CN109293634A - 恶拉戈利杂质的制备方法 - Google Patents

恶拉戈利杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及的是恶拉戈利(Elagolix)三个杂质的合成方法，它对于合成高质量的恶拉戈利具有重要意义。本发明主要研究(R)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基]‑6‑甲基‑3‑[2‑(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯基乙基]嘧啶‑2，4(1H，3H)‑二酮(II)；(R)‑4，4′‑[[2‑[5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基]‑4‑甲基‑2，6‑二氧代‑3，6‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基]‑1‑苯基乙基]氮杂二基]‑二丁酸二乙酯(III)；2，2′‑二氟‑3，3′‑二甲氧基‑1，1′‑联苯(IV)的制备方法。本发明的合成路线如下：

Description

恶拉戈利杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及恶拉戈利杂质的制备方法。
背景技术
恶拉戈利(Elagolix，I)，化学名：(R)-4-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氨基]丁酸，是一种口服促性腺激素释放激素受体拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺激素释放激素受体，最终降低血循环中的性腺激素水平。本品由艾伯维(AbbVie)和神经分泌生物科学公司(Neurocrine Biosciences)联合研发。艾伯维于2017年9月提交了该药物的NDA，在1个多月后获得FDA优先审评资格，并于2018年7月23日经FDA批准上市，商品名为Orilissa，用于治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛，并成为此类适应症10多年来第一种新的口服药物。
文献报道恶拉戈利的主要合成路线是：以2-氟-6-三氟甲基苯甲腈为原料，经还原、缩合得到1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲，该中间体与双烯酮环合，经溴代得中间体V，V与(R)-(2-羟基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯偶合得中间体VI，VI与2-氟-3-甲氧基苯硼酸(VII)进行Suzuki偶联得中间体VIII，VIII脱Boc得中间体IX，IX与4-溴丁酸乙酯缩合得中间体X，X经碱水解得到恶拉戈利。
其中，恶拉戈利合成的关键在于杂质的控制，因此恶拉戈利杂质的合成研究具有重要意义。依据上述合成路线，本专利公开以下三个杂质的合成路线：(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)；(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)；2，2′-二氟-3，3′-二甲氧基-1，1′-联苯(IV)。国内外对化合物III、化合物IV及其制备方法均无文献报道；对化合物II有物理化学性质的报道，但对其制备方法无文献报道。
发明内容
本发明涉及恶拉戈利三个杂质(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)；(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)；2，2′-二氟-3，3′-二甲氧基-1，1′-联苯(IV)的制备方法。本发明的合成路线如下：
杂质(II)以恶拉戈利(I)为原料，杂质(III)以(R)-3-(2-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(IX)和4-溴丁酸乙酯为原料，杂质(IV)是制备化合物VIII的过程，所得母液经浓缩、硅胶柱层析分离得到。其中(R)-3-(2-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(IX)是合成恶拉戈利(I)的关键中间体。
本发明的合成步骤：
(1)、(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)的制备
①、(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)以恶拉戈利(I)为原料，在碱及缩合剂作用下环合得到。
②、(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)的制备方法中所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本发明优选二氯甲烷作为溶剂。
③(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)的精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用乙酸乙酯/石油醚体系，优选乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。
④、(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)的制备方法中所用的缩合剂选自N，N′-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，本发明优选N，N′-羰基二咪唑作为缩合剂。
(2)、(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)的制备
①、(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)以(R)-3-(2-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(IX)和4-溴丁酸乙酯为原料，经烷基化反应，萃取，硅胶柱层析得到。
②、(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)的制备方法中所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本发明优选N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。
③、(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)的制备方法中化合物(IX)与4-溴丁酸乙酯的摩尔比为1∶2.0～5.0；化合物(IX)与溶剂的重量体积比为1∶5～10。
④、(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)的制备方法中所用缚酸剂选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，本发明优选N，N-二异丙基乙胺作为缚酸剂。
⑤、(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)的制备方法中所用萃取溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙醚、石油醚，本发明优选乙酸异丙酯作为萃取溶剂。
⑥、(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用乙酸乙酯/石油醚体系，优选乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。
(3)、2，2′-二氟-3，3′-二甲氧基-1，1′-联苯(IV)的制备
①、2，2′-二氟-3，3′-二甲氧基-1，1′-联苯(IV)是在制备化合物VIII的过程，所得母液经浓缩、硅胶柱层析分离得到。
②、2，2′-二氟-3，3′-二甲氧基-1，1′-联苯(IV)的制备方法中所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本发明优选丙酮作为溶剂。
③、2，2′-二氟-3，3′-二甲氧基-1，1′-联苯(IV)精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用乙酸乙酯/石油醚体系，优选乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20。
具体实施方式
下列实例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)的制备
向反应瓶中加入0.5g化合物I、0.16g三乙胺、10mL二氯甲烷，室温搅拌1小时，加入0.16g N，N′-羰基二咪唑，常温搅拌24小时，减压浓缩反应液，残留物硅胶柱层析，得0.31g白色固体，收率64.8％。
其结构鉴定数据如下：1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ7.57(t，J＝6.2Hz，1H)，7.49-7.25(m，8H)，7.14(tt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.01(td，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.93-6.72(m，1H)，6.00-5.72(m，2H)，5.27(dd，J＝17.3，6.8Hz，1H)，4.97(td，J＝12.3，4.8Hz，1H)，4.23(dt，J＝13.0，3.9Hz，1H)，3.92(d，J＝1.8Hz，3H)，3.74-3.57(m，1H)，2.85(q，J＝8.0Hz，1H)，2.34(hept，J＝9.7Hz，2H)，2.09(d，J＝5.1Hz，3H)，1.84(dd，J＝16.9，8.0Hz，2H)。ESI-MS(m/z)：614.2[M+H]+。
实施例2：(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸乙酯(III)的制备
向反应瓶中加入0.1g化合物IX、1mLN，N-二甲基甲酰胺、0.14g4-溴丁酸乙酯及0.1gN，N-二异丙基乙胺，搅拌，加热到52℃，反应24小时，冷却到常温，加入10mL水及10mL乙酸异丙酯，搅拌10分钟，分液，水层用10mL乙酸异丙酯萃取，分液，合并有机层，并用分别10mL饱和食盐水、10mL水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得52mg淡黄色油状物，收率36.6％。
其结构鉴定数据如下：1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.25(m，8H)，7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86-6.75(m，1H)，5.46(d，J＝6.7Hz，2H)，4.80-4.63(m，1H)，4.41(t，J＝7.8Hz，1H)，4.25-4.11(m，5H)，3.92(d，J＝1.7Hz，3H)，2.65(m，2H)，2.35-2.15(m，4H)，2.09(d，J＝4.3Hz，4H)，1.78-1.59(m，4H)，1.33-1.22(m，6H)。ESI-MS(m/z)：774.3[M+H]+。
实施例3：2，2′-二氟-3，3′-二甲氧基-1，1′-联苯(IV)的制备
向反应瓶中加入12g化合物VI、9.53g 2-氟3-甲氧基苯硼酸，4.48g氢氧化钠、3.24g四三苯基膦钯及200mL丙酮，氮气保护，加热至回流，5小时后，加入3.32g乙酸，继续回流1小时，冷却至常温，过滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得0.34g白色固体。
其结构鉴定数据如下：1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ7.21-7.12(m，2H)，7.09-6.94(m，4H)，3.97(s，6H)。ESI-MS(m/z)：251.1[M+H]+。

Claims (8)

1.恶拉戈利杂质的制备方法，其特征在于以恶拉戈利(I)为原料，在碱及缩合剂作用下环合得到(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)；以(R)-3-(2-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(IX)和4-溴丁酸乙酯为原料，经烷基化反应，萃取，硅胶柱层析得到(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)；在制备化合物VIII的过程，所得母液经浓缩、硅胶柱层析分离得到2，2′-二氟-3，3′-二甲氧基-1，1′-联苯(IV)。
2.根据权利要求1所述的(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)的制备方法中所用的缩合剂选自N，N′-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，本发明优选N，N′-羰基二咪唑作为缩合剂。
3.根据权利要求1所述的(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(II)的制备方法中所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本发明优选二氯甲烷作为溶剂；精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用乙酸乙酯/石油醚体系，优选乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。
4.根据权利要求1所述的(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)的制备方法中化合物(IX)与4-溴丁酸乙酯的摩尔比为1∶2.0～5.0；化合物(IX)与溶剂的重量体积比为1∶5～10。
5.根据权利要求1所述的(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)的制备方法中所用缚酸剂选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，本发明优选N，N-二异丙基乙胺作为缚酸剂。
6.根据权利要求1所述的(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)的制备方法中所用萃取溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙醚、石油醚，本发明优选乙酸异丙酯作为萃取溶剂。
7.根据权利要求1所述的(R)-4，4′-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基]氮杂二基]-二丁酸二乙酯(III)的制备方法中所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本发明优选N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂；精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用乙酸乙酯/石油醚体系，优选乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。
8.2，2′-二氟-3，3′-二甲氧基-1，1′-联苯(IV)的制备方法中所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本发明优选丙酮作为溶剂；精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用乙酸乙酯/石油醚体系，优选乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20。
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