KR19990072123A - 고나도트로핀분비호르몬의길항제및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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마크 굴렛
월라스 티. 애쉬톤
린 츄
마이클 에이치. 피셔
매튜 제이. 와이브랫
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폴락 돈나 엘.
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

GnRH의 길항제로서 유용하고, 또한 길항제로서 남성 및 여성의 각종 성 호르몬 관련 질환 및 기타 질환의 치료에 유용한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기술되어 있다.
화학식 Ⅰ

Description

고나도트로핀 분비 호르몬의 길항제
발명의 배경
황체 형성 호르몬 분비 호르몬(LHRH)으로서 지칭되기도 하는 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH)은 인간 생식에서 핵심적인 역할을 하는 데카펩티드(decapeptide)이다. 상기 호르몬은 시상하부(視床下部)로부터 분비되어 뇌하수체 선에 작용하여 황체 형성 호르몬(LH) 및 난포 자극 호르몬(FSH)의 생합성 및 분비를 자극한다. 뇌하수체 선에서 분비되는 LH는 자웅 양성에 대해 성스테로이드 생성을 조절하는데 1차적으로 관여하는 반면, FSH는 남성의 정자 형성 및 여성의 난포 발육을 조절한다.
GnRH 효능제 및 길항제는 LH/FSH 분비의 억제가 요구되는 특정 질환을 치료하는데 효과적임이 입증되었다. 특히, GnRH계 치료법은 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 다낭난소 질환, 춘정숙발증(春情夙發症) 및 각종 생식선 스테로이드로 인한 종양, 특히 전립선암, 유방암 및 난소암을 치료하는데 효과적임이 입증되었다. GnRH 효능제 및 길항제는 또한 수정 기술을 조력하는데 다양하게 이용되며, 남성 및 여성 모두에게 강력한 임신조절제로서 연구되어 왔다. 또한, 이들은 뇌하수체 고나도트로핀선종, 수면질식 등의 수면 장애, 신경성 장 증후군, 월경전기 증후군, 양성 전립선 비대, 조모증의 치료에 있어서, 성장 호르몬 결핍 아동의 성장 호르몬 치료용 보조제로서 및 낭창의 쥐 모델에서 유용할 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 칼슘 장애, 인산염 장애 및 골 대사 장애를 치료 및 예방하기 위하여, 특히 GnRH 길항제로 치료하는 동안의 골 손실을 예방하기 위하여 비스포스포네이트(비스포스폰산) 및 기타 제제, 예를 들면 성장 호르몬 분비 촉진제(예: MK-0677)와 혼합하여 사용하거나, GnRH 길항제에 의한 치료중의 골 손실 또는 성기능부전증, 예를 들면 일과성 열감(hot flashes)의 예방 및 치료를 위하여 에스트로겐, 프로게스테론, 안티에스트로겐, 안티프로게스토겐 및/또는 안드로겐과 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 5α-리덕타제 2 억제제, 예를 들면 피나테라이드 또는 에피스테라이드, 5α-리덕타제 1 억제제, 예를 들면 4,7β-디메틸-4-아자-5α-콜레스탄-3-온, 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-클로로페녹시)-5α-안드로스탄 및 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(페녹시)-5α-안드로스탄[참조: WO 93/23420 및 WO 95/11254], 5α-리덕타제 1 및 5α-리덕타제의 이중 억제제, 예를 들면 3-옥소-4-아자-17β-(2,5-트리플루오로메틸페닐-카바모일)-5α-안드로스탄[참조: WO 95/07927], 안티안드로겐(예: 플루타미드, 카소덱스 및 시프로테론 아세테이트) 및 알파-1 차단제(예: 프라조신, 테라조신, 독사조신, 탐술로신 및 알푸조신)와 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 성장 호르몬, 성장 호르몬 분비 호르몬 또는 성장 호르몬 분비 촉진제와 혼합하여 사용하여 성장 호르몬 결핍 아동의 춘정기를 지연시키고, 이로써 골단이 융합되고 춘정기에서 성장이 멈추기 전에 아동이 지속적으로 신장할 수 있도록 해준다.
현재의 GnRH 길항제는 GnRH형 데카펩티드로서, 이는 무시할 수 있을 정도의 경구 활성 때문에, 일반적으로 정맥내 또는 피하 투여된다. 이들은 통상적으로 1, 2, 3, 6 및 10 위치에서 아미노산 치환체를 갖는다.
비 펩티드 GnRH 길항제는 경구 투여할 수 있는 이점을 제공한다. 비-펩티드 GnRH 길항제는 하기 문헌에 기재되어 있다[참조: 유럽 특허원 제0 219 292호, De, B. et al., J. Med. Chem., 32, 2036-2038(1989), WO 95/28405, WO 95/29900 및 EP 0679642; Takeda Chemical Industries, Ltd.].
당업계에서 공지된 치환된 인돌에는 하기의 특허 및 특허 원에 기술된 것들이 포함된다. 미국 특허 제5,030,640호에는 강력한 β-효능제인 알파-헤테로사이클릭 에탄올 아미노알킬 인돌이 기술되어 있다. 미국 특허 제4,544,663호에는 남성용 피임제로서 유용한 것으로 주장되고 있는 인돌 아민 유도체가 기술되어 있다. WO 90/05721에는 당뇨병 치료제, 비만증 치료제 및 동맥 경화증 치료제로서 유용한 알파-아미노-인돌-3-아세트산이 기술되어 있다. 프랑스 특허 제2,181,559호에는 진정, 신경이완, 진통, 고혈압치료, 항세로토닌 및 항아드레날닌 활성을 지닌 인돌 유도체가 기술되어 있다. 벨기에 특허 제879381호에는 고혈압, 레이노드 질환(Raynaud's disease) 및 편두통을 치료하는데 사용되는 심장혈관제인 3-아미노알킬-1H-인돌-5-티오아미노 및 카복스아미드 유도체가 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 남성 및 여성의 각종 성호르몬 관련 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 GnRH의 비 펩티드 길항제인 화합물 및 이의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 포유동물용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
호르몬 GnRH의 길항제로서의 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 남성 및 여성 모두의 각종 성 호르몬 관련 질환을 치료하는데 유용하다. 상기한 질환은 전립선암, 유방암 및 난소암, 고나도트로핀 뇌하수체선종, 수면질식, 신경성 장 증후군, 월경전기 증후군 및 양성 전립선 비대 등의 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 다낭 난소 질환, 조모증, 춘정숙발증(春情夙發症), 성스테로이드로 인한 종양을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 성장호르몬 결핍 및 단신의 치료 보조제로서 유용하며, 전신성 홍반성 낭창의 치료에 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 시험관내 수정에서와 임신조절제로서 유용하다. 또한, 본 화합물은 자궁내막증, 유섬유종의 치료 및 피임하는데 있어서 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스트론, 안티에스트로겐 및 안티프로게스테론과 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 이들을 테스토스테론 또는 기타 안드로겐 또는 안티프로게스토겐과 혼합하여 남성 임신조절제로서 사용할 수 있다. 또한, 본 화합물은 자궁 유섬유종을 치료하는데 있어서, 엔알라프릴(Enalapril) 또는 캡토프릴(Captopril)과 같은 안지오텐신-전환 효소 억제제, 로사탄(Losartan)과 같은 안지오텐신Ⅱ-수용체 길항제 또는 레닌 억제제와 혼합하여 사용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 칼슘, 포스페이트 및 골 대사 장해를 치료 및 예방하기 위하여, 특히 GnRH 길항제로 치료하는 동안의 골 손실을 예방하기 위하여 비스포스포네이트(비스포스폰산) 및 기타 제제와 혼합하여 사용하거나, GnRH 길항제에 의한 치료중의 골 손실 또는 성기능부전증, 예를 들면 일과성 열감의 예방 및 치료를 위하여 에스트로겐, 프로게스테론 및/또는 안드로겐과 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 5α-리덕타제 2 억제제, 예를 들면 피나테라이드 또는 에피스테라이드, 5α-리덕타제 1 억제제, 예를 들면 4,7β-디메틸-4-아자-5α-콜레스탄-3-온, 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-클로로페녹시)-5α-안드로스탄 및 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(페녹시)-5α-안드로스탄[참조: WO 93/23420 및 WO 95/11254], 5α-리덕타제 1 및 5α-리덕타제의 이중 억제제, 예를 들면 3-옥소-4-아자-17β-(2,5-트리플루오로메틸페닐-카바모일)-5α-안드로스탄[참조: WO 95/07927], 안티안드로겐(예: 플루타미드, 카소덱스 및 시프로테론 아세테이트) 및 알파-1 차단제(예: 프라조신, 테라조신, 독사조신, 탐술로신 및 알푸조신)와 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 성장 호르몬, 성장 호르몬 분비 호르몬 또는 성장 호르몬 분비 촉진제와 혼합하여 사용하여 성장 호르몬 결핍 아동의 춘정기를 지연시키고, 이로써 골단이 융합되고 춘정기에서 성장이 멈추기 전에 아동이 지속적으로 신장할 수 있도록 해준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염 및/또는 수화물, 필요한 경우, 이의 기하이성체, 광학이성체 또는 라세미 혼합물에 관한 것이다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
A는 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 치환된 C3-C7사이클로알킬, C3-C6알케닐, 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 치환된 C3-C6알키닐, C1-C6알콕시, 또는 C0-C5알킬-S(O)n-C0-C5알킬, C0-C5알킬-O-C0-C5알킬, C0-C5알킬-NR18-C0-C5알킬(여기서, R18과 C0-C5알킬은 결합하여 환을 형성할 수 있다),또는 단일결합이고,
R0은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬(여기서, 치환체는 R3, R4, 및 R5에 대하여 아래에서 정의하는 바와 같다)이고,
R1은
[여기서, Y는 B, C 또는 단일 결합이고, B는 O, S(O)n, C(O), NR18또는 C(R11R12)p이고, C는 B(CH2)p-이다]이고,
R2는 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알 -OR11, C1-C6(NR11R12), C1-C6(CONR11R12) 또는 C(NR11R12)NH로서, R2와 A는 함께 5원 내지 7원 환을 형성하고,
R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, CN, 니트로, C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, R11O(CH2)P-, R11C(O)O(CH2)P-, R11OC(O)(CH2)P-, -(CH2)PS(O)nR17(여기서 R17은 수소, C1-C6알킬, C1-C3퍼플루오로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), -(CH2)PC(O)NR11R12또는 할로겐이고,
R3과 R4는 함께 탄소수 3 내지 7의 카보사이클릭 환 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R6은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1-C3퍼플루오로알킬, CN, NO2, 할로겐, R11O(CH2)P-, NR21C(O)R20, NR21C(O)NR20R21또는 SOnR20이고,
R7은 수소, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬이고, X가 수소 또는 할로겐이 아닌 경우, R7은 존재하지 않고,
R8은 C(O)OR20, C(O)NR20R21, NR20R21, C(O)R20, NR21C(O)R20, NR21C(O)NR20R21, NR20S(O)2R21, NR21S(O)2NR20R21, OC(O)R20, OC(O)NR20R21, OR20, SOnR20, S(O)nNR20R21, R3, R4및 R5에 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬이거나,
R7은 R8과 함께 R3, R4및 R5에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R9및 R9a는, m이 0이 아닌 경우, 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이거나,
R9와 R9a는, m이 0이 아닌 경우, 함께 3원 내지 7원 카보사이클릭 환 또는를 형성하고,
R9와 A는, m이 0이 아닌 경우, 함께 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
R10과 R10a는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이거나,
R10과 R10a는 함께 3원 내지 7원 카보사이클릭 환 또는를 형성하고,
R9와 R10은, m이 0이 아닌 경우, 함께 탄소수 3 내지 7인 카보사이클릭 환 또는 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
R9와 R2는, m이 0이 아닌 경우, 함께 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
R10과 R2는 함께 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R10과 A는 함께 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
R11및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릭 환 또는 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환이고,
R11과 R12는 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
R13은 수소, OH, NR7R8, NR11SO2(C1-C6알킬), NR11SO2(치환된 C1-C6알킬), NR11SO2(아릴), NR11SO2(치환된 아릴), NR11SO2(C1-C3퍼플루오로알킬); SO2NR11(C1-C6알킬), SO2NR11(치환된 C1-C6알킬), SO2NR11(아릴), SO2NR11(치환된 아릴), SO2NR11(C1-C3퍼플루오로알킬); SO2NR11(C(O)C1-C6알킬); SO2NR11(C(O)-치환된 C1-C6알킬); SO2NR11(C(O)-아릴); SO2NR11(C(O)-치환된 아릴); S(O)n(C1-C6알킬); S(O)n(치환된 C1-C6알킬), S(O)n(아릴), S(O)n(치환된 아릴), C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 치환된 C1-C6알콕시, COOH, 할로겐, NO2또는 CN이고,
R14및 R15는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, CN, 니트로, C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, R11O(CH2)P-, R11C(O)O(CH2)P-, R11OC(O)(CH2)P-, -(CH2)PS(O)nR17(여기서, R17은 수소, C1-C6알킬, C1-C3퍼플루오로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다), -(CH2)PC(O)NR11R12또는 할로겐이고,
R16은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 N(R11R12)이고,
R18은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C(O)OR11, C(O)NR11R12, C(O)R11, S(O)nR11이고,
R20및 R21은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릭 환, 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환, R3, R4및 R5에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, R3, R4및 R5에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 치환된 C1-C6알킬이고,
R20과 R21은 함께 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
X는 N, O, S(O)n, C(O), (CR11R12)P, R8에의 단일결합, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 치환된 C2-C6알키닐이고, X가 O, S(O)n, C(O) 또는 CR11R12인 경우, R8에만 결합할 수 있고,
m은 0 내지 3이고,
n은 0 내지 2이고,
p는 0 내지 4이고,
알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로, C(O)OR11, 아릴 C1-C3알콕시, 치환된 아릴 C1-C3알콕시로부터 선택되고, 아릴 치환체는 R3, R4및 R5에 대하여 정의한 바와 같다.
다른 언급 또는 지시가 없는 한, 하기 정의는 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐서 적용될 것이다.
특정 변형체(예: 아릴, 헤테로아릴, R1, 등)가 특정 구성체 또는 화학식Ⅰ중에 1개 이상 존재하는 경우, 각각 존재하는 곳에서의 이의 정의는 그밖의 존재하는 모든 곳에서의 정의와는 별개이다. 또한, 치환체 및/또는 변형체의 조합은 이러한 조합의 결과 안정한 화합물이 생성되는 경우에만 허용될 수 있다.
"알킬" 이란 용어는 특정한 수의 탄소원자를 갖는 측쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노나닐, 데실, 운데실, 도데실과, 이소프로필(i-Pr), 이소부틸(i-Bu), 2급 부틸(s-Bu), 3급 부틸(t-Bu), 이소펜탄, 이소헥산 등과 같은 이성체를 함유한다.
"아릴" 이란 용어는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 바람직하게는, 아릴은 페닐이다
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 함유하는 것으로 이해된다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 환"이란 용어는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원의 비방향족 헤테로사이클릭 환, 예를 들어 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피리미딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 모르폴린, 하이단토인, 발레로락탐, 필로리디논 등으로 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조성물" 이란 용어는 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물은 물론 특정 양의 특정 성분의 배합 결과 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 이해된다.
또한, 전술한 헤테로사이클릭 그룹의 다수는 하나 이상의 토우토머형으로 존재할 수 있다는 것이 당업자에 익히 공지되어 있다. 이러한 모든 토우토머는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 광학이성체 형, 즉 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물(예: 라세메이트) 뿐만 아니라 각각의 거울상이성체 또는 부분입체이성체도 포함된다. 이들 각각의 거울상이성체는 통상적으로 광회전에 따라 지정되는데, 이들은 (+) 및 (-), (L) 및 (D), (l) 및 (d)의 기호 또는 이의 조합으로 표시된다. 또한, 이들 이성체는, 이의 절대 공간 형태에 따라, 각각 좌 및 우를 상징하는 (S) 및 (R)로 지정될 수 있다.
각각의 광학이성체를, 통상의 분석 공정, 예를들면, 적당한 광학활성산으로 처리하고, 부분입체이성체를 분리한 후, 목적하는 이성체를 회수하여 제조할 수 있다. 또한, 각각의 광학이성체를 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다.
또한, 주어진 화학식 또는 화학명은 약제학적으로 허용되는 이의 부가염 및 용매 화합물(예: 수화물)을 포함한다.
그 자체로서 효능이 있는 본 발명의 화합물은 안정성, 결정화의 편리성, 용해도의 증가 및 기타 목적하는 특성을 위하여 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 형태로 제형화되고 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 모든 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해된다. 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 말론산, 메탄 설폰산 등을 산염의 예로서 들 수 있는데, 이는 용해도 또는 가수분해성을 개질시키기 위한 투여형으로서 사용하거나 지속적 분비 또는 예비 약제(prodrug) 제형 중에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정한 작용기에 따라, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연과 같은 양이온 및 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루타민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 테트라메틸암모늄 하이드록사이드와 같은 염기로부터 형성된 것들이 포함된다. 이들 염은 표준 공정으로써, 예를 들면, 유리 산을 적당한 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시키거나, 유리 염기를 적당한 유기 산 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 산(-COOH) 또는 알코올 그룹이 존재할 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르, 예를 들면 메틸, 에틸, 부틸 아세테이트, 말레에이트, 피발로일옥시메틸 등이 사용될 수 있고, 이들 에스테르는 용해도 또는 가수분해성을 개질시키므로, 서방성 제형 또는 예비 약제 제형으로서 사용할 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ에서 입체화학적으로 표시된 키랄중심 이외의 키랄 중심을 가질 수 있으므로, 라세메이트, 라세미 혼합물 및 각각의 거울상이성체 또는 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이러한 모든 이성체 형 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 게다가, 본 발명의 화합물의 결정 형의 일부는 다형태(polymorph)로서 존재할 수 있으며, 이들도 마찬가지로 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 물 또는 통상의 유기 용매와 용매 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 용매 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 의해 제조된다. 모든 치환체는 다른 언급이 없는 한, 위에 정의한 바와 같다.
반응식 A
반응식 A에 제시된 바와 같이, 트립타민(1)을 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기 용매중에서 N-카복시프탈이미드로 20 내지 65℃, 바람직하게는 65℃의 온도에서 12 내지 48시간 동안 처리하여, 상응하는 N-프탈이미도트립타민 유도체(2)를 수득한다. 추가로, N-프탈이미도트립타민 유도체(2)를, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 브롬화제, 예를 들면 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드, 피롤리돈 하이드로트리브로마이드 등으로 0 내지 25℃에서 30분 내지 4시간 동안 처리하여, 2-브로모트립타민(3)을 수득한다. 브로마이드(3)를, 톨루엔, 벤젠, 에탄올, 프로판올 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 팔라듐(0) 촉매, 수성 탄산 나트륨 등과 같은 약 염기, 리튬 클로라이드와 같은 클로라이드원을 사용하여, 아릴보론산([문헌: Gronowitz, S.; Hornfldt, A.-B.; Yang, Y.-H. Chem. Scr. 1986, 26, 311-314.]에 기재된 바와 같이 실질적으로 제조됨)과 25 내지 100℃, 바람직하게는 80℃의 온도에서 1 내지 6시간 동안 반응시켜, 2-아크릴트립타민 유도체(4)를 수득한다. 최종적으로, 프탈이미도 그룹을 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 수성 하이드라진으로 0 내지 25℃의 온도에서 4 내지 24시간 동안 처리하여, 트립타민(5)을 수득한다.
반응식 B
반응식 B에 제시된 바와 같이, 2-아릴트립타민을, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 3급 아민 염기, 예를 들어 N-메틸모르폴린(NMM), 트리에틸아민 등의 존재 또는 부재 하에 커플링제인 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 등을 사용하여, 카복실산(6)과 실온 또는 거의 실온에서 3 내지 24시간 동안 축합시켜, 상응하는 아미드 유도체(7)를 수득한다. 다른 한편으로, 2-아릴트립타민(5)을, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등과 같은 불활성 용매중에서 활성 에스테르 또는 산 클로라이드(8) 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 3급 아민 염기로 0 내지 25℃의 온도에서 30분 내지 4시간 동안 처리하여, 화합물(7)을 수득한다.
반응식 C
반응식 C에 제시된 바와 같이, 아미드 카보닐(7)을, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등의 불활성 유기 용매중에서 보란, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 상응하는 하이드라이드원으로 25℃ 내지 100℃, 바람직하게는 65℃에서 1 내지 8시간 동안 처리하여 환원시켜, 상응하는 아민 화합물(9)을 수득한다.
반응식 D
반응식 D에 제시된 바와 같이, 2-아릴트립타민(5)을, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 건조제, 예를 들면 3Å 분자 체(seive) 또는 황산마그네슘, 수소화물 원, 예를 들어 붕소화수소나트륨 또는 시아노붕소화수소나트륨을 사용하거나 사용하지 않으면서 약산, 예를 들면 트리플루오로아세트산(TFA), 아세트산 등의 존재하에 알데하이드 또는 케톤(10)으로 0 내지 25℃의 온도에서, 1 내지 12시간 동안 처리하여 개질시켜, 상응하는 2급 또는 3급 아민 유도체(11)를 수득한다.
반응식 E
반응식 E에 제시된 바와 같이, 아릴하이드라진 또는 아릴하이드라진 하이드로클로라이드(12)를 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 바람직하게 n-부탄올 등의 극성 유기 용매중에서 아릴사이클로프로필케톤(13)으로 70℃ 내지 120℃의 온도에서 8 내지 24시간 동안 처리하여 2-아릴트립타민(5)을 수득한다. 다른 한편으로, 아릴하이드라진 또는 아릴하이드라진 하이드로클로라이드(12)를 온도가 65℃ 내지 100℃에서 4 내지 24시간 동안 가열함으로써 수행되는 30분 내지 2시간 동안 실온에서 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올 또는 이들의 혼합물 등의 극성 용매에서 4-위치에 이탈기(클로라이드, 브로마이드, 요오드, Ο-메탄설포네이트, Ο-트리플루오로메탄설포네이트 등)를 함유하는 아릴부틸 케톤(14)에 가하여 2-아릴트립타민을 수득한다.
반응식 F
반응식 F에 보여진 바와 같이, 요오도아닐린(15)을, 트리에틸아민 등의 불활성 유기 용매중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 적당한 팔라듐 촉매(0), 브롬화 구리 등의 구리 할라이드(Ⅰ)의 존재하에 아릴 아세틸렌과 50℃ 내지 88℃에서 30분 내지 5시간 동안 반응시켜, 디아릴아세틸렌(16)을 수득한다. 추가로, 아세틸렌(16)을, 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매중에서 팔라듐(Ⅱ) 촉매, 예를 들면 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 또는 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트로 50 내지 82℃에서 30분 내지 6시간 동안 처리하여 개질시켜, 2-아릴인돌(17)을 수득한다.
반응식 G
반응식 G에서 제시된 바와 같이, 2-아릴인돌을 염화 옥사릴 무수물에 또는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 등의 불활성 유기 용매중에서 25℃ 내지 65℃의 온도에서 3 내지 24시간 동안 처리하여 아실클로라이드 첨가물(18)을 수득한다. 조 생성물(18)을 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 불활성 유기 용매중에서 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸암 ls 또는 피리딘 등의 아민 염기에서 0℃ 내지 25℃의 온도에서 30분 내지 4시간 동안 아민(19)과 반응시켜, 아미드 유도체(20)를 수득한다. 아미드(20)를 테트라하이드로푸란 등의 불활성 유기 용매중에서 보란 또는 수소화알루미늄리튬 등의 환원제로 승온에서 바람직하게 환류시켜, 1 내지 5시간 동안 처리하여 개질시켜, 화합물(21)을 수득한다.
반응식 H
반응식 H에서 제시된 바와 같이, N-벤질 유도체(22a) 또는 N-벤질옥시카보닐 유도체(22b)를 10분 내지 3시간 동안 30% 아세트산 수용액과 같은 약산을 가한 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물 등의 불활성 유기 용매중에서, 아릴 그룹이 제거되어 2차 아민이 수득될 때까지, 수소(1 atm) 및 탄소상 팔라듐, 탄소상 수산화팔라듐 등의 적절한 촉매를 가하여 2차 아민 동족체(7)를 수득한다.
반응식 I
반응식 I에 제시된 바와 같이, 니트로인돌(24)을, 에탄올, 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매중에서 수소(1atm) 및 적당한 촉매, 예를 들면 라니(RaneyR) 니켈로 실온에서 2 내지 12시간 동안 처리하여, 상응하는 아미노인돌 유도체(25)를 수득한다.
반응식 J
반응식 J에 제시된 바와 같이, 아미노- 또는 하이드록시인돌(25)을 다양한 조건하에 아실화시켜 개질시킬 수 있다. 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서, 산 클로라이드, 산 무수물 또는 활성 에스테르 및 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등으로 0℃ 내지 실온에서 1 내지 12시간 동안 처리하여, 상응하는 아미드 또는 에스테르 유도체(26)를 수득한다. 다른 한편으로, 화합물(25)을 통상적으로 사용되는 많은 탈수제중의 하나로 카복실산과 커플링시킬 수 있다. 예를 들면, 아미노인돌(25)을, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 N-메틸렌모르폴린(NMM), 트리에틸아민 등과 같은 3급 아민 염기의 존재 또는 부재하에 적당한 카복실산 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 등으로 실온 또는 거의 실온에서 3 내지 24시간 동안 처리하여, 상응하는 아미드 또는 에스테르 유도체(26)를 수득한다.
반응식 K
반응식 K에 제시된 바와 같이, 화합물(25)의 우레아 또는 카바메이트 유도체를, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 아민 염기와 함께, 카바모일 클로라이드(27a), 또는 이소시아네이트 시약(27b)으로, 0 내지 65℃의 온도에서 1 내지 72시간 동안 처리하여, 화합물(28)을 수득한다. 화합물(25)를, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 불활성 용매중에서 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 아민 염기를 가하거나 가하지 않으면서 비스(친전자성) 시약, 예를 들면 포스겐, 트리포스겐, 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N'-디석신이미딜 카보네이트 등으로 -20 내지 0℃에서 20분 내지 2시간 동안 처리하여 개질시킬 수 있다. 이 후, 상기 반응 혼합물을 1- 또는 2-치환된 적당한 아민으로 -20 내지 -25℃에서 1 내지 5시간 동안 처리하여, 우레아 또는 카바메이트 동족체(28)를 수득한다.
반응식 L
반응식 L에 제시된 바와 같이, 아민(25)을 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 불활성 용매중에서 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 아민 염기와 함께 적당한 설포닐 클로라이드(29) 또는 설파닐 클로라이드(30)으로 -20 내지 25℃의 온도에서 20분 내지 2시간 동안 처리하여 개질시켜, 상응하는 N-설폰아미드(31) 또는 N--설파밀아미드(32) 유도체를 각각 수득한다.
반응식 M
반응식 M에 제시된 바와 같이, 2-아릴트립타민(33)을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 3급 부탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 화합물(34)와 같은 에폭사이드로 65 내지 110℃의 온도에서 8 내지 20시간 동안 처리하여, 상응하는 아미노-알코올(35) 유도체를 수득한다.
반응식 N
반응식 N에 제시된 바와 같이, 화합물(36)과 같은 산-함유 인돌 유도체의 아미드 유도체를, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 3급 아민 염기, 예를 들면 N-메틸모르폴린(NMM), 트리에틸아민 등의 존재 또는 부재하에 적당한 아민(R12R11NH) 및 적당한 커플링제, 예를 들면 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 등으로 실온 또는 거의 실온에서 3 내지 24시간 동안 처리하여, 상응하는 아미드 유도체(37)를 수득한다.
본 발명의 화합물은 남성 및 여성의 각종 성 호르몬 관련 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 유용성은 하기 시험관내 분석에서의 활성에 의해 입증되는 바와 같이 신경 펩티드 호르몬 GnRH의 길항제로서 작용할 수 있는 이의 효능에 의해 명백해진다.
래트 뇌하수체 GnRH 수용체 결합 분석
래트 뇌하수체 조직으로부터 채취한 조 플라즈마 막을 소 혈청 알부민(0.1%), [I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-에틸 아미드-GnRH와 및 목적하는 농도의 시험 화합물을 함유하는 트리스HCl 완충액(50 mM, PH. 7.5) 속에서 배양시킨다. 분석 혼합물을 4℃에서 90 내지 120분 동안 배양시킨 후, 유리섬유 필터를 통해 신속히 여과하고 반복세척한다. 막 결합 방사성 리간드의 방사능을 감마선 계수기로 측정한다. 위의 자료로부터, 시험 화합물의 존재하에 GnRH 수용체와 결합하는 방사성 리간드의 IC50을 측정할 수 있다.
LH 분비 억제 분석
또한, 시험관내 LH 분비 분석과 함께, GnRH 수용체 결합 분석으로부터 활성 화합물의 길항제 활성을 확인한다(GnRH 유도된 LH 분비의 차단).
1. 샘플 준비
분석할 화합물을 DMSO에 용해 및 희석시킨다. 항온 배지 중 DMSO의 최종 농도는 0.5%이다.
2. 분석
위스터(Wistar) 숫컷 래트(150 내지 200g)를 찰스 리버 래보래토리즈[Charles River Laboratories(Wilmington, MA)]로부터 구입한다. 래트를 항온(25℃)에서 12시간 주, 12시간 야 사이클로 유지한다. 래트의 먹이 및 물은 제한없이 공급될 수 있다. 상기 동물을 참수시켜 희생시키고 뇌하수체를 무균상태로 제거하고 50ml 폴리프로필렌 원심분리 튜브 내의 행크 균형화 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution; HBSS)에 넣는다. 수집 튜브를 5분간 250xg로 원심분리하고 HBSS를 흡기시켜 제거한다. 뇌하수체선을 1회용 페트리 접시로 옮기고 작은 칼로 잘게 썬다. 이어서, 잘게 썬 조직을, 0.2% 콜라게나제 및 0.2% 하이알우로니다제를 함유하는 HBSS의 3개의 연속적인 10ml 분획중에 조직 단편을 현탁시켜, 50ml의 1회용 원심분리 튜브로 옮긴다. 세포 분산액을 30분간 부드럽게 교반하면서 37℃에서 수욕을 수행한다. 항온처리 말엽에, 상기 세포를 피펫으로 20 내지 30회 흡기시키고 분해되지 않은 뇌하수체 단편을 3 내지 5분간 정치시킨다. 현탁된 세포를 흡기시켜 제거한 뒤 5분간 1200xg으로 원심분리시킨다. 이어서, 상기 세포를 배양 배지에 재현탁시킨다. 분해되지 않은 뇌하수체 단편을 상기한 콜라게나제/하이알우로니다제 혼합물을 갖는 총 3개의 분해물과 같은 분해 효소의 30ml 분획으로 처리한다. 생성된 세포 현탁액을 수집하고, 계수하고 105세포/ml의 농도로 3회 희석시키고, 이 현탁액 1.0ml을 24-웰 트레이(Costar, Cambridge, MA)의 각 웰에 넣는다. 세포를 가습된 5% CO2내지 95% 공기 대기중에서 37℃로 3 내지 4일 동안 유지시킨다. 배양 배지는 0.37% NaHCO3, 10% 말 혈청, 2.5% 태(胎)내 소 혈청, 1% 비필수 아미노산, 1% 글루타민 및 0.1% 겐타마이신을 함유하는 DMEM으로 이루어진다. 실험 당일에, 0.37% NaHCO3, 10% 말 혈청, 2.5% 태(胎)내 소 혈청, 1% 비필수 아미노산(100×), 1% 글루타민(100×), 1% 페니실린/스트렙토마이신(페니실린 10,000 단위 및 ml당 스트렙토마이신 10,000㎍) 및 25mM HEPES(pH 7.4)을 함유하는 DMEM으로 실험을 시작하기 1 1/2 시간 전에 3회 세척하고, 상기 실험을 시작하기 직전에 2회 이상 세척한다. 2nM GnRH의 존재하에 시험 화합물을 함유하는 신선한 배지 1ml를 각 웰에 2회 가하고 LH 분비를 개시시킨다. 항온처리를 37℃에서 3시간 동안 수행한다. 항온처리 후, 배지를 제거하고 2,000×g로 15분간 원심분리하여 특정 세포 물질을 제거한다. 상층액을 제거하고 Dr.A.F. Parlow(Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA)로부터 구입된 물질을 사용하여 이중 항체 RIA 처리로 LH 함량에 대해 분석한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 GnRH에 의해 영향을 받는 각종 부위에서 유용하다. 이들은 성 호르몬 관련 질환, 성 호르몬 의존성 암, 양성 전립선 비대 또는 자궁 근종에 유용하다. 본 발명의 화합물의 투여로부터 치료가능한 성 호르몬 의존성 암에는 전립선암, 자궁암, 유방암 및 뇌하수체 향생식선 세포 선종이 포함된다. 본 발명의 화합물의 투여로부터 치료가능한 기타 성 호르몬 의존성 질환에는 자궁 내막증, 다낭난소 질환, 자궁 유섬유종 및 춘정숙발증(春情夙發症)이 포함된다. 또한, 상기 화합물을, 엔알라프릴 또는 캡토프릴과 같은 안지오텐신-전환 효소 억제제, 로사르탄과 같은 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 또는 레닌 억제제와 혼합하여 자궁 유섬유종을 치료하는데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 남성 및 여성 모두에서 임신 조절을 위한 피임제로서 및 시험관내 수정을 하는데 유용하고, 월경전 징후군의 치료, 전신성 홍반성 낭창의 치료, 조모증의 치료, 신경성 장 증후군의 치료 및 수면 질환과 같은 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 용도는 성장 호르몬 결핍 아동에서의 성장 호르몬 치료 보조제로서의 용도이다. 상기 화합물을, 성장 호르몬의 내인성 생성 및 분비를 증가시키는 성장 호르몬 또는 화합물과 함께 투여할 수 있다. 내인성 성장 호르몬의 분비를 자극하는 특정 화합물이 개발되었다. 내인성 성장 호르몬의 분비를 자극하는 것으로 공지된 펩티드에는 성장 호르몬 분비 호르몬, 성장 호르몬 분비 펩티드 GHRP-6 및 GHRP-1[참조: 미국 특허 제4,411,890호, PCT 특허 공보 제WO 89/07110호, 및 PCT 특허 공보 제WO 89/07111호] 및 GHRP-2[참조: PCT 특허 공보 제WO 93/04081호], 뿐만 아니라 헥사렐린[참조: J. Endocrinol Invest., 15(Suppl 4), 45 (1992)]이 있다. 내인성 성장 호르몬의 분비를 자극하는 기타 화합물이, 예를 들어 하기 문헌에 기술되어 있다: 미국 특허 제3,239,345호, 미국 특허 제4,036979호, 미국 특허 제4,411,890호, 미국 특허 제5,206,235호, 미국 특허 제5,283,241호, 미국 특허 제5,284,841호, 미국 특허 제5,310,737호, 미국 특허 제5,317,017호, 미국 특허 제5,374,721호, 미국 특허 제5,430,144호, 미국 특허 제5,434,261호, 미국 특허 제5,438,136호, EPO 특허 공보 제0,144,230호, EPO 특허 공보 제0,513,974호, PCT 특허 공보 제WO 94/07486호, PCT 특허 공보 제WO 94/08583호, PCT 특허 공보 제WO 94/11012호, PCT 특허 공보 제WO 94/13696호, PCT 특허 공보 제WO 94/19367호, PCT 특허 공보 제WO 95/03289호, PCT 특허 공보 제WO 95/03290호, PCT 특허 공보 제WO 95/09633호, PCT 특허 공보 제WO 95/11029호, PCT 특허 공보 제WO 95/12598호, PCT 특허 공보 제WO 95/13069호, PCT 특허 공보 제WO 95/14666호, PCT 특허 공보 제WO 95/16675호, PCT 특허 공보 제WO 95/16692호, PCT 특허 공보 제WO 95/17422호, PCT 특허 공보 제WO 95/17423호; Science, 260, 1640-1643(June 11, 1993); Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186(1993); Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4(22), 2709-2714(1994); 및 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005(July 1995).
본 발명의 혼합물중에 사용되는 대표적인 바람직한 성장 호르몬 분비 촉진제에는 하기의 것이 포함된다:
1) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
2) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄카보닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
3) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-벤젠설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
4) N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-스피로[2H-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
5) N-[1(R)-[(2-아세틸-1,2,3,4-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드,
6) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
7) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 메탄설포네이트,
8) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2',6'-디플루오로페닐메톡시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
9) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-플루오로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메톡시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
10) N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
11) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-페닐프로필]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
12) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-사이클로프로필]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
13) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
14) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
15) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-플루오로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
16) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-(2-에톡시카보닐)메틸설포닐스피로-[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
17) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1,1-디옥소스피로[3H-벤조티오펜-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메톡시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명의 화합물은 칼슘, 인산염 및 골 대사의 장애를 치료 및 예방하기 위하여, 특히 GnRH 길항제에 의한 치료중의 골 손실을 예방하기 위하여 비스포스포네이트(비스포스폰산) 및 기타 제제, 예를 들면 성장 호르몬 분비 촉진제(예: MK-0677)와 혼합하여 사용하거나, GnRH 길항제로 치료하는 동안의 골 손실 또는 성기능부전증, 예를 들면 일과성 열감의 예방 및 치료를 위하여 에스트로겐, 프로게스테론 및/또는 안드로겐과 혼합하여 사용할 수 있다.
비스포스포네이트(비스포스폰산)는 골 재흡수를 억제하는 것으로 공지되어 있고 골 결석증의 치료에 유용하다[참조: 미국 특허 제4,621,077호, Rosini, et al.]
상기 문헌에는 골 제흡수와 관련된 질환의 치료 및 예방에 유용한 각종 비스포스폰산이 기술되어 있다. 대표적 예를 하기의 문헌에서 발견할 수 있다: 미국 특허 제3,251,907호, 미국 특허 제3,422,137호, 미국 특허 제3,584,125호, 미국 특허 제3,940,436호, 미국 특허 제3,944,599호, 미국 특허 제3,962,432호, 미국 특허 제4,054,598호, 미국 특허 제4,267,108호, 미국 특허 제4,327,039호, 미국 특허 제4,407,761호, 미국 특허 제4,578,376호, 미국 특허 제4,621,077호, 미국 특허 제4,624,947호, 미국 특허 제4,746,654호, 미국 특허 제4,761,406호, 미국 특허 제4,922,007호, 미국 특허 제4,942,157호, 미국 특허 제5,227,506호, 미국 특허 제5,270,365호, EPO 특허 제0,252,504호, J. Org. Chem., 36, 3843(1971).
비스포스폰산 및 할로비스포스폰산의 제조는 당업계에 익히 공지되었다. 대표적 예를 상기 언급한 문헌에서 발견할 수 있으며, 이들 문헌에는 당해 화합물이 칼슘 또는 포스페이트 대사 장애의 치료에 있어서, 특히 골 재흡수의 억제제로서 유용한 것으로 기술되어 있다.
바람직한 비스포스포네이트는 하기 화합물의 그룹으로부터 선택된다: 알렌드론산, 에티드론산, 클로드론산, 팜키드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 6-아미노-1-하이드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-하이드록시-3(메틸펜틸아미노)프로필리덴-비스포스폰산 또는 임의의 약제학적으로 허용되는 이의 염. 특히 바람직한 비스포스포네이트는 알렌드론산(알렌드로네이트) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 특히 바람직한 비스포스포네이트는 알렌드로네이트 나트륨, 예를 들면 알렌드로네이트 나트륨 트리하이드레이트이다. 알렌드로네이트 나트륨은 FOSAMAXR상표명하의 미국내 판매에 대한 당국의 승인을 얻었다.
또한, 본 발명의 화합물은 5α-리덕타제 2 억제제, 예를 들면 피나테라이드 또는 에피스테라이드, 5α-리덕타제 1 억제제, 예를 들면 4,7β-디메틸-4-아자-5α-콜레스탄-3-온, 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-클로로페녹시)-5α-안드로스탄 및 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(페녹시)-5α-안드로스탄[참조: WO 93/23420 및 WO 95/11254], 5α-리덕타제 1 및 5α-리덕타제의 이중 억제제, 예를 들면 3-옥소-4-아자-17β-(2,5-트리플루오로메틸페닐-카바모일)-5α-안드로스탄{참조: WO 95/07927], 안티안드로겐(예: 플루타미드, 카소덱스 및 시프로테론 아세테이트) 및 알파-1 차단제(예: 프라조신, 테라조신, 독사조신, 탐술로신 및 알푸조신)와 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 성장 호르몬, 성장 호르몬 분비 호르몬 또는 성장 호르몬 분비 촉진제와 혼합하여 사용하여 성장 호르몬 결핍 아동의 춘정기를 지연시키고, 이로써 골단이 융합되고 춘정기에서 성장이 멈추기 전에 아동이 지속적으로 신장할 수 있도록 해준다.
별개의 투여 제형으로 존재하는 하나 이상의 활성제와 혼합 치료하는 경우, 활성제들을 별도로 또는 함께 투여할 수 있다. 또한, 한 성분의 투여는 다른 제제의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들면 정제, 트로키제, 로렌지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭서제일 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 기술분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 향미료, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 시료를 포함함으로써 약제학적으로 양호하고 기호에 맞는 제제를 제공할 수 있다. 정제에는 정제의 제조에 적합한, 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분이 함유된다. 이들 부형제의 예에는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제, 과립화제 및 붕해제, 예를 들면 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무 및 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이 있다. 정제는 피막처리되지 않거나, 공지된 기술에 의해 피막처리되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킬 수 있으며, 이로 인해 장기간에 걸쳐 지속적 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방제가 사용될 수 있다. 또한, 이들을 문헌[미국 특허 제4,256,108호, 제4,166,452호, 및 제4,265,874호]에 기재된 기술로 피막처리하여, 서방형 삼투 치료 정제를 형성시킬 수 있다.
또한, 경구용 제형은, 활성 성분이 불활성 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물, 또는 유성 매질, 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액에는 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질이 포함된다. 이러한 부형제에는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸-셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시-프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아라비아 고무, 분산제 또는 습윤제가 있으며, 이는 천연 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌-옥시세탄올), 지방산과 헥시톨으로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리에텔렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미료, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면 수크로즈, 사카린 또는 아스파탐을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함할 수 있다. 상기와 같은 감미제, 및 향미료를 가하여 기호에 맞는 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코브산과 같은 산화 방지제를 가함으로써 보존될 수 있다.
수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 산제 및 입제에 물을 가하여, 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 수득할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 언급된 것들에 의해 예시될 수 있다. 추가적 부형제, 예를 들면 감미제, 향미료 및 착색제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 수-중-유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유기 상은 식물성 기름, 예를 들면 올리브유 또는 땅콩유; 또는 광유, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제에는 천연 포스파타이드, 예를 들면 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레이트, 및 에틸렌 옥사이드와 상기 부분적 에스테르의 축합 생성물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 있다. 또한, 에멀젼은 감미제 및 향미료를 포함할 수 있다.
시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로즈와 함께 제형화될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 점활제, 방부제, 향미료 및 착색제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 주사용 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 주사용 멸균 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석액 또는 용매중의 주사용 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄 디올중의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매중 사용될 수 있는 것에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 상기 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 특정 블렌드 비휘발성유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제중에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 약제의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에는 액체로 되므로, 직장내에서 융해되어 약제를 방출시키는 적당한 비자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질에는 코코넛 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소용으로는, 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는, 크림제, 연고제, 젤리제, 액제 또는 현탁제 등이 사용될 수 있다(본 발명의 목적에는, 국소 투여용으로 함수제 및 양치제가 포함될 것이다).
본 발명의 화합물은 적당한 비내 비히클의 국소적 사용을 통해 비내 형태로 투여되거나, 당업자에게 익히 공지된 경피용 피부 패치 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 투여 시스템의 형태로 투여하기 위해서는, 투여가 투여 과정 전반을 통해 간헐적이기 보다는 지속적이어야 함은 물론이다. 또한, 본 발명의 화합물은 코코넛 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 기름, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 기제를 사용하는 좌제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 최적 투여 방법은 환자의 유형, 인종, 성, 체중, 성 및 의학적 질환, 치료할 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 사용될 특정 화합물을 포함한 각종 인자에 따라 선택된다. 전문 의사 또는 수의사는 질환 상태의 진행을 예방하거나, 치료하거나, 억제하거나 호전시키는데 요구되는 유효량을 손쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 발휘하는 범위내의 약제의 농도를 달성하는데 있어서의 최적 정밀도는 목적하는 부위에 대한 약제의 효능의 역할을 토대로 하는 최적 방법을 필요로한다. 이를 위하여 약제의 분포, 평형 및 제거를 고려해야 한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 유용한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 복용량은, 성인의 경우, 1일당 0.01 내지 1000mg의 범위내이다. 가장 바람직하게는, 1일당 0.1 내지 500mg의 범위내이다. 경구 투여의 경우, 본 조성물은 활성 성분 0.01 내지 1000mg을 함유하는, 특히 복용량을 증상에 따라 조절하여 활성 성분 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 및 500mg을 함유하는 정제의 형태로 치료받을 환자에게 제공하는 것이 바람직하다. 약제의 유효량은 1일에 체중(kg)당 약 0.0002 내지 약 50mg의 용량으로 공급되는 것이 통상적이다. 이 범위는 1일에 체중(kg)당 약 0.001 내지 1mg인 것이 특히 바람직하다.
유리하게도, 본 발명의 활성제는 1일 복용량을 1회로 투여하거나, 총 1일 복용량을 1일에 2, 3 또는 4회로 분할하여 투여할 수 있다.
담체 물질과 혼합되어 단일 용량 형태를 제공할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받을 환자 및 특정 투여 방식에 따라 크게 달라질 수 있다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정 투여 용량은 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성, 식사, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약제 혼합 상태 및 치료중인 특정 질환의 중증도에 따른다.
하기의 실시예는 본 발명의 화합물중 일부의 제법을 예시하기 위한 것이나, 이는 본원에 기술된 발명을 제한하려는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
모르폴린-4-카복실산 2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(4-하이드록시페닐)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-일 에스테르
단계 1A 2-[2-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)에틸]이소인돌-1,3-디온
트리에틸아민(0.50mL)을 5-벤질옥시트립타민 하이드로클로라이드(무수 테트라하이드로푸란 10mL중의 1.0g)의 교반된 현탁액에 가한 후, N-카르베톡시프탈이미드(750mg)를 가하고, 혼합물을 오일욕 상에서 가열하여 환류시킨다. 48시간 후, 실온에서 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하고 여액을 진공 하에 농축시킨다. 생성된 고체를 헥산/메틸렌 클로라이드(2.5:1, 50mL)의 혼합물로 현탁시키고 여과하여 표제 화합물을 수득한다(1.3g).
단계 1B 2-[2-(5-벤질옥시-2-브로모-1H-인돌-3-일)에틸]이소인돌-1,3-디온
피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(666mg)를 2-[2-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)에틸]이소인돌-1,3-디온(무수 테트라하이드로푸란 25mL 및 무수 클로로포름 25mL의 혼합물 중의 800mg)의 용액 중에 0℃에서 가하고 혼합물을 교반한다. 23분 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨을 가함으로써 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 3회와 0.3M 중황산나트륨으로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트, 7:2)상에서 섬광 크로마토그래피로 농축 정제하고, 실리카 겔(메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피로 재 정제하여 표제 화합물을 수득한다(632mg).
단계 1C 2-[2-[5-벤질옥시-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸]이소인돌-1,3-디온
3,5-디메틸페닐 보론산(205mg)을 2-[2-(5-벤질옥시-2-브로모-1H-인돌-3-일)에틸]이소인돌-1,3-디온(에탄올 6mL 및 톨루엔 16mL의 혼합물 중의 500mg)의 용액 중에 가한 후, 1M 탄산나트륨 2.7mL을 가한다. 교반된 용액을 염화리튬(156mL)에 가하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(78mg)에 가하고 혼합물을 오일욕으로 가열하여 환류시킨다. 2시간 후, 혼합물을 실온에서 냉각시켜 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(헥산:메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트, 15:8:1 이어서 12:8:1)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(479mg).
단계 1D 2-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]에틸]이소인돌-1,3-디온
탄소상 10% 팔라듐 촉매 197mg을 2-[2-[5-벤질옥시-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸]이소인돌-1,3-디온(무수 에틸 아세테이트 20mL 중의 510mg)의 교반된 용액 중에 가한다. 반응 플라스크에 풍선형 수소 기구를 장착시키고, 배기시키고 수소를 3회 재충전시켜서, 실온에서 교반한다. 37시간 후, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 규조토로 여과하고 진공 하에 농축시켜서 표제 화합물을 수득한다(418mg).
단계 1E 3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-올
95% 하이드라진 수용액 2.5mL를 2-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]에틸]이소인돌-1,3-디온(에탄올 7mL 및 테트라하이드로푸란 7mL의 혼합물 중의 418mg)의 용액 중에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 12시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 실리카 겔(메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄, 89:11:1)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(228mg).
단계 1F 4-(4-벤질옥시페닐)-N-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-5-일]에틸]부티르아미드
1-하이드록시벤조트리아졸(110mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(113mg)를 4-벤질옥시페닐부티르산(메틸렌 클로라이드 2mL 및 N,N-디메틸포름아미드 0.5mL의 혼합물 중의 159mg)의 교반된 용액 중에 가하고 시약을 30분 동안 혼합한다. 이 때, 3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디에틸페닐)-1H-인돌-5-올(N,N-디메틸포름아미드 4mL 중의 144mg)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 6시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트, 4:5)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(241mg).
단계 1G 3-[2-[4-(4-벤질옥시페닐)부틸아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-올
테트라히이드로푸란 중의 1M 용액 보란 4mL를 4-(4-벤질옥시페닐)-N-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]에틸]부티르아미드(무수 테트라하이드로푸란 10mL 중의 241mg)의 교반된 용액 중에 가하고, 혼합물을 오일욕으로 서서히 가열하여 환류시킨다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 보란을 메탄올을 조심스럽게 가하여 급냉시킨다. 혼합물의 용적을 반으로 농축시키고, N,N-디메틸에탄올아민(1.4mL)으로 처리하고, 오일욕으로 가열하여 환류시킨다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시킨다. 실리카 겔(메틸렌 클로라이드:메탄올, 92:8)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(234mg).
단계 1H [4-(4-벤질옥시페닐)-부틸]-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]에틸]카르밤산 벤질 에스테르
벤질클로로포르메이트(0.082mL)와 디이소프로필에틸아민(0.104mL)을 3-[2-[4-(4-벤질옥시페닐)부틸아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-올(무수 메틸렌 클로라이드 5mL 중의 234mg)의 용액 중에 -78℃에서 가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 염화암모늄으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 진공 하에 농축시킨다. 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트, 3:1 이어서 2:1)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(155mg).
단계 1I 모르폴린-4-카복실산 3-(2-[벤질옥시카보닐-[4-(4-벤질옥시-페닐)부틸]아미노]-에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일 에스테르
트리포스겐(4.8mg)과 피리딘(메틸렌 클로라이드 중의 10% 용액 0.040mL)을 2-(3,5-디메틸페닐)-5-하이드록시-N-(4-벤질옥시페닐부틸)-N-(벤질옥시카보닐)트립타민[4-(4-벤질옥시페닐)-부틸]-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]에틸]카르밤산 벤질 에스테르(무수 메틸렌 클로라이드 2mL 중의 20mg)의 교반된 용액 중에 0℃에서 가하고 시약을 20분 동안 혼합한다. 이어서, 이러한 혼합물을 모르폴린(무수 메틸렌 클로라이드 1mL 중의 0.10mL)의 용액 중에 0℃에서 캐뉼러로 가하고 이어서 실온으로 가온한다. 45분 후, 반응 혼합물을 0.3M 중황산나트륨으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 0.3M 중황산나트륨으로 3회 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축시킨다. 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트, 3:2)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(20mg).
단계 1J 모르폴린-4-카복실산 2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(4-하이드록시-페닐)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-일 에스테르
탄소상 10% 팔라듐 촉매 16.8mg을 모르폴린-4-카복실산 3-(2-[벤질옥시카보닐-[4-(4-벤질옥시-페닐)부틸]아미노]-에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일 에스테르(테트라하이드로푸란 2mL와 메탄올 0.5mL의 혼합물 중의 20mg)의 교반된 용액 중에 가하고 이어서, 아세트산(물 중의 30% 용액 0.010mL)을 가한다. 반응 플라스크에 풍성형 수소 기구를 장착시키고, 배기시키고 수소를 3회 재충전시켜서, 실온에서 교반한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 규조토로 여과하고 진공 하에 농축시킨다. 실리카 겔(메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄, 90:7:1)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(12mg). m/e = 542 (M+H)
합성 중간체의 제조
4-(4-벤질옥시페닐)부티르산
단계 A: 4-(4-벤질옥시페닐)부티르산 벤질 에스테르
수소화나트륨(광유 중의 80% 분산액 290mg)을 4-하이드록시페닐부티르산(N,N-디메틸포름아미드 8mL 중의 810mg)의 교반된 용액 중에 0℃에서 가하고 혼합물을 실온으로 가온한다. 20분 후, 벤질 브로마이드(1.2mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 13시간 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 4회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시킨다. 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트, 13:1)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(1.45g).
단계 B: 4-(4-벤질옥시페닐)부티르산
5M 수산화 나트륨 1.5mL를 4-(4-벤질옥시페닐)부티르산 벤질 에스테르(메탄올 3mL와 메틸렌 클로라이드 1mL의 혼합물 중의 277mg)의 교반된 용액 중에 0℃에서 가하고 혼합물을 실온으로 가온한다. 2시간 후, 염산 수용액을 가하고 혼합물을 pH 2로 산화시키고, 수 층을 에틸 아세테이트로 5회 추출하고, 생성된 유기물을 진공 하에 농축시킨다. 실리카 겔(메틸렌 클로라이드:메탄올, 94:6 이어서 96:4 + 0.25% TFA)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(196mg).
3,5-디메틸페닐보론산
헥산 중에서 부틸리튬 1.4M 용액 6.4mL를 5-브로모-m-크실렌(무수 테트라하이드로푸란 15mL 중의 1.5g)의 용액 중에 -78℃에서 가하고 혼합물을 20분 동안 교반한다. 이 때, 트리이소프로필 보레이트(2.8mL)를 가하고 혼합물을 실온으로 가온한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 ⅓체적으로 진공 하에 농축시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 2N 염산(9NmL)로 처리하여 실온으로 가온한다. 4시간 후, 혼합물에 2.5M 수산화나트륨을 2회 가하고 염기성 용액으로 만들고 에틸 에테르(75mL)와 수산화나트륨 1.25M에 분배한다. 유기 층을 1.25M 수산화나트륨으로 2회 추출한 후, 수 층을 0℃로 냉각시키고, 농축 염산을 적가하여 pH 3으로 산화시킨다. 백색 슬러리를 메틸렌 클로라이드에서 용해시키고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 표제화합물을 수득한다(960mg).
상기에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 하기 화합물이 제조되었다:
실시예 2.1
피롤리딘-1-카복실산(2-(3,5-디메틸페닐)-3-{2-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸아미노]에틸}-1H-인돌-5-일)아미드
단계 2.1A N-벤질-2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]-N-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]-2-옥소-아세트아미드
옥살릴 클로라이드 0.125mL를 2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌(무수 테트라하이드로푸란 15mL 중의 253mg)의 용액 중에 가하고 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류 옥살릴 클로라이드를 벤젠과 공비 혼합물로 제거한다. 조 물질을 0℃ 테트라하이드로푸란에서 재용매화하여 N-[4-(4-벤질아미노부틸)페닐]메탄설폰아미드(테트라하이드로푸란 5mL 중의 347mg) 및 트리에틸아민 0.22mL의 용액으로 처리하여 실온으로 가온한다. 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄에 분배하고 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키여, 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트, 4:5; 이어서 2:3)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(391mg).
단계 2.1B N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}메탄설폰아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 보란 5.5mL을 N-벤질-2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]-N-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]-2-옥소-아세트아미드(무수 테트라하이드로푸란 20mL 중의 391mg)의 용액 중에 가하고 혼합물을 오일욕으로 서서히 가열하여 환류시킨다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 보란을 메탄올로 조심스럽게 급냉시킨다. 혼합물의 용적을 반으로 농축시키고 N,N-디메틸에탄올아민(1.8mL)으로 처리하고 오일욕으로 가열하여 환류시킨다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시킨다. 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트, 3:2)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(317mg).
단계 2.1C N-{4-[4-({2-[5-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}벤질아미노)부틸]페닐}메탄설폰아미드
라니R니켈 칼슘 30mg을 N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}메탄설폰아미드(무수 에탄올 30mL 중의 491 mg)의 교반된 용액 중에 가한다. 반응 플라스크에 풍선형 수소 기구를 장착시키고, 배기시키고 수소를 3회 재충전시켜서, 실온에서 교반한다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 규조토로 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트, 2:3, 이어서, 1:3)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(344mg).
단계 2.1D 피롤리딘-1-카복실산[3-(2-{벤질-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-아미드
피롤리딘카바밀 클로라이드 0.01mL와 디이소프로필에틸아민 0,013mL를 N-{4-[4-({2-[5-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}벤질아미노)부틸]페닐}메탄설폰아미드(무수 메틸렌 클로라이드 1.5mL 중의 15mg)의 교반된 용액 중에 가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 24시간 후, 피롤리딘카바밀 클로라이드 0.02mL와 디이소프로필에틸아민 0.26mL의 부가물을 가한다. 6일(전체) 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔(메틸렌 클로라이드:메탄올, 95:5)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(16mg).
단계 2.1E 피롤리딘-1-카복실산(2-(3,5-디메틸페닐)-3-{2-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸아미노]에틸}-1H-인돌-5-일)아미드
탄소상 10% 수산화팔라듐 촉매 15mg을 피롤리딘-1-카복실산[3-(2-{벤질-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-아미드(테트라하이드로푸란 1mL와 메탄올 3mL의 혼합물 중의 16mg)의 교반된 용액 중에 가한 후, 아세트산(물 중의 30% 용액 0.015mL)을 가한다. 반응 플라스크에 풍선형 수소 기구를 장착시키고, 배기시키고 수소를 3회 재충전시켜서, 실온에서 교반한다. 25분 후, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 규조토로 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄, 90:8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(14mg). m/e=602(M+H)
실시예 2.2
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(3-에틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸아미노}부틸)페닐]메탄설폰아미드
단계 2.2A 2-(3,5-디메틸페닐)-5-아미노-1H-인돌
탄소상 10% 수산화팔라듐 촉매 347mg을 2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌(테트라하이드로푸란 55mL와 메탄올 20mL의 혼합물 중의 2g)의 교반된 용액 중에 가한 후, 아세트산(물 중의 30% 용액 1mL)을 가한다. 반응 플라스크에 풍선형 수소 기구를 장착시키고, 배기시키고 수소를 3회 재충전시켜서, 실온에서 교반한다. 실온에서 교반한다. 25시간 후, 플라스크를 촉매 320mg과 30% 아세트산 1mL로 충전시키고 수소로 재충전시킨다. 전체 반응시간, 3일이 지난 후, 혼합물을 질소로 플러싱하고, 규조토로 여과하고 진공 하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(1.16g).
단계 2.2B [2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-카밤산 벤질 에스테르
벤질 클로로포르메이트 0.86mL를 2-(3,5-디메틸페닐)-5-아미노-1H-인돌(무수 메틸렌 클로라이드 60mL 중의 1.16g)의 용액 중에 -60℃에서 가한 후, 디이소프로필에틸아민 1mL를 가하고 혼합물을 0℃로 서서히 가온한다. 45분 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉시켜서 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(헥산:메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트, 8:8:1, 이어서, 7:7:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(1.68g).
단계 2.2C [3-{벤질-[4-(4-니트로페닐)-부틸]아미노옥살릴}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]카밤산 벤질 에스테르
실시예 2.1 단계 A에 기술된 바와 같이, [2-(3,5-디메틸페닐)-1H-5-일]카밤산 벤질 에스테르(1.13g)와 벤질-[4-(4-니트로페닐)부틸]아민으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제화합물을 수득한다(1.81g).
단계 2.2D [3-(2-{벤질-[4-(4-니트로페닐)-부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]카밤산 벤질 에스테르
실시예 2.1 단계 B에 기술된 바와 같이, [3-{벤질-[4-(4-니트로페닐)-부틸]아미노옥살릴}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]카밤산 벤질 에스테르(1.81g)로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제화합물을 수득한다(1.38g).
단계 2.2E 3-(2-{벤질-[4-(4-니트로페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일아민
아니솔 0.50mL을 [3-(2-{벤질-[4-(4-니트로페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]카밤산 벤질 에스테르(무수 메틸렌 클로라이드 25mL 중의 500mg)의 용액 중에 가한 후, 벤질 알코올 0.035mL을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 이어서, 니트로벤젠 중의 1M 용액 염화암모늄 2.94mL를 적가한다. 11.5시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트와 타르타르산칼륨나트륨 수용액에 분배한다. 유기 층을 추가의 타르타르산 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔(메틸렌 클로라이드:메탄올, 97:3)로 섬광 크로마토그래피에 의해 농축 정제하여 표제 화합물을 수득한다(354mg).
단계 2.2F N-{[3-(2-{벤질-[4-(4-니트로페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일카바모일]메틸}-아세트아미드
1-하이드록시벤조트리아졸 48mg을 아세틸아미노아세트산(무수 메틸렌 클로라이드 6mL 중의 32.2mg)의 용액 중에 가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 50mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 50분 후, 3-(2-{벤질-[4-(4-니트로페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일아민(메틸렌 클로라이드 2mL 중의 120mg)의 용액을 가하고 계속 교반한다. 4시간(전체) 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔(메틸렌 클로라이드:메탄올, 95:5)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(131mg).
단계 2.2G N-[3-(2-{벤질-[4-(4-니트로페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-N'-에틸-에탄-1,2-디아민
실시예 2.1 단계 B에 기술된 바와 같이, N-{[3-(2-{벤질-[4-(4-니트로페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일카바모일]메틸}아세트아미드(131mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제화합물을 수득한다(80g).
단계 2.2H 1-[3-(2-{벤질-[4-(4-니트로페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-3-에틸이미다졸리딘-2-온
N,N'-디숙신이미딜 카보네이트 96mg을 N-[3-(2-{벤질-[4-(4-니트로페닐)부틸]아미노(무수 메틸렌 클로라이드 3mL 중의 20mg)의 용액 중에 0℃에서 가한 후, 트리에틸아민(메틸렌 클로라이드 중의 10% 용액 0.110mL)을 가하고, 혼합물을 저온에서 교반한다. 30분 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켜서, 조 표제 화합물을 수득한다(21mg).
단계 2.2I 1-[3-(2-{[4-(4-아미노페닐)부틸]벤질아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-3-에틸이미다졸리딘-2-온
실시예 2.1 단계 C에 기술된 바와 같이, 1-[3-(2-{벤질-[4-(4-니트로페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-3-에틸이미다졸리딘-2-온(85mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제화합물을 수득한다(47.5g).
단계 2.2J N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(3-에틸-2-옥소-미다졸리딘-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}-메탄설폰아미드
메탄설포닐 클로라이드(10% 용액 메틸렌 클로라이드 0.066mL)를 0℃에서 1-[3-(2-{[4-(4-아미노페닐)부틸]벤질아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-3-에틸이디졸리딘-2-온(무수 메틸렌 클로라이드 1.5mL 중의 47.5mg)의 용액 중에 가한 후, 트리에틸아민(10% 메틸렌 클로라이드 0.125mL)를 가하고, 혼합물을 저온에서 교반한다. 2시간 동안, 메탄설포닐 클로라이드와 트리에틸아민의 부가 층을 가하고, 3시간 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 유기 층을 포화 염화암모늄과 포화 중탄산나트륨으로 충분히 세척하고, 이어서, 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔(메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄, 95:5:1)로 섬광 크로마토그래피에 의해 농축 정제하여 표제 화합물을 수득한다(50mg).
단계 2.2K N-[4-(4-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(3-에틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸아미노}부틸)페닐]메탄설폰아미드
실시예 2.1 단계 E에 기술된 바와 같이, N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(3-에틸-2-옥소-미다졸리딘-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}-메탄설폰아미드(50mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제화합물을 수득한다(40mg). m/e=602(M+H)
위에 기재한 바와 유사한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다:
실시예 3.1
N-(2-(3,5-디메틸페닐)-3-{2-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)-부틸아미노]에틸}-1H-인돌-5-일)니코틴아미드
단계 3.1A N-[3-(2-{벤질-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]-아미노}-에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-니코틴아미드
실시예 2.2 단계 F에 기술된 바와 같이, N-{4-[4-({2-[5-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}벤질아미노)부틸]페닐}-메탄설폰아미드(실시예 2.1 단계 C, 15mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제화합물을 수득한다(17mg).
단계 3.1B N-(2-(3,5-디메틸페닐)-3-{2-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)-부틸아미노]에틸}-1H-인돌-5-일)-니코틴아미드
실시예 2.1 E에 기술된 바와 같이, N-[3-(2-{벤질-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]-아미노}-에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-니코틴아미드(17mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제화합물을 수득한다(10mg). M/E=610(M+H)
실시예 3.2
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)-1H-인돌-3-일]에틸아미노}부틸)페닐]메탄설폰아미드
단계 3.2A {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
디-3급-부틸 디카보네이트 500mg을 N-[4-(4-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸아미노}부틸)페닐]메탄설폰아미드(실시예 2.1 단계 B에 기술된 바와 같이 제조된, 테트라하이드로푸란 15mL와 물 4mL 중의 800mg)의 용액 중에 0℃에서 가한 후, 탄산칼륨 317mg을 가하고, 반응 현탁액을 0℃에서 강력하게 교반한다. 25분 후, 반응 혼합물을 과량의 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(990mg).
단계 3.2B {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
트리에틸아민 0.135mL와 메탄설포닐 클로라이드 0.066mL를 {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(메틸렌 클로라이드 7mL 중의 300mg)의 용액 중에 0℃에서 가하고, 혼합물을 저온에서 교반한다. 30분 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로급냉시키고 물과 에틸 아세테이트에 분배한다. 유기 층을 포화 염화암모늄, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 충분히 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켜서 조 표제 화합물을 수득한다(330mg).
단계 3.2C {2-[5-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 2.1 단계E에 기술된 바와 같이, 탄소상 10% 팔라듐 촉매를 사용하고, {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(330mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제화합물을 수득한다(286mg).
단계 3.2D {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-이소시아네이토-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
피리딘 0.040mL를 {2-[5-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(무수 메틸렌 클로라이드 8mL 중의 120mg)의 용액 중에 0℃에서 가한 후, 트리포스겐 18.2mg을 가하고, 혼합물을 저온에서 교반한다. 20분 후, 트리에틸아민 0.025mL을 가하고, 다시 10분 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 사용하여 섬광 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(106mg).
단계 3.2E {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
2-아지도-1-페닐-에탄온 9mg을 {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-이소시아네이토-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(무수 메틸렌 클로라이드 0.50mL 중의 30mg)의 용액 중에 가한 후, 트리페닐포스핀 14mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 4시간 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 사용하여 섬광 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 3:2; 이어서, 1:1; 이어서, 2:3; 이어서, 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(13mg).
단계 3.2F {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
1.25N 수산화나트륨 0.125mL를 {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)-부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(테트라하이드로푸란 0.50mL 중의 13mg)의 용액 중에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 유기 층을 포화 염화암모늄, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 충분히 세척한다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔(메틸렌 클로라이드:메탄올, 96:4)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(10mg).
단계 3.2G N-[4-(4-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)-1H-인돌-3-일]에틸아미노}부틸)페닐]-메탄설폰아미드
아니솔 0.050mL를 {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(메틸렌 클로라이드 0.80mL 중의 10mg)의 용액 중에 0℃에서 가한 후, 트리플루오로아세트산 0.20mL를 가하고 혼합물을 0℃에서 교반한다. 3시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 산을 톨루엔과 공비 혼합물로 제거한다. 실리카 겔(메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄, 90:7:1)로 섬광 크로마토그래피에 의해 농축 정제하여 표제 화합물을 수득한다(8mg). m/e 648 (M + H)
위에 기재한 바와 유사한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다:
실시예 4
N-[4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페닐]메탄설폰아미드
단계 4A 3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드라지노벤조산 7.60g(50mmol), 3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤, 및 무수 에탄올 200mL의 혼합물을 질소 하에 교반하고 가열하여 환류시킨다. 12시간 후, 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 여과기에서 고체에 소량의 에탄올으로 세척한다. 여액을 진한 황산 4mL로 처리하고 질소 하에 4일 동안 교반하여 환류시킨다. 냉각된 혼합물을 빙욕에서 교반하면서, 나트륨 에톡사이드 용액(에탄올 중의 21% w/w)을 혼합물이 pH 페이퍼로 염기성이 될 때까지 질소 하에 적가한다. 혼합물을 여과하고 30℃에서 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물에 분배하고, 다소의 포화 염화나트륨 수용액을 가하고 층의 분리를 보조한다. 수 층을 에테르 100mL로 세척한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류 고무를 실리카 겔(CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH, 97:3:0.3, 이어서, 95:5:0.5로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 분리시킨다. 생성물 분획을 농축하여 실제로, 95:5:0.5 CH2Cl2-MeOH-농축NH4OH 중에서 TLC에 의해 균질성인 경질 발포체로서 순수한 생성물 4.03g을 수득한다. 혼합된 분획을 농축하여 추가로 0.93g을 수득하고, 재크로마토그래피에 의해 순수한 물질을 추가로 0.77g을 수득한다(전체 수율 : 4.80g(29%)). 400 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/Cl): m/e=337 (M + H).
단계 4B 2-(3,5-디메틸페닐)-3-{2-[4-(4-메틸설포닐아미노-페닐)부틸아미노]에틸}-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르
3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르 672mg, 4-[4-(메탄설폰아미도)페닐]-부티르알데히드 1.20g, 황산마그네슘 1.20(10mmol)을 무수 플라스크에 가하고 자기 바아로 교반한다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 메탄올 빙욕에서 -10℃ 내지 -5℃로 냉각시키고, 무수 CDCl34mL로 교반하고 시린지로 서서히 유입한다. 혼합물을 질소 하에 15분 동안 교반한다. 이어서, 스펙트럼을 제거하고, 수소화붕소나트륨 100mg(2.6mmol)을 신속히 가한다. 스펙트럼을 즉시 치환하고, 장치를 다시 질소로 퍼징한다. 혼합물을 약 -5℃에서 질소 하에 무수 메탄올 4mL로 교반하고 시린지로 서서히 유입한다. 20분 후, 동일한 온도에서 반응 혼합물을 시린지에 아세톤 1mL를 추가하여 서서히 급냉시키고 과량의 보로수소화나트륨을 분해한다. 수분 후, 혼합물을 빙욕에서 제거하여 에틸 아세테이트 25mL와 물 25mL에 분배한다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액 10 mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(97:3 CH2Cl2-MeOH로 용출시킨 후, 95:5 CH2Cl2-MeOH로 용출시킨다)로 섬광 크로마토그래피에 의해 분리시킨다. 충전된 생성물 분획을 진공 하에 농축하여 실제로, 92.5:7.5 CH2Cl2-MeOH 중에서 TLC에 의해 균질성인 발포체 663mg(59%)을 수득한다. 400 MHZ 1H NMR(CDCl3 +소량의 DMSO-d6)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=562 (M + H).
단계 4C 3-(2-{벤질옥시카보닐-[4-(4-메탄설포닐아미노-페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드 5mL와 무수 테트라하이드로푸란 5mL 중의 2-(3,5-디메틸페닐)-3-{2-(4-[4-메탄설포닐아미노-페닐)부틸아미노]에틸}-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르 646mg(1.15mmol)의 용액을 질소 하에 교반하고 무수 아세톤 빙욕에서 -78℃로 냉각시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 200mL를 가한 후, 벤질 클로로포르메이트 173mL(207mg; 1.15mmol, 순도:95%)를 추가로 서서히 가한다. 30분 후, 용액을 빙욕에서 제거하고 실온으로 가온한다. 이 때, 혼합물을 에틸 아세테이트 25mL와 5% 중황산칼륨 수용액 25mL에 분배한다. 유기 층을 먼저 5% 중황산칼륨 25mL로 세척하고, 다음에 포화 염화나트륨 수용액 10mL로 세척한다. 유기 상을 (황산마그네슘으로) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(98:2 CH2Cl2-MeOH로 용출시킨다)로 섬광 크로마토그래피에 의해 분리시켜 95:5 CH2Cl2-MeOH 중에서 TLC에 의해 균질성인 발포체 611mg(76%)를 수득한다(하다). 500 MHZ 1H NMR은 회전이성체로 인하여 착물이기는 하나, 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=696 (M + H).
단계 4D 3-(2-{벤질옥시카보닐-[4-(4-메탄설포닐아미노-페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H인돌-5-카복실산
물 2.0mL를 메탄올 중의 0.50N 수산화칼륨 18mL(9mmol)에 3-(2-{벤질옥시카보닐-[4-(4-메탄설포닐아미노-페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르 600mg(0.862mmol) 용액 중에 60℃에서 서서히 가하고 교반한다. 60-65℃에서 질소 하에 10시간 동안 계속 교반한다. 백색 침전물을 함유한 냉각 혼합물을 진공 하에 소용적(小容積)으로 농축시킨다. 잔류 현탁액을 에틸 아세테이트 25mL와 0.5N 염산 25mL에 분배한다. 수 층을 분리한 후, 에틸 아세테이트 상에서 침전이 시작된다. 테트라하이드로푸란 25mL로 희석하고 침전믈을 재용해시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트 10mL와 테트라하이드로푸란 10mL로 역추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 연마하고, 여과기로 분취하고, 다소의 에테르로 세척하고 (건조 후) 융점 211.5 내지 213℃인 실제로 92.5:7.5 CH2Cl2-MeOH 중에서 TLC에 의해 균질성인 분말 573mg(100%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(DMSO-d6)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=668 (M + H).
단계 4E [2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]에틸]-[4-(4-메탄설포닐아미노)페닐]부틸]카밤산 벤질 에스테르
[3-[2-[벤질옥시카보닐-[4-[4-(메탄설포닐아미노)페닐]부틸]아미노]-에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 33.4mg, PyBOP 시약 26.0mg(0.050mmol), 모르폴린 0.0065mL(6.5mg, 0.075mmol) 및 무수 메틸렌 클로라이드 0.0400mL의 혼합물을 실온에서 질소 하에 마개 달린 플라스크에서 교반한다. 5.5시간 후, 용액을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 조 생성물을 2 1000-마이크론 실리카 겔 GF 판(93:7 CH2Cl2로 전개됨)으로 정제 TLC에 의해 정제하여 95:5 CH2Cl2-MeOH 중에서 TLC에 의해 균질성인 무정형 백색 고체를 정량 수율로 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(DMSO-d6)은 회전이성체로 인하여 착물이기는 하나, 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=737.2 (M + H).
단계 4F N-[4-[4-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페닐]-메탄설폰아미드
[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]에틸]-[4-[4- (메탄설포닐아미노)페닐]부틸]카밤산 벤질 에스테르 38mg(0.05mmol), 탄소상 20% 수산화팔라듐 촉매 10mg과 2-메톡시메탄올 10mL의 혼합물을 수시간 동안 압력 용기에서 수소(약 45psig)와 함께 진탕한다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 2 1000-마이크론 실리카 겔 GF 판(93:7 CH2Cl2로 전개됨)으로 정제 TLC에 의해 정제하여 융점 138℃ dec. 보다 크고 90:10 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질성인 고체(예비 연화) 17mg(56%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=603.3 (M + H).
합성 중간체의 제조
단계 A 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부티르아미드
N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 10.4g을 4-클로로부티릴 클로라이드(무수 메틸렌 클로라이드 200mL 중의 10.0g)의 용액 중에 가한다. 트리에틸아민(29.1mL)을 약 20분에 걸쳐 적가하면서, 혼합물을 질소 하에 교반하고 필요한 경우, 빙욕에서 냉각시켜 25℃ 미만을 유지하여 침전시킨다. 1.5시간 후, 혼합물을 실온에서 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르 100mL와 포화 중탄산나트륨 수용액 100mL에 분배한다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 100mL로 세척하고, 수용성 분획을 에테르로 역추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜,1H NMR(CDCl3)에 의해 순도가 우수한 오일 10.5g(90%)를 수득한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/Cl): m/e=166 (M + H).
단계 B 3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤
테트라하이드로푸란 중의 2.5M n-부틸리튬 35.8mL(84mmol)을 적가하면서 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 200mL 중의 5-브로모-m-자일렌 10.2mL(13.9g; 72mmol)의 용액을 질소 하에 교반한다. 약 15분 후, 무수 하이드로푸란 30mL 중의 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부티르아미드 10.0g(60 mmol)의 용액을 -78℃에서 25-30분 동안 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 45분 동안 유지한 후, 잠시 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 2N 염산 40mL로 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피에 의해 분리시켜,1H NMR(CDCl3)에 의해 순도가 우수한 오일 8.91g(70%)을 수득한다.
단계 AA 4-(4-니트로페닐)부티르산, N-메톡시-N-메틸아미드
무수 메틸렌 클로라이드(질소 하에 유지시키고 수욕으로 냉각시킴) 90mL 중의 4-(4-니트로페닐)부티르산 6.29g(30mmol)의 교반된 용액을 트리에틸아민 4.17mL(3.03g;30mmol)으로 처리한 후, BOP 시약 13.26g(30mmol)으로 처리한다. 수분 후, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 3.22g(33mmol)을 가한 후, 트리에틸아민 4.59mL(3.33g, 33mmol)을 추가로 가한다. 2.25시간 후, 용액을 디에틸 에테르 200mL로 희석하고 2N 염산 100mL로 3회, 포화 중탄산나트륨 수용액 100mL로 1회, 50mL로 2회 및 포화 염화나트륨 수용액 50mL로 1회 연속해서 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(2:1 헥산-EtOAc로 용출시킨후, 3:2 헥산-EtOAc로 용출시킴)로 섬광 크로마토그래피에 의해 분리시키고 융점 39.5-41.5℃인 1:1 헥산-EtOAc 중의 TLC에 의해 균질성인 결정체 6.27g(83%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(DMSO-d6)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=253 (M + H).
단계 BB 4-(4-아미노페닐)부티르산, N-메톡시-N-메틸아미드
4-(4-니트로페닐)부티르산, N-메톡시-N-메틸아미드 6.05g(24mmol), 탄소상 10% 팔라듐 촉매 50mg과 에탄올 200mL의 혼합물을 1.5시간 동안 수소(개시 수소 압력 53psig)와 함께 진탕하는데, 그 때까지 수소 흡수를 중지하고 TLC는 완전 반응을 나타낸다. 혼합물을 질소 하에 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 95:5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질성인 오일 5.29g을 수득한다. 400 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=223 (M + H).
단계 CC 4-[4-(메탄설폰아미도)페닐]부티르산, N-메톡시-N-메틸아미드
메탄설포닐 클로라이드 1.86mL(2.75g; 24mmol)를 약 15분 동안 적가하면서 무수 피리딘 48mL 중의 4-(4-아미노페닐)부티르산, N-메톡시-N-메틸아미드 5.33g(24mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시켜 질소 하에 교반한다. 추가 반응을 완결한 후, 용액을 실온으로 가온한다. 1.5시간 후, 용액을 실온에서 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 10mL로 희석하고 에틸 아세테이트 100mL와 테트라하이드로푸란 100mL의 혼합물과 2N 염산 100mL에 분배한다. 유기 층을 2N 염산 100mL로 4회 세척한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 50mL로 세척하고, 마지막으로 포화 염화나트륨 수용액 20mL로 세척한다. 유기 상을 다소의 테트라하이드로푸란으로 희석하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 목탄으로 처리한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 THF로 세척한다. 여액을 농축시켜 융점 115 내지 117℃인 95:5 CH2Cl2-MeOH 중에서 TLC에 의해 균질성인 결정체 4.39g(61%)을 수득한다. 400 MHZ 1H NMR(DMSO-d6)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=301 (M + H).
단계 DD 4-[4-(메탄설폰아미도)페닐]부티르알데히드
4-[4-(메탄설폰아미도)페닐]부티르산, N-메톡시-N-메틸아미드 4.20g(14mmol)과 무수 테트라하이드로푸란 100mL의 혼합물을 빙욕에서 냉각시켜 질소 하에 교반하면서 테트라하이드로푸란 중의 1M 수소화 암모늄리튬 17.5ml(17.5mmol)를 시린지로 서서히 가한다. 0.75시간 후, 5% 황산수소칼륨 (수용액) 70mL를 시린지로 조심스럽게 가한다. 이어서, 혼합물을 빙욕에서 제거하고, 물 150mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 150mL로 진탕한다. 유백색 수성상을 추가의 에틸 아세테이트 50mL로 추출한다. 합한 유기 분획을 1N 염산 100mL로 2회 세척한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 50mL로 세척하고, 마지막으로 포화 염화나트륨 수용액 50mL로 완전히 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(3:2 헥산-EtOAc로 용출)로 섬광 크로마토그래피에 의해 분리시켜 1:1 헥산-EtOAc 중의 TLC에 의해 균질성인 오일 2.47g(73%)을 수득한다. 냉장고에서 저장시, 고형화된다(융점 41-44℃). 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=259 (M + NH4).
위에 기재한 바와 유사한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다:
실시예 5
(2-(3,5-디메틸페닐)-3-{2-[4-(4-하이드록시페닐)부틸아미노]에틸}-1H-인돌-5-일)-모르폴린-4-일-메타논
실시예 4에 기재된 바와 같이 제조되었다. m/e = 526 (M + H)
실시예 6.1
N-[4-[4-[2-[5-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페닐]메탄설폰아미드
단계 6.1A 2-[3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
실시예 4 단계 A에 기술된 바와 같이, 에틸 2-(4-하이드라지노페닐)-2-메틸프로피오네이트를 3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤과 반응시켜 실제로, 95:5:0.5 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH 중의 TLC에 의해 균질성인 경질 발포체로서 표제 화합물을 16% 수율로 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=379 (M + H)+.
단계 6.1B 2-(2-(3,5-디메틸페닐)-3-{2-[4-(4-메탄설포닐아미노-페닐)부틸아미노]에틸}-1H-인돌-5-일)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
실시예 4, 단계 B에 기술된 바와 같이, 2-[3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르와 4-[4-(메탄설폰아미도)페닐]부티르알데히드의 환원 아미노화 반응을 수행하여, 실제로, 92.5:7.5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질성인 경질 발포체로서 표제 화합물을 43% 수율로 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=604 (M + H).
단계 6.1C 2-[3-(2-{벤질옥시카보닐-[4-(4-메탄설포닐아미노-페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸-페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
실시예 4, 단계 C에 기술된 바와 같이, 2-(2-(3,5-디메틸페닐)-3-{2-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸아미노]에틸}-1H-인돌-5-일)-2-메틸프로피온 산 에틸 에스테르와 함께 벤질 클로로포르메이트의 반응을 수행하여, 95:5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질성인 경질 발포체로서 표제 화합물을 72% 수율로 수득한다. 500 MHZ 1H NMR은 회전이성체로 인하여 착물이기는 하나, 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=738 (M + H).
단계 6.1D 2-[3-(2-{벤질옥시카보닐-[4-(4-메탄설포닐아미노-페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산
반응 시간을 30시간으로 증가시키는 것을 제외하고는, 실시예 4, 단계 D에 기술된 바와 같이, 2-[3-(2-{벤질옥시카보닐-[4-(4-메탄설포닐아미노-페닐)부틸]아미노}에틸)-2-(3,5-디메틸-페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르의 에스테르 가수분해 반응을 진행하며, 융점이 102℃ 보다 크고, 92.5:7.5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질성인 분말로서 표제 화합물(점진적: 부분 분해)을 정량 수율로 수득한다. 500 MHZ 1H NMR은 회전이성체로 인하여 착물이기는 하나, 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=710 (M + H).
단계 6.1E [2-[5-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸]-[4-(4-메탄-설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 벤질 에스테르
[3-[2-[벤질옥시카보닐-[4-[4-(메탄설포닐아미노)페닐]부틸]아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 60.4mg(0.085mmol), PyBOP 시약 46.8mg(0.09mmol), 피롤리딘 0.042mL(36.3mg, 0.51mmol)와 무수 메틸렌 클로라이드 0.400mL의 혼합물을 실온에서 질소 하에 마개 달린 플라스크에서 교반한다. 21시간 후, 용액을 에틸 아세테이트와 0.5N 염산에 분배한다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 조 생성물을 4 1000-마이크론 실리카 겔 GF 판(92.5:7.5 CH2Cl2-MeOH로 전개됨;생성물 밴드를 동일한 용매로 추출함)으로 정제 TLC에 의해 정제하여 95:5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 순도가 우수한 거의 무색의 경질 발포체 또는 유리 55.0mg(85%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 회전이성체로 인하여 착물이기는 하나, 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=763.7 (M + H)+.
단계 6.1F N-[4-[4-[2-[5-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페닐]메탄-설폰아미드
[2-[5-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸]-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 벤질 에스테르(단계 1) 52.6mg(0.069mmol), 탄소상 20% 수산화팔라듐 25mg, 에탄올 2.5mL, 에틸 아세테이트 2.5mL와 빙초산 0.010mL의 혼합물을 1.8시간 동안 압력 용기에서 수소(약 45psig)와 함께 진탕한다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 4 아날테크 테이퍼 실리카 겔(Analtech tapered silica gel) GF 판(92.5:7.5:0.75 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH로 전개됨;생성물 밴드를 동일한 용매로 추출함)으로 정제 TLC에 의해 정제하여 92.5:7.5:0.75 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH 중의 TLC에 의해 균질성인 크림색 경질 발포체 38.4mg(88%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=629.6 (M + H)+.
합성 중간체의 제조
단계 A 에틸 2-(4-하이드라지노페닐)아세테이트 하이드로클로라이드 및 2-(4-하이드라지노페닐)아세트산 하이드로클로라이드
이러한 화합물(에틸 에스테르와 카복실산의 혼합물)을 문헌[참조: L.J.Street, et al., J. Med. Chem., 36, 1529(1993)]에 기술된 바와 같이, 디아조늄염의 디아조화 반응 및 염화제일주석 환원 반응에 의해, 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 13.4g(75mmol)로부터 제조한다. 위의 물질을 2가지 군으로 수득한다. 첫 번째 군은 융점 200℃ 보다 크고, 분말 6.40g으로 이루어져 있다. 이러한 물질은, 400 MHz1H NMR(DMSO-d6)에 의해, 몰비 약 4:3인 카복실산과 에틸 에스테르의 혼합물로 구성되어 있다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI)은 195(에틸 에스테르의 아릴하이드라조늄 양이온)이다. 두 번째 군은 융점 180℃ 보다 크고, 분말 4.60g으로 이루어져 있다. 이러한 물질은, 400 MHz1H NMR(DMSO-d6)에 의해, 몰비 약 7:1인 카복실산과 에틸 에스테르의 혼합물로 구성되어 있다. 2개 군의 혼합 조성물을 조절한 후, 예측되는 전체 수율은 69%이다. 특정 카복실산의 에스테르화 반응이 다음 단계에서 발생하므로, 에스테르와 산은 반응하여 둘 다 동일한 생성물을 수득한다.
단계 AA 에틸 (+/-)-2-(4-니트로페닐)프로피오네이트
농축 황산 3.0mL를 무수 에탄올 150mL 중의 (+/-)-2-(4-니트로페닐)프로피온산 9.76g(50mmol)의 용액 중에 가한다. 생성된 용액을 질소 하에 교반하여 환류시킨다. 6시간 후, 용액을 냉각시켜 완전히 교반하면서, 포화 중탄산나트륨 수용액 250mL를 서서히 가한다(주의: 발포). 혼합물을 에틸 아세테이트 750mL와 물 500mL에 분배한다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 100mL로 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액 100mL로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 9:1 헥산-에틸 아세테이트 중의 TLC에 의해 균질성인 오일 10.86g(97%)을 수득한다. 400 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다.
단계 BB 에틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로피오네이트
무수 N,N-디메틸포름아미드 21mL 중의 수소화나트륨(오일 중의 60%) 924g(23mmol)의 현탁액을 빙욕에서 질소 하에 교반하면서, 무수 N,N-디메틸포름아미드 20.5mL 중의 에틸 (+/-)-2-(4-니트로페닐)프로피오네이트 4.68g(21mmol)의 용액을 약 10분 동안 서서히 가한다. 진한 보라색이 추가반응 중에 전개된다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온한다. 약 1시간 후, 혼합물을 다시 빙욕에서 냉각시키면서, 무수 N,N-디메틸포름아미드 5mL 중의 요오도메탄 1.44mL(3.28g; 23mmol)의 용액을 내부 온도를 10-15℃로 유지하는 동안, 약 10분 동안 시린지로 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하여, 갈색으로 변한다. 1시간 후, 요오도메탄 187mL(426mg, 3mmol)를 가한다. 그 다음 날까지, 혼합물은 금색 액체 중의 다소의 회색 고체 현탁액으로 이루어져 있다. 그 혼합물을 완전히 교반하고 5% 중황산칼륨 수용액 10mL로 급냉시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르 400mL와 물 400mL에 분배한다. 유기 층을 물 400mL로 3회 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액 50mL로 세척한다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(19:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킴)로 섬광 크로마토그래피에 의해 분리시켜 9:1 헥산-에틸 아세테이트 중의 TLC에 의해 균질성인 오일 4.31g(87%)을 수득한다. 400 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다.
단계 CC 에틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로피오네이트
에틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로피오네이트 4.27g(18mmol), 탄소상 10% 팔라듐 200mg과 무수 에탄올 120mL의 혼합물을 2시간 동안 압력 용기에서 수소(개시 수소 압력 47psig)와 함께 진탕한다. 촉매를 질소 하에 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척한다. 여액을 50℃에서 진공 하에 농축시켜 4:1 헥산-EtOAc 중에서 TLC에 의해 균질성인 오일 3.74g(100%)을 수득한다. 400 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=208 (M + H).
단계 DD 에틸 2-(4-하이드라지노페닐)-2-메틸프로피오네이트
농축 염산 18mL 중의 에틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로피오네이트 3.725g(18mmol)의 용액을 아세톤 빙욕에서 -10 내지 -5℃에서 교반하면서, 물 7.5mL 중의 아질산나트륨 1.29g(18.7mmol)의 용액을 약 15분 동안 적가한다. 위의 온도에서 30분 동안 추가로 교반을 계속한다. 다음에, 소량의 불용성 고체를 여과하여 수집용 냉각 플라스크로 제거한다. 이어서, 농축 염산 14.5mL 중의 염화제일주석 이수화물 20.3g(90mmol)의 용액 중에 여액을 10-15분 동안 적가하고 아세톤 빙욕에서 질소 하에 교반한다. 위의 추가반응은 내부 온도를 약 -5℃에서 재유지시키는 비율로 수행한다. 탄성 물질을 반응 중에 추가로 분리한다. 반응을 완결한 후, -10 내지 -5℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 수성 상을 경사시켜 버리고, 잔류 고무를 에틸 아세테이트 250mL에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 250mL로 조심스럽게 처리하고 분별 깔대기에서 진탕한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액 50mL로 세척한다. 전체 혼합물을 상 분리 전에 여과한다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 실온에서 진공 하에 농축시켜 오일 2.59g(65%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조로 일정하고 미량의 불순물만이 존재한다는 것을 제시한다.
실시예 6.2
N-[4-[4-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-에틸-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페닐]-메탄설폰아미드
단계 6.2A (±)-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-니트로페닐)-프로피온아미드
(±)-2-(4-니트로페닐)프로피온산 1.95g(10mmol)과 무수 메틸렌 클로라이드 40mL 중의 PyBOP 시약 5.46g(10.5mmol)의 용액을 수성 빙욕에서 냉각시켜 질소 하에 교반한다. 위의 용액 중에 2-(에틸아미노)에탄올 4.87mL(4.46g, 50mmol)를 가한다. 10분 후, 냉각 욕을 제거하고, 용액을 실온으로 가온한다. 4일 후, 용액을 디에틸 에테르와 0.5N 염산에 분배한다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(99:1 CH2Cl2-MeOH로 용출시킨 후, 98:2 CH2Cl2-MeOH로 용출시킴)로 섬광 크로마토그래피에 의해 분리시켜 95:5:0.5 CH2Cl2-MeOH-AcOH 중의 TLC에 의해 순도가 우수한 담황색 점성 오일 1.87g(70%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 회전이성체로 인해 착물이기는 하나, 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=267.2 (M + H).
단계 6.2B (±)-1-에틸-3-메틸-3-(4-니트로페닐)피롤리딘-2-온
무수 테트라하이드로푸란 17mL 중의 (±)-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-니트로페닐)프로피온아미드 1.73g(6.5mmol)의 용액을 질소 하에 교반하고 빙욕에서 냉각시키면서, 트리에틸아민 1.36mL(985mg, 9.75mmol)을 가한 후, 메탄 설포닐클로라이드 0.554mL(819mg, 7.15mmol)를 적가한다. 추가반응을 완결한 후, 혼합물을 냉각 욕에서 제거하고 실온에서 마개 달린 플라스크에서 교반한다. 44시간 후, 혼합물을 디에틸 에테르 125mL로 희석하고 수분 동안 진탕한다. 혼합물을 질소 하에 여과하고 다소의 디에틸 에테르로 세척한다. 여액을 진공 하에 농축시키고 적색 오일로서 조 메탄설포네이트 1.85g을 수득한다. 무수 플라스크에서, 수소화나트륨(오일 중의 60%) 312mg(7.8mmol)을 질소 하에 교반하면서, 무수 테트라하이디로푸란 10mL 중의 조 메탄설포네이트의 용액을 약 45분 동안 적가한다. 20시간 후, 암갈색 혼합물을 밝은 오렌지색으로 변할 때까지 소량의 빙초산을 적가하여 급냉시킨다. 수분 후, 혼합물을 에테르 약 50mL로 희석하고 약간 더 교반한다. 불용성 염을 여과(필터 케이크를 다소의 에테르로 세척함)에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시킨다. 잔류 오일을 실리카 겔(2:1 헥산-EtOAc로 용출시킨 후, 1:1 헥산-EtOAc로 용출시킴)로 섬광 크로마토그래피에 의해 분리시켜 1:1 헥산-EtOAc 중의 TLC에 의해 순도가 우수한 금빛 오렌지색 오일 786mg(49%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=249.1 (M + H)+.
단계 6.2C (±)-3-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸피롤리딘-2-온
(±)-1-에틸-3-메틸-3-(4-니트로페닐)피롤리딘-2-온 770mg(3.1mmol), 탄소상 10% 팔라듐 50mg과 무수 에탄올 50mL의 혼합물을 2.5시간 동안 압력 용기에서 수소(개시 수소 압력 46psig)와 함께 진탕한다. 촉매를 질소 하에 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척한다. 여액을 진공 하에 농축시키고 반드시, 1:1 헥산-EtOAc 중의 TLC에 의해 균질성인 아주 연한 핑크색 오일 684mg(정량)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=219.1 (M + H).
단계 6.2D (±)-1-에틸-3-(4-하이드라지노페닐)-3-메틸피롤리딘-2-온
농축 염산 3.1mL 중의 (±)-3-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸피롤리딘-2-온(단계 3) 676mg(3.1mmol)의 용액을 아세톤 빙욕에서 약 -5℃에서 교반하면서, 물 1.25mL 중의 아질산나트륨 222mg(3.2mmol)을 약 15분 동안 적가한다. -10 내지 -5℃에서 45분 동안 계속 교반한다. 혼합물의 냉각을 유지하면서 아세톤 빙욕에서 0℃ 보다 낮은 온도에서 질소 하에 교반된 농축 염산 2.5mL 중의 염화제일구리 이수화물 3.50g(15.5mmol)의 용액 중에 서서히 가한다. 추가반응을 완결한 후, 약 30분 동안 냉각 욕에서 계속 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 25mL와 물 4mL에 분배한다. 수 층을 에틸 아세테이트 10mL로 세척한다. 합한 에틸 아세테이트 분획을 포화 탄산나트륨 수용액 25mL으로 조심스럽게 처리하면, 다량 침전하고 다소의 가스 방출이 일어난다. 에틸 아세테이트와 물로 희석한 후, 혼합물을 여과한다. 여액을 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실온에서 진공 하에 농축시켜 일차적으로, 95:5 CH2Cl2중에서 TLC에 의해 한 방울씩 비스코스 396mg(55%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다.
단계 6.2E (±)-3-[3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-1-에틸-3-메틸피롤리딘-2-온
(±)-1-에틸-3-(4-하이드라지노페닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 395mg(1.7mmol)과 무수 에탄올 7mL 중의 3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤(실시예 4) 359mg(1.7mmol)의 용액을 질소 하에 60시간 동안 교반하여 환류시킨다. 이어서, 용액을 냉각시키고 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(95:5 CH2Cl2-MeOH로 용출시킨 후, 95:5:0.5 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH로 용출시킴)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순물 71.4mg을 수득하고, 4 아날테크 테이퍼 실리카 겔 정제 TLC 판(95:5:0.5 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH로 전개되고 생성물 밴드를 다소의 용매로 추출함)으로 다시 정제하여 실제로, 90:10:1 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH 중의 TLC에 의해 균질성인 연한 오렌지색 경질 고무 38.4mg(5.8%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=390.1 (M + H).
단계 6.2F (±)-N-[4-[4-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-에틸-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-일]에틸아미노]-부틸]페닐]메탄설폰아미드
(±)-3-[3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-1-에틸-3-메틸피롤리딘-2-온(단계 5) 37.0mg(0.095mmol), 4-[4-(메탄설폰아미도)페닐]부티르알데히드(실시예 4) 25.3mg(0.105mmol)과 무수 황산마그네슘 57.0mg(0.475mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징시키고 약 -10 내지 -5℃에서 메탄올 빙욕에서 냉각시키면서, 무수 CDCl30.300mL를 시린지로 서서히 가한다. 혼합물을 위의 온도에서 질소 하에 15-20분 동안 교반한다. 수소화붕소나트륨 4.5mg(0.12mmol)을 충분히 가하고 스펙트럼을 아주 서서히 제거하고, 용액을 질소로 재퍼징시킨다. 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 교반하면서 무수 메탄올 0.200mL를 서서히 가하고, 위의 온도에서 계속 교반한다. 25분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 5mL와 물 5mL에 분배한다. 에텔 아세테이트 층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 아날테크 테이퍼 실리카 겔 GF 판(92.5:7.5:0.75 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH로 전개됨)으로 정제 TLC에 의해 정제한다. 생성물 밴드를 분리시켜 92.5:7.5:0.75 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH 중의 TLC에 의해 균질성인 담황색의 경질 발포체 32.3mg(55%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=615.4 (M + H).
실시예 6.3
N-[4-[4-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페닐]-메탄설폰아미드
단계 6.3A 2-에틸-4,4-디메틸-5-(4-니트로페닐)-2,4-디하이드로-피라졸-3-온
2,2-디메틸-3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피온산 메틸 에스테르(Yang, C.-Y.; Wnek, G. E., Polymer, 1992, 33, 4191-4196) 1.00g(4mmol), 에틸하이드라진 옥살레이트 3.00g(20mmol), 2-메톡시에탄올 8mL와 빙초산 4mL의 혼합물을 24시간 동안 질소 하에 교반하여 서서히 환류시킨다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 융점 121-122℃인 2:1 헥산-EtOAc 중의 TLC에 의해 균질성인 담황색 결정체 703mg(67%)을 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=265.1 (M + H).
단계 6.3B 5-(4-아미노페닐)-2-에틸-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온
실시예 6.2, 단계 C에 기술된 바와 같이, 2-에틸-4,4-디메틸-4-(4-니트로페닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온의 수소화반응에서, 융점 118-120.5℃인 1:1 헥산-EtOAc와 98:2 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질성인 담황갈색 고체를 정량 수득한다. 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=232.1 (M + H).
단계 6.3C 2-에틸-5-(4-하이드라지노페닐)-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온
염화제일주석의 환원반응으로부터 전체 반응 혼합물을 빙욕에서 교반하고 과량의 포화 탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 처리하는 것을 제외하고는, 위의 물질을 실시예 6.2, 단계 D에 기술된 바와 같이 진행하여, 5-(4-아미노페닐)-2-에틸-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온으로부터 제조하여 침전을 일으킨다. 위의 물질을 분별 깔때기로 옮기고 2:1 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로 진탕한다. 혼합물을 상 분리 전에 여과한다. 수성 상을 몇 분획의 에틸 아세테이트로 다시 추출한다. 합한 유기 분획을 진공 하에 농축시켜 융점 131.5-135℃ (분해)인 무수 담황빛 오렌지색 고체를 80% 수율로 수득한다(95:5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 정의되지 않음). 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다.
단계 6.3D 5-[3-(2-아미노페닐)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-에틸-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온
위의 화합물을, 반응 시간을 15시간으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 6.2, 단계 E에 기술된 바와 같이 진행하여, 2-에틸-5-(4-하이드라지노페닐)-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온과 3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤(실시예 4)으로부터 제조한다. 조 생성물을 실리카 겔(97:3 및 95:5 CH2Cl2-MeOH로 서서히 용출시킨 후, 95:5:0.5 및 92.5:7.5:0.75 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH로 서서히 용출시킴)로 섬광 크로마토그래피에 의해 분리시켜 담갈색 경질 발포체를 27% 수율로 수득한다(92.5:7.5:0.75 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH 중의 TLC에 의해 균질함). 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=403.2 (M + H)+.
단계 6.3E N-[4-[4-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페닐]메탄설폰아미드
90:10 CH2Cl2-MeOH를 정제 TLC 판을 전개시키는데 사용하는 것을 제외하고는,실시예 6.2, 단계 F에 기술된 바와 같이 진행하여, 4-[4-(메탄설폰아미도)페닐]부티르알데히드(실시예 4)와 5-[3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-에틸-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온의 환원 아미노화 반응을 수행하면서, 90:10:1 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH로 생성물을 추출한다. 위의 반응에서 연한 담금황색 유리를 55% 수율로 수득한다(92.5:7.5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질함). 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=628.5 (M + H)+.
실시예 6.1에 나열되어 있는 바와 유사한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다:
실시예 7.1
N-[4-[4-[2-[5-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페닐]메탄-설폰아미드
단계 7.1A 1-부틸-2-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸
에틸 4-니트로페닐아세트아미데이트 하이드로클로라이드(참조: Forsyth, R. and Pyman, F. L., J. Chem. Soc., 1930, 397) 6.13g(25mmol)과 에탄올 50mL 중의 2-(부틸아미노)아세트알데히드 디메틸 아세탈(Jones, R. G. et al., J. Am. Chem. Soc., 1949,71, 4000;Kaye, I. A. and Minsky, I., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2272) 8.05g(50mmol)의 용액을 질소 하에 20시간 동안 교반하여 환류시킨다. 이어서, 용액을 냉각시키고 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 2N 염산 50mL로 처리하고 수분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 50mL와 테트라하이드로푸란 10mL의 혼합물로 추출한다. 여과한 수성 상을 60℃에서 질소 하에 4시간 동안 교반한다. 냉각 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르 100mL와 포화 중탄산나트륨 용액 50mL에 분배한다(주의 : 발포성). 혼합물을 상 분리 전에 여과한다. 유기 상을 실리카 겔(CH2Cl2중의0.5-2% MeOH로 서서히 용출시킴)로 컬럼 크로마토그래피에 의해 농축 정제하여 95:5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 순도가 우수한 암적색 오일 1.62g(25%)을 수득한다. 300 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(FAB): m/e=260 (M + H).
단계 7.1B 4-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일메틸)페닐아민
테트라하이드로푸란 3mL 중의 1-부틸-2-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸 259mg(1mmol)의 용액을 빙욕에서 교반하면서 농축 염산 1.8mL 중의 염화제일주석 이수화물 1.36g(6mmol)의 용액을 3 내지 4분 동안 적가한다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에 3.5시간 동안 교반한다. 이어서, 위의 혼합물을 50% 수산화나트륨 9mL와 얼음 약 35g의 혼합물에 가한다. 2 내지 3분 동안 교반 후, 생성물을 디에틸 에테르 50mL로 추출한다. 유기 상을 (황산나트륨으로) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 소량의 에테르로 연마하여 결정질 고체를 수득하고, 이 고체를 여과기에 수집하고 석유 에테르로 세척하여 융점 107 내지 108℃인 담황갈색 결정체 156mg(68%)을 수득한다(90:10 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질함). 300 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(FAB): m/e=260 (M + H)+. 분석(C14H19N3) 계산치: C, 73:32; H, 8.35; N, 18.32. 실험치: C, 73.11; H, 8.30; N, 18.10. 탄소상 10% 팔라듐 촉매의 존재 하에 EtOH 중의 니트로 화합물의 수소화 반응에 의해, 또한 동일한 생성물을 수득한다.
단계 7.1C [4-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일메틸)페닐]하이드라진
농축 염산 1mL 중의 4-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일메틸)페닐아민 383mg(1.67mmol)의 용액을 약 -10℃에서 교반하면서 물 0.7mL 중의 아질산나트륨 115mg(1.67mmol)의 용액을 적가한다. -10 내지 0℃에서 30분 동안 계속 교반한다. 혼합물의 냉각을 유지하면서 농축 염산 1.2mL 중의 염화제일주석 이수화물 1.32g(5.85mmol)의 용액 중에 서서히 가하고 -10℃에서 질소 하에 교반한다. 추가반응을 완결한 후, 약 5분 동안 냉각 욕에서 계속 교반하고, 이어서 혼합물을 실온으로 가온한다. 혼합물을 다시 냉각시키고, 50% 수산화나트륨으로 염기성화하고, 여과한다. 여액을 다소의 5N 수산화나트륨으로 희석하고 테트라하이드로푸란으로 반복해서 추출한다. 합한 테트라하이드로푸란 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 액체 350mg(86%)을 수득한다(다음 단계에서 사용하는데 충분하다).
단계 7.1D 2-[5-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민
[4-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일메틸)페닐]하이드라진 350mg(1.43mmol)과 메톡시에탄올 3mL 중의 3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤(실시예 4) 362mg(1.72mmol)의 용액을 질소 하에 3시간 동안 교반하여 환류시킨다. 이어서, 용액을 냉각시키고 진공 하에 교반한다. 잔류물을 실리카 겔(95:5 CH2Cl2-MeOH로 용출시킨 후95:5:0.5 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH로 용출시킴)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 다음 단계에서 사용하는데 충분한 물질 50mg(9%)을 수득한다.
단계 7.1E N-[4-[4-[2-[5-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페닐]-메탄설폰아미드
2-[5-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민 50mg(0.125mmol), 4-[4-(메탄설폰아미도)페닐]부티르알데히드(실시예 4) 33mg(0.105mmol), 무수 황산마그네슘 75mg(0.625mmol)과 무수 CDCl30.800mL의 혼합물을 -10℃에서 질소 하에 30분 동안 교반한다. 스펙트럼을 수소화붕소나트륨 6.1mg(0.163mmol)을 충분히 가하고 아주 서서히 제거한다. 용액을 -10 내지 -5℃에서 교반하면서 무수 메탄올 0.200mL를 서서히 가하고, 약 -5℃에서 계속 교반한다. 30분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 5mL와 물 5mL에 분배한다(pH 10으로 염기화함). 에텔 아세테이트 층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2중의5-10%MeOH로 서서히 용출시킴)으로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 1000 마이크론 실리카 겔 GF 정제 TLC판(90:10 CH2Cl2-MeOH로 전개시킴)으로 재정제하여 융점 90-92℃인 백색 고체 1.4mg(1.8%)을 수득한다(90:10 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질함). 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=626.5 (M + H).
실시예 7.2
4-[4-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-티아졸-2-일-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페놀
단계 7.2A (4-티아졸-2-일페닐)하이드라진
실시예 7.1, 단계 C에 기술된 바와 같이, 4-티아졸-2-일페닐아민[2-(4-니트로페닐)티아졸(참조: Belen 'kii, L. I., et al., Chem. Scr., 1985, 25, 295-299)의 환원 반응에 의하여 실시예 7.1, 단계 B에 기술된 바와 같이 제조됨]을 디아조화시키고 염화주석으로 환원시킨다. 이 경우, 50% 수산화나트륨으로 염기성화한 후 수득한 침전물을 여과하여 분리시키고 가온한 메틸렌 클로라이드로 침출시킨다. 여과한 메틸렌 클로라이드 용액을 진공 하에 농축시키고 다음 단계에서 사용하는데 충분한 물질을 44% 수율로 수득한다.
단계 7.2B 2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-티아졸-2-일-1H-인돌-3-일]에틸아민
실시예 7.1, 단계 D에 기술된 바와 같이, (4-티아졸-2-일페닐)하이드라진과 3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤의 반응(실시예 4)을 수행하여 황색의 경질 발포체로서 융점 98.5-100.5℃인 표제 화합물을 14% 수율로 수득한다(95:5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질함). 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=348.2 (M + H).
단계 7.2C N-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-티아졸-2-일-1H-인돌-3-일]에틸]-4-(4-하이드록시페닐)부티르아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 69.0mg(0.360mmol)와 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 52.8mg(0.391mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 1.4mL 중의 2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-티아졸-2-일-1H-인돌-3-일]에틸아민 100mg(0.288mmol)의 현탁액에 가한다. 용액을 실온에서 질소 하에 20분 동안 교반한다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 0.6mL 중의 4-(4-하이드록시페닐)부티르산 64.8mg(0.360mmol)의 용액을 서서히 가하고 균질한 용액을 생성한다. 약 3시간 후, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2중의 1-3%MeOH로 서서히 용출시킴)으로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점 108-109.5℃인 황색 고체 125mg(85%)을 수득한다(95:5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질함). 500 MHZ 1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=510.1 (M + H).
단계 7.2D 4-[4-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-티아졸-2-일-1H-인돌-3-일]에틸아미노]부틸]페놀
테트라하이드로푸란 중의 1M 보란-테트라하이드로푸란 착물 2.12mL(2.12mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 4mL 중의 N-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-티아졸-2-일-1H-인돌-3-일]에틸]-4-(4-하이드록시페닐)부티르아미드 120mg(0.235mmol)의 용액 중에 가한다. 생성된 용액을 질소 하에 약 2.5시간 동안 교반하여 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 메탄올로 서서히 급냉시킨다. 다음에, 용액을 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 N,N-디메틸에탄올아민 628mg(7.05mmol)으로 처리하고 100℃에서 질소 하에 2.5시간 동안 추가로 가열한다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2중의2-6%MeOH로 서서히 용출시킴)으로 섬광 크로마토그래피에 분리시켜 융점 121-123℃인 백색 고체 91mg(78%)을 수득한다(90:10 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질함). 500 MHZ 1H NMR(CDCl3+ 소량의 CD3OD)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=496.2 (M + H).
위에 기술되어 있으며 실시예 2와 4에 나열되어 있는 바와 유사한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다:
실시예 8.1
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-1H-인돌-3-일]에틸아미노}부틸)페닐]메탄설폰아미드
단계 8.1A {2-[5-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 2.1C에 기술된 바와 같이, {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 3.2A 참조, 300mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제 화합물(217mg)을 수득한다.
단계 8.1B {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-티오우레이도-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
1,1'-트리카보닐디이미다졸 57mg을 {2-[5-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(무수 테트라하이드로푸란 7mL 중의 157mg)의 용액 중에 0℃에서 가하고 교반된 혼합물을 실온으로 가온한다. 30분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 암모니아 포화 메틸렌 클로라이드 4mL를 시린지로 가하고 혼합물을 실온으로 다시 가온한다. 19시간 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 염화암모늄과 염수로 연속해서 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축물을 실리카 겔(메틸렌 클로라이드;메탄올, 95:5)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(161mg).
단계 8.1C {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
클로로아세톤 0.010mL를 {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-티오우레이도-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(에탄올 0.80mL 중의 15mg)의 용액 중에 가하고 생성된 현탁액을 오일욕으로 가열하여 환류시킨다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(메틸렌 클로라이드;메탄올, 96:4)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(15mg).
단계 8.1D N-[4-(4-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-1H-인돌-3-일]에틸아미노}부틸)페닐]메탄설폰아미드
실시예 3.2G에 기술된 바와 같이, {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(메틸티아졸-2-일아미노)-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(15mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다(13mg). m/e=602 (M + H).
실시예 8.2
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-메틸테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸아미노}부틸)페닐]메탄설폰아미드
단계 8.2A {2-[5-아세틸아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
피리딘 0.025mL를 {2-[5-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 3.2 단계 C 참조, 무수 메틸렌 클로라이드 3mL 중의 60mg)의 용액 중에 0℃에서 가한 후, 아세트산 무수물 0.020mL를 가하고 혼합물을 저온에서 교반한다. 15분 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 pH 용액, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득한다(65mg).
단계 8.2B {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-메틸테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
트리페닐포스핀 22.8mg, 이미다졸 6.5mg, 아지드화아연(피리딘 착물) 20.7mg 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.014mL를 {2-[5-아세틸아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(무수 메틸렌 클로라이드 1.5mL 중의 30mg)의 용액 중에 차례로 가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 4시간 후, 트리페닐포스핀(11.3mg), 이미다졸(3.5mg), 아지드화아연-2 피리딘(11mg) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.007mL)의 층을 추가하고 혼합물을 오일욕으로 가열하여 환류시킨다. 다시 3시간의 반응 시간 후, 도가니를 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼으로 직접 분리시켜 섬광 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(26mg).
단계 8.2C {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-메틸테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 3.2F에 기술된 바와 같이, {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-메틸테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-아미노(디메탄설포닐)페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(26mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다(23mg).
단계 8.2D N-[4-(4-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-메틸테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}부틸)페닐]메탄설폰아미드
실시예 3.2G에 기술된 바와 같이, {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-메틸테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]-에틸}-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(23mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다(18mg). m/e=572 (M + H).
실시예 8.3
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸아미노}부틸)페닐]메탄설폰아미드
단계 8.3A N,N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]-에틸}아미노)부틸]페닐}디메탄설폰아미드
실시예 3.2B에 기술된 바와 같이, N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]-에틸}아미노)부틸]페닐}메탄설폰아미드(실시예 2.1 단계 B, 300mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다(338mg).
단계 8.3B N,N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-아미노-1H-인돌-3-일]-에틸}아미노)부틸]페닐}디메탄설폰아미드
실시예 2.1 단계 C에 기술된 바와 같이, N,N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}디메탄설폰아미드(338mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다(254mg).
단계 8.3C N,N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-이소시아네이토-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}디메탄설폰아미드
실시예 3.2 단계 D에 기술된 바와 같이, N,N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-아미노-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}디메탄설폰아미드(120mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다(88mg).
단계 8.3D N,N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}디메탄설폰아미드
N,N-{4-[4-(벤질-{2-[(3,5-디메틸페닐)-5-이소시아네이토-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}디메탄설폰아미드 88mg을 다시 제조한 아지드화 암모늄(무수 테트라하이드로푸란 5mL 중의 0.24mmol)의 용액 중에 가하고 혼합물을 오일욕으로 가열하여 환류시킨다. 23시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켜 1M 타르타르산칼륨나트륨과 얼음의 혼합물로 주입시키고, 20분 동안 완전히 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 유기 층을 1M 타르타르산칼륨나트륨, 포화 염화암모늄 및 염수로 연속해서 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축물을 실리카 겔(메틸렌 클로라이드;메탄올, 91:9)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(17mg).
단계 8.3E N,N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}디메탄설폰아미드
탄산칼륨 70mg을 N,N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}디메탄설폰아미드(무수 N,N-디메틸포름아미드 2mL 중의 35mg)의 용액 중에 가한 후, 요오도메탄 0.015mL를 가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 50분 후, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액으로 급냉시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물과 염수로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트, 2:3)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다(26mg).
단계 8.3F N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}메탄설폰아미드
실시예 3.2 F에 기술된 바와 같이, N,N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}-디메탄설폰아미드(26mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다(23mg).
단계 8.3G N-[4-(4-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸아미노}부틸)페닐]메탄설폰아미드
표제 화합물을 실시예 2.1 단계 E에 기술된 바와 같이, N-{4-[4-(벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로테트라졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)부틸]페닐}메탄설폰아미드(23mg)으로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다(16mg). m/e=588 (M)
위에 기술한 바와 유사한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다:

Claims (25)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염 및/또는 이의 수화물 또는, 경우에 따라, 이의 기하이성체, 광학이성체 또는 라세미 혼합물.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    A는 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 치환된 C3-C7사이클로알킬, C3-C6알케닐, 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 치환된 C3-C6알키닐, C1-C6알콕시, 또는 C0-C5알킬-S(O)n-C0-C5알킬, C0-C5알킬-O-C0-C5알킬, C0-C5알킬-NR18-C0-C5알킬(여기서, R18과 C0-C5알킬은 결합하여 환을 형성할 수 있다),또는 단일결합이고,
    R0은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬(여기서, 치환체는 R3, R4, 및 R5에 대하여 아래에서 정의하는 바와 같다)이고,
    R1은
    [여기서, Y는 B, C 또는 단일 결합이고, B는 O, S(O)n, C(O), NR18또는 C(R11R12)p이고, C는 B(CH2)p-이다]이고,
    R2는 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알 -OR11, C1-C6(NR11R12), C1-C6(CONR11R12) 또는 C(NR11R12)NH로서, R2와 A는 함께 5원 내지 7원 환을 형성하고,
    R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, CN, 니트로, C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, R11O(CH2)P-, R11C(O)O(CH2)P-, R11OC(O)(CH2)P-, -(CH2)PS(O)nR17(여기서 R17은 수소, C1-C6알킬, C1-C3퍼플루오로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), -(CH2)PC(O)NR11R12또는 할로겐이고,
    R3과 R4는 함께 탄소수 3 내지 7의 카보사이클릭 환 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R6은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1-C3퍼플루오로알킬, CN, NO2, 할로겐, R11O(CH2)P-, NR21C(O)R20, NR21C(O)NR20R21또는 SOnR20이고,
    R7은 수소, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬이고, X가 수소 또는 할로겐이 아닌 경우, R7은 존재하지 않고,
    R8은 C(O)OR20, C(O)NR20R21, NR20R21, C(O)R20, NR21C(O)R20, NR21C(O)NR20R21, NR20S(O)2R21, NR21S(O)2NR20R21, OC(O)R20, OC(O)NR20R21, OR20, SOnR20, S(O)nNR20R21, R3, R4및 R5에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬이거나,
    R7은 R8과 함께 R3, R4및 R5에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 헤테로사이클릭 환을형성하고,
    R9및 R9a는, m이 0이 아닌 경우, 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이거나,
    R9와 R9a는, m이 0이 아닌 경우, 함께 3원 내지 7원 카보사이클릭 환 또는를 형성하고,
    R9와 A는, m이 0이 아닌 경우, 함께 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
    R10과 R10a는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이거나,
    R10과 R10a는 함께 3원 내지 7원 카보사이클릭 환 또는를 형성하고,
    R9와 R10은, m이 0이 아닌 경우, 함께 탄소수 3 내지 7인 카보사이클릭 환 또는 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
    R9와 R2는, m이 0이 아닌 경우, 함께 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
    R10과 R2는 함께 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R10과 A는 함께 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
    R11및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릭 환 또는 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환이고,
    R11과 R12는 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
    R13은 수소, OH, NR7R8, NR11SO2(C1-C6알킬), NR11SO2(치환된 C1-C6알킬), NR11SO2(아릴), NR11SO2(치환된 아릴), NR11SO2(C1-C3퍼플루오로알킬); SO2NR11(C1-C6알킬), SO2NR11(치환된 C1-C6알킬), SO2NR11(아릴), SO2NR11(치환된 아릴), SO2NR11(C1-C3퍼플루오로알킬); SO2NR11(C(O)C1-C6알킬); SO2NR11(C(O)-치환된 C1-C6알킬); SO2NR11(C(O)-아릴); SO2NR11(C(O)-치환된 아릴); S(O)n(C1-C6알킬); S(O)n(치환된 C1-C6알킬), S(O)n(아릴), S(O)n(치환된 아릴), C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 치환된 C1-C6알콕시, COOH, 할로겐, NO2또는 CN이고,
    R14및 R15는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, CN, 니트로, C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, R11O(CH2)P-, R11C(O)O(CH2)P-, R11OC(O)(CH2)P-, -(CH2)PS(O)nR17(여기서, R17은 수소, C1-C6알킬, C1-C3퍼플루오로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다), -(CH2)PC(O)NR11R12또는 할로겐이고,
    R16은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 N(R11R12)이고,
    R18은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C(O)OR11, C(O)NR11R12, C(O)R11, S(O)nR11이고,
    R20및 R21은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릭 환, 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환, R3, R4및 R5에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, R3, R4및 R5에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 치환된 C1-C6알킬이고,
    R20과 R21은 함께 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
    X는 N, O, S(O)n, C(O), (CR11R12)P, R8에의 단일결합, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 치환된 C2-C6알키닐이고, X가 O, S(O)n, C(O) 또는 CR11R12인 경우, R8에만 결합할 수 있고,
    m은 0 내지 3이고,
    n은 0 내지 2이고,
    p는 0 내지 4이고,
    알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로, C(O)OR11, 아릴 C1-C3알콕시, 치환된 아릴 C1-C3알콕시로부터 선택되고, 아릴 치환체는 R3, R4및 R5에 대하여 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염 및/또는 이의 수화물 또는, 경우에 따라, 이의 기하이성체, 광학이성체 또는 라세미 혼합물.
    화학식
    위의 화학식에서,
    R1및 X-R8은 하기 표에 나열되어 있는 바와 같다:
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염 및/또는 이의 수화물 또는, 경우에 따라, 이의 기하이성체, 광학이성체 또는 라세미 혼합물.
    화학식
    위의 화학식에서,
    X-R7R8은 하기 표에 나열되어 있는 바와 같다:
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염 및/또는 이의 수화물 또는, 경우에 따라, 이의 기하이성체, 광학이성체 또는 라세미 혼합물.
    화학식
    위의 화학식에서,
    X-R7R8은 하기 표에 나열되어 있는 바와 같다:
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염 및/또는 이의 수화물 또는, 경우에 따라, 이의 기하이성체, 광학이성체 또는 라세미 혼합물.
    화학식
    위의 화학식에서,
    X-R8은 하기 표에 나열되어 있는 바와 같다:
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염 및/또는 이의 수화물 또는, 경우에 따라, 이의 기하이성체, 광학이성체 또는 라세미 혼합물.
    화학식
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    화학식
    위의 화학식에서,
    X-R8은 하기 표에 나열되어 있는 바와 같다:
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염 및/또는 이의 수화물 또는, 경우에 따라, 이의 기하이성체, 광학이성체 또는 라세미 혼합물.
    화학식
    위의 화학식에서,
    X-R7R8은 하기 표에 나열되어 있는 바와 같다:
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염 및/또는 이의 수화물 또는, 경우에 따라, 이의 기하이성체, 광학이성체 또는 라세미 혼합물.
    화학식
    위의 화학식에서,
    X-R7R8및 R2는 하기 표에 나열되어 있는 바와 같다:
  10. 제1항에 따르는 화합물 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 고나도트로핀 분비 호르몬 유도된 질환을 앓고 있는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하여, 고나도트로핀 분비 호르몬을 길항시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 고나도트로핀 분비 호르몬 유도된 질환이 성호르몬 관련 질환인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 고나도트로핀 분비 호르몬 유도된 질환이 성호르몬으로 인한 암, 양성 전립선 비대증 또는 자궁 근종인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 성호르몬으로 인한 암이 전립선암, 자궁암, 유방암 및 뇌하수체 고나도트로핀선종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 성호르몬 관련 질환이 자궁내막증, 다낭난소 질환, 자궁유섬유종 및 춘정숙발증(春情夙發症)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 임신의 억제를 요하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하여, 임신을 억제시키는 방법.
  17. 전신성 홍반성 낭창의 치료를 요하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하여, 전신성 홍반성 낭창을 치료하는 방법.
  18. 신경성 장 증후군의 치료를 요하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하여, 신경성 장 증후군을 치료하는 방법.
  19. 월경전 증후군의 치료를 요하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하여, 월경전 증후군을 치료하는 방법.
  20. 조모증의 치료를 요하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하여, 조모증을 치료하는 방법.
  21. 단신 또는 성장호르몬 결핍증의 치료를 요하는 환자에게 성장호르몬의 내인성 발생 또는 분비를 자극하는 화합물과 제1항에 따르는 화합물을 각각 유효량 투여함을 포함하여, 단신 또는 성장호르몬 결핍증을 치료하는 방법.
  22. 수면 질식 등의 수면 장애의 치료를 요하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하여, 수면 질식 등의 수면 장애를 치료하는 방법.
  23. 제1항에 따르는 화합물을 불활성 담체 및 성장호르몬의 내인성 발생 또는 분비를 자극하는 유효량의 화합물과 배합된 상태로 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제1항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 제조한 약제학적 조성물.
  25. 제1항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함을 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU704937B2 (en) * 1995-12-14 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6156767A (en) * 1997-06-05 2000-12-05 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6156772A (en) * 1997-06-05 2000-12-05 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6004984A (en) * 1997-06-05 1999-12-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5985901A (en) * 1997-06-05 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5981550A (en) * 1997-06-05 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU728988B2 (en) * 1997-06-05 2001-01-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
KR100508044B1 (ko) * 1997-08-06 2005-08-17 스미스클라인 비참 코포레이션 에프로사르탄 아르기닌 전하-중화-복합체와 그의 제조 및제형화 방법
US6211224B1 (en) 1997-10-28 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6159975A (en) * 1998-02-11 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5985892A (en) * 1998-04-02 1999-11-16 Merck & Co., Ltd. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6077847A (en) * 1998-04-02 2000-06-20 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6228867B1 (en) 1998-04-02 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6110931A (en) * 1998-04-02 2000-08-29 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5998432A (en) * 1998-04-02 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6025366A (en) * 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2341346A1 (en) * 1998-08-20 2000-04-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide gnrh agents, methods and intermediates for their preparation
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
US6346534B1 (en) 1998-09-23 2002-02-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
EP1171135A4 (en) 1999-03-10 2002-05-15 Merck & Co Inc 6-AZAINDOLE COMPOUNDS FOR USE AS GONADOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS
CA2367113A1 (en) 1999-03-10 2000-09-14 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3868500A (en) * 1999-03-10 2000-09-28 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002538205A (ja) 1999-03-10 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬としての６−アザインドール化合物
ATE278674T1 (de) * 1999-03-12 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
US6537998B1 (en) 1999-10-15 2003-03-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
KR100814269B1 (ko) 2000-01-25 2008-03-18 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 고나도트로핀-분비 호르몬 수용체 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20020037912A1 (en) * 2000-08-11 2002-03-28 Leahy Ellen M. Factor viia inhibitors
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
GB0022670D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Astrazeneca Ab Molecules
US6583153B2 (en) 2000-12-12 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 7-heterocyclyl quinoline and thieno[2,3-b]yridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone
SE0100566D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
SE0101692D0 (sv) 2001-05-14 2001-05-14 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003011841A1 (en) 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
WO2003011870A1 (en) 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
AU2002324586B2 (en) 2001-08-02 2008-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
US6750350B2 (en) 2001-08-02 2004-06-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
JP2005505525A (ja) 2001-08-02 2005-02-24 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法
DE10203086A1 (de) * 2002-01-28 2003-07-31 Bayer Ag 5-Ring Heterozyklen
WO2003068769A1 (en) 2002-02-12 2003-08-21 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
US7008958B2 (en) 2002-05-21 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted 5-oxazolyl indole compounds useful as IMPDH inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same
WO2003106446A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Pfizer Inc. Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
GB0219472D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200407127A (en) 2002-08-21 2004-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE384066T1 (de) 2002-08-21 2008-02-15 Astrazeneca Ab Thieno-pyrrole verbindungen als antagonisten der gonadotropin-freisetzenden hormonrezeptoren
AU2003255811A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as gnrh inhibitors
AU2003287178A1 (en) * 2002-10-10 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2005007633A1 (en) 2003-07-07 2005-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
EP1646389B1 (en) 2003-07-07 2008-09-10 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrimidine-2,4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
DE602004020638D1 (de) 2003-07-07 2009-05-28 Neurocrine Biosciences Inc Pyrimidin-2,4-dion-derivate als gonadotropin freisetzende hormon-rezeptor-antagonisten
US20070142437A1 (en) * 2005-04-08 2007-06-21 Brown Matthew L Chemical compounds
EP2204368B1 (en) * 2007-09-21 2014-05-21 Msd K.K. 4-sulfonylpiperidine derivatives
JP2011511800A (ja) 2008-02-07 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 正のアロステリックな修飾物質としてのアミド誘導体およびこれらの使用方法
JP5468289B2 (ja) * 2008-04-18 2014-04-09 石原産業株式会社 ピリミジン系化合物の製造方法
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN113527254B (zh) * 2021-07-07 2022-05-03 北京华氏信华科生物科技有限公司 7-甲氧基-1h-吲哚类化合物、制备方法、药物组合物及应用
CN113387867B (zh) * 2021-07-15 2023-03-14 南华大学 一种氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物及其制备与应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2181559A1 (en) * 1972-04-28 1973-12-07 Aec Chimie Organique Bio N-Phenylalkyl-N-3-indolylalkyl-alkylamines - with sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin, adrenolytic activity
FR2354766A1 (fr) 1976-06-17 1978-01-13 Labaz Derives n-aminoalkyles d'indole et procedes pour les preparer
ZA795239B (en) 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4678784A (en) * 1984-04-11 1987-07-07 Mcneilab, Inc. Method for the treatment of LHRH diseases and conditions
US4544663A (en) 1984-05-07 1985-10-01 Sandoz, Inc. Indolamine derivatives as anti-fertility agents
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPH04501722A (ja) 1988-11-14 1992-03-26 ジ・アップジョン・カンパニー 抗―糖尿病、抗―肥満症および抗―アテローム性動脈硬化症薬として有用なα―アミノ―インドール―３―酢酸
US5030640A (en) 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
TW449600B (en) 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
US5607939A (en) * 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
JPH10500402A (ja) 1994-04-29 1998-01-13 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物またはその塩、その製造法および用途
AU704937B2 (en) * 1995-12-14 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5756507A (en) 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5780437A (en) 1995-12-14 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone

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EP0882040A4 (en) 1999-02-10
EP0882040A1 (en) 1998-12-09

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