CN107935863A - Elagolix的关键原料化合物C的合成方法 - Google Patents

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钟宝香
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Abstract

本发明涉及一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，它包括以下步骤：3‑氟‑三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在TMEDA、DIPA参与的条件下反应得中间体A；中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；中间体B还原得到目标产物化合物C，本发明以价格低廉的商业化基础化工原料3‑氟‑三氟甲苯作为起始原料，经过3步化学反应得到目标产物化合物C，避免使用成本高且不易得的起始原料，大大降低了目标产物化合物C的合成成本，具有纯化简单、成本低、效率高、得率高、适合工业化大生产的优点。

Description

Elagolix的关键原料化合物C的合成方法
技术领域
本发明涉及一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法。
背景技术
子宫内膜异位症(EMs)是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。
子宫内膜异位症是育龄期女性较为常见的临床良性疾病，其发生率达10.0％，且呈明显之上升趋势，该病以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征，严重影响女性的生殖健康和生活质量。据估计，在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症困扰。
目前，尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。在临床上，目前该病通过口服避孕药、非甾体类抗炎药、阿片类药物、促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂进行管理。当这些药物治疗失败后，常常采用手术干预(例如，剖腹手术或腹腔镜手术)，但这些措施仍然无法治愈子宫内膜异位症。
Elagolix是一种口服GnRH拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。由于出色的III期临床实验结果，2017年10月29日，美国FDA加速审评该品种，由10个月的审评周期提前到6个月。
化合物C是合成Elagolix非常关键的起始原料，因此，对它的合成研究有着非常重要的意义。其中化合物C的结构为：
在化合物C的传统合成方法中，所用的一些原料并非基础化工原料，这些原料不仅不常见，而且价格昂贵，使得化合物C的合成成本太高，不适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单、高效、成本低、产率高且适合工业化大生产的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法。
本发明的目的通过如下技术方案实现：一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，它包括以下步骤：
(1)中间体A的合成：3-氟-三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在四甲基乙二胺、二异丙醇胺参与的条件下反应得中间体A；其中，中间体A的结构为：
(2)中间体B的合成：将步骤(1)所得的中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；其中，中间体B的结构为：
(3)化合物C的合成：将步骤(2)所得的中间体B进行还原得到化合物C；其中，化合物C的结构为：
其中，本发明的具体合成路线如下：
较之现有技术而言，本发明的优点在于：本发明化合物C的合成方法，以价格低廉的商业化基础化工原料3-氟-三氟甲苯作为起始原料，经过3步化学反应得到目标产物化合物C，避免使用成本高且不易得的起始原料，大大降低了目标产物化合物C的合成成本，具有纯化简单、成本低、效率高、得率高、适合工业化大生产的优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：
一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，它包括以下步骤：
(1)中间体A的合成：3-氟-三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在四甲基乙二胺(TMEDA)、二异丙醇胺(DIPA)参与的条件下反应得中间体A；其中，中间体A的结构为：
(2)中间体B的合成：将步骤(1)所得的中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；其中，中间体B的结构为：
(3)化合物C的合成：将步骤(2)所得的中间体B进行还原得到化合物C；其中，化合物C的结构为：
其中，步骤(1)的具体操作方法为：
将3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺溶于无水有机溶剂A中，在-20～-80℃(优选在-70～-78℃)条件下加入有机锂试剂，在此温度下反应1-8h(优选为反应2-3h)后，加入DMF，在此温度下继续反应0.5-8h(优选反应1-2h)，然后慢慢升到室温，之后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层浓缩干燥得到中间体A；其中，所述3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺、有机锂试剂以及DMF的摩尔比例为1:0.8-5.0:0.01-3.0:0.8-5:1.0-5.0，优选为1:1.1:0.05:1.1:1.5；
所述无水有机溶剂A为无水THF、无水正己烷或无水甲苯中的一种，优选为无水THF；
所述有机锂试剂为二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂(n-BuLi)、异丁基锂、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、2,2,6,6-四甲基哌啶锂(HTMP)或异丙基环己氨基锂(LICA)中的一种，优选为正丁基锂。
步骤(2)的具体操作方法为：
在反应瓶中加入中间体A、有机溶剂B、盐酸羟胺或者烷氧基胺盐酸盐、氢氧化钠以及催化剂，将体系升温至50-100℃(优选升温至80-85℃)，在50-100℃(优选在80-85℃)下反应10-30h(优选反应20-24h)；之后冷却至室温浓缩析出大量的固体，过滤、收集固体得中间体B；其中，所述中间体A、盐酸羟胺或者烷氧基胺盐酸盐、氢氧化钠以及催化剂的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3，优选为1:1.2:1.2:1.5；
所述有机溶剂B为甲醇或乙醇中的一种，优选为乙醇。
所述催化剂为醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾中的一种，优选为醋酸钠。
步骤(3)的具体操作方法为：将中间体B加入到有机溶剂C中，将体系降温至-10-10℃(优选降至0-5℃)，在-10-10℃(优选在0-5℃)下加入还原剂，还原剂加完之后将体系温度升至60-95℃(优选升至80-85℃)，在60-95℃(优选在80-85℃)下反应0.5-5h(优选反应1-2h)，之后冷却到室温，过滤，收集滤液，滤液浓缩干燥得到目标产物，即化合物C；其中，所述中间体B与还原剂的摩尔比例为1:1-10，优选为1:6；
所述有机溶剂C为甲醇或乙醇中的一种，优选为乙醇。
所述还原剂为Pd/C,H2、雷尼镍、NaBH4、NaBH3CN或Zn/HCl中的一种，优选为Zn/HCl。
具体实施例如下，其中所述NH2OR.HCl，本发明以盐酸羟胺为例：
实施例一：
1.1中间体A的合成
在5L的三口瓶中，加入3-氟-三氟甲苯(492.0g,3.0mol)、TMEDA(383.2g,3.3mol)、DIPA(21.3g,0.16mol)以及无水THF(1.5L)，体系降温至-70～-78℃，在-70～-78℃下缓慢滴加n-BuLi(211.5g,3.3mol)溶液，在此温度条件下反应2-3h；然后慢慢加入DMF(328.7g,4.5mol)，在此温度下继续反应1-2h，然后慢慢升到室温，用饱和NH4Cl溶液(500ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取分液，合并有机层，有机层浓缩干燥得到固体510.1g,收率为88.7％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.06(1H,s),7.80-7.72(3H,m)。
1.2中间体B的合成
在3L的三口瓶中，加入中间体A(192.0g,1.0mol)、乙醇(500ml)、NH2OH.HCl(82.8g,1.2mol)、NaOH(48g,1.2mol)、NaOAc(163.3g,1.5mol)以及H2O(200ml)。然后加热到80-85℃，在此温度条件下反应20-24h，之后冷却至室温，浓缩有机溶剂，析出大量的固体，过滤，滤饼用H2O(200ml×2)洗涤，干燥得到固体197.1g，收率为95.2％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.98(1H,s),8.21(1H,d),7.65-7.62(3H,m)。
1.3目标产物TM的合成
在5L的三口瓶中，加入中间体B(207.0g，1.0mol)、乙醇(500ml)、H2O(200ml)以及HCl(400ml)，搅拌0.5h，然后冷却至0-5℃，在0-5℃下慢慢加入Zn(390g,6.0mol)，在Zn的加入过程中控制体系温度不高于5℃，Zn加完之后，加热升温到80-85℃，在80-85℃下反应1-2h；然后冷却到室温，过滤，滤饼用300ml乙醇洗涤，滤液合并浓缩析出大量的固体，固体过滤干燥得到169.5g,收率为87.8％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.64-7.46(3H,m),3.80(2H,s),1.82(2H,brs)。
实施例二
2.1中间体A的合成
在5L的三口瓶中，加入3-氟-三氟甲苯(492.0g,3.0mol)、TMEDA(522.5g,4.5mol)、DIPA(42.6g,0.32mol)以及无水THF(2.0L)，体系降温至-60～-70℃，在-60～-70℃下缓慢滴加n-BuLi(288.4g,4.5mol)溶液，在此温度条件下反应2-3h。然后慢慢加入DMF(328.7g,4.5mol)，在此温度下继续反应1-2h，然后慢慢升到室温，用饱和NH4Cl溶液(500ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取分液，合并有机层，有机层浓缩干燥得到固体460.6g,收率为80.1％。
2.2中间体B的合成
在3L的三口瓶中，加入中间体A(192.0g,1.0mol)、甲醇(500ml)、NH2OH.HCl(82.8g,1.2mol)、NaOAc(204.1g,1.5mol)以及H2O(300ml)，然后加热到70-75℃，在此温度条件下反应25-30h，之后冷却至室温浓缩有机溶剂，析出大量的固体，过滤，滤饼用H2O(200ml×2)洗涤，干燥得到固体187.8g，收率为90.7％。
2.3目标产物TM的合成
在5L的三口瓶中，加入中间体B(207.0g，1.0mol)、甲醇(500ml)、H2O(200ml)以及HCl(400ml)，搅拌0.5h，然后冷却至5-10℃，在5-10℃下慢慢加入Zn(325g,5.0mol)，在Zn的加入过程中控制体系温度维持在5-10℃，Zn加完之后加热升温到80-85℃，在80-85℃下反应1-2h，之后冷却到室温，过滤，滤饼用300ml乙醇洗涤，滤液合并、浓缩析出大量的固体，固体过滤干燥得到152.1g,收率为78.8％。
实施例三：
3.1中间体A的合成
在5L的三口瓶中，加入3-氟-三氟甲苯(492.0g,3.0mol)、TMEDA(383.2g,3.3mol)、DIPA(21.3g,0.16mol)以及无水甲苯(1.5L)，体系降温至-50～-60℃，在-50～-60℃下缓慢滴加n-BuLi(211.5g,3.3mol)溶液，在此温度条件下反应5-6h。然后慢慢加入DMF(328.7g,4.5mol)，在此温度下继续反应3-4h，然后慢慢升到室温，之后用饱和NH4Cl溶液(500ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取分液，合并有机层，有机层浓缩干燥得到固体453.2g,收率为78.8％。
3.2中间体B的合成
在3L的三口瓶中，加入中间体A(192.0g,1.0mol)、乙醇(500ml)、NH2OH.HCl(103.5g,1.5mol)、NaOH(60g,1.5mol)、NaHCO3(126g,1.5mol)以及H2O(200ml)，加热到70-75℃，在此温度条件下反应15-18h，然后冷却至室温，浓缩有机溶剂，析出大量的固体，过滤，滤饼用H2O(200ml×2)洗涤，干燥得到固体181.1g，收率为87.5％。
3.3目标产物TM的合成
在5L的三口瓶中，加入中间体体B(207.0g，1.0mol)、乙醇(500ml)、H2O(200ml)以及HCl(400ml)，搅拌0.5h，然后冷却至-10～-5℃，在-10～-5℃下慢慢加入Zn(390g,6.0mol)，在Zn加入的过程中控制体系温度不高于5℃，Zn加完之后，将体系加热升温到60-65℃，在60-65℃下反应4-5h；然后冷却到室温，过滤，滤饼用300ml乙醇洗涤，滤液合并浓缩析出大量的固体，固体过滤干燥得到135.7g,收率为70.3％。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本申请中引为参考，就如同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)中间体A的合成：3-氟-三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在四甲基乙二胺、二异丙醇胺参与的条件下反应得中间体A；其中，中间体A的结构为：
(2)中间体B的合成：将步骤(1)所得的中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；其中，中间体B的结构为：
R＝H或烷基；
(3)化合物C的合成：将步骤(2)所得的中间体B进行还原得到化合物C；其中，化合物C的结构为：
2.根据权利要求1所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：
将3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺溶于无水有机溶剂A中，在-20～-80℃条件下加入有机锂试剂，在此温度下反应1-8h后，加入DMF，在此温度下继续反应0.5-8h，然后慢慢升到室温，之后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层浓缩干燥得到中间体A；其中，所述3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺、有机锂试剂以及DMF的摩尔比例为1:0.8-5.0:0.01-3.0:0.8-5:1.0-5.0。
3.根据权利要求2所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述无水有机溶剂A为无水THF、无水正己烷或无水甲苯中的一种。
4.根据权利要求2所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述有机锂试剂为二异丙基氨基锂、正丁基锂、异丁基锂、六甲基二硅基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂或异丙基环己氨基锂中的一种。
5.根据权利要求1所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：
在反应瓶中加入中间体A、有机溶剂B、盐酸羟胺或者烷氧基胺盐酸盐、氢氧化钠以及催化剂，将体系升温至50-100℃，在50-100℃下反应10-30h；之后冷却至室温浓缩析出大量的固体，过滤、收集固体得中间体B；其中，所述中间体A、盐酸羟胺或者烷氧基胺盐酸盐、氢氧化钠以及催化剂的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3。
6.根据权利要求5所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂B为甲醇或乙醇中的一种。
7.根据权利要求5所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述催化剂为醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾中的一种。
8.根据权利要求1所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作方法为：将中间体B加入到有机溶剂C中，将体系降温至-10-10℃，在-10-10℃下加入还原剂，还原剂加完之后将体系温度升至60-95℃，在60-95℃下反应0.5-5h，之后冷却到室温，过滤，收集滤液，滤液浓缩干燥得到目标产物，即化合物C；其中，所述中间体B与还原剂的摩尔比例为1:1-10。
9.根据权利要求8所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂C为甲醇或乙醇中的一种。
10.根据权利要求8所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述还原剂为Pd/C,H2、雷尼镍、NaBH4、NaBH3CN或Zn/HCl中的一种。
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