CN110204498B - 一种高效合成噁拉戈利中间体的方法 - Google Patents
一种高效合成噁拉戈利中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110204498B CN110204498B CN201910513359.1A CN201910513359A CN110204498B CN 110204498 B CN110204498 B CN 110204498B CN 201910513359 A CN201910513359 A CN 201910513359A CN 110204498 B CN110204498 B CN 110204498B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- synthesized
- trifluoroacetic acid
- carrying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
Abstract
本发明涉及制药领域，具体涉及一种高效合成噁拉戈利中间体的方法，以6‑甲基尿嘧啶为起始原料，包含氨烷基化、卤代、偶联、苄卤取代、脱保护五步反应，该合成方法具有起始原料廉价易得、反应试剂环境友好、反应步骤简单、后处理方便、总体收率较高等特点，尤其适合工业化大规模生产，有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种高效合成噁拉戈利中间体的方法。
背景技术
Elagolix是一种口服活性非肽促性腺激素释放激素受体拮抗剂（GnRH-a），由AbbVie与Neurocrine Biosciences Inc(NBIX)合作开发，用于治疗子宫内膜异位症。相比已经上市的GnRH-a制剂均为注射剂，作为口服的GnRH-a，其在使用方便程度和患者的接受程度上来说具有更大优势，此外拮抗剂相比激动剂，从理论上来说具有更好的安全性，起效更快，用药时间更短，未来临床应用潜力巨大。
专利CN1819829A以2-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈为起始原料，先经过硼烷还原，然后用脲进行缩合，接着和双乙烯酮环合，再经过溴代、氨烷基化和Suzuki偶联反应，最后酸解脱保护得到噁拉戈利中间体，如下步骤所示，该路线反应步骤较为繁琐，合成时使用许多环境不友好以及危险性较大的试剂，工业化生产风险较大。
专利WO2009062087中以1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]脲为起始原料，与乙酰乙酸叔丁酯环合，再经过碘代、Suzuki偶联和氨烷基化反应，最后酸解脱保护得到噁拉戈利中间体，如下步骤所示，该路线总收率较低，不适合工业化生产。
专利US8765948B2中以2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-乙醛酸乙酯为原料，经硼氢化钠还原，甲磺酰氯和四乙基溴化铵溴代，再经过锌粉催化和取代反应，接着进行氨烷基化和取代反应，最后也是酸解脱保护得到噁拉戈利中间体，如下步骤所示，该路线关键起始物料昂贵不易得，导致工艺成本较高，不适用于工业化生产，应用价值较低。
基于以上文献资料，开发一种工艺成本合适、溶剂绿色环保、操作安全简洁的工艺十分有必要，具有较大的应用价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究提供一种高效合成噁拉戈利中间体的方法，以6-甲基尿嘧啶为起始原料，包含氨烷基化、卤代、偶联、苄卤取代、脱保护五步反应，该合成方法具有起始原料廉价易得、反应试剂环境友好、反应步骤简单、后处理方便、总体收率较高等特点，尤其适合工业化大规模生产，有较大的应用价值。
本发明包含氨烷基化、卤代、偶联、苄卤取代、脱保护五步反应，采取如下的技术方案，包括以下步骤：
（1）将6-甲基尿嘧啶进行氨烷基化反应得到化合物Ⅲ；
其中，R1代表磺酰基，包括但不限于对甲苯磺酰基或者甲磺酰基；
（2）将化合物Ⅲ进行卤代反应得到化合物Ⅳ；
其中，X代表卤素氯、溴、碘；
（3）将化合物Ⅳ与2-氟-3-甲氧基苯硼酸进行偶联反应得到化合物Ⅴ；
（4）将化合物Ⅴ进行苄卤取代反应得到化合物Ⅶ；
（5）将化合物Ⅶ三氟乙酸体系下进行脱保护反应得到化合物Ⅷ。
进一步，氨烷基化反应合成化合物Ⅲ时，使用的有机碱为吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、4-甲基吗啉、三乙烯二胺；
进一步优选2,6-二甲基吡啶；
进一步，使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
进一步优选N,N-二甲基甲酰胺；
进一步，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和有机碱的摩尔比为1:1~4:1~5，优选1:2:3。
进一步，卤代反应合成化合物Ⅳ时，卤代试剂为氯化碘、溴、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺或者N-氯代丁二酰亚胺；
进一步优选氯化碘；
进一步，化合物Ⅲ与卤代试剂的摩尔比为1:1~5，优选1:2。
进一步，偶联反应合成化合物Ⅴ时，使用的钯催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯；
进一步优选醋酸钯；
进一步，催化剂用量为1~10‰，优选5‰；
进一步，化合物Ⅵ和2-氟-3-甲氧基苯硼酸的摩尔比为1:1~3，优选1:1.5。
进一步，苄卤取代合成化合物Ⅶ时，使用的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯，优选碳酸钾；
进一步，苄卤取代合成化合物Ⅶ时，使用的反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈，优选四氢呋喃；
进一步，化合物Ⅴ、化合物Ⅵ和无机碱的摩尔比为1:1~4:1~5，优选1:2:2。
进一步，脱保护反应合成化合物Ⅷ时，使用的试剂为三氟乙酸/甲醇、三氟乙酸/乙醇、三氟乙酸/二氯甲烷，优选三氟乙酸/二氯甲烷；
进一步，化合物Ⅶ与三氟乙酸的摩尔比为1:1~5，优选1:2。
通过实施上述技术方案，本发明以6-甲基尿嘧啶为起始原料，工艺成本较低，溶剂绿色环保，操作安全简单，商业应用潜力巨大，适合车间放大生产。
具体实施方式
结合以下具体实施，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括本发明中，并且以所附的权力要求书保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：
氨烷基化反应：室温下，将12.6g 6-甲基尿嘧啶、63g D-Boc苯甘氨醇甲磺酸酯和32g 2,6-二甲基吡啶投入反应瓶，然后加入126mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至55℃，开始保温反应24h，降至室温，加入100mL醋酸异丙酯和100mL水，搅拌分层，有机层加50mL水洗涤3次后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得30g中间体Ⅲ，重量收率86.9%，HPLC纯度98%。
卤代反应：反应瓶氮气保护，室温下加入11.5g上述中间体Ⅲ，10.8g氯化碘和115mL甲醇，升温至50℃，保温反应30h，降至室温，过滤，固体用少量甲醇淋洗，干燥后得15g中间体Ⅳ，重量收率130%，HPLC纯度97%。
偶联反应：反应瓶中加入7.8g上述中间体Ⅳ，4.3g 2-氟-3-甲氧基苯硼酸和78mL丙酮，再加入5mL 15%氢氧化钾溶液搅拌溶清，然后加入0.08g三叔丁基磷四氟硼酸盐，升至50℃反应半小时，最后加入0.04g醋酸钯，继续保温反应2h，降至室温，加入5g醋酸，水解1h，过滤，固体用少量甲醇淋洗，干燥后得7.5g中间体Ⅴ，重量收率96.1%，HPLC纯度98%。
苄卤取代反应：反应瓶中加入7.5g上述中间体Ⅴ，8.2g 2-氟-6-(三氟甲基)溴苄和4.4g碳酸钾，再加入35mL四氢呋喃，升温至50℃，反应12h，冲入100mL水，析出大量固体，过滤，干燥后得9.4g中间体Ⅶ，重量收率125%，HPLC纯度97%。
脱保护反应：反应瓶中加入7.7g上述中间体Ⅶ，2.7g三氟乙酸和50mL二氯甲烷，室温反应12~15h，加入碳酸钾水溶液调节pH≈8，搅拌分层，有机层加入磷酸水溶液，分层，水层缓慢加入碳酸钾水溶液调节pH≈7-8，再加入醋酸乙酯提取，搅拌分层，有机层用水、饱和食盐水分别洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩拉干得9.7g中间体Ⅷ，重量收率80%，HPLC纯度99%。
实施例2：
氨烷基化反应：同实施例1的操作，将加入32g 2,6-二甲基吡啶改为30.4g三乙胺，反应重量收率82%，HPLC纯度96%。
卤代反应：同实施例1的操作，将卤代试剂改为10.7g溴和10.2g醋酸，重量收率120%，HPLC纯度95%。
偶联反应：同实施例1的操作，将醋酸钯用量从0.04g改为0.02g，2-氟-3-甲氧基苯硼酸的用量从4.3g改为8g，反应重量收率95%，HPLC纯度97%。
苄卤取代反应：同实施例1的操作，将加入4.4g碳酸钾改为加入3.5g碳酸钠，将加入35mL四氢呋喃改为加入35mL乙腈，反应重量收率123%，HPLC纯度96%。
脱保护反应：同实施例1的操作，将加入2.7g三氟乙酸和50mL二氯甲烷改为加入1.4g三氟乙酸和50mL二氯甲烷，反应重量收率78%，HPLC纯度99%。
实施例3：
氨烷基化反应：同实施例1的操作，将加入32g 2,6-二甲基吡啶改为30g吡啶，反应重量收率84%，HPLC纯度94%。
卤代反应：同实施例1的操作，将加入10.8g氯化碘改为20.2g氯化碘，反应重量收率113%，HPLC纯度94%。
偶联反应：同实施例1的操作，将醋酸钯的用量从0.04g改为0.01g，并将2-氟-3-甲氧基苯硼酸的用量从4.3g改为3.2g，反应重量收率92%，HPLC纯度95%。
苄卤取代反应：同实施例1的操作，将加入4.4g碳酸钾改为加入2.5g碳酸铯，将加入35mL四氢呋喃改为加入35mL 1,4-二氧六环，反应重量收率120%，HPLC纯度92%。
脱保护反应：同实施例1的操作，将加入2.7g三氟乙酸和50mL二氯甲烷改为加入4.1g三氟乙酸和50mL二氯甲烷，反应重量收率76%，HPLC纯度95%。
实施例4：
氨烷基化反应：同实施例1的操作，将加入32g 2,6-二甲基吡啶改为20g 4-甲基吗啉，反应重量收率85%，HPLC纯度93%。
卤代反应：同实施例1的操作，将加入10.8g氯化碘改为8.8g氯化碘，反应重量收率108%，HPLC纯度93%。
偶联反应：同实施例1的操作，将加入0.04g醋酸钯改为0.02g氯化钯，反应重量收率90%，HPLC纯度93%。
苄卤取代反应：同实施例1的操作，将加入4.4g碳酸钾改为加入5.2g碳酸氢钠，反应重量收率122%，HPLC纯度93%。
脱保护反应：同实施例1的操作，将加入2.7g三氟乙酸和50mL二氯甲烷改为加入2.7g三氟乙酸和50mL甲醇，反应重量收率79%，HPLC纯度96%。
实施例5：
氨烷基化反应：同实施例1的操作，将加入32g 2,6-二甲基吡啶改为20g 2,6-二甲基吡啶，反应重量收率80%，HPLC纯度90%。
卤代反应：同实施例1的操作，将加入10.8g氯化碘改为13.3g氯化碘，反应重量收率111%，HPLC纯度94%。
偶联反应：同实施例1的操作，将加入0.04g醋酸钯改为0.05g氯化钯，反应重量收率93%，HPLC纯度95%。
苄卤取代反应：同实施例1的操作，将加入4.4g碳酸钾改为加入4.8g碳酸氢钾，反应重量收率124%，HPLC纯度92%。
脱保护反应：同实施例1的操作，将加入2.7g三氟乙酸和50mL二氯甲烷改为加入2.7g三氟乙酸和50mL乙醇，反应重量收率81%，HPLC纯度97%。
对比例1：
与实施例1的不同在于：
氨烷基化反应：同实施例1的操作，将加入32g 2,6-二甲基吡啶改为42g 2,2,6,6-四甲基哌啶，反应重量收率77%，HPLC纯度92%。
对比例2：
与实施例1的不同在于：
偶联反应：同实施例1的操作，将醋酸钯用量从0.04g改为0.004g，反应重量收率82%，HPLC纯度88%。
对比例3：
与实施例1的不同在于：
偶联反应：同实施例1的操作，将加入0.08g三叔丁基磷四氟硼酸盐改为0.03g三甲氧基膦，反应重量收率84%，HPLC纯度90%。
对比例4：
与实施例1的不同在于：
苄卤取代反应：同实施例1的操作，将加入35mL四氢呋喃改为加入35mL丙酮，反应重量收率111%，HPLC纯度91%。
对比例5：
与实施例1的不同在于：
苄卤取代反应：同实施例1的操作，将加入4.4g碳酸钾改为加入1.3g氢氧化钠，反应重量收率113%，HPLC纯度88%。
Claims (12)
1.一种高效合成噁拉戈利中间体的方法，其特征在于，以6-甲基尿嘧啶为起始原料，包含氨烷基化、卤代、偶联、苄卤取代、脱保护五步反应；
包括以下步骤：
（1）将6-甲基尿嘧啶进行氨烷基化反应得到化合物Ⅲ；
其中，R1代表对甲苯磺酰基或者甲磺酰基；
（2）将化合物Ⅲ进行卤代反应得到化合物Ⅳ；
其中，X代表卤素；
（3）将化合物Ⅳ与2-氟-3-甲氧基苯硼酸进行偶联反应得到化合物Ⅴ；
（4）将化合物Ⅴ进行苄卤取代反应得到化合物Ⅶ；
（5）将化合物Ⅶ在三氟乙酸体系下进行脱保护反应得到化合物Ⅷ；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
（1）氨烷基化反应：室温下，将6-甲基尿嘧啶、D-Boc苯甘氨醇甲磺酸酯和有机碱投入反应瓶，然后加入溶剂，升温至50~60℃，保温反应20~24h，反应结束，萃取，浓缩除去有机层，得到中间体Ⅲ；
（2）卤代反应：反应瓶氮气保护，室温下加入中间体Ⅲ、卤代试剂和甲醇，升温至50~60℃，保温反应24~30h，反应结束后过滤，固体用少量甲醇淋洗，烘干后得中间体Ⅳ；
（3）偶联反应：反应瓶中加入中间体Ⅳ、2-氟-3-甲氧基苯硼酸和丙酮，再加入15%~25%氢氧化钾溶液搅拌溶清，然后加入三叔丁基磷四氟硼酸盐，升至50~60℃反应0.5~1h，最后加入醋酸钯，继续保温反应2~3h，降至室温，加入醋酸水解1~2h，过滤，固体用少量甲醇淋洗，干燥后得中间体Ⅴ；
（4）苄卤取代反应：反应瓶中加入中间体Ⅴ、2-氟-6-(三氟甲基)溴苄和无机碱，再加入反应溶剂，升温至50~60℃，反应12~15h，反应完毕，加水析出固体，过滤，干燥后得中间体Ⅶ；
（5）脱保护反应：反应瓶中加入中间体Ⅶ，三氟乙酸和溶剂，室温反应12~15h，搅拌分层，有机层加入磷酸水溶液，分层，水层用碳酸钾水溶液调节pH至7-8，再加入醋酸乙酯提取，搅拌分层，有机层用水、饱和食盐水分别洗涤，最后干燥，过滤，滤液浓缩得中间体Ⅷ。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，氨烷基化反应合成化合物Ⅲ时，使用的有机碱为吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、4-甲基吗啉、三乙烯二胺；使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，氨烷基化反应合成化合物Ⅲ时，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和有机碱的摩尔比为1:1~4:1~5。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，卤代反应合成化合物Ⅳ时，卤代试剂为氯化碘、溴、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺或者N-氯代丁二酰亚胺。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，卤代反应合成化合物Ⅳ时，化合物Ⅲ与卤代试剂的摩尔比为1:1~5。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，偶联反应合成化合物Ⅴ时，使用的钯催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯；其中催化剂用量为1~10‰。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，偶联反应合成化合物Ⅴ时，化合物Ⅵ和2-氟-3-甲氧基苯硼酸的摩尔比为1:1~3。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，苄卤取代合成化合物Ⅶ时，使用的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯；使用的反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，苄卤取代合成化合物Ⅶ时，化合物Ⅴ、化合物Ⅵ和无机碱的摩尔比为1:1~4:1~5。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，脱保护反应合成化合物Ⅷ时，使用的试剂为三氟乙酸/甲醇、三氟乙酸/乙醇、三氟乙酸/二氯甲烷。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，脱保护反应合成化合物Ⅷ时，化合物Ⅶ与三氟乙酸的摩尔比为1:1~5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910513359.1A CN110204498B (zh) | 2019-06-14 | 2019-06-14 | 一种高效合成噁拉戈利中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910513359.1A CN110204498B (zh) | 2019-06-14 | 2019-06-14 | 一种高效合成噁拉戈利中间体的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110204498A CN110204498A (zh) | 2019-09-06 |
| CN110204498B true CN110204498B (zh) | 2020-11-27 |
Family
ID=67792657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910513359.1A Active CN110204498B (zh) | 2019-06-14 | 2019-06-14 | 一种高效合成噁拉戈利中间体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110204498B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112694445B (zh) * | 2019-10-22 | 2023-07-28 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种噁拉戈利钠中间体的纯化方法 |
| CN111116490A (zh) * | 2020-01-15 | 2020-05-08 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备与纯化方法 |
| CN111333548B (zh) * | 2020-04-10 | 2022-04-26 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法 |
| CN112457258A (zh) * | 2020-11-26 | 2021-03-09 | 诚达药业股份有限公司 | 一种噁拉戈利钠及其中间体的制备方法 |
| CN112679442B (zh) * | 2021-01-08 | 2022-09-06 | 浙江乐普药业股份有限公司 | 一种恶拉戈利钠的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100424078C (zh) * | 2003-07-07 | 2008-10-08 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶-2,4-二酮衍生物 |
| WO2009062087A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Processes for the preparation of uracil derivatives |
| CN109761911A (zh) * | 2019-02-16 | 2019-05-17 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法 |
-
2019
- 2019-06-14 CN CN201910513359.1A patent/CN110204498B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110204498A (zh) | 2019-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110204498B (zh) | 一种高效合成噁拉戈利中间体的方法 | |
| JP5113039B2 (ja) | ５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの製造方法 | |
| TW201022258A (en) | Methods of preparing quinoline derivatives | |
| TW201028383A (en) | Methods of preparing quinoline derivatives | |
| CN107936029B (zh) | 一种合成瑞博西尼的方法 | |
| WO2011160594A1 (zh) | 拉帕替尼的新制备方法 | |
| CN112079848A (zh) | 巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
| WO2020108522A1 (zh) | 一种氘代大环化合物的制备方法 | |
| AU2017214243A1 (en) | Improved process for the preparation of osimertinib (AZD9291) or a salt thereof, and "AZD9291 aniline" or a salt thereof | |
| CN102351778A (zh) | 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 | |
| CN102351783B (zh) | 1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的合成方法 | |
| CN105801444A (zh) | 3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法 | |
| CN1915990B (zh) | 一种制备洛沙坦的方法 | |
| CN107089984B (zh) | 一种替卡格雷的合成方法 | |
| CN104447620B (zh) | 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法 | |
| CN112979448B (zh) | 一种高选择性5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法 | |
| CN104860923A (zh) | 富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| CN105622595A (zh) | 一种阿奇沙坦酯钾盐及其中间体新的制备方法 | |
| TWI541235B (zh) | 製備喹唑啉衍生物之方法 | |
| CN103333117A (zh) | 一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 | |
| CN107188888A (zh) | 一种制备甲磺酸迈瑞替尼的方法 | |
| CN102846609A (zh) | 抗高血压药物伊拉地平的合成及其制剂 | |
| CN111377864A (zh) | 一种仑伐替尼杂质及其制备方法和应用 | |
| CN107739328B (zh) | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法 | |
| CN113045475A (zh) | 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |