「薬学的に受容可能な塩」は、任意かつすべての受容可能な塩形態を包含することが意図される。

さらに、プロドラッグがまた、本発明の文脈内に含まれる。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合で結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、修飾物が、慣習的な操作によるかまたはインビボにおいてかのいずれかで、切断されて親化合物が得られるように、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合に切断してそのヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合された、本発明の化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表例としては、構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルなどのようなエステルが用いられ得る。

立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ体混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。すべてのこのような異性体形態は、その混合物を含めて本発明の内に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形態は、多形として存在し得、これは本発明の中に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。

化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての有効性は、種々のアッセイ技術により決定され得る。当該分野で周知のアッセイ技術は、ＧｎＲＨ活性を測定するための培養された下垂体細胞の使用（Ｖａｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９１：５６２−５７２，１９７２）およびラット下垂体膜（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）または以下に記載されるようなクローン化されたレセプターを発現する細胞由来の膜に結合する放射性リガンドの測定を包含する。他のアッセイ技術としては、ＧｎＲＨ刺激性カルシウム流入の阻害、ホスホイノシトール加水分解の調節、および去勢動物における性腺刺激ホルモンの循環濃度に対するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの効果の測定が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。これらの技術、放射性標識リガンドの合成、放射性イムノアッセイにおける放射性標識リガンドの使用、および化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての有効性の測定についての説明が以下に続く。

（ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害）
適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、そのレセプターに対するＧｎＲＨ特異的な結合を阻害し得、そしてＧｎＲＨに関連する活性に拮抗し得る。例えば、未成熟のラットにおけるＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害は、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚの方法に従って測定され得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９６：１１３０−１１３４，１９７５）。手短に言えば、２５日齢の雄性のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットが、経口胃管栄養法（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）、皮下注射、または静脈内注射により、生理食塩水中または他の適切な処方物中のＧｎＲＨアンタゴニストを投与される。この後に、０．２ｍＬ生理食塩水中の２００ｎｇのＧｎＲＨが、皮下注射される。最後の注射の３０分後、その動物は、断頭され、幹血液が収集される。遠心分離の後、分離された血漿は、放射性イムノアッセイ（以下を参照のこと）によるＬＨおよび／またはＦＳＨの濃度の決定まで、−２０℃で保存される。

（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉を、７週齢の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｅｙラットから収集し、採取した腺を、分散用フラスコ中で、３７℃で１．５時間、コラーゲナーゼで消化する。コラーゲナーゼ消化の後、この腺を、３７℃で９分間、さらにノイラミニダーゼで消化する。消化された組織を、次いで０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地で洗浄し、そして洗浄した細胞を、３％ＦＢＳ／０．１ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地に懸濁し、９６ウェルの組織培養プレートに、１ウェルあたり４０，０００細胞の細胞密度で、２００μｌの培地中でプレートする。この細胞を、次いで３７℃で３日間、インキュベートする。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、インキュベートした細胞は、まず０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地で１回洗浄し、次いで三連のウェル中で、試験サンプル、および２００μｌの０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地中の１ｎＭのＧｎＲＨを添加する。各サンプルを、５つの用量レベルでアッセイし、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出および／またはＦＳＨ放出の阻害についての効力を決定するための用量−応答曲線を生成する。３７℃での４時間のインキュベーションの後、この培地を採取し、この培地中に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルをＲＩＡにより定量する。

（膜結合アッセイ１）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターで安定にまたは一過性にトランスフェクトした細胞を採取し、５％スクロースに再懸濁し、そしてｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（２×１５秒）を用いてホモジナイズする。核を、遠心分離（３０００×ｇで５分間）により除去し、上清を遠心分離（２０，０００×ｇで３０分間、４℃）し膜画分を収集する。最終の膜調製物を、結合用緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ＢＳＡ）に再懸濁し、−７０℃で保存する。結合反応を、ポリエチレンイミンでコーティングされたＧＦ／Ｃ膜を備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ９６ウェル濾過プレートアセンブリ中で実施する。この反応を、膜（１３０μｌ結合用緩衝液中の４０μｇタンパク質）を、５０μｌの［^１２５Ｉ］標識化ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）および２０μｌの種々の濃度のコンペティターに加えることにより開始する。この反応を、９０分後に真空の適用およびリン酸塩緩衝化生理食塩水での洗浄（２×）により停止する。結合した放射活性を、９６ウェルのシンチレーション計数（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いてか、またはプレートからフィルターを取り出しそして直接γ線計数を実施することにより測定する。Ｋ_ｉ値を、Ｐｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いる非線形最小二乗回帰を用いて競合結合データから計算する。

（膜結合アッセイ２）
さらなる膜結合アッセイのために、安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、堅い表面に対して組織培養フラスコを打ちつけることにより採取し、１０００×ｇでの５分間の遠心分離により収集する。細胞ペレットを、５％スクロースに再懸濁し、２回の１５秒のホモジナイズ工程のために、ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズする。次いで、細胞ホモジネートを、５分間、３０００×ｇで遠心分離し核を取り除き、そして次いで、その上清を、３０分間、４４，０００×ｇで遠心分離し、膜画分を収集する。この膜ペレットを、ＧｎＲＨ結合用緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ）に再懸濁し、アリコートを、直ちに液体窒素中で瞬間冷凍し、−８０℃で保存する。この膜懸濁液のタンパク質含量を、Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて定量する。

膜調製物を用いた競合放射性リガンド結合アッセイを、ＧＦ／Ｃメンブランフィルターを備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェル濾過プレート中で実施する。このＧＦ／Ｃメンブランフィルターは、２００μｌの０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で予めコーティングされている。使用の前に、このプレートを、リン酸塩緩衝化生理食塩水溶液で、３回、洗浄する。ＧｎＲＨ結合用緩衝液中の膜画分（ヒトレセプターおよびサルレセプターについて２５μｇのタンパク質、ラットレセプターについて１２μｇを含む１３０μｌ）を、２０μｌの種々の濃度の競合リガンドと一緒に、ウェルに添加する。この結合反応を、放射性リガンド（５０μｌのＧｎＲＨ結合用緩衝液中の０．１ｎＭ）を添加することにより開始する。この反応を、９０分間、室温で、プラットホーム振盪器で進行させ、次いでアッセイプレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空マニホールド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に置き、溶媒を吸引し、そしてウェルを２００μｌの氷冷リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄することにより停止する。このウェル中のフィルターを取り出し、ガンマ計数器でカウントする。Ｋ_ｉ値を、各競合結合曲線から、非線形最小二乗回帰を用いて計算し、そして、０．５ｎＭの放射性リガンド親和性を仮定して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｐｒｉｓｍ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて放射性リガンド濃度に対して補正する。平均Ｋ_ｉ値を、各レセプターリガンド対に対するｐＫ_ｉ値の平均の真数から計算する。

（膜結合アッセイ３）
安定にトランスフェクトしたヒトＧｎＲＨレセプターＲＢＬ細胞を、コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）まで増殖する。この培地を取り除き、そしてこの細胞単層を、ＤＰＢＳで１回洗浄する。０．５ｍＭ ＥＤＴＡ／ＰＢＳ（Ｃａ^＋＋Ｍｇ^＋＋を含まない）の溶液を、プレートに添加し、次いでこのプレートを３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を、フラスコを緩やかにたたくことにより取り除く。この細胞を収集し、４℃での８００ｇ、１０分間の遠心分離によりペレット化する。この細胞ペレットを、次いで緩衝液［ＤＰＢＳ（１．５ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、２．７ｍＭ ＫＣｌ、および１３８ｍＭ ＮａＣｌ）に１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＥＧＴＡを補充し、ＮａＯＨでｐＨ＝７．４にしたもの］に再懸濁する。次いで、細胞の溶解を、圧力セルを用い、４℃でＮ_２を９００ｐｓｉの圧力で３０分間付与することにより実施する。破壊されない細胞およびより大きい砕片を、４℃での１２００ｇでの１０分間の遠心分離により取り除く。次いでこの細胞膜の上清を、４５，０００ｇで遠心分離し、得られた膜ペレットを、アッセイ緩衝液に再懸濁し、氷上で、組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズする。タンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンを標準として用いるＣｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いて定量する。このペレットをアリコートに分け、使用まで−８０℃で保存する。一定範囲のタンパク質濃度を用いる滴定分析を、最適のタンパク質濃度をウェルの最終濃度あたり１５μｇであると定量した。

Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）を、蒸留水中の０．５％ポリエチレンイミンの溶液で３０分間前処理する。フィルターを、細胞採取器（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ；Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ、１％ ＢＳＡ（Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）および０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ＝７．４）で予めリンスする。膜を、急速真空濾過により採取し、２５０μｌの氷冷緩衝液（ＰＢＳ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ＝７．４）で３回洗浄する。プレートを風乾し、５０μｌのシンチレーション流体（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、そしてこのプレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＩＬ）を用いて、放射活性についてモニタリングする。

結合実験を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ＝７．５を含む緩衝液中で実施する。膜を、２００μｌの各ウェル中で、５０μｌ ［^１２５Ｉ］Ｈｉｓ^５、Ｄ−Ｔｙｒ^６、ＧｎＲＨ（０．２ｎＭの最終濃度）および、全体積に対して３０ｐＭ〜１０μＭの範囲の濃度の５０μｌの低分子コンペティターとともにインキュベートする。インキュベーションを、室温で２時間実施する。この反応を、上に記載したように、ＧＦ／Ｃフィルターでの急速濾過により停止する。カーブフィッティングを、Ｅｘｃｅｌ Ｆｉｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤＢＳ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）を用いて実施する。Ｋｉ値を、上記放射性リガンドに対して０．７ｎＭのＫｄ値（これは、飽和結合実験で以前に決定された値である）を用いるＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの方法（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３）を用いて計算する。

（Ｃａ^＋＋フラックス測定）
ヒトＧｎＲＨレセプターを発現する細胞におけるＧｎＲＨ刺激性カルシウムフラックスの阻害を決定するために、９６ウェルプレートを、５０，０００細胞／ウェルの密度でヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクトしたＲＢＬ細胞で播種し、そして一晩結合させる。細胞を、１時間、３７℃で、以下の培地で負荷する：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、２μＭ Ｆｌｕｏ−４、０．０２％ プルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、および２．５ｍＭ プロベネシドを伴なうＤＭＥＭ。細胞を、負荷後、洗浄緩衝液（Ｈａｎｋｓの平衡塩類、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ プロベネシド）で４回洗浄し、最後の洗浄の後には、これらのウェルには１５０μｌを残す。ＧｎＲＨを、ＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋｓの平衡塩類、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）を含む０．１％ ＢＳＡで２０ｎＭの濃度まで希釈し、そして９６ウェルプレートに分与する（低タンパク質結合）。種々の濃度のアンタゴニストを、第３の９６ウェルプレート中で、０．１％ ＢＳＡ／ＦＬＩＰＲ緩衝液中に調製する。ＧｎＲＨ刺激性（最終２０ｎＭまたは４ｎＭの５０μｌ）Ｃａ^＋＋フラックスに起因する蛍光の測定を、種々の濃度のアンタゴニスト５０μｌとの１分間のインキュベーションの後に、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＦＬＩＰＲ３８４システム、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）についての製造業者の指示書に従って実施する。

（ホスホイノシトール加水分解アッセイ）
この手順は、公開されたプロトコル（Ｗ．Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３２），ｐｐ１８８５３−１８８５７，１９９５）から改変される。手短に言えば、ヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクトされたＲＢＬ細胞を、２００，０００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート中に、２４時間、播種する。細胞を、１０％透析ＦＢＳを含む、イノシトールを含まない培地で１回洗浄し、次いで１μＣｉ／ｍＬの［ｍｙｏ−^３Ｈ］−イノシトールで標識化する。２０〜２４時間後、細胞を緩衝液（１４０ｎＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、８．３ｍＭ グルコース、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２および０．１％ ＢＳＡ）で洗浄し、そして、種々の濃度のアンタゴニストおよび１０ｍＭ ＬｉＣｌとともにかまたはこれらを伴わずに、３７℃で１時間、同じ緩衝液中で、未変性のＧｎＲＨペプチドで処理する。細胞を、４℃で３０分間、１０ｍＭ ギ酸で抽出し、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８カラムに負荷し、１Ｍ ギ酸アンモニウムおよび０．１Ｍ ギ酸で洗浄し、溶出する。この溶出液を、シンチレーション計数器でカウントする。ＰＩ加水分解アッセイからのデータを、Ｐｒｉｓｍ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）による非線形最小二乗回帰を用いてプロットし、これより用量比をもまた、計算する。Ｓｃｈｉｌｄ１次プロットを、４個の独立の実験で得た用量比から線形回帰によって生成し、Ｘ切片を、そのアンタゴニストの親和性を定量するのに使用する。

（去勢動物研究）
去勢動物の研究は、ＧｎＲＨアンタゴニストの効果について高感度のインビボアッセイを提供する（Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ ２５：１４１−１４７，１９９３）。下垂体におけるＧｎＲＨレセプターは、循環系へのＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出を媒介する。去勢は、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の増強をもたらす性腺ステロイドの負のフィードバック制御の低下に起因して、循環するＬＨのレベルの上昇をもたらす。その結果、去勢されたサルにおける循環するＬＨレベルの抑制の測定は、ＧｎＲＨ拮抗作用の高感度のインビボ尺度として使用され得る。それ故に、雄性サルは、外科手術により去勢され、そして４週間回復させられ、その時点でＬＨの上昇したレベルが存在する。動物は、次いで上記試験化合物を、経口用量または静脈内用量で投与す、一続きの血液サンプルが、ＬＨの測定のために採取する。これらの動物に由来する血清中のＬＨ濃度は、イムノアッセイ技術またはバイオアッセイ技術により定量し得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：９０２−９０７，１９８０）。

（ＧｎＲＨ放射性リガンドの調製）
ＧｎＲＨアナログは、クロラミンＴ法により標識化する。２０μｌの０．５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中の１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ^１２５Ｉを添加し、次いで１５μｌの０．０５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液中の２２．５μｇのクロラミンＴを添加し、この混合物を、２０秒間、ボルテックスにかける。この反応を、３０μｌの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中の６０μｇのメタ重亜硫酸ナトリウムの添加によって停止する。この反応混合物をＣ−８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を通すことにより、遊離したヨウ素を取り除く。このペプチドを、小容量の８０％アセトニトリル／水で溶出する。この回収した標識化ペプチドを、０．１％ＴＦＡ中のアセトニトリルの勾配を用いるＢｅｃｋｍａｎ ３３４勾配ＨＰＬＣシステムに取付けたＶｙｄａｃ Ｃ−１８分析用カラム（Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕｐ、Ｈｅｓｐｅｒｉａ、ＣＡ）での逆相ＨＰＬＣにより、さらに精製する。精製した放射性ペプチドを、０．１％ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ中で、−８０℃で保存し、４週間までの間使用し得る。

（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルを定量するために、各サンプル培地を、二連でアッセイし、そしてすべての希釈物を、ＲＩＡ用緩衝液（０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／１％ ＢＳＡ／０．０１％ ＮａＮ_３、ｐＨ７．５）で扱い、このアッセイキットを、ＮＩＤＤＫにより支援されるＮａｔｉｏｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍより入手する。１２×７５ｍｍのポリエチレン試験管に、１００μｌの１：５に希釈した試験培地またはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準および１００μｌの［１２５Ｉ］標識ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）ならびに１００μｌの１：１８７，５００に希釈したウサギ抗ｒＬＨ抗体および１００μｌのＲＩＡ緩衝液を添加する。この混合物を、室温で一晩インキュベートする。翌日、１００μｌの１：２０に希釈したヤギ抗ウサギＩｇＧおよび１００μｌの１：１０００に希釈した正常なウサギ血清を添加し、そしてこの混合物を、室温でさらに３時間インキュベートする。このインキュベートした管を、次いで３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、その上清を吸引により取り除く。その管の中の残存するペレットを、γ線計数器によりカウントする。ＦＳＨのＲＩＡを、ＬＨ抗体を１：３０，０００に希釈したＦＳＨ抗体で置き替え、標識化ｒＬＨを標識化ｒＦＳＨで置き替えて、ＬＨについてアッセイと類似のやり方で行なう。

（ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性）
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性は、代表的には、そのＧｎＲＨレセプターから放射性標識化リガンドの５０％を置換するのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ_５０から計算し、以下の式：

により計算する「Ｋ_ｉ」値として報告する。ここでＬは、放射性リガンドであり、Ｋ_Ｄはレセプターに対するに放射性リガンドの親和性である（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１００μＭ以下のＫ_ｉを有する。本発明の好ましい実施形態では、上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫ_ｉ、そしてより好ましくは、１μＭ未満のＫ_ｉ、そしてさらにより好ましくは０．１μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫ_ｉを有する。この目的のために、下記実施例に具体的に開示するすべての化合物は、上記の膜結合アッセイ１〜３の１つ以上において、１００ｎＭ未満のＫ_ｉを有する。

ＧｎＲＨアンタゴニストの、ヒト肝臓中の主要な薬物代謝酵素、つまりＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する能力は、Ｃｒｅｓｐｉら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４８：１８８−１９０；１９９７）により記載するようなマイクロタイタープレートベースの蛍光分析法に従って、インビボで評価し得る。Ｋｍ（つまり、最大速度の半分を生成する基質の濃度）に等しい濃度でのＡＭＭＣ（すなわち、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン）およびＢＦＣ（すなわち、７−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメチル）クマリン）が、それぞれ、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対する標識基質として使用する。手短に言えば、組変え型ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４を、標識基質およびＮＡＤＰＨ生成系（１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、４６ｍＭ グルコース−６−リン酸および３単位／ｍＬ グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼからなる）とともに、３７℃で、０．０３μＭ、０．０９μＭ、０．２７μＭ、０．８２μＭ、２．５μＭ、７．４μＭ、２２μＭ、６７μＭ、および２００μＭのサンプルＧｎＲＨアンタゴニストの非存在下または存在下でインキュベートする。反応を、等量のアセトニトリルの添加により停止する。この沈殿したタンパク質を、遠心分離により取り除き、澄んだ上清流体をマイクロタイタープレート蛍光分析計を用いて分析する。本発明のＧｎＲＨアンタゴニストは、好ましくは２５０ｎＭより大きいＫ_ｉ、より好ましくは１μＭより大きいＫ_ｉ、そして最も好ましくは５μＭより大きいＫ_ｉを有する。

上で言及したように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広い範囲の治療用途にわたって有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに哺乳動物一般における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮線維平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟症、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、および卵巣癌）、性腺刺激性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、不妊（例えば、インビトロ受精のような生殖補助治療）が挙げられる。

本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏症および低身長の処置のための補助剤ならびに全身性エリテマトーデスの処置のための補助剤として有用である。

さらに、上記化合物は、男性ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモンならびに抗エストロゲンおよび抗黄体ホルモンと組合せて、子宮内膜症、線維平滑筋腫および避妊の処置に対して有用であり、そしてアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組合せて、子宮線維平滑筋腫の処置のために有用である。上記化合物はまた、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組合せて、リン酸カルシウム代謝および骨代謝の障害の処置のために使用され得、そして卵胞ホルモン、黄体ホルモンおよび／または男性ホルモンと組合せて骨喪失または生殖機能不全症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる処置の間ののぼせ）の予防または処置のために使用され得る。

本発明の別の実施形態では、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が開示される。投与のために、本発明の組成物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含有する。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するために有効な量で−つまり、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成する（しかも好ましくは、その患者に対して受容可能な毒性で）に十分な量で−この組成物中に存在する。代表的には、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、１薬用量あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、そしてより代表的には、１薬用量あたり１ｍｇ〜６０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み得る。適切な濃度および薬用量は、当業者により容易に決定され得る。

薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者にはよく知られている。液体溶液として処方される組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および他の一般的な添加剤を含み得る。上記組成物はまた、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに潤滑剤を含む丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤としても処方され得る。当業者は、さらに上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、適切な様式で、そして受け入れられた慣習（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に開示される受け入れられた慣習）に従って処方し得る。

別の実施形態では、本発明は、上で議論されたような性ホルモン関連状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、温血動物に、その状態を処置するに十分な量で本発明の化合物を投与する工程を包含する。この文脈において、「処置」は、予防的投与を包含する。このような方法は、（好ましくは、上で議論されたような薬学的組成物の形態での）本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの全身投与を包含する。本明細書中で使用される場合、全身投与は、経口投与方法および非経口投与方法を包含する。経口投与に対して、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの組成物はまた、矯味矯臭剤、保存剤、沈殿防止剤、増粘剤、乳化剤および他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与に対して、本発明の化合物は、水性注射液剤中で調製され得、上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌薬およびこのような液剤において一般的に用いられる他の添加剤を含み得る。

以下の実施例は、限定のためではなく、例示のために提供される。要約すれば、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、上に開示された一般的な方法によりアッセイされ得、その一方で、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。

（サンプルを分析するためのＨＰＬＣ方法）
溶出時間、ｔ_Ｒ（分単位）
（方法１−超臨界流体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＳＣＦ−ＭＳ））
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅからの４．６×１５０ｍｍ Ｄｅｌｔａｂｏｎｄ Ｃｙａｎｏ ５μＭ。

移動相：ＳＦＣ等級二酸化炭素および１ｍＭのジエチルマロン酸二ナトリウム改質剤を伴う最適等級メタノール。

温度：５０℃
圧力：１２０ｂａｒ
流量：４．８ｍＬ／分
勾配：２．６分の全ランタイムについて、１．７分にわたる５％〜５５％メタノール、そして０．８分間５５％で保持し、次いで０．１分のうちに５％まで戻る
（方法２（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ、２．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：１３．２５分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、そして２分間５％Ａ／９５％Ｂで保持し、次いで０．２５分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻る
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法３（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：ＢＨＫ Ｌａｂ ＯＤＳ−Ｏ／Ｂ、４．６×５０ｍｍ、５μＭ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：０．５分間の９５％Ａ／５％Ｂ、次いで０．０５分間の９０％Ａ／１０％Ｂ、１８．９４分間にわたる９０％Ａ／１０％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、次いで０．０５分間にわたって１％Ａ／９９％Ｂへ、そして１％Ａ／９９％Ｂで２．１６分間保持し、次いで０．５０分間にわたって９５％／５％Ｂまで戻る
流量：２．５ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法４（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ、２．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：２．２５分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜１０％Ａ／９０％Ｂ、次いで１．０分間にわたって１０％Ａ／９０％Ｂで保持し、次いで０．１分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻る。

流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法５（ＨＰＬＣ））
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、５μＭ、４．６×２５０ｍｍ。

移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：５０分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、次いで０．１分間にわたる５％Ａ／９５％Ｂ〜１％Ａ／９９％Ｂ、次いで０．８分間１％Ａ／９９％Ｂで保持し、そして０．２分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻り、このような勾配を４分間保持する。

流量：２．０ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法６（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、５０．０×２．０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：０．２５分間９５％Ａ／５％Ｂ、次いで１３分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜９５％Ｂ／５％Ａ、そして２分間にわたり９５％Ａ／５％Ｂ〜９５％Ｂ／５％Ａで保持し、次いで０．２５分間のうちに９５％Ａ／５％Ｂまで戻る
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ

（実施例１：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

（工程１Ａ：２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン１ａの調製）
６０ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＢＨ_３：ＴＨＦをゆっくりと６０℃で添加し、得られた溶液を一晩還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却した。メタノール（４２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、十分に撹拌した。次いで、その溶媒を蒸発させ、その残渣をＥｔＯＨと水の間に分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発により、黄色の油状物（４６ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）として１ａを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ １９４．０（ＭＨ^＋）。

（工程１Ｂ：Ｎ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素ｌｂの調製）
フラスコ中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン１ａ（５１．５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）に、尿素（６４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（濃ＨＣｌ、３０．９ｍｍｏｌ、０．３７４ｍｍｏｌ）および水（１１１ｍＬ）を添加した。その混合物を６時間還流した。その混合物を、周囲温度に冷却し、氷でさらに冷却し、濾過して黄色の固形物を得た。４００ｍＬのＥｔＯＡｃでの再結晶化により、白色固形物として１ｂ（４６．２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２３７．０（ＭＨ^＋）。

（工程１Ｃ：１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｃの調製）
ＮａＩ（４３．９ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を、３６５ｍＬのアセトニトリル中のＮ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素ｌｂ（４６．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、氷水浴において冷却した。ジケテン（２２．５ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によってゆっくりと添加し、その後同一様式でＴＭＳＣｌ（３７．２ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の懸濁液を、室温までゆっくりと温め、２０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の消失を示した。この黄色の混合物に、５２５ｍＬの水を添加し、一晩撹拌した。さらに２０時間撹拌した後、沈殿をブフナー漏斗により濾過し、黄色の固形物を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、白色の固形物として１ｃ（４８．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．１５（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．５６（ｍ，３Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３０３．０（ＭＨ^＋）。

（工程１Ｄ：５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄの調製）
ブロミン（１６．５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１４５ｍＬの酢酸中の１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｃ（４８．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）に添加した。得られた混合物は、透明になってから、次いで１時間以内に沈殿物を形成した。２時間撹拌した後、黄色の固形物を濾過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄するとほぼ白色の固形物となった。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発により黄色の固形物を得、これをＥｔＯＡＣで洗浄して淡黄色の固形物を得た。この２つの固形物を合わせて、全体で５９．４ｇの１ｄ（０．１５６ｍｏｌ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．４（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３８０．９（ＭＨ）。

５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ．１を同一手順を使用して作製した。

（工程１Ｅ：５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ−ジオン１ｅの調製）
２２５ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ（１５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシノール（１１．７ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１３．６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、その残渣をシリカゲルによって３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、白色固形物（２３．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）として１ｅを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５００．０（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）。

（工程１Ｆ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｆの調製）
圧力管中の３０ｍＬ／９０ｍＬのＨ_２Ｏ／ジオキサン中５−ブロモ−ｌ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｅ（１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（４．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５．７５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２ガスを１０分間バブリングさせた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、上記管を密封し、得られた混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。周囲温度まで冷却した後、沈殿物を濾過によって取り除いた。揮発性物質を蒸発によって取り除き、その残渣をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ_３の間に分配させた。有機溶媒を蒸発させ、残渣を２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、１３．４ｇ（２０．８ｍｍｏｌ、８３％）の黄色固形物を得た。

この黄色固形物（６．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ／２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ中に溶解した。得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ_３の間に分配させた。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発により、黄色の油状物として１ｆ（４．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ，７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．７２−４．５９（ｍ，６Ｈ），５．３２−５．６１（ｍ，２Ｈ），６．７４−７．５６（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４６．０（ＭＨ^＋）。

３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｆ．１を、本実施例で記載した手順と同一の手順を使用して作製した。

（工程１Ｇ：３−［２（Ｒ）−｛エトキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｇの調製）
１００ｍＬのアセトニトリル中の化合物３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｆ（５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）に、エチル４−ブロモブチレート（４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（１．６ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で一晩還流した後、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発性物質を取り除いた。その残渣を１０：１０：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｅｔ_３Ｎを用いてクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物として１ｇ（３．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６４６．２（ＭＨ^＋）。

（工程１Ｈ：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１−１の調製）
化合物３−［２（Ｒ）−｛エトキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｇ（２．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ／３０ｍＬのＴＨＦ／水に溶解した。固体ＮａＯＨ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、揮発性物質を蒸発させた。クエン酸をｐＨ＝３になるまで上記水溶液に添加した。ＥｔＯＡｃで抽出し、続いて溶媒を蒸発させて、１．９６ｇの白色ゲルを得た。このゲルをＤｏｗｅｘ ＭＳＣ−１多孔性強カチオン交換カラムに通して、ナトリウム塩に変換させた。凍結乾燥により、ナトリウム塩として白色固形物１−１（１．５８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１９（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．３２（ｍ，３Ｈ），５．３６−５．５２（ｍ，２Ｈ），６．６０−７．６３（ｍ，１１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６３２．２（ＭＨ^＋），ｔ_Ｒ＝２６．４５，（方法５）。

以下の化合物を、上記の手順に従って合成した。

（工程１Ｉ：３−［２（Ｒ）−｛Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１−４の調製）

１ｍＬ ＭｅＯＨ中の化合物１−１（０．０４５ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（０．０４７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８Ｍ ＢＨ_３：ピリジン（０．０４７５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩振とうした後、化合物１−４を分取用ＬＣ−ＭＳによって精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６４６．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．２３１，（方法４）。

以下の化合物を、上記の手順に従って合成した。

（実施例２：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

（工程２Ａ：５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２ａの調製）
５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル） ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｅを、２０ｍＬ／２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡに溶解した。得られた黄色の溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ_３の間に分配させた。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発により、黄色の油状物として２ａを得た。

（工程２Ｂ：５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル−６−メチル−３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２ｂの調製）
４ｍＬ バイアル中の０．２５ｍＬ／０．７５ｍＬのＨ_２Ｏ／ジオキサン中化合物２ａ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、２−クロロフェニルボロン酸（０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。窒素ガスを上記溶液に１分間バブリングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．２４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封し、９０℃で一晩加熱した。周囲温度まで冷却した後、沈殿物を濾過によって取り除き、分取用ＬＣ−ＭＳにより精製して、２ｂを得た。

（工程２Ｃ：３−（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２−１）
１ｍＬ ＭｅＯＨ中の化合物２ｂ（０．０３ｍｍｏｌ）に、コハク酸セミアルデヒド（０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８Ｍ ＢＨ_３：ピリジン（０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩振とうした後、化合物２−１を分取用ＬＣ−ＭＳにより精製した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６１８．２（ＭＨ^＋）ｔ_Ｒ＝１．００５（方法１）。

以下の化合物を、上記の手順に従って合成した。

（実施例３：３−［２（Ｒ）−｛２−［５−テトラゾイルプロピル］−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

（工程３Ａ：３−［２（Ｒ）−｛３−シアノプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ａ）
化合物１ｆ（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−ブロモブチロニトリル（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。揮発性物質を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、化合物３ａ（１１５ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６１３．３（ＭＨ^＋）。

（工程３Ｂ：３−［２（Ｒ）−｛２−［５−テトラゾイルプロピル］−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３−１）
トルエン（５ｍＬ）中３ａ（３８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルスズアジド（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。上記混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間に分配し、有機相を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。この有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、化合物３−１（１０ｍｇ、２５％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６５６．２（ＭＨ^＋），ｔ_Ｒ＝２．１２８分（方法４）。

（実施例４：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

（工程４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシルエチル−２−ヒドロキシエチルカルバメート４ａの調製）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）シクロヘキシルグリシン（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ボラン溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。上記反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、揮発性物質を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３／水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発してｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシルエチル−２−ヒドロキシエチルカルバメート４ａ（１．２６ｇ、６６．７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ １４４．２（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）。

（工程４Ｂ：５−ブロモ−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４ｂの調製）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート４ａ（６３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ．１（８６９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ， ３．９３ｍｍｏｌ）で周囲温度において処理し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（９０６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を導入した。その反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、化合物４ｂ（１．３９ｇ、９５．４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４５６．１，４５８．１（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）。

（工程４Ｃ：３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４ｃの調製）
ベンゼン／ＥｔＯＨ／エチレングリコール ジメチルエーテル（２０／２／２２ｍＬ）中５−ブロモ−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４ｂ（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（３８２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および飽和Ｂａ（ＯＨ）_２／水（約０．５ Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。その反応混合物をＮ_２で１０分間脱酸素化し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、８０℃で、一晩、窒素下で加熱した。その反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、化合物４ｃ（３４８ｍｇ、３２．３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５０２．２（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）。

（工程４Ｄ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４ｄの調製）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物４ｃ（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、その残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３／水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、１５−７５％ ＡＣＮ／水）によって精製し、化合物４ｄを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５０２．２（ＭＨ^＋）。

（工程４Ｅ：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４−１の調製）
メタノール（２ｍＬ）中化合物４ｄ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、コハク酸セミアルデヒド（１５ｍｇ、１５％ 水溶液）を添加し、続いてボラン／ピリジン（８Ｍ、３μＬ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、その残渣を、分取用ＴＬＣプレートで７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出しながら直接精製し、化合物４−１（５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５８８．３（ＭＨ^＋）。

３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４−２を、同一の手順および中間体１ｄを使用して合成した。

以下の化合物を、上記の手順に従って合成した。

（実施例５：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン

（工程５Ａ：５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ５ａの調製）
３００ｍＬのジクロロエタン中５−ブロモウラシル（３１．０ｇ）の懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（８０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を窒素下で加熱した。その溶液を周囲温度に冷却し、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（５０ｇ）を添加し、そしてその反応混合物を一晩窒素下で加熱した。その反応を冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、ジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させて固形物を得た。この粗製生成物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで３回洗浄して、４０．７ｇの５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ａを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３６６．０，３６８．０（ＭＨ^＋）。

（工程５Ｂ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ｂの調製）
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ａ（１９．２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノール（１３．６ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０．６ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）で、室温にて処理し、次いでジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（１８．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を数回にわけて５分間にわたって導入した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、さらにＴＨＦ（９０ｍＬ）を添加し、そしてその混合物を５０℃で加熱した。濃ＨＣｌ（３４．６ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を５０℃で４０時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、固形物を濾過し、さらなる酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて白色粉末として化合物５ｂ（２６．９ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４８５．０，４８７．０（ＭＨ^＋）。

（工程５Ｃ：３−［２（Ｒ）−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ｃの調製）
ジオキサン／水（１８０／２０ｍＬ）中の化合物５ｂ（１０．４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、２−クロロフェニルボロン酸（６．２６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１２．７２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物をＮ_２で１５分間脱酸素化し、テトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（０）（２．３１ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。上記反応物をＥｔＯＡとＨ_２Ｏとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン５００／５００／６〜８００／２００／７を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色泡状物として化合物５ｃ（７．２６ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１８．０，５２０．１（ＭＨ^＋）。

（工程５Ｄ：３−［２（Ｒ）−エトキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ｄの調製）
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の化合物５ｃ（４．１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、エチル４−ブロモブチレート（３．６ｍＬ、２３．７９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．２ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。ＭｅＣＮを除去し、そしてその残渣をＥｔＯＡとＨ_２Ｏとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン４００／６００／７を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色がかったシロップ状物質として化合物５ｄ（２．５ｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６３２．２，６３４．２（ＭＨ^＋）。

（工程５Ｅ：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５−１の調製）
化合物５ｄ（２．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、続いてＮａＯＨ（１．５８８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水溶液をエーテルで洗浄し、そして０℃で冷却した。１０％クエン酸水溶液（２６．０ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）での中和により、沈殿物が生じ、これをＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥して化合物５−１（１．８８ｇ、８２％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６０４．１，６０６．１（ＭＨ^＋），ｔ_Ｒ＝２．５１１（方法４），ｔ_Ｒ＝２６．９８（方法５）。

以下の化合物を、上記の手順に従って合成した。

（実施例６：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

（工程６Ａ：化合物メチル（２−クロロフェニル）アセテート６ａの調製）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中２−クロロフェニル酢酸（１．０４ｇ、６ｍｍｏｌ）に、硫酸（６滴）を添加し、この溶液を１６時間還流した。濃縮後、残渣を酢酸エチル中に入れ飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、黄色がかった油状物としてメチル（２−クロロフェニル）アセテート６ａ（１．０８ｇ、９７．５％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １８４，１８６（Ｍ^＋）。

（工程６Ｂ：メチル２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート６ｂの調製）

ＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）中のメチル（２−クロロフェニル） アセテート ６ａ（１．０８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。蒸発後、残渣を、シリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン１／３〜１／２を用いるカラムクロマトフラフィーによって精製し、最初に、未反応のメチル（２−クロロフェニル）アセテート６ａ（０．６７ｇ、６２％）を得、次いで無色のシロップ状物質としてメチル２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート６ｂ（０．３８ｇ、２７％；回収された出発物質に基づいて７１％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２４０．２，２４２．２（ＭＨ^＋）。

（工程６Ｃ：５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６ｃの調製）
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート６ｂ（０．２６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、尿素（０．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．４９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣＩ（０．４１ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、そして１．０Ｍ ＮａＯＨ（８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２０時間撹拌し、アセトニトリルを減圧下で除去した。上記水溶液をエーテルで洗浄し、氷浴で冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）で中和した。沈殿物を濾過し、さらなるＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、白色固形物として５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６ｃ（０．１６ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２２２．９，２２４．９（ＭＨ^＋）。

（工程６Ｄ：５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６ｄの調製）
アセトニトリル（５ｍＬ）中５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６ｃ（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１．５時間還流した。室温に冷却した後、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（０．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、還流を１６時間再び行った。上記反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、そして２時間撹拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン１／１を用いるカラムクロマトフラフィーによって精製し、白色固形物として５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６ｄ（０．２５ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３９８．９，４００．９（ＭＨ^＋）。

（工程６Ｅ：３−［２（Ｒ）−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６ｅの調製）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６ｄ（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノールメシレート（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１６時間加熱した。上記反応を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残渣を、シリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン２／３を用いるカラムクロマトフラフィーによって精製し、化合物６ｅ（１４４ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１８．０，５２０．０（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）。

（工程６Ｆ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６ｆの調製）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物６ｅ（０．１４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１．５時間撹拌した。濃縮後、残留物をＤＣＭ中にとり、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、化合物６ｆ（０．１２ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１８．０、５２０．１（ＭＨ^＋）。

（工程６Ｇ：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６−１の調製）
ＭｅＣＮ中の化合物６ｆ（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびスクシンセミアルデヒド（１５ｗｔ％水溶液；０．１３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した。ボランピリジン錯体（８Ｍ；７２μＬ）を添加し、１６時間撹拌した。濃縮後、残留物を最初に分取用ＴＬＣプレートで、次いで分取用ＬＣＭＳで精製し、化合物６−１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６０４．１、６０６．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２６．９８（方法５）、ｔ_Ｒ＝２．５１１（方法４）。

（実施例７）
（３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

（工程７Ａ：２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド７ａの調製）
ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．１２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら注意深くｔＢｕＯＣｌ（２０ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、透明な溶液になり、激しく発熱した。冷却させ、１６時間撹拌し、白色沈殿を得た。固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３，７７ｇ、５５％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １５６、１５８（Ｍ^＋）。

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．５５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＩ（２．７ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残留物を酢酸エチルでとり、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン １／５を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無色油状物として２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド７ａ（４．６８ｇ、９４％）を得、これを静置して、凝固させた。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １７０、１７２（Ｍ^＋）。

（工程７Ｂ：２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン７ｂの調製）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド７ａ（４．６５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびメチル（メチルチオ）メチルスルホキシド（４．３ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ（６．２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）の４０％メタノール溶液を添加し、そして得られた溶液を１６時間還流した。ＴＨＦを除去後、残留物を酢酸エチルでとり、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。ジクロロメタンを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色油状物として２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン７ｂを得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ^＋−Ｃｌ−１６）、２１０（Ｍ^＋−Ｃｌ−ＯＭｅ）。

（工程７Ｃ：エチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート７ｃの調製）
エタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン７ｂ（３．５８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５．２ｍＬ）の５Ｍエタノール溶液を添加し、得られた溶液を３時間還流させた。エバポレーション後、残留物をジクロロメタンを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート７ｃ（２．７８ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２８、２３０（Ｍ^＋）。

（工程７Ｄ：エチル２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート７ｄの調製）
ＤＭＦＤＭＡ（１６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中のエチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート７ｃ（２．７８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流させた。エバポレーション後、残留物を酢酸エチル／ヘキサン１／２〜１／１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、未反応のエチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート７ｃ（１．８ｇ、６５％）を最初に得、次いで、エチル２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート７ｄ（１．１ｇ、３２％；回収された開始物質に基づいて９０％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２８４．０、２８６．０（ＭＨ^＋）。

（工程７Ｅ：５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｅの調製）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート７ｄ（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）、尿素（１．０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間還流させ、室温に冷却し、そして１．０Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２０時間撹拌し、そしてアセトニトリルを減圧下で除いた。水溶液をエーテルで洗浄し、氷浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で中和した。沈殿物を濾過し、さらなるＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｅ（１．２４ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２５３．１、２５５．１（ＭＨ^＋）。

（工程７Ｆ：５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｆの調製）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｅ（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１．５時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流を１６時間再開した。反応物を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の添加によってクエンチし、２時間撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル／ヘキサン１／１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｆ（３．３ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４２９．０、４３１．０（ＭＨ^＋）。

（工程７Ｇ：３−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｇの調製）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｆ（７５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノールメシレート（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン ２／３を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として化合物７ｇ（８２ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４８．０、５５０．０（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）。

（工程７Ｈ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｈの調製）
化合物７ｇ（２．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４．５時間撹拌した。濃縮後、残留物をＤＣＭ中にとり、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、化合物７ｈ（２．２ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４８．０、５５０．０（ＭＨ^＋）。

３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｈ．１を、上に提供される手順を使用して、適切な開始物質の置換によって調製した。

（工程７Ｉ：３−［２（Ｒ）−｛エトキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｉの調製）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物７ｈ（２．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、エチル４−ブロモブチレート（０．８３ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９５℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチルとＨ_２Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン ５００／５００／５を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として化合物７ｉ（１．２９ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６６２．２、６６４．２（ＭＨ^＋）。

（工程７Ｊ：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７−１の調製）
化合物７ｉ（０．７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）、続いてＮａＯＨ（０．１７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水溶液をエーテルで洗浄し、０℃に冷却した。５％クエン酸水溶液（６．０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で中和して、沈殿物を得、これを収集して、さらに、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／トリエチルアミン ８／１００／２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７−１（０．５６ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６３４．２、６３６．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２４．９２５、（方法５）。

（実施例８）
（３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

（工程８Ａ：３−［２（Ｒ）−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン８ａの調製）
ピリジン（６ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−ロイシノール（１．２１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（１．６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン１／３を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［３−メチル−１−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］ブチル］−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸エステル（１．６６ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２７２．２（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｆ（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および［３−メチル−１−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］ブチル］−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸エステル（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン １／１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、回収された［３−メチル−１−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］ブチル］−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸エステル（３０ｍｇ、５４％）および化合物８ａ（３０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５２８．０、５３０．０（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）。

（工程８Ｂ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン８ｂの調製）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物８ａ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。濃縮後、残留物をＤＣＭ中にとり、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、化合物８ｂを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５２８．０、５３０．０（ＭＨ^＋）。

（工程８Ｃ：３−［２（Ｒ）−｛エトキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン８ｃの調製）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物８ｂ（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いてエチル４−ブロモブチレート（０．０１５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９５℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチルとＨ_２Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン ５００／５００／５を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、化合物８ｃを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６４２．２、６４４．２（ＭＨ^＋）。

（工程８Ｄ：３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン８−１の調製）
化合物８ｃ（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）、続いてＮａＯＨ（６．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１６時間撹拌し、分取用ＬＣＭＳによって精製して、化合物８−１を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６１４．１、６１６．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝６．５５０分（方法６）。

（実施例９）
（３−［２（Ｒ）−｛２−［１−（５−テトラゾイル）プロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

（工程９Ａ：３−［２（Ｒ）−｛２−［３−シアノプロピル］−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９ａの調製）
ＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）中の７ｈ．１（２．５９ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４−ブロモブチロニトリル（２．２２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させた。揮発物をエバポレートし、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、化合物９ａ（２．６２、９５．５％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４９．１（ＭＨ^＋）。

（工程９Ｂ：３−［２（Ｒ）−｛２−［５−テトラゾイルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９−１の調製］
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９ａ（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３／水との間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そしてエバポレートさせた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、化合物９−１（５２ｍｇ、１７．６％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５９２．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．１５０、（方法４）。

（実施例１０）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

（工程１０Ａ：３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１０ａの調製）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物１ｆ．１（２８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介して滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧によって濃縮し、所望の生成物１０ａを薄い黄色固体（３３ｇ、５６ｍｍｏｌ、１００％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４９６．１（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）、ｔ_Ｒ＝３．０５２、（方法４）。

（工程１０Ｂ：３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルチオベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１０ｂの調製）
乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の化合物１０ａ（３３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でナトリウムチオメトキシド（４．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１時間、１００℃に加熱した。別の０．２８当量のナトリウムチオメトキシド（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を窒素下で１時間、１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、エチルエーテルと水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１０ｂを淡黄色固体（２７ｇ、４４ｍｍｏｌ、７８％）として得た。

（工程１０Ｃ：３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１０ｃの調製）
無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の化合物１０ｂ（２７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、３０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物の化合物１０ｃを淡黄色固体（１５ｇ、２４ｍｍｏｌ、５３％）として得た。

（工程１０Ｄ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１０−１の調製）
無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物１０ｃ（１０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと希釈ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物１０−１を黄褐色固体（８．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、９４％）として得た。

（実施例１１）
（３−［２（Ｒ）−｛２−［１−（５−テトラゾイル）プロピル］−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

（工程１１Ａ：５，５’−［２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイルビス（エタン−２，１−ジイル）］ビス−１Ｈ−テトラゾールの調製）

３，９−ビス（２−シクロエチル）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（５．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（１０．６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）、およびジブチルスズオキシド（２．４８ｇ、４ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬトルエンおよび４０ｍＬジオキサン中に懸濁させ、１８時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、１００ｍＬヘキサンで希釈した。固体沈殿物を収集し、ヘキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥させた。固体を１００ｍＬの５％炭酸ナトリウム溶液中に懸濁させ、十分な酢酸エチルを固体の大部分を溶解するように添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を５％炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）で逆抽出した。水層を合わせ、濃塩酸でｐＨ７に酸性化し、セライトで濾過し、そしてｐＨ３に酸性化した。固体を収集し、水（２×５０ｍＬ）およびアセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、５，５’−［２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイルビス（エタン−２，１−ジイル）］ビス−１Ｈ−テトラゾール１１ａ（４．７１ｇ、６７％）を得た。

（工程１１Ｂ：３−［２（Ｒ）−｛２−［１−（５−テトラゾイル）プロピル］−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１１−１の調製）
５，５’−［２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイルビス（エタン−２，１−ジイル）］ビス−１Ｈ−テトラゾール１１ａ（７０μｍｏｌ）の２５ｍｇのサンプルおよびｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、１ｍＬの水中に懸濁させ、８０℃で１８時間加熱した。この溶液を冷却して、１ｍＬエタノールおよび１７μＬトリエチルアミン（１００μｍｏｌ）中に溶解した化合物１０−１（２９ｍｇ、５０μｍｏｌ）に添加した。次いで、ボラン−ピリジン錯体（２４μＬ、２４０μｍｏｌ）を添加し、この混合物をバブリングが止むまで０．２５時間攪拌した。揮発物を除去し、そして残留物を２ｍＬ酢酸エチル中にとり、そして水（１×０．５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層をエバポレートし、分取用ＬＣ／ＭＳによって精製して、１１−１（５ｍｇ、１２％収率）を得た。

以下の化合物を、上記手順に従って、合成した。

例示のために、本発明の特定の実施形態が本明細書中に記載されてきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によることを除いて限定されない。

Claims (37)

1. 以下の構造：
   

   

   を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
   Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂおよびＲ_１ｃは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであるか、またはＲ_１ａおよびＲ_１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−または−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−を形成し；
   Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、または−ＳＯ_２ＣＨ_３であり；
   Ｒ_３は、水素またはメチルであり；
   Ｒ_４は、フェニルまたはＣ_３〜７アルキルであり；
   Ｒ_５は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
   Ｒ_６は、−ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；ならびに
   Ｘは、必要に応じて１〜３個のＣ_１〜６アルキル基で置換されているＣ_１〜６アルカンジイルである、化合物。
2. Ｒ_１ａが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１ｂが、アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ_１ｂが、メトキシである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ_１ｃが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ_１ｃが、フルオロまたはクロロである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ_２ａが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ_２ｂが、水素、ハロゲンまたは−ＳＯ_２ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ_３が、水素である、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ_３が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ_４が、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ_４が、Ｃ_３〜７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
13. Ｃ_３〜７アルキルが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ_５が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ_６が、−ＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ_６が、酸同配体である、請求項１に記載の化合物。
17. 前記酸同配体が、テトラゾール−５−イルである、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｘが、直鎖Ｃ_１〜６アルカンジイルである、請求項１に記載の化合物。
19. 前記直鎖Ｃ_１〜６アルカンジイルが、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｒ_４が、フェニルである、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ_１ａおよびＲ_２ａが、ハロゲンである、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｒ_３が、メチルである、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｒ_３が、水素である、請求項２１に記載の化合物。
24. Ｘが、分枝Ｃ_１〜６アルカンジイルである、請求項１に記載の化合物。
25. 前記化合物が、３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（３−イソプロピルフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−（シクロヘキシル）エチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、または３−［２（Ｒ）−｛２−［１−（５−テトラゾイル）プロピル］−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
26. 前記化合物が、３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、または３−［２（Ｒ）−｛ヒドロキシカルボニルプロピル−アミノ｝−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
27. 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
28. 性腺刺激ホルモン放出ホルモンの拮抗を必要としている被験体において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンに拮抗するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
29. 性ホルモン関連状態の処置を必要としている被験体の性ホルモン関連状態を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項２７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
30. 前記性ホルモン関連状態は、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記癌は、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体前葉腺腫である、請求項３０に記載の方法。
32. 前記癌は、前立腺癌である、請求項３１に記載の方法。
33. 前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮線維平滑筋腫または性的早熟症である、請求項２９に記載の方法。
34. 前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記性ホルモン関連状態は、子宮線維平滑筋腫である、請求項２９に記載の方法。
36. 不妊症の処置を必要としている被験体の不妊症を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項２７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
37. エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害の処置を必要としている被験体のエリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項２７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。