CN102164920B - 烷基噻唑氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其作为faah酶抑制剂的用途 - Google Patents

烷基噻唑氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其作为faah酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其呈碱形式或与酸的加成盐形式，其中R2表示氢原子、氟原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR8R9；n表示整数1、2或3且m表示整数1或2；A表示共价键或C1-8亚烷基；R1表示任选取代的芳基或杂芳基；R3表示氢原子、氟原子、C1-6烷基或三氟甲基；R4表示任选取代的噻唑基。本发明还涉及所述化合物的治疗用途。

Description

烷基噻唑氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其作为FAAH酶抑制剂的用途
本发明涉及烷基噻唑氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其治疗用途。
仍需要发现和开发作为酶FAAH抑制剂的产品。本发明化合物满足该目的。
本发明化合物是通式(I)化合物：
Figure BDA0000051640140000011
其中
R2表示氢原子、氟原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR8R9；
n表示整数1、2或3且m表示整数1或2；
A表示共价键或C1-8亚烷基；
R1表示任选取代有一个或多个R6和/或R7的R5；
R5表示选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基(naphthyridinyl)；
R6表示卤素原子、氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基-O-、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR8R9、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-；
R7表示选自以下的基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、苯基氧基、苄基氧基或嘧啶氧基，一个或多个R7可取代有一个或多个彼此相同或不同的R6；
R3表示氢原子、氟原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R4表示噻唑基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR8R9、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9、-O-(C1-3-亚烷基)-O-、苯基、苯基氧基、苄基氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或嘧啶基，所述苯基、苯基氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和嘧啶基可取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基；
R8和R9彼此独立表示氢原子或C1-6烷基；
或R8和R9与它们所连接的一个或多个原子一起形成：
当NR8R9时，形成选自以下的环：氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、吗啉环、硫吗啉环、氮杂
Figure BDA0000051640140000021
环、氧杂氮杂
Figure BDA0000051640140000022
环或哌嗪环，所述环任选取代有C1-6烷基或苄基；
当NR8COR9时，形成内酰胺环；
当NR8CO2R9时，形成噁唑烷酮环、噁嗪酮环或氧杂氮杂酮环；
当NR8SO2R9时，形成内磺酰胺环；
当NR8SO2NR8R9时，形成噻唑烷二氧化物环或噻二嗪烷二氧化物环。
EP1780210中描述的以下化合物排除在通式(I)外：
2-(3-{[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基羰基氨基}哌啶-1-基)苯甲酸甲酯；
2-(3-{[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基羰基氨基}哌啶-1-基)苯甲酸；
3-(3-{[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基羰基氨基}哌啶-1-基)苯甲酸甲酯；
3-(3-{[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基羰基氨基}哌啶-1-基)苯甲酸。
在通式(I)化合物中，第一亚组化合物由其中R2表示氢原子的通式(I)化合物构成。
在通式(I)化合物中，第二亚组化合物由其中n表示整数1或2且m表示整数2的通式(I)化合物构成。
在通式(I)化合物中，第三亚组化合物由其中A表示C1-8亚烷基(更具体为亚甲基或亚乙基)的通式(I)化合物构成。
在通式(I)化合物中，第四亚组化合物由这样的通式(I)化合物构成，其中
R1表示任选取代有一个或多个R6和/或R7的R5；
R5表示吡啶基或喹啉基；
R6表示卤素原子(更具体为氯原子或氟原子)、氰基、-CH2CN、C1-6烷基(更具体为甲基、异丙基或异丁基)、C1-6烷氧基(更具体为甲氧基或乙氧基)、C1-6卤代烷基(更具体为三氟甲基)、C3-7环烷基(更具体为环己基)、C3-7环烷基-C1-3亚烷基-O-(更具体为环丙基-CH2-O-)、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-CONR8R9、-SO2R8或-SO2NR8R9；
R7表示选自以下的基团：噻吩基、异噁唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、喹啉基或异喹啉基，一个或多个R7可取代有一个或多个彼此相同或不同的R6；
R8和R9彼此独立表示氢原子或C1-6烷基(更具体为甲基、乙基、丙基或叔丁基)；
或R8和R9与它们所连接的一个或多个原子一起形成选自以下的环：吡咯烷环、哌啶环和吗啉环。
在通式(I)化合物中，第五亚组化合物由其中R3表示氢原子、C1-6烷基(更具体为甲基)或三氟甲基的通式(I)化合物构成。
在通式(I)化合物中，第六亚组化合物由这样的通式(I)化合物构成，其中R4表示噻唑基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子(更具体为氯)、C1-6烷基(更具体为甲基)、C1-6卤代烷基(更具体为三氟甲基)、吡啶基或-CONR8R9；
R8和R9彼此独立表示氢原子或C1-6烷基(更具体为甲基)。
在通式(I)化合物中，第七亚组化合物由这样的通式(I)化合物构成，其中R1和/或R2和/或R3和/或R4和/或n和/或m和/或A同时(at one and the sametime)如上述各组中所定义。
通式(I)化合物包括以下化合物(由AutoNom软件生成的IUPAC名称)：
1.6’-[噻吩-3-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2.2-[(6’-(噻吩-3-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
3.6’-[(4-甲基噻吩-3-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
4.2-[6’-(4-甲基噻吩-3-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
5.2-[6’-(5-氰基噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
6.2-[6’-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
7.6’-[2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
8.2-[6’-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
9.2-[6’-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
10.2-[6’-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
11.2-[5’-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
12.2-[5’-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
13.2-[6’-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
14.6’-[(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
15.2-[6’-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
16.2-[5’-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
17.6’-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
18.2-[6’-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
19.(4”-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’；6’，3”]三联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
20.2-(4”-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’；6’，3”]三联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
21.2-(5”-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’；6’，3”]三联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
22.2-(5”-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’；6’，3”]三联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
23.2-(5”-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’；5’，3”]三联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
24.2-(6”-乙氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’；6’，3”]三联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
25.(6’-(嘧啶-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
26.{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基)}甲基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
27.{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
28.{2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基])乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
29.(+/-)-{2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙基酯
30.{2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
31.(+/-)-{2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-4-基)乙基酯
32.{2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-甲基噻唑-4-基甲基酯
33.{2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
34.(+/-)-{2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-5-基)乙基酯
35.{2-[5’-(4-氯苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
36.{2-[5’-(4-氰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
37.{2-[5’-(4-氰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
38.{2-[5’-(4-乙氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
39.{2-[5’-(4-乙氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
40.{2-[5’-(4-乙氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
41.{2-[5’-(3-氰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
42.{2-[5’-(3-氯苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
43.{2-[5’-(3-氨甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
44.{2-[5’-(3-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
45.[6’-(3-三氟甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
46.{2-[6’-(3-三氟甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
47.[6’-(4-氯苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
48.{2-[6’-(4-氯苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
49.{2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
50.(+/-)-{2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙基酯
51.{2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
52.(+/-)-{2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-4-基)乙基酯
53.{2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-甲基噻唑-4-基甲基酯
54.{2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
55.(+/-)-{2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-5-基)乙基酯
56.[6’-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
57.{2-[6’-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
58.[6’-(3-乙酰基氨基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
59.{2-[6’-(3-乙酰基氨基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
60.[6’-(3-氯苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
61.{2-[6’-(3-氯苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
62.(6’-间甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
63.[2-(6’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
64.[6’-(2-氯苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
65.[6’-(3，5-二氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
66.{2-[6’-(3，5-二氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
67.[6’-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
68.{2-[6’-(2，4-二甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
69.[6’-(4-异丙基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
70.{2-[6’-(4-异丙基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
71.[6’-(3-异丙基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
72.{2-[6’-(3-异丙基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
73.[6’-(4-环己基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
74.{2-[6’-(4-环己基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
75.[6’-(3-二甲基氨甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
76.{2-[6’-(3-二甲基氨甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
77.{2-[6’-(4-氨磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
78.[6’-(4-氨甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
79.{2-[6’-(4-氨甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
80.[6’-(3-氨甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
81.{2-[6’-(3-氨甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
82.[6’-(3-乙基氨甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
83.{2-[6’-(3-乙基氨甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
84.[6’-(3-丙基氨甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
85.{2-[6’-(4-甲磺酰基氨基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
86.4-{4-[(噻唑-4-基甲氧基羰基氨基)甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-6’-基}苯基氨基甲酸甲酯
87.4-{4-[2-(噻唑-4-基甲氧基羰基氨基)乙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-6’-基}苯基氨基甲酸甲酯
88.{2-[6’-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
89.[6’-(2-(吗啉-4-基)苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
90.{2-[6’-(2-(吗啉-4-基)苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
91.{2-[6’-(3-乙氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
92.{2-[6’-(4-环丙基甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
93.[6’-(3-环丙基甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
94.{2-[6’-(3-环丙基甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
95.[6’-(4-氰基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
96.[6’-(3-氰基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
97.{6’-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
98.(2-{6’-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基})乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
99.[6’-(4-乙酰基氨基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
100.{2-[6’-(4-乙酰基氨基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
101.{2-[6’-(3-甲磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
102.[6’-(3-乙磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
103.{2-[6’-(3-乙磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
104.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
105.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸4-三氟甲基噻唑-2-基甲基酯
106.(+/-)-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙基酯
107.(+/-)-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸1-(噻唑-4-基)乙基酯
108.(+/-)-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-4-基)乙基酯
109.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
110.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-甲基噻唑-4-基甲基酯
111.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-三氟甲基噻唑-4-基甲基酯
112.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-氯噻唑-4-基甲基酯
113.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基甲基酯
114.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基甲基酯
115.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
116.(+/-)-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-5-基)乙基酯
117.{2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
118.{2-[1-(7-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
119.(6’-(萘-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
120.[2-(6’-(萘-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
121.(6’-(萘-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
122.(6’-(萘-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
123.(6’-(喹啉-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
124.[2-(6’-(喹啉-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
125.(6’-(喹啉-6-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
126.[2-(6’-(喹啉-6-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
127.(6’-(异喹啉-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
128.[2-(6’-(异喹啉-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
129.(6’-(异喹啉-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
130.(6’-(异喹啉-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
131.2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸2-氨甲酰基噻唑-4-基甲基酯
132.2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸2-甲基氨甲酰基噻唑-4-基甲基酯
133.2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-氨甲酰基噻唑-2-基甲基酯
134.2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-甲基氨甲酰基噻唑-2-基甲基酯
所述化合物呈碱形式或与酸的加成盐形式。
通式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们可按对映异构体或非对映异构体形式存在。通式(I)化合物也可按顺式[Z]或反式[E]立体异构体形式存在。这些立体异构体、对映异构体和非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)是本发明一部分。
通式(I)化合物可按碱形式或与酸的加成盐形式存在。这类加成盐是本发明一部分。
这些盐可方便地用可药用酸来制备，尽管可用于例如纯化或分离通式(I)化合物的其它酸的盐也是本发明一部分。
在本发明上下文中，术语如下理解：
-其中t和z的值可为1至8的Ct-z是可具有t至z个碳原子的碳链；例如C1-3是可具有1至3个碳原子的碳链；
-烷基是饱和的直链或支链脂族基团；例如C1-6烷基表示具有1至6个碳原子的直链或支链碳链，更具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
-亚烷基是饱和的直链或支链二价烷基；例如C1-3亚烷基表示具有1至3个碳原子的直链或支链二价碳链，更具体为亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基；
-环烷基是环状烷基；例如C3-7环烷基表示具有3至7个碳原子的环状含碳基团，更具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
-烷氧基是具有饱和的直链或支链脂族链的-O-烷基；
-烷硫基是具有饱和的直链或支链脂族链的-S-烷基；
-卤代烷基是其中一个或多个氢原子被卤素原子代替的烷基；
-卤代烷氧基是其中一个或多个氢原子被卤素原子代替的烷氧基；
-卤代烷硫基是其中一个或多个氢原子被卤素原子代替的烷硫基；
-卤素原子是氟、氯、溴或碘；
-“(+/-)”表示呈外消旋混合物形式的化合物。
本发明化合物可通过各种方法来制备，这些方法在以下方案中说明。
因此，第一方法(方案1)包括使通式(II)胺(其中A、R1、R2、m和n如上述通式(I)中所定义)与通式(III)碳酸酯(其中Z表示氢原子或硝基且R3和R4如上述通式(I)中所定义)在碱如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂如甲苯或二氯乙烷中，在环境温度至溶剂回流温度反应。
得到通式(I)化合物的一种变体方法(方案1)包括使如上定义的通式(II)胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在碱如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至环境温度反应，得到通式(IV)氨基甲酸酯衍生物，其中A、R1、R2、m和n如上述通式(I)中所定义且Z表示氢原子或硝基。然后由此得到的通式(IV)氨基甲酸酯衍生物通过与通式HOCHR3R4(IIIa)醇作用而转化为通式(I)化合物，在式(IIIa)中R3和R4如上述通式(I)中所定义，所述反应在碱如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂如甲苯或二氯乙烷中，在环境温度至溶剂回流温度进行。
方案1
Figure BDA0000051640140000141
第二方法(方案2)包括在第一阶段使通式(IIa)胺(其中A、R2、m和n如上述通式(I)中所定义且PG表示保护基如Boc(叔丁基氧基羰基)、Cbz(苄基氧基羰基)、苄基或二苯甲基)与如上定义的通式(III)碳酸酯在以上就使通式(II)胺与通式(III)碳酸酯反应所述的条件下反应，然后进行脱保护反应，例如在盐酸(5N)在异丙醇或二噁烷中的溶液存在下进行脱保护反应，得到通式(Ia)中间体，其中A、R2、R3、R4、m和n如通式(I)中所定义。
得到通式(Ia)中间体的一种变体方法(方案2)包括使如上定义的通式(IIa)胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在碱如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至环境温度反应，得到通式(IVa)氨基甲酸酯衍生物，其中A、R2、m和n如上述通式(I)中所定义，PG如上定义且Z表示氢原子或硝基。然后由此得到的通式(IVa)氨基甲酸酯衍生物如下转化为通式(Ia)化合物：在碱如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂如甲苯或二氯乙烷中，在环境温度至溶剂回流温度，使通式(IVa)氨基甲酸酯衍生物与如上定义的通式HOCHR3R4(IIIa)醇作用，然后进行脱保护反应，例如在盐酸(5N)在异丙醇或二噁烷中的溶液存在下进行脱保护反应。
然后通式(I)化合物如下得到：使通式(Ia)化合物与通式(V)衍生物反应，其中R1如通式(I)中所定义且U1表示卤素原子或三氟甲磺酰基氧基(O-triflategroup)，所述反应使用芳族或杂芳族亲核取代反应条件，借助例如碱如三乙胺、二异丙基胺、吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶，在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中，在0℃至溶剂回流温度来进行。该转化也可使用Buchwald N-芳基化或N-杂芳基化条件，例如借助钯或铜催化剂来进行。
根据方案2，通式(I)化合物(其中R1表示具体取代有R6或R7的R5，R6为C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-3亚烷基且R7如上述通式(I)中所定义)也可如下制备：对通式(Ib)化合物进行由过渡金属例如钯(0)催化的偶联反应，其中A、R2、R3、R4、R5、m和n如通式(I)中所定义且U2表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基，U2处于需要引入R6或R7的位置(方案2)：
通过Suzuki反应，例如借助烷基硼酸、环烷基硼酸、芳基硼酸或杂芳基硼酸；或
通过Stille反应，例如使用芳基三烷基锡衍生物或杂芳基三烷基锡衍生物；或
通过Negishi反应，例如使用烷基卤化锌衍生物、环烷基卤化锌衍生物、芳基卤化锌衍生物或杂芳基卤化锌衍生物。
如上定义的通式(Ib)中间体如下预先得到：使如上定义的通式(Ia)胺与通式(Va)衍生物反应，其中R5、U1和U2如上所定义，所述反应使用芳族或杂芳族亲核取代反应或Buchwald N-芳基化或N-杂芳基化反应，例如借助钯或铜催化剂来进行。
得到通式(Ib)中间体的一种变体方法(方案2)包括在第一阶段使通式(IIb)胺(其中A、R5、R2、m和n如上述通式(I)中所定义且U2如上所定义)与如上定义的通式(III)碳酸酯在以上就使通式(II)胺与通式(III)碳酸酯反应所述的条件下反应，得到通式(Ib)中间体，其中A、R5、R2、R3、R4、m和n如通式(I)中所定义且U2如上所定义。
方案2
Figure BDA0000051640140000151
通式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(V)和(Va)化合物及其它反应物可商购得到或描述在文献中或可通过文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法来制备。
具体地，通式(III)碳酸酯可通过文献中描述的任何方法来制备，例如通过使通式HOCHR3R4(IIIa)醇与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯基酯反应，其中R3和R4如上述通式(I)中所定义，所述反应在碱如三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至环境温度进行。
下述实施例说明了本发明一些化合物的制备。这些实施例仅用于说明本发明而非限制本发明。元素分析、IR谱、NMR谱和/或LC-MS(液相色谱-质谱联用)证实所得化合物的结构和纯度。
m.p.(℃)表示单位为摄氏度的熔点。
实施例标题中括号内的数字对应于下表第一栏中的的那些数字。
IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)命名法用于命名下述实施例中的化合物。
实施例1(化合物30)
2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
Figure BDA0000051640140000161
1.1.2-(5’-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙醇
向高压釜中加入11g(46.43mmol)2，5-二溴吡啶、6g(46.43mmol)哌啶-4-基乙醇和6.74g(48.76mmol)碳酸钾在8ml DMSO中的溶液。然后将这些加入物在160℃加热20小时。回到环境温度后，将反应混合物吸收在乙酸乙酯和水中。分出水相，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。这得到11g产物，其呈油状物形式，所述油状物直接用于以下步骤。
1.2.2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙醇
在惰性气氛下加入3.6g(12.62mmol)步骤1.1.中制备的2-(5’-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙醇、3.53g(25.25mmol)4-氟苯基硼酸、5.23g(37.87mmol)碳酸钾和4.88g(15.15mmol)四丁基溴化铵在20ml水中的混悬液。然后加入0.142g(0.63mmol)Pd(OAc)2。接着将反应混合物加热回流24小时。回到环境温度后，盐通过用硅藻土过滤来分离，然后将滤液吸收在乙酸乙酯中；分出水相，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱来纯化，其中用乙酸乙酯和环己烷的50/50混合物洗脱。这得到1.6g产物，其呈白色粉末形式。m.p.(℃)＝118-120℃。
1.3.2-{2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基}异吲哚-1，3-二酮
将2g(6.66mmol)步骤1.2.中制备的2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙醇、2.096g(7.99mmol)三苯基膦和1.077g(7.32mmol)邻苯二甲酰亚胺在40ml四氢呋喃中的溶液冷却至约-2℃，在惰性气氛下与1.61g(7.99mmol)偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)在4ml四氢呋喃中的溶液逐滴混合，使反应混合物的温度保持在-2℃至0℃。在0℃继续搅拌1小时，然后在环境温度搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物吸收在二氯甲烷和水中。分出水相，然后用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，先后用盐酸水溶液(1N)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱来纯化，其中用乙酸乙酯和环己烷的20/80混合物洗脱。这得到2.1g所需产物，其呈白色粉末形式。m.p.(℃)＝180-182℃。
1.4.2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基胺
在环境温度将1.3g(3.03mmol)步骤1.3.中制备的2-{2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基}异吲哚-1，3-二酮在30ml乙醇中的溶液与0.485g(15.13mmol)一水合肼缓慢混合。然后将反应混合物加热回流3小时。回到环境温度后，过滤分出不溶物，将滤液减压浓缩。将残余物吸收在20ml乙醚中，在环境温度搅拌1小时。再次分出不溶物，将滤液减压浓缩。这得到0.70g所需产物，其呈白色粉末形式。m.p.(℃)＝88-94℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.3(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.35(m，2H)；7.05(d，1H)；7.1(d，1H)；6.65(d，1H)；4.25(宽二重峰，2H)；3.0-2.8(m，4H)；1.8(m，2H)；1.6-1.1(m，5H)。
1.5.2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
将0.3g(1.07mmol)步骤1.4.中制备的2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基胺、0.35g(1.18mmol)碳酸噻唑-4-基甲基酯·4-硝基苯基酯(WO2008/013834)和0.21g(1.61mmol)N，N-二异丙基乙胺在5ml 1，2-二氯乙烷中的溶液在70℃加热12小时。回到环境温度后，过滤分出不溶物，将滤液减压浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷和水中，分出水相，用二氯甲烷萃取3次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱来纯化，其中用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物洗脱。这得到0.3g纯产物，其呈白色粉末形式。LC-MS：M+H＝441。m.p.(℃)：130-132℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.1(s，1H)；8.45(s，1H)；7.85(d，1H)；7.7(m，4H)；7.3(m，2H)；6.95(d，1H)；5.15(s，2H)；4.30(宽二重峰，2H)；3.1(m，2H)；2.8(m，2H)；1.8(m，2H)；1.6(m，1H)；1.4(m，2H)；1.1(m，2H)。
实施例2(化合物28)
2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
按照实施例1(步骤1.4.)中描述的方法。始于0.3g(1.07mmol)实施例1(步骤1.3.)中描述的2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基胺和0.35g(1.18mmol)碳酸噻唑-2-基甲基酯·4-硝基苯基酯(EP486948A2)，进行硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)后，得到0.25g纯产物，其呈白色粉末形式。LC-MS：M+H＝441。m.p.(℃)：131-133℃。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：8.45(s，1H)；7.80(m，3H)；7.65(dd，2H)；7.45(m，1H)；7.25(dd，2H)；6.9(d，1H)；5.30(s，2H)；4.30(宽二重峰，2H)；3.1(m，2H)；2.8(m，2H)；1.75(m，2H)；1.6(m，1H)；1.4(m，2H)；1.1(m，2H)。
实施例3(化合物33)
2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
Figure BDA0000051640140000191
按照实施例1(步骤1.4.)中描述的方法。始于0.16g(0.53mmol)实施例1(步骤1.3.)中描述的2-[5’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基胺和0.22g(0.8mmol)碳酸噻唑-5-基甲基酯·4-硝基苯基酯，进行硅胶色谱(用乙酸乙酯和环己烷的40/60混合物洗脱)后，得到0.180g纯产物，其呈白色粉末形式。LC-MS：M+H＝441。m.p.(℃)：100-102℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.1(s，1H)；8.4(宽单峰，1H)；7.9(s，1H)；7.8(dd，1H)；7.60(dd，2H)；7.20(m，3H)；6.90(d，1H)；5.2(s，2H)；4.30(宽二重峰，2H)；3(m，2H)；2.75(m，2H)；1.8-1.1(m，7H)。
实施例4(化合物50)
(+/-)-2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙基酯
Figure BDA0000051640140000192
4.1.2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙醇
在惰性气氛下加入3.6g(12.62mmol)2-(6’-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙醇(WO2004/099176)、3.53g(25.25mmol)4-氟苯基硼酸、5.23g(37.87mmol)碳酸钾和4.88g(15.15mmol)四丁基溴化铵在20ml水中的混悬液。然后加入0.142g(0.63mmol)Pd(OAc)2。接着将反应混合物加热回流24小时。回到环境温度后，盐通过用硅藻土过滤来分离，然后将滤液吸收在乙酸乙酯中；分出水相，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱来纯化，其中用二氯甲烷和甲醇的99/1混合物洗脱。这得到3.6g产物，其呈白色粉末形式。m.p.(℃)＝96-100℃。
4.2.2-{2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基}异吲哚-1，3-二酮
按照实施例1(步骤1.2.)中描述的方法。始于2g(6.66mmol)步骤4.1.中制备的2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙醇、2.096g(7.99mmol)三苯基膦、1.077g(7.32mmol)邻苯二甲酰亚胺和1.61g(7.99mmol)偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，进行硅胶色谱(用乙酸乙酯和环己烷的15/85混合物洗脱)后，得到1.4g纯产物，其呈白色粉末形式。m.p.(℃)＝112-114℃。
4.3.2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基胺
按照实施例1(步骤1.3.)中描述的方法。始于1.3g(3.03mmol)步骤4.2.中制备的2-{2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基}异吲哚-1，3-二酮和0.485g(15.13mmol)一水合肼，得到0.8g产物，其呈无色液体形式，所述液体直接用于以下步骤。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.2(d，1H)；8.15(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.35(宽三重峰，2H)；7.2(d，1H)；6.75(d，1H)；4.75(宽二重峰，2H)；3.2-3.0(m，4H)；2.15(m，2H)；1.8-1.3(m，5H)。
4.4.2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯基酯
将5g(16.7mmol)步骤4.3.中制备的2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基胺、4.32g(33.40mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.10g(0.84mmol)N，N-二甲基氨基吡啶在80ml二氯甲烷中的溶液冷却至约0℃，分小份与3.7g(18.37mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯混合。在0℃继续搅拌1小时，然后在环境温度搅拌2小时。向反应混合物中加入水，分出水相，用二氯甲烷萃取多次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。进行硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)，得到4.6g纯产物，其呈白色粉末形式。m.p.(℃)：138-142℃。
4.5.2，2，2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙醇
在约0℃(冰浴)将2g(17.68mmol)噻唑-2-甲醛和0.88ml(0.88mmol)1M四丁基氟化铵的THF溶液在88ml THF中的溶液缓慢与2.7g(19.44mmol)三氟甲基三甲基甲硅烷(TMS-CF3)混合。在环境温度继续搅拌2小时。将反应混合物与25ml 1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。分出水相，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相先后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱来纯化，其中用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱。这得到2.33g产物，其呈米色固体形式。m.p.(℃)：90-92℃。
4.6.(+/-)-2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙基酯
将0.465g(1mmol)步骤4.4.中制备的2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯基酯、0.19g(1.5mmol)N，N-二异丙基乙胺、0.006g(0.05mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.20g(1.1mmol)步骤4.5.中得到的2，2，2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙醇在5ml 1，2-二氯乙烷中的溶液在80℃加热2小时。回到环境温度后，过滤分出不溶物，将滤液减压浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷和水中，分出水相，用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相先后用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱来纯化，其中用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱。这得到0.23g纯产物，其呈白色粉末形式。LC-MS：M+H＝509。m.p.(℃)：121-123℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.1(m，3H)；7.95(m，2H)；7.6(t，1H)；7.3(t，2H)；7.20(d，1H)；6.80(d，1H)；6.60(m，1H)；4.40(宽二重峰，2H)；3.1(m，2H)；2.8(m，2H)；1.75(宽二重峰，2H)；1.55(m，1H)；1.4(m，2H)；1.1(m，2H)。
实施例5(化合物52)
(+/-)-2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-4-基)乙基酯
Figure BDA0000051640140000211
5.1.2，2，2-三氟-1-(噻唑-4-基)乙醇
按照实施例4(步骤4.5.)中描述的方法。始于1g(8.84mmol)噻唑-4-甲醛、0.10ml(0.10mmol)1M四丁基氟化铵的THF溶液和1.38g(9.72mmol)三氟甲基三甲基甲硅烷(TMS-CF3)，进行硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)后，得到0.54g纯产物，其呈无色油状物形式。
5.2.(+/-)-2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-4-基)乙基酯
按照实施例4(步骤4.6.)中描述的方法。始于0.183g(1mmol)实施例4(步骤4.4.)中描述的2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯基酯、0.19g(1.5mmol)N，N-二异丙基乙胺、0.006g(0.05mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.51g(1.1mmol)步骤5.1.中得到的2，2，2-三氟-1-(噻唑-4-基)乙醇，进行硅胶色谱(用乙酸乙酯和环己烷的40/60混合物洗脱)后，从乙醚和己烷的混合物中重结晶，得到0.240g纯产物，其呈白色粉末形式。LC-MS：M+H＝509。m.p.(℃)：79-83℃。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：9.2(s，1H)；8.1(dd，2H)；8(s，1H)；7.85(宽三重峰，1H)；7.6(dd，1H)；7.35(t，2H)；7.15(d，1H)；6.80(d，1H)；6.45(m，1H)；4.40(宽二重峰，2H)；3.15(m，2H)；2.8(m，2H)；1.75(宽二重峰，2H)；1.55(m，1H)；1.4(m，2H)；1.1(m，2H)。
实施例6(化合物55)
(+/-)-2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-5-基)乙基酯
6.1.2，2，2-三氟-1-(噻唑-5-基)乙醇
按照实施例4(步骤4.5.)中描述的方法。始于2g(17.68mmol)噻唑-5-甲醛、0.88ml(0.88mmol)1M四丁基氟化铵的THF溶液和2.765g(19.44mmol)三氟甲基三甲基甲硅烷(TMS-CF3)，进行硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)后，得到2.23g纯产物，其呈无色油状物形式。
6.2.(+/-)-2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-5-基)乙基酯
按照实施例4(步骤4.6.)中描述的方法。始于0.464g(1mmol)实施例4(步骤4.4.)中描述的2-[6’-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯基酯、0.19g(1.5mmol)N，N-二异丙基乙胺、0.006g(0.05mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.201g(1.1mmol)步骤6.1.中得到的2，2，2-三氟-1-(噻唑-5-基)乙醇，进行硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)后，得到0.240g纯产物，其呈胶状物形式。LC-MS：M+H＝509。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：9.3(s，1H)；8.2(s，1H)；8.1(dd，2H)；7.85(宽三重峰，1H)；7.6(dd，1H)；7.25(dd，2H)；7.15(d，1H)；6.90(m，1H)；6.80(d，1H)；4.40(宽二重峰，2H)；3.15(m，2H)；2.8(m，2H)；1.75(宽二重峰，2H)；1.55(m，1H)；1.4(m，2H)；1.1(m，2H)。
实施例7(化合物106)
(+/-)-2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙基酯
Figure BDA0000051640140000231
7.1.甲磺酸2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基酯
将4g(13.76mmol)2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙醇(WO2004/099176)、3.55g(27.51mmol)二异丙基乙基胺和0.84g(6.88mmol)N，N-二甲基氨基吡啶在30ml二氯甲烷中的溶液冷却至约0℃，在惰性气氛下与2.36g(20.63mmol)甲磺酰氯在3ml二氯甲烷中的溶液逐滴混合。在0℃继续搅拌2小时，然后在环境温度搅拌1小时。向反应混合物中加入水，分出水相，用二氯甲烷萃取多次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。这得到5.1g产物，其呈油状物形式，所述油状物直接用于以下步骤。
7.2.2-[4-(2-叠氮基乙基)哌啶-1-基]-6-氯喹啉
在惰性气氛下将5g(13.55mmol)步骤7.1.中制备的甲磺酸2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基酯和1.76g(27.11mmol)叠氮化钠在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加热回流4小时。回到环境温度后，将反应混合物减压浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷和水中，分出水相，用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到3.8g产物，其呈油状物形式，所述油状物直接用于以下步骤。
7.3.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基胺
在环境温度将3.5g(11.08mmol)步骤7.2.中得到的2-[4-(2-叠氮基乙基)哌啶-1-基]-6-氯喹啉在100ml THF/水(1/1)中的溶液分小份与4.36g(16.62mmol)三苯基膦混合。在环境温度搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩。加入乙酸乙酯，分出水相，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。进行硅胶色谱(用二氯甲烷/甲醇/28％氨水的90/10/1混合物洗脱)，得到1.77g纯产物，其呈油状物形式，所述油状物在环境温度结晶。m.p.(℃)：68-70℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.7(d，1H)；7.5(m，2H)；7.35(m，1H)；6.95(d，1H)；4.45(宽二重峰，2H)；2.9(宽的三组二重峰，2H)；2.7(t，2H)；1.7(m，2H)；1.6-1.1(m，5H)。
7.4.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯基酯
按照实施例4(步骤4.4.)中描述的方法。始于5g(17.25mmol)步骤7.3.中制备的2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基胺、3.825g(18.98mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯、4.46g(34.51mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.105g(0.86mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，在二异丙基醚和己烷的混合物中研磨后，得到7.8g纯产物，其呈白色粉末形式。m.p.(℃)：80-84℃。
7.5.(+/-)-2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙基酯
按照实施例4(步骤4.6.)中描述的方法。始于0.455g(1mmol)步骤7.4.中得到的2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯基酯、0.19g(1.5mmol)N，N-二异丙基乙胺、0.006g(0.05mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.201g(1.1mmol)实施例5(步骤5.5.)中描述的2，2，2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙醇，进行硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)后，从乙醚和己烷的混合物中重结晶，得到0.3g纯产物，其呈白色粉末形式。LC-MS：M+H＝499。m.p.(℃)：114-116℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.1(t，1H)；8(m，2H)；7.8(s，1H)；7.5(m，3H)；7.30(d，1H)；6.60(m，1H)；4.55(宽二重峰，2H)；3.15(m，2H)；2.9(m，2H)；1.8(宽二重峰，2H)；1.55(m，1H)；1.4(m，2H)；1.1(m，2H)。
实施例8(化合物38)
2-[5’-(4-乙氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
Figure BDA0000051640140000241
8.1.2-(5’-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯向高压釜中加入10.37g(43.80mmol)2，5-二溴吡啶、10g(43.80mmol)2-(哌啶-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯和6.05g(43.8mmol)碳酸钾。然后将这些初始加入物在130℃加热12小时。回到环境温度后，将反应混合物吸收在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液中。分出水相，用氯仿萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。进行硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物洗脱)，得到6.9g纯产物，其呈白色粉末形式。m.p.(℃)：108-110℃
8.2.2-(5’-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙基胺
6.9g(17.95mmol)步骤8.1.中得到的2-(5’-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯在100ml二氯甲烷中的溶液通过冰/水浴来冷却，与20.47g(179.54mmol)三氟乙酸缓慢混合。在环境温度继续搅拌2小时。将反应混合物倒入冰-水和28％氨水的混合物中。对混合物进行倾析，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。这得到4.9g产物，其呈油状物形式，所述油状物直接用于以下步骤。
8.3.2-(5’-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
按照实施例1(步骤1.4.)中描述的方法。始于4.3g(15.13mmol)步骤8.2.中得到的2-(5’-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙基胺、4.66g(16.64mmol)碳酸噻唑-2-基甲基酯·4-硝基苯基酯(EP486948A2)、2.93g(22.70mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.09g(0.76mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，进行硅胶色谱(用乙酸乙酯和环己烷的20/80混合物洗脱)后，得到2.6g纯产物，其呈白色粉末形式。
8.4.2-[5’-(4-乙氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
在惰性气氛下加入0.425g(1mmol)步骤8.3.中得到的2-(5’-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯、0.2g(1.2mmol)4-乙氧基苯基硼酸和0.977g(3mmol)碳酸铯在四氢呋喃和水的9/1混合物(5ml)中的混悬液。然后加入0.082g(0.1mmol)PdCl2dppf·CH2Cl2。接着将混合物在约75℃加热12小时。回到环境温度后，盐通过用硅藻土过滤来分离，然后将滤液吸收在乙酸乙酯和水中；分出水相，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱来纯化，其中用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱。然后将所得固体在异丙醇中重结晶。这得到0.39g产物，其呈白色粉末形式。LC-MS：M+H＝467。m.p.(℃)：157-159℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(s，1H)；7.85(d，1H)；7.75(m，2H)；7.55(d，2H)；7.45(t，1H)；7(d，2H)；6.9(d，1H)；5.30(s，2H)；4.30(宽二重峰，2H)；4.1(q，2H)；3.1(m，2H)；2.8(t，2H)；1.8(d，2H)；1.7(m，1H)；1.4(m，2H)；1.3(t，3H)；1.1(m，2H)。
实施例9(化合物117)
2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
Figure BDA0000051640140000261
9.1.4-[2-(4-硝基苯氧基羰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照实施例1(步骤1.4.)中描述的方法。始于5g(21.90mmol)4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、4.63g(23mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯、5.66g(43.80mmol)二异丙基乙基胺和0.134g(1.09mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，得到8.6g产物，其呈油状物形式，所述油状物直接用于以下步骤。
9.2.4-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照实施例4(步骤4.6.)中描述的方法。始于8.6g(21.86mmol)步骤9.1.中得到的4-[2-(4-硝基苯氧基羰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、2.77g(24.04mmol)噻唑-2-基甲醇、5.65g(43.72mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.134g(1.09mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，得到3.6g产物，其呈油状物形式，所述油状物直接用于以下步骤。
9.3.2-(哌啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯盐酸盐
3.6g(9.74mmol)步骤9.2.中得到的4-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在97ml乙醚中的溶液用冰/水浴冷却，与40ml(160mmol)4N盐酸在二噁烷中的溶液缓慢混合。在环境温度继续搅拌12小时。减压蒸发，得到2.4g产物，其呈盐酸盐形式，所述盐酸盐直接用于以下步骤。
9.4.2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
向密封管中加入0.09g(0.39mmol)2-溴-6-氟喹啉、0.1g(0.33mmol)步骤9.3.中得到的2-(哌啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯盐酸盐和0.2ml(1.14mol)N，N-二异丙基乙胺。然后将系统在100℃加热12小时。回到环境温度后，将反应混合物吸收在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液中。分出水相，用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。进行硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物洗脱)，得到0.039g纯产物，其呈白色粉末形式。LC-MS：M+H＝415。m.p.(℃)：100-102℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.1(s，1H)；8(d，1H)；7.9(s，1H)；7.7(m，1H)；7.60(dd，1H)；7.5(m，1H)；7.30(m，2H)；5.3(s，2H)；4.50(宽二重峰，2H)；3.10(m，2H)；2.85(t，2H)；1.9(宽二重峰，2H)；1.60(m，1H)；1.4(m，2H)；1.1(m，2H)。
下表1说明了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。在该表中：
-在栏“碱或盐”中，“碱”表示呈游离碱形式的化合物，“CF3COOH”表示呈三氟乙酸盐形式的化合物，“HCl”表示呈盐酸盐形式的化合物；
-在栏“A”中，“1”对应于-CH2-，“2”对应于-CH2-CH2-；
-所有包含不对称碳的化合物都呈外消旋混合物形式。
表1
Figure BDA0000051640140000271
Figure BDA0000051640140000272
Figure BDA0000051640140000281
Figure BDA0000051640140000301
Figure BDA0000051640140000331
LC-MS方法(M+H)：
乙腈+0.5％三氟乙酸/H2O+0.05％三氟乙酸
柱：Waters Xbridge C18 4或YMC Jsphere 33*2
流速：1ml/min
对本发明化合物进行药理学试验以证实它们对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶(Fatty Acid Amide Hydrolase))的抑制作用。
所述抑制活性在放射酶学测定中得以证实，所述测定基于对FAAH水解anandamide[1-3H乙醇胺]的产物进行测量(Life Sciences(1995)，56，1999-2005和Journal of Biochemical and Biophysical Methods(2004)，60(2)，171-177)。因此，取出小鼠脑部(除去小脑)，贮存在-80℃。通过使用装置在反应缓冲液(10mM Tris-HCl(pH＝8)、150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中均化组织来即时制备膜均浆。酶反应在96孔Multiscreen滤板中以70μl最终体积进行。补充有无脂肪酸牛血清白蛋白(BSA，1mg/ml)的反应缓冲液用于酶反应及对化合物和anandamide[1-3H乙醇胺]的稀释。向各孔中先后加入含有BSA的反应缓冲液(43μl/孔)、以不同浓度稀释的测试化合物(7μl/孔，含有1％DMSO)和膜制品(10μl/孔或200μg组织/测定)。将化合物与酶在25℃预孵育20分钟后，反应通过加入用冷的anandamide稀释的anandamide[1-3H乙醇胺](比活性为15-20Ci/mmol)(10μl/孔，最终浓度为10μM，0.01μCi/测定)来启动。在25℃孵育20分钟后，酶反应通过加入在1.5M NaCl和0.5M HCl缓冲液中制备的5M活性炭溶液(50μl/孔)来终止。将混合物搅拌10分钟，然后含有乙醇胺[1-3H]的水相通过真空过滤来回收并通过液体闪烁来计数。在这些条件下，本发明大多数活性化合物的IC50值(将FAAH对照酶活性抑制50％的浓度)为0.001至1μM；例如化合物28和30的IC50值分别为0.003和0.007μM。
因此，可看出本发明化合物对FAAH酶具有抑制活性。
本发明化合物的体内活性在镇痛试验中来评价。
因此，将PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，在含有5％乙醇的0.9％氯化钠溶液中)腹膜内(i.p.)给药于重25至30g的雄性OF1小鼠，这引起腹部抽搐(abdominalstretch)，在注射后5至15分钟平均扭动或收缩30次。在给药PBQ前60分钟或120分钟，口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给药测试化合物在0.5％Tween 80中的混悬液。在这些条件下，本发明大多数强效化合物在1至30mg/kg的剂量范围内使由PBQ诱导的抽搐次数减少35％至80％。例如，在120分钟以30mg/kg的剂量口服的上表中的化合物28和30分别使由PBQ诱导的抽搐次数减少33％和80％。
酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)催化各种脂肪酸的内源性酰胺和酯衍生物(如N-花生四烯酰基乙醇胺(anandamide)、N-棕榈酰基乙醇胺、N-油酰基乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰基甘油)的水解。这些衍生物尤其通过与大麻素和香草素受体相互作用而发挥各种药理学活性。本发明化合物阻断该降解途径并提高这些内源性物质的组织水平。它们可用于预防和治疗涉及内源性大麻素和/或通过FAAH酶代谢的任何其它底物的病理。例如，可提及以下疾病和病症：
疼痛[特别是神经类急性或慢性疼痛(acute or chronic pain)]：偏头痛；神经性疼痛，包括与疱疹病毒和与糖尿病和与化疗相关的形式；与炎性疾病相关的急性或慢性疼痛，所述炎性疾病为关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩病、肠易激综合征；急性或慢性外周性疼痛；头晕(dizziness)、呕吐(vomiting)、恶心(nausea)，特别是化疗后的头晕、呕吐、恶心；进食障碍(eating disorder)，特别是各类厌食症和恶病质；神经和精神病理(neurological and psychiatric pathology)：震颤、运动障碍、张力失常、痉挛、强迫症、图雷特综合征、任何类型和起因的所有形式的抑郁症和焦虑症、情感障碍、精神病；急性或慢性神经变性疾病(acute or chronicneurodegenerative disease)：帕金森病、阿尔茨海默病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈症、与脑缺血相关及与颅和髓创伤相关的损伤；癫痫症(epilepsy)；睡眠障碍(sleep disorder)，包括睡眠呼吸暂停；心血管疾病(cardiovascular disease)，特别是高血压、心律不齐、动脉硬化、心脏病发作、心脏缺血；肾脏缺血(renalischaemia)；癌症(cancer)：良性皮肤肿瘤、乳头状瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(成胶质细胞瘤、髓上皮瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎源性肿瘤、星形细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经丛肿瘤、神经上皮瘤、骺软骨肿瘤、成室管膜细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑素瘤、神经鞘瘤)；免疫系统障碍(disorder of the immunesystem)，特别是自身免疫性疾病：牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病或胶原病、斯耶格伦综合征、强直性脊椎关节炎、未分化脊椎关节炎、贝切特病、溶血性自身免疫性贫血、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、淀粉样变性、移植物排斥、影响浆细胞系的疾病；变应性疾病(allergic disease)：速发型和迟发型超敏反应、变应性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎；寄生虫性、病毒性或细菌性感染性疾病(infectious parasitic，viral or bacterial diseases)：AIDS、脑膜炎；炎性疾病(inflammatory disease)，特别是关节疾病：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩病、肠易激综合征；骨质疏松症(osteoporosis)；眼部病症(ocular condition)：眼高压、青光眼；肺部病症(pulmonary condition)：呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞、肺气肿；胃肠疾病(gastrointestinal disease)：肠易激综合征、肠炎、溃疡、腹泻；尿失禁(urinary incontinence)和膀胱炎症。
呈碱形式、与酸的加成盐形式、水合物形式或可药用溶剂化物形式的本发明化合物在制备用于治疗上述病理的药品中的用途是本发明一个完整部分。
本发明还提供药品，其包含式(I)化合物或式(I)化合物与酸的加成盐或式(I)化合物的水合物或式(I)化合物的可药用溶剂化物。这些药品用于治疗，特别是用于治疗上述病理。
根据本发明另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的本发明化合物或所述化合物与酸的加成盐、所述化合物的水合物或所述化合物的可药用溶剂化物和任选的一种或多种可药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和所需给药模式而选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。
在用于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药、局部给药、鞘内给药、鼻内给药、经皮给药、肺部给药、眼部给药或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性成分或其与酸的加成盐、其溶剂化物或其水合物，当合适时，可按单位剂量给药形式(与常规药物赋形剂的混合物)来给药于动物和人类以预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单位剂量给药形式包括口服给药形式(如片剂、软明胶胶囊剂或硬明胶胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、咀嚼胶状剂和口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、含服给药形式、气管内给药形式、眼内给药形式、鼻内给药形式、吸入给药形式、皮下给药形式、肌内给药形式、静脉内给药形式、直肠给药形式和阴道内给药形式。就局部给药而言，本发明化合物可用在乳膏剂、软膏剂或洗剂中。
例如，呈片剂形式的本发明化合物的单位剂量给药形式可包含以下组分：
Figure BDA0000051640140000361
基于药物形式，所述单位剂量形式含有的剂量使每日给药的活性成份为0.01-20mg/kg体重。
在具体情况下，较高或较低的剂量可能是合适的；这样的剂量也在本发明范围内。按照常规实践，适于每位患者的剂量由医生根据给药模式、所述患者的体重和应答来确定。
根据本发明另一个方面，本发明还提供治疗上述病理的方法，所述方法包括给药有效剂量的本发明化合物、所述化合物与可药用酸的加成盐、所述化合物的溶剂化物或所述化合物的水合物。

Claims (8)

1.式(I)化合物，其呈碱形式或与酸的加成盐形式：
其中
R2表示氢原子；
n表示整数1或2且m表示整数2；
A表示C1-8亚烷基；
R1表示任选取代有一个或多个R6和/或R7的R5；
R5表示吡啶基或喹啉基；
R6表示卤素原子、氰基、-CH2CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基-O-、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-CONR8R9、-SO2R8或-SO2NR8R9；
R7表示选自以下的基团：噻吩基、异噁唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、喹啉基或异喹啉基，一个或多个R7任选取代有一个或多个彼此相同或不同的R6；
R3表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R4表示噻唑基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CONR8R9和吡啶基；
R8和R9彼此独立表示氢原子或C1-6烷基；
或R8和R9与它们所连接的一个或多个原子一起形成选自吡咯烷环、哌啶环和吗啉环的环。
2.权利要求1的式(I)化合物，其选自：
6’-[噻吩-3-基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[(6’-(噻吩-3-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
6’-[(4-甲基噻吩-3-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[6’-(4-甲基噻吩-3-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[6’-(5-氰基噻吩-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[6’-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
6’-[2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[6’-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[6’-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
2-[6’-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[5’-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[5’-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[6’-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
6’-[(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[6’-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[5’-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
6’-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[6’-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(4’’-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’;6’,3’’]三联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-(4’’-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’;6’,3’’]三联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-(5’’-氟-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’;6’,3’’]三联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
2-(5’’-氟-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’;6’,3’’]三联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-(5’’-氟-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’;5’,3’’]三联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-(6’’-乙氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’;6’,3’’]三联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(6’-(嘧啶-5-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基)}甲基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基])乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
(+/-)-{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙基酯
{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(噻唑-4-基)乙基酯
{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-甲基噻唑-4-基甲基酯
{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
(+/-)-{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(噻唑-5-基)乙基酯
{2-[5’-(4-氯苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
{2-[5’-(4-氰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
{2-[5’-(4-氰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
{2-[5’-(4-乙氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
{2-[5’-(4-乙氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[5’-(4-乙氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
{2-[5’-(3-氰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
{2-[5’-(3-氯苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
{2-[5’-(3-氨甲酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[5’-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
[6’-(3-三氟甲基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-三氟甲基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(4-氯苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-氯苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
(+/-)-{2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙基酯
{2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-{2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(噻唑-4-基)乙基酯
{2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-甲基噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
(+/-)-{2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(噻唑-5-基)乙基酯
[6’-(4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3-乙酰基氨基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-乙酰基氨基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3-氯苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-氯苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(6’-间甲苯基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[2-(6’-邻甲苯基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(2-氯苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3,5-二氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3,5-二氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(2,4-二甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(4-异丙基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-异丙基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3-异丙基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-异丙基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(4-环己基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-环己基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3-二甲基氨甲酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-二甲基氨甲酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-氨磺酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(4-氨甲酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-氨甲酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3-氨甲酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-氨甲酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3-乙基氨甲酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-乙基氨甲酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3-丙基氨甲酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-甲磺酰基氨基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-{4-[(噻唑-4-基甲氧基羰基氨基)甲基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-6’-基}苯基氨基甲酸甲酯
4-{4-[2-(噻唑-4-基甲氧基羰基氨基)乙基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-6’-基}苯基氨基甲酸甲酯
{2-[6’-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(2-(吗啉-4-基)苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(2-(吗啉-4-基)苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-乙氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-环丙基甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3-环丙基甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-环丙基甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(4-氰基甲基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3-氰基甲基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{6’-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(2-{6’-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基})乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(4-乙酰基氨基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(4-乙酰基氨基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-甲磺酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[6’-(3-乙磺酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[6’-(3-乙磺酰基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-2-基甲基酯
{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸4-三氟甲基噻唑-2-基甲基酯
(+/-)-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(噻唑-2-基)乙基酯
(+/-)-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸1-(噻唑-4-基)乙基酯
(+/-)-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(噻唑-4-基)乙基酯
{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-甲基噻唑-4-基甲基酯
{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-三氟甲基噻唑-4-基甲基酯
{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-氯噻唑-4-基甲基酯
{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基甲基酯
{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基甲基酯
{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
(+/-)-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(噻唑-5-基)乙基酯
{2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
{2-[1-(7-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]}乙基氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯
(6’-(萘-1-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[2-(6’-(萘-1-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(6’-(萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(6’-(萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(6’-(喹啉-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[2-(6’-(喹啉-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(6’-(喹啉-6-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[2-(6’-(喹啉-6-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(6’-(异喹啉-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
[2-(6’-(异喹啉-4-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)]乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(6’-(异喹啉-5-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)甲基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
(6’-(异喹啉-5-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸2-氨甲酰基噻唑-4-基甲基酯
2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸2-甲基氨甲酰基噻唑-4-基甲基酯
2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-氨甲酰基噻唑-2-基甲基酯
2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-甲基氨甲酰基噻唑-2-基甲基酯
所述化合物呈碱形式或与酸的加成盐形式。
3.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
使通式(II)胺与通式(III)碳酸酯反应，
通式(II)胺为：
Figure FDA0000362553800000101
其中A、R1、R2、m和n如权利要求1的通式(I)中所定义，
通式(III)碳酸酯为：
其中Z表示氢原子或硝基且R3和R4如权利要求1的通式(I)中所定义，
所述反应在碱存在下，在溶剂中，在环境温度至溶剂回流温度进行。
4.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
使通式(II)胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在碱存在下，在溶剂中，在0℃至环境温度反应，得到通式(IV)氨基甲酸酯衍生物，
通式(II)胺为：
Figure FDA0000362553800000103
其中A、R1、R2、m和n如权利要求1的通式(I)中所定义，
通式(IV)氨基甲酸酯衍生物为：
Figure FDA0000362553800000111
其中A、R1、R2、m和n如权利要求1的通式(I)中所定义且Z表示氢原子或硝基；
然后在碱存在下，在溶剂中，在环境温度至溶剂回流温度，由此得到的通式(IV)氨基甲酸酯衍生物通过与通式HOCHR3R4(IIIa)醇作用而转化为通式(I)化合物，在通式HOCHR3R4(IIIa)中R3和R4如权利要求1的通式(I)中所定义。
5.权利要求1至2中任一项的式(I)化合物，其呈碱形式或与可药用酸的加成盐形式，其用作药品。
6.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至2中任一项的式(I)化合物及任选的一种或多种可药用赋形剂，所述化合物呈碱形式或与可药用酸的加成盐形式。
7.权利要求1至2中任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗涉及内源性大麻素和/或通过酶FAAH代谢的任何其它物质的病理的药品中的用途，所述化合物呈碱形式或与可药用酸的加成盐形式。
8.权利要求1至2中任一项的式(I)化合物在制备药品中的用途，所述化合物呈碱形式或与可药用酸的加成盐形式，所述药品用于预防或治疗以下疾病：急性或慢性疼痛、头晕、呕吐、恶心、进食障碍、急性或慢性神经变性疾病、癫痫症、睡眠障碍、心血管疾病、肾脏缺血、癌症、免疫系统障碍、变应性疾病、寄生虫性、病毒性或细菌性感染性疾病、炎性疾病、骨质疏松症、眼部病症、肺部病症、胃肠疾病或尿失禁。
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