ES2314448T3 - Derivados de pirimidina-2,4-diona como antagonistas del receptor de la hormona de liberacion de la gonadotropina. - Google Patents
Derivados de pirimidina-2,4-diona como antagonistas del receptor de la hormona de liberacion de la gonadotropina. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que tiene la siguiente estructura (Ver fórmula) o un esteroisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la cual: R1a, R1b y R1c son idénticos o diferentes e independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1 - 4, hidroxi o alcoxi, o R1a y R1b tomados juntos forman -OCH2O- o -OCH2CH2-; R2a y R2b son idénticos o diferentes e independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano o -SO2CH3; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es fenilo o alquilo C3 - 7; R5 es hidrógeno o alquilo C1 - 4; R6 es -COOH o un isóstero de ácido; y X es alcanodiilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1 - 6. en el cual "Isóstero de ácido" significa un resto seleccionado entre tetrazol, 3H-[1,3,4]-oxadiazol-2-ona, [1,2,4]-oxa-diazol- 3-ona, 1,2-dihidro-[1,2,4]-triazol-3-ona, 2H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona, triazol sustituido con un grupo sulfonilo o sulfoxido, imidazol sustituido con un grupo sulfonilo o sulfoxido, [1,2,4]-oxadiazolidina-3,5-diona, [1,2,4]-tiadiazolidina- 3,5-diona, imidazolidina-2,4-diona, imidazolidina-2,4,5-triona, pirrolidina-2,5-diona y pirrolidina-2,3,5-triona, y -C(=O)NHSO2NRaRb, -C(=O)NHSO2Rb, -C(=O)NHC(=O)NRaRb y -C(=O)NHC(=O)Rb, donde Ra es hidrógeno o alquilo C1 - 4 y Rb es alquilo C1 - 4.
Description
Derivados de
pirimidina-2,4-diona como
antagonistas del receptor de la hormona de liberación de la
gonadotro-
pina.
pina.
La invención se refiere generalmente a
antagonistas del receptor de la hormona de liberación de la
gonadotropina (GnRH), y al uso de los mismos para la preparación de
un medicamento para tratar trastornos en un animal de sangre
caliente.
La hormona de liberación de la gonadotropina
(GnRH), también conocida como hormona de liberación de la hormona
de luteinizante (LHTH), es un decapéptido
(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)
que desempeña un papel importante en la reproducción humana. Se
libera GnRH a partir del hipotálamo y actúa sobre la glándula
pituitaria para estimular la biosíntesis y liberar la hormona
luteinizante (LH) y la hormona de estimulación de los folículos
(FSH). La LH liberada a partir de la glándula pituitaria es
responsable de la regulación de la producción de esteroides
gonadales tanto en los machos como en las hembras, mientras que FSH
regula la espermatogenosis en los machos y el desarrollo folicular
en las hembras.
Por su importancia biológica, los antagonistas y
agonistas sintéticos a GnRH han sido el foco de una atención
considerable, particularmente en el contexto del cáncer de próstata,
cáncer de seno, endometriosis, leiomioma uterino (fibroides),
cáncer de ovarios, hiperplasia prostática, terapia de reproducción
asistida y pubertad precoz (The Lancet 358:
1793-1803, 2001; Mol. Cell. Endo.
166:9-14, 2000). Por ejemplo, se han usado los
agonistas de GnRH, tal como leuprorelina
(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leyu-Arg-Pro-NHEt)
para tratar tales afecciones. Tales agonistas parecen funcionar
uniéndose al receptor de GnRH en las gonadotropinas pituitarias,
induciendo de este modo la síntesis y la liberación de
gonadotropinas. La administración crónica de agonistas de GnRH
merma las gonadotropinas y consecuentemente regula a la baja el
receptor, dando como resultado la supresión de hormonas esteroideas
después de algún periodo de tiempo (por ejemplo, del orden de
2-3 semanas después del inicio de la
administración
crónica).
crónica).
Por el contrario, se cree que los antagonistas
de GnRH suprimen gonadotropinas desde el principio, y de este modo
han recibido mayor atención a lo largo de las dos últimas décadas. A
fecha de hoy, algunos de los principales obstáculos para el uso
clínico de tales antagonistas han sido su biodisponibilidad
relativamente baja, y los efectos laterales adversos causados por
la liberación de histamina. Sin embargo, se han reseñado diversos
antagonistas peptídicos con propiedades de liberación baja de
histamina, aunque todavía se deben liberar por vías de liberación
sostenida (tales como inyección subcutánea o pulverización
intranasal) debido a su biodisponibilidad limitada.
A la vista de las limitaciones asociadas a los
antagonistas peptídicos de GnRH, se han propuesto una serie de
compuestos no-péptidicos. Por ejemplo, Cho et
al., (J. Med. Chem. 41 :4190-4195, 1998) revela
tieno[2,3-b]piridin-4-onas
para su uso como antagonistas del receptor de GmRH; las patentes de
los Estados Unidos número 5,780,437 y 5,849,764 enseñan índoles
sustituidos como antagonistas del receptor de GnRH (como en las
publicaciones PCT WO 97/21704, 98-/55479, 98/55470, 98-/55116,
98/55119, 97/21707, 97/21703 y 97/21435), la publicación PCT WO
96/38438 revela diazepinas tricíclicas como antagonistas del
receptor de GnRH, las publicaciones PCT WO 97/14682, 97/14697 y
99/09033 revelan derivados de quinolina y tienopiridina como
antagonistas de GnRH; las publicaciones PCT WO 97/44037, 97/44321 y
97/44339 enseñan quinolin-2-onas
sustituidas como antagonistas del receptor de GnRH; y la
publicación PCT 99/33831 revela algunos compuestos bicíclicos que
contienen nitrógeno fusionados sustituido con fenilo como
antagonistas del receptor de GnRH. Las recientes publicaciones PCT
WO 02/066459 y WO 02/11732 revelan el uso de derivados de indol y
nuevos derivados de pirolidina bicíclicos y tricíclicos como
antagonistas de GnRH, respectivamente. Otras publicaciones recientes
PCT que revelan compuestos y su uso como antagonistas de GnRH
incluyen WO 00/69859, WO 01/29044, WO 01/55119, WO 03/013528, WO
03/011870, WO 03/001841, EO 03/011839 y WO 03/011293.
Yun-Feu-Zhu et al., revelan
en J. Med. Chem. 2003, 46, 2023-2026, un
antagonista de GnRH.
Aunque se han hecho progresos considerables en
este campo, sigue habiendo una necesidad en la técnica de
antagonistas del receptor de GnRH de pequeñas moléculas efectivos.
Hay igualmente una necesidad de composiciones farmacéuticas que
contengan tales antagonistas del receptor de GnRH, así como
procedimientos relacionados con el uso de los mismos para tratar,
por ejemplo, afecciones relacionadas como las hormonas sexuales. La
presente invención satisface estas necesidades y proporciona otras
ventajas relacionadas. Por consiguiente la presente invención
proporciona la materia objeto definida en las reivindicaciones 1 a
51.
\newpage
En resumen, esta invención se refiere
generalmente a los antagonistas del receptor de la hormona de
liberación de gonadotropina (GnRH), así como a procedimientos para
su preparación y su uso, y a composiciones farmacéuticas que los
contienen. Más específicamente, los antagonistas del receptor de
GnRH de esta invención son compuestos que tienen la siguiente
estructura general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que incluye esteroisómeros, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual R_{1a},
R_{1b}, R_{1c}, R_{2a}, R_{2b}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6} y X son tales como se definen más
adelante.
Los antagonistas del receptor de GnRH de esta
invención tienen una utilidad en un gran intervalo de aplicaciones
terapéuticas, y se pueden usar para tratar diversas afecciones
relacionadas con las hormonas sexuales tanto en hombres como en
mujeres, así como en un mamífero en general (también denominado en
la presente memoria descriptiva como un "sujeto"). Por
ejemplo, tales afecciones incluyen endometriosis, fibroides
uterinas, la enfermedad de los ovarios policísticos, hirsutismo,
pubertad precoz, neoplasia dependiente de esteroides gonadales
tales como cánceres de próstata, de pecho y ovario, adenomas
gonadotropos pituitarios, apnea del sueño, síndrome del colón
irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna,
contracepción e infertilidad (por ejemplo terapia de reproducción
asistida tal como la fertilización in vitro). Los compuestos
de esta invención también son útiles como adjunto al tratamiento de
deficiencia de la hormona del crecimiento y baja estatura, y para
el tratamiento de lupus eritematoso sistémico. Los compuestos
también son útiles en combinación con andrógenos, estrógenos,
progesteronas y antiestrógenos y antiprogesteronas para el
tratamiento de la endometriosis, fibroides, y en la contracepción,
así como en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora
de la angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II,
o un inhibidor de renina para el tratamiento de los fibroides
uterinas. Además, se pueden usar los compuestos en combinación con
bisfosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o la prevención
de trastornos de calcio, fosfato y del metabolismo de los huesos, y
en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la
prevención o el tratamiento de la pérdida ósea o síntomas
hipogonadales tales como sofocos durante la terapia con
antagonistas
de GnRH.
de GnRH.
Los compuestos de la presente invención, además
de su actividad de antagonistas del receptor de GnRH, poseen una
interacción reducida con las principales enzimas metabólicas en el
hígado, concretamente las enzimas Citocromo P450. Esta familia de
enzimas, que incluye los subtipos CYP2D6 y CYP344, es responsable
del metabolismo de fármacos y toxinas que conducen a su disposición
a partir del cuerpo. La inhibición de estas enzimas puede conducir
a afecciones con peligro para la vida donde la enzima no puede
llevar a cabo esta función.
Una cantidad eficaz de un antagonista del
receptor de GnRH se puede administrar en forma de una composición
farmacéutica, a un mamífero que lo necesita. De este modo, en otra
realización más, se revelan composiciones farmacéuticas que
contienen uno o más antagonistas del receptor de GnRH de esta
invención en combinación con un vehículo y/o diluyente
farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Como se ha mencionado anteriormente, la presente
invención se refiere generalmente a compuestos útiles como
antagonistas del receptor de la hormona de liberación de
gonadotropina (GnRH). Los compuestos de esta invención tienen la
siguiente estructura (I):
o un esteroisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo;
en la cual:
- \quad
- R_{1a}, R_{1b} y R_{1c} son idénticos o diferentes e independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi o alcoxi, o R_{1a} y R_{1b} tomados juntos forman -OCH_{2}O- o -OCH_{2}CH_{2}-;
- \quad
- R_{2a} y R_{2b} son idénticos o diferentes e independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano o -SO_{2}CH_{3};
- \quad
- R_{3} es hidrógeno o metilo;
- \quad
- R_{4} es fenilo o alquilo C_{3-7};
- \quad
- R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- \quad
- R_{6} es -COOH o un isóstero de ácido; y
- \quad
- X es alcanodiilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6}.
Tal como se usa en la presente memoria
descriptiva, los términos anteriores tienen el siguiente
significado:
"Alquilo C_{1-6}"
significa un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada,
monocíclico o cíclico, saturado o insaturado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono. Los alquilos de cadena recta saturados
representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, mientras que los alquilos ramificados
saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, isopentilo, Los alquilos cíclicos saturados
representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, mientras que los alquilos cíclicos insaturados
incluyen ciclopentilo y ciclohexenilo. Los alquilos insaturados
contienen al menos un enlace doble o triple entre átomos de carbono
adyacentes (denominados respectivamente "alquenilo" o
"alquinilo"). Los alquenilos de cadena recta o ramificados
representativos incluyen etilenilo, propilenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
isobutilenilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo,
3.-metil-1-butinilo.
"Alquilo C_{1-4}"
significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, monocíclico
o cíclico que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los alquilos de
cadena recta representativos incluyen n-propilo,
n-butilo, n-hexilo, mientras que
los alquilos ramificados incluyen isopropilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo, isopentilo, Los alquilos cíclicos
representativos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo,
"Alquilo C_{3-7}"
significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, monocíclico
o cíclico, que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los alquilos de
cadena recta representativos incluyen n-propilo,
n-butilo, n-hexilo, mientras que
los alquilos ramificados incluyen isopropilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo, isopentilo. Los alquilos cíclicos
representativos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo
"Alcanodiilo C_{1-6}"
significa un alquilo C_{1-6} divalente a partir
del cual alcanodiilo C_{1-6} de dos hidrógeno
significa un alquilo C_{1-6} divalente a partir
del cual se toman juntos dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de
carbono o de diferentes átomos de carbono tales como -CH_{2}-,
CH_{2}CH_{2}-, CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo, típicamente flúor y cloro.
"Hidroxi" significa -OH.
"Alcoxi" significa
-O-(C_{1-6}alquilo)
"Ciano" significa -CN.
"Isóstero de ácido" significa un resto que
exhibe propiedades similares al ácido carboxílico, y que tiene un
pKa inferior a 8 y preferiblemente inferior a 7, seleccionado entre
tetrazol,
3H-[1,3,4]-oxadiazol-2-ona,
[1,2,4]-oxadiazol-3-ona,
1,2-dihidro-[1,2,4]-triazol-3-ona,
2H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona,
triazol sustituido con un grupo sulfonilo o sulfoxido, imidazol
sustituido con un grupo sulfonilo o sulfoxido,
[1,2,4]-oxadiazolidina-3,5-diona.
[1,2,4]-tiadiazolidina-3,5-diona,
imidazolidina-2,4-diona,
imidazolidina-2,4,5-triona,
pirrolidina-2,5-diona y
pirrolidina-2,3,5-triona, y
-C(=O)NHSO_{2}NR_{a}R_{b},
-C(=O)NHSO_{2}R_{b},
-C(=O)NHC(=O)NR_{a}R_{b} y
-C(=O)NHC(=O)R_{b}, donde R_{a} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4} y R_{b} es alquilo
C_{1-4}.
En una realización, R_{4} es fenilo y los
antagonistas de GnRH representativos de la presente invención
incluyen los compuestos que tienen la siguiente estructura (II).
En otra realización, R_{4} es alquilo
C_{3-7} y los antagonistas de GnRH representativos
de la presente invención incluyen los compuestos que tienen la
siguiente estructura (III).
En una realización más específica de la
estructura (III), alquilo C_{3-7} es un alquilo
C_{3-7} de cadena recta o ramificado tal como
butilo como se representa mediante la estructura (IV), o es un
alquilo C_{3-7} cíclico tal como ciclohexilo como
se representa mediante la estructura (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R_{1a}, R_{1b} y
R_{1c} son hidrógeno, alcoxi y halógeno, respectivamente. Un
modelo de sustitución representativo incluye
2-halo-3-alcoxifenilo.
Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi y etoxi, mientras
que los restos halógeno representativos incluyen flúor y cloro.
En una realización alternativa, R_{1a}, y
R_{1b} tomados juntos forman -CH_{2}O- tal como
2,3-metilenodioxi.
En otra realización, R2a y R2b son hidrógeno,
trifluorometilo, halógeno o -SO_{2}CH_{3}. Un modelo de
sustitución representativo incluye R_{2a} como halógeno en la
posición 2 y R2b como hidrógeno, trifluorometilo, halógeno o
-SO_{2}CH_{3} en la posición 6.
-SO_{2}CH_{3} en la posición 6.
Otras realizaciones incluyen aquellos en los
cuales R_{5} es H o metilo; R_{6} es -COOH, y/o X es
-CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar por técnicas conocidas de síntesis orgánica,
incluyendo los procedimientos descritos más en detalle en los
Ejemplos. En general, los compuestos de estructura (I) anterior se
pueden fabricar mediante los siguientes esquemas de reacción, en los
cuales todos los substituyentes son tal como se definen
anteriormente a menos que se indique otra cosa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede reducir un benzonitrilo apropiadamente
sustituido usando un reactivo apropiado tal como borano en THF a la
amina correspondiente y a continuación se forma urea 1. La ciclación
con un reactivo tal como dicetona proporciona el compuesto 2 que se
puede bromar con bromuro en ácido acético,
N-bromosuccimida u otro agente de bromación para
proporcionar el compuesto 3. La alquilación proporciona el compuesto
4 y la condensación de Suzuki con un ácido borónico o éster de
ácido borónico proporciona el compuesto 5 La desprotección de la
amina protegida usando un reactivo típico (tal como ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno en el caso de un grupo Boc)
proporciona el compuesto 6 que se puede alquilar o condensar con un
aldehído mediante condiciones de aminación reductora para
proporcionar un compuesto de fórmula 7. Es posible modificar el
orden de las diversas etapas de aminación reductora, alquilación,
bromación y condensación de Suzuki para proporcionar los compuestos
de la presente
invención.
invención.
\newpage
Esquema de reacción
2
En una variante del Esquema 1, el compuesto 4 es
sometido a desprotección para proporcionar el compuesto 8 que en
condiciones de Suzuki proporciona el compuesto 6. El grupo
-X-R_{6} se puede añadir por alquilación,
aminación reductora u otra reacción para proporcionar el compuesto
7.
Esquema de reacción
3
El éster de ácido fenilacético sustituido 9
(fabricado a partir del ácido correspondiente o comprado) y el
reactivo tal como dimetilformamida dimetilacetal se condensan para
proporcionar 10. La ciclación con urea proporciona un compuesto de
fórmula 11. La alquilación usando, por ejemplo, un bromuro de
bencilo sustituido proporciona 12 el cual se puede alquilar con un
haluro de alquilo apropiado, pude experimentar una reacción de
acoplamiento de Mitsonobu con un alcohol apropiado, o puede
reaccionar con un mesilato o sulfonato para proporcionar 5.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar generalmente como el ácido libre o la base libre.
Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden usar en
forma de sales de adición de ácido o base. Las sales de adición de
ácido de los compuestos amino libre de la presente invención se
pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica, y
se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los
ácidos orgánicos apropiados incluyen los ácidos maléico, fumárico,
benzoico, ascórbico, succínico, metanosufónico, acético, glicólico,
glutámico y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos apropiados
incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico
y nítrico. Las sales de adición de base incluyen las sales que se
forman con anión alcalino e incluyen las sales formadas con
cationes orgánicos e inorgánicos tales como las elegidas entre los
metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio,
potasio, magnesio, bario y calcio), así como el ión de amonio y los
derivados sustituidos del mismo (por ejemplo, dibencilamonio,
bencilamonio, 2-hidroxietilamonio). De este modo,
se entiende que el término "sal farmacéuticamente aceptable" de
estructura (i) comprende cualquiera y todas las formas de sal
aceptables.
Respecto de los estereoisómeros, los compuestos
de estructura (I) pueden ser centros quirales y se puede dar como
racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros
individuales. todas las formas isoméricas de este tipo se incluyen
dentro de la presente invención incluyendo las mezclas de las
mismas. Además, algunas formas cristalinas de los compuestos de
estructura (I) pueden existir como polimorfos, los cuales se
incluyen en la presente invención. Además, algunos de los
compuestos de la estructura (I) también pueden formar solvatos u
otros solventes orgánicos. Tales solvatos se incluyen también dentro
del alcance de esta invención.
La efectividad de un compuesto como antagonista
del receptor de GnRH se puede determinar mediante diversas técnicas
de ensayo. Unas técnicas de ensayo bien conocidas en el campo
incluyen el uso de células pituitarias cultivadas para medir la
actividad de GnRH (Vale et al., Endocrinology
91:562-572, 1972) y la medición de unión de
radioligando a membranas pituitarias de rata (Perrin et al.,
Mol, Pharmacol. 23-44-51, 1983) o a
membranas de células que expresar receptores clonados como se
describe más adelante. Otras técnicas de ensayo incluyen (pero no
se limitan a) mediciones de los efectos de los antagonistas del
receptor de GnRH sobre la inhibición del flujo de calcio estimulado
por GnRH, la modulación de la hidrólisis de fosfoinositol, y las
concentraciones circulantes de gonadotropinas en el animal castrado.
A continuación se llevan a cabo las descripciones de estas
técnicas, la síntesis de ligando radiomarcado, el empleo de ligando
radiomarcado en radioinmunoensayo, y la medición de la efectividad
de un compuesto como antagonista del receptor de GnRH.
Los antagonistas de GnRH apropiados son capaces
de inhibir la unión específica de GnRH a su receptor y antagonizar
actividades con GnRH. Por ejemplo, la inhibición de liberación de LH
estimulada por GnRH en ratas inmaduras se puede medir según el
procedimiento de Vilches-Martínez (Endocrinology 96:
1130-1134, 1975). En resumen, se administró a ratas
Spraque-Dawley macho de 25 días un antagonista de
GnRH en solución salina u otra formulación apropiada por
alimentación forzada oral, inyección subcutánea o inyección
intravenosa. Esto va seguido de inyección subcutánea de 200 ng de
GnRH en 0,2 ml de solución salina. Treinta minutos después de la
inyección, los animales fueron decapitados y se recogió la sangre
del tronco. Después de la centrifugación, se almacenó el plasma
separado a -20ºC hasta la determinación de las concentraciones de LH
y/o FSH por radioinmunoensayo (véase más adelante).
Las glándulas pituitarias anteriores se recogen
a partir de ratas hembra Sprague-Dawley de siete
semanas y las glándulas recogidas se digieren con colagenasa en un
matraz de dispersión durante una hora y media a 37ºC. Después de la
digestión con colagenasa, las glándulas se digieren, además, con
neuraminidasa durante 9 minutos a 37ºC. El tejido digerido se lava
entonces con BSA al 1%/medios de McCoy 5A, y las células lavadas se
suspenden en FBS al 3%/BSA al 0,1%/medio de Macoy 5A y se depositan
sobre placas de cultivo de tejido de 96 pocillos a una densidad de
células de 40.000 células por pocillo en 200 \mul de medio. A
continuación las células se incuban a 37ºC durante 3 días. Para el
ensayo de un antagonista de GnRH, las células incubadas se lavan
primeramente con BSA al 0,1%/medio de McCoy 5ª una vez, seguido de
la adición de la muestra de ensayo más 1 nM de GnRH en 200 \mul
de BSA al 0,1%/medio de McCoy 5A en pocillos triplicados. Cada
muestra se somete a ensayo a niveles de 5 dosis para generar una
curva de dosis-respuesta para la determinación de la
potencia sobre la inhibición liberación de LH y/o FSH estimulada
por GnRH. Después de 4 horas de incubación a 37ºC, se recoge el
medio y el nivel de LH y/0 FSH segregado en el medio se determina
por RIA.
Las células transfectadas estable o
transitoriamente son vectores de expresión del receptor de GnRH se
recogen, se vuelven a suspender en sacarosa al 5% y se homogeneizan
usando un homogeneizador Polytron (2x15 s). Se eliminan los núcleos
por centrifugación (3000 x g durante 5 minutos), y el sobrenadante
se centrifuga (20.000 x g durante 30 minutos, 4ºC) para recoger la
fracción de membrana. La preparación de membrana final se vuelve a
suspender en tampón de unión (Hepes 10 mM (pH 7,5), NacL 150 mM y
BSA al 0,1%) y se almacena a -70ºC. Las reacciones de unión se
llevan a cabo en un conjunto de placas de filtración de 96 pocillos
Millipore MultiScreen con membranas de GF/C revestida con
polietilenimina. La reacción se inicia añadiendo las membranas (40
\mug de proteína en 130 ul de tampón de unión) a 50 \mul de
péptido de GnRH marcado [^{125}] (\sim 100.000 cpm) y 20 \mul
de competidor a concentraciones variables. La reacción se termina
después de 90 minutos aplicando vacío y lavando (2 veces) con
solución salina de tampón fosfato. La radiactividad unida se mide
usando el recuento de centelleo. (Packard Topcount) o eliminando
los filtros de la placa y recuento de gamma directo.. Los valores
K_{j} se calculan a partir de los datos de unión de competición
usando regresión con mínimos cuadrados no lineales que usan el
paquete de software Prism (GraphPad software).
Para ensayos adicionales de unión de membrana,
se recolectan células HEK293 transfectadas de manera estable
golpeando matraces de cultivo de tejido contra una superficie firme
y se recogen por centrifugación a 100 x g durante 5 minutos. Los
sedimentos de célula se vuelven a suspender en sacarosa al 5% y se
homogeneizan usando un homogeneizador Polytron durante dos etapas
de homogeneización de 15 segundos. Los homogenizados de células se
centrifugan entonces durante 5 minutos a 3000 x g para eliminar los
núcleos, y el sobrenadante se centrifuga posteriormente durante 30
minutos a 44.000 x g para recoger la fracción de membrana. El
sedimento de membrana se vuelve a suspender en tampón de unión a
GnRH (HEPES 10 mM, pH 7,5, NaCL 150 mM y BSA al 0,1%) y las
alícuotas se congelan rápidamente en nitrógeno líquido y se almacena
a -80ºC. El contenido de proteínas de la suspensión de membrana se
determina usando el kit de ensayo de proteína
Bio-Rad (Bio-Rad, Hercules,
CA).
Los ensayos de unión a radioligando competitivos
con preparaciones de membrana se llevan a cabo en placas de
filtración de 96 pocillos Millipore con filtro de membrana de GF/C
que no se pre-revisten con 200 \mul de
polietilenimina al 0,1% (Sigma, St. Louis. MO). Antes de su uso, las
placas se lavan 3 veces con solución salina de tampón fosfato. Se
añade la fracción de membrana en tampón de unión a GnRH (130 \mul
que contiene 25 \mug de proteína para receptores humanos o
macacos o 12 \mug para receptores ratas) a los pocillos junto con
20 \mul de ligando de competición a concentraciones variables. La
reacción de unión se inicia añadiendo radioligando (0,1 nM en 50
\mul de tampón de unión a GnRH). Se deja que la reacción proceda
durante 90 minutos sobre un agitador de plataforma a temperatura
ambiente y a continuación se termina colocando la placa de ensayo
sobre un distribuidor de vacío Millipore (Millipore, Bedford, M).
Aspirando el disolvente y lavando los pocillos dos veces con 200
\mu de solución (PBS) salina de tampón fosfato y hielo frío. Los
filtros en los pocillos se eliminan y cuentan en un contador gamma.
Los valores K_{j} se calculan a partir de cada una de las curvas
de unión de competición usando regresión con mínimos cuadrados no
lineales y se corrigen para la concentración de radioligandos
usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Prism, GraphPad
Software, San Diego), asumiendo una afinidad de radioligando de 0,5
nM. Los calores medios de K_{j} se calculan a partir del
antilogaritmo de la media de los valores de pKj para cada par de
ligandos receptores.
Las células RBL del receptor de GnRH humanas
transfectadas estables se cultivan por confluencia. El medio se
elimina y la monocapa de células se lava una vez con DPBS. Se añade
una solución de EDTA =,5 mM/PBS (libre de Ca^{++}, Mg^{++}) a
la placa en la cual a continuación se incuba a 37ºC durante 10
minutos. Las células se sacan golpeando suavemente los matraces.
Las células se recogen y sedimentan por centrifugación a 800 g
durante 10 minutos a 4ºC. El sedimento de células se vuelve a
suspender a continuación en tampón [DPBS (KH_{2}PO_{4} 1,5 mM,
Na_{2}HPO_{4} 8,1 mM, KCl 2,7 mM y NaCl 138 mM) suplementado con
MgCl_{2} 10 mM, EGTA 2 mM, pH = 7,4 con NaOH)]. A continuación se
lleva a cabo la lisis celular usando una célula de presión y
aplicando N_{2} a una presión de 62,067 bares (900 psi) durante
30 minutos a 4ºC. Las células no rotas y los residuos mayores se
eliminan por centrifugación a 1.200 g durante 10 minutos a 4ºC. A
continuación el sobrenadante de membrana celular se centrifuga a
45.000 g y el sedimento de membrana resultante se vuelve a suspender
en tampón de ensayo y se homogeneiza sobre hielo usando un
homogeneizador de tejido. Las concentraciones de proteína se
determinan usando el kit Coomasi Plus Protein Reagen (Pierce,
Rockford, OL) usando albúmina de suero bovino como norma. Los
sedimentos se establecen en alícuotas y se almacenan a -80ºC hasta
su uso. Los análisis de valoración que usan un intervalo de
concentraciones de proteína determinaron que la concentración de
proteína óptima ha de ser 15 \mug por concentración final de
pocillo.
Las placas de filtro GF/C Unifilter (Perkin
Elmer, Boston, MA) se preparan con una solución de polietilenimina
al 0,5% enagua destilada durante 30 minutos. Los filtros se
preenjuagan con 200 \mul por pocillo de PBs, BSA al 1% (Fracción
V) y Tween-20 al 0,01%, pH = 7,4) usando una
recogedora de células (Unifilter-96 Filternate;
Packard). Las membranas se recolectan mediante filtración a vacío
rápida y se lavan 3 veces con 250 \mu de tampón de hielo frío
(PBS, Tween-20 al 0,01%, pH = 7,4). Las placas se
secan con aire, se añade 50 \mul de fluido de centelleo
(Microscint 20, Packard), y se vigila la radiactividad de la placa
usando un TopCount NCT (Packard Instruments, OL).
Los experimentos de unión se llevan a cabo en
tampón que contiene HEPES 10 mM, NaCl 150 mM y BSA al 0,1%, pH =
7,5. La membrana se incuba con 50 \mul de [125]His^{5},
D-Tyr^{6}GnTH (concentración final de 0,2 nM) y
50 \mul de competidores de moléculas pequeñas a concentraciones
que varían entre 30 pM y 10 \muM para un volumen total en cada
pocillo de 200 \mul. Las incubaciones se llevan a cabo durante 2
horas a temperatura ambiente. La reacción se termina por filtración
rápida sobre filtros GF/C como se ha descrito anteriormente. El
ajuste de curvas se lleva a cabo usando Excel Fit Software (IDBS)
Emeryville, CA). Los valores K_{i} se calculan usando el
procedimiento de Cheng y Prusoff (Cheng and Prusoff, 10973) usando
un valor Kd de 0,7 nM para el radioligando que se determinó
previamente en los experimentos de unión por saturación.
Para determinar la inhibición del flujo de
calcio estimulado por GnRH en las células que expresan el receptor
de GnRH humano, se siembra una placa de 96 pocillos con células RBL
trasfectadas de manera estable con el receptor de GnRH humano a una
densidad de 50.000 células/pocillo y se deja que se unan durante una
noche. Las células se cargan durante 1 hora a 37ºC en el siguiente
medio: DMEM con HEPES 20 mM, FPS al 10%, 2 \muM de
Fluo-4, ácido plurónico al 0,02% y probenecida. Los
pocillos se lavan 4 veces con tampón de agua (sal equilibrada de
Hanks, HEPES 20 mM, probenecida 2,5 mM) después de cargar, dejando
150 \mu en el pocillo después del último lavado. Se diluye la
GnRH en BSA al 0,1% que contiene tampón FLIPR (sal equilibrada de
Hanks, HEPES 20 mM) a una concentración de 20 nM y se dispensa
dentro de una placa de 96 pocillos (baja unión a proteína). Se
preparan diversas concentraciones de antagonistas en BSA al
0,1%/tampón FLIPR en una tercera placa de 96 pocillos. La medición
de fluorescencia debida al flujo de Ca^{++} estimulado por GnRH
(50 \mul de 20 nM o 4 nM final) se lleva a cabo según las
instrucciones del fabricante sobre un sistema FLIPR (Molecular
Devices FLIPR384 system, Sunnyvale, CA), seguido de una incubación
de 1 minuto con 50 \mul de antagonista a concentraciones
variables.
Se modifica el procedimiento a partir de los
protocolos publicados (W. Zhou et al., J. Biol. Chem.
270(32), pp. 18853-18857, 1995). En resumen,
las células RBL transfectadas establemente con receptores de GnRH
humanos se siembran en placas de 24 pocillos a una densidad de
200.000 células/pocillo durante 24 horas. Las células se lavan una
vez con medio libre de inositol que contiene FBS dializado al 10% y
a continuación se marcan con 1 uCi/ml de
[myo-^{3}H]-inositol. Después de
20-24 horas, las células se lavan con tampón (140 nM
de NaCl, KCl 4 mM, HEPES 20 mM, Glucosa 8,3 mM, Macl_{2} 1 mM,
CaCl_{2} y HSA al 0,1%) y se tratan con péptido de GnRH nativo en
el mismo tampón con o sin diversas concentraciones de antagonista y
LiCl 10 mM durante 1 hora a 37ºC. Las células se extraen con ácido
fórmico 10 mM a 4ºC durante 30 minutos y se cargan sobre una
columna Dowex AG1-X8, se lavan y se eluyen con
formiato de amonio 1 M y ácido fórmico 0,1 M. El eluado se cuenta
en un contador de centelleo. Los datos del ensayo de hidrólisis de
fosfoinositol se indican usando regresión con mínimos cuadrados no
lineales y por el programa Prism (GraphPad, GraphPad Software, San
Diego, CA), a partir del cual se calcula de relación de dosis. La
indicación lineal de Schild se genera a partir de las relaciones de
dosis obtenidas en cuatro experimentos independientes por regresión
lineal, y se usa el corte X para determinar la afinidad del
antagonista.
Los estudios de animales castrados proporcionan
un ensayo in vivo sensible para los efectos de antagonista
de GnRH (Andrology 25: 141-147, 1993). Los
receptores de GnRH en la glándula pituitaria median la liberación
de LH estimulada por GnRH en circulación. La castración da como
resultado niveles elevados de LH en circulación debido a la
reducción de la realimentación negativa de esteroides gonadales que
da como resultado una mejora de la liberación de LH estimulada por
GnRH. Por consiguiente, la medición de la supresión de niveles de LH
en circulación en macacos castrados se puede usar como medida in
vivo sensible del antagonismo de GnRH. Por lo tanto, los
macacos macho se castran quirúrgicamente y se deja que se recuperen
durante 4 semanas en cuyo momento están presente niveles elevados
de LH. A los animales se les administra entonces el compuesto de
ensayo como dosis oral o intravenosa y se toman en serie muestras de
sangre enserie para la medición de LH. Las concentraciones de LH en
suero de estos animales se pueden determinar por técnicas de
inmunoensayo o bioensayo (Endocrinology 107:
902-907, 1980).
El análogo de GnRH se marca mediante el
procedimiento cloraminna-T. A 10 \mug de péptido
en 20 \mul de tampón fosfato de sodio 0,5 M, pH 7,6, se añade 1
mCi de Na^{125}I, seguido de 22,5 \mug de
cloramina-T en 15 \mul de tampón fosfato de sodio
0,05 M y se centrifuga durante 20 segundos. La reacción se detiene
por la adición de 60 \mug de metabisulfito de sodio en 30 \mul
de tampón fosfato de sodio 0,05 M y se elimina el yodo libre
pasando la mezcla de reacción a través de un cartucho
C-8Sep-Pak (Millipore Corps.,
Milford, MA). El péptido se eluye con un pequeño volumen de
acetonitrilo al 80%/agua. El péptido marcado recuperado se purifica
a continuación por HPLC de fase inversa sobre una columna analítica
Vydac C-18 (The Separations Group, Hesperia, CA)
sobre un sistema de HPLC de gradiente Beckman 334 usando un
gradiente de acetonitrilo en TFA al 0,1%. El péptido radiactivo
purificado se almacena en BSA al 0,1%/acetonitrilo al 20%/TFA al
0,1% a -80ºC y se puede usar hasta 4 semanas.
Para la determinación de los niveles de LH, cada
medio de muestra se somete a ensayo por duplicado y todas las
diluciones se hacen con tampón RIA (tampón fosfato de sodio 0,01
M/NaCl 0,15 M/BSA al 1%/NaN_{3} al 0,01%, pH 7,5) y el kit de
ensayo se obtiene a partir del Nation Hormone and Pituitary Program
respaldado por NIDDK. A un tubo de ensayo de polietileno de 12 x 75
mm se añaden 100 \mul de medio de muestra diluido 1:5 o estándar
de rLH en tampón RIA y 100 \mul de rLH marcado^{[125I]}
(\sim30.000 cpm) más 100 \mul de anticuerpo
anti-rLH de conejo diluido 1:187.000 y 100 \mul
de tampón RIA. La mezcla se incuba a temperatura ambiente durante
una noche. Al día siguiente, se añaden 100 \mul de IgG anticonejo
de cabra diluido 1:20 y 100 \mul de suero de conejo normal
diluido 1:1000 y la mezcla se incuba durante 3 horas más a
temperatura ambiente. Los tubos incubados se centrifugan entonces a
3.000 rpm durante 30 minutos y se elimina el sobrenadante por
aspiración. El sedimento restante en los tubos se cuenta en un
contador gamma. El RIA de FSA se hace de manera similar al
inmunoensayo para LH con sustitución del anticuerpo de LH por el
anticuerpo de FSH diluido 1:30.000 y el rLH marcado por el rFSH
marcado.
La actividad de los antagonistas del receptor de
GnRH se calcula típicamente a partir del CI50 como la concentración
de un compuesto necesario para desplazar el 50% del ligando
radiomarcado desde el receptor de GnRH, y se indica como un calo
"K_{j}" calculado por la siguiente ecuación:
donde L = radioligando y K_{D} =
afinidad del radioligando para el receptor (Cheng and Prusoff,
Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). Los antagonistas del receptor
de GnRH de esta invención tienen un K_{j} de 100 \muM o menos.
En una realización preferida de esta invención los antagonistas del
receptor de GnRH tienen un K_{j} inferior a 10 \muM o más
preferiblemente inferior a 1 \muM, e incluso más preferiblemente
inferior a 0,1 \muM (es decir, 100 nM). Con este fin, todos los
compuestos específicamente revelados en los ejemplos tienen K_{j}
inferiores a 100 nM en uno o más de los ensayos de unión a membrana
1 a 3
anteriores.
La capacidad de los antagonistas de GnRH para
inhibir las enzimas principales de metabolización de fármacos en el
hígado humano, en concreto, las CYP2D6 y CYP3A4, se puede evaluar
in vitro según un procedimiento fluorimétrico basado en
placas de valoración descrito por Crespi et al. (Anal
Biochem. 248: 188-190; 1997). AMMC (es decir,
3-[2-(N,N-dietil-N-metilamonio)etil]-7-metoxi-4-metilcoumarina)
y BFC (es decir,
7-benciloxi-4-(trifluorometil)coumarina)
a una concentración igual a Km (es decir, la concentración de
sustrato que produce una mita de la velocidad máxima) se usan como
sustratos marcadores para CYP2D6 y CYP3A4, respectivamente. En
resumen, Se incuba CYP2D6 o CYP3A4 recombinante con sustrato
marcador y el sistema de generación de NADPH (constituido por NADP +
1 mN, glucosa-6-fosfato 46 mM y 3
unidades (ml de glucosa-6-fosfato
deshidrogenada) a 37ºC, en ausencia o presencia de 0,03, 0,09,
0,27, 0,82, 2.5, 7,4, 22, 67 y 200 \muM de un antagonista de GnRH
de muestra. Las reacciones se detienen por la adición de un volumen
igual de acetonitrilo. La proteína precipitada se elimina por
centrifugación y el fluido sobrenadante transparente se analiza
utilizando un fluorímetro de placa de valoración. Los antagonistas
de GnRH de la presente invención tienen preferiblemente G_{j}
superiores a 250 nK, más preferiblemente superiores a 1 \muM y
más preferiblemente superiores a 5 \muM.
Como se ha mencionado anteriormente, los
antagonistas del receptor de GnRH de esta invención tienen utilidad
sobre un gran número de aplicaciones terapéuticas, y se pueden usar
para tratar diversas afecciones relacionadas con las hormonas
sexuales tanto en hombres como en mujeres, así como en los mamíferos
en general. Por ejemplo, tales afecciones incluyen endometriosis,
fibroides uterinas, la enfermedad de los ovarios policísticos,
hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia dependiente de esteroides
gonadales tales como cánceres de próstata, de pecho y ovario,
adenomas gonadotropos pituitarios, apnea del sueño, síndrome del
colón irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática
benigna, contracepción e infertilidad (por ejemplo terapia de
reproducción asistida tal como la fertilización in
vitro).
Los compuestos de esta invención también son
útiles como adjunto al tratamiento de deficiencia de la hormona del
crecimiento y baja estatura, y para el tratamiento de lupus
eritematoso sistémico.
Los compuestos también son útiles en combinación
con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y
antiprogesteronas para el tratamiento de la endometriosis,
fibroides, y en la contracepción, así como en combinación con un
inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un
antagonista del receptor de angiotensina II, o un inhibidor de
renina para el tratamiento de los fibroides uterinas. Además, se
pueden usar los compuestos en combinación con bisfosfonatos y otros
agentes para el tratamiento y/o la prevención de trastornos de
calcio, fosfato y del metabolismo de los huesos, y en combinación
con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o
el tratamiento de la pérdida ósea o síntomas hipogonadales tales
como sofocos durante la terapia con antagonistas de GnRH.
En otra realización de la invención, se revelan
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas
del receptor de GnRH. Para el fin de administración, los compuestos
de la presente invención se pueden formular como composiciones
farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un antagonista del receptor de GnRH de la
presente invención y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente
aceptable. El antagonista del receptor de GnRH está presente en la
composición en una cantidad que es efectiva para tratar un
trastorno particular, es decir, en una cantidad suficiente para
conseguir actividad antagonista del receptor de GnRH, y
preferiblemente con toxicidad aceptable por el paciente. Típicamente
las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden
incluir un antagonista del receptor de GnRH en una cantidad de entre
0,1 mg y 250 mg por dosificación dependiente de la vía de
administración, y más típicamente de entre 1 mg y 60 mg. Las
concentraciones y dosificaciones apropiadas se pueden determinar
fácilmente por un experto en la técnica.
Los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente
aceptables son conocidos por el experto en la técnica. Para las
composiciones formuladas como soluciones líquidas, los vehículos y/o
diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y
pueden opcionalmente incluir antioxidantes, tampones, bacteriostatos
y otros aditivos comunes. Las composiciones se pueden formular
también como píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos que
contienen, además de un antagonista del receptor de GnRH diluyentes
dispersantes y tensioactivos, aglomerantes y lubricantes. El
experto en la técnica puede, además, formular el antagonista del
receptor de GnRH de una manera apropiada, y según las prácticas
aceptadas, tal como las reveladas en Remington's Pharmaceutical
Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para tratar afecciones relacionadas con hormonas
sexuales tal como se menciona anteriormente. Tales procedimientos
incluyen administrar un compuesto de la presente invención a un
animal de sangre caliente en una cantidad suficiente para tratar la
afección. en este contexto, "tratar" incluye la administración
profiláctica. Tales procedimientos incluyen la administración
sistémica de un antagonista del receptor de GnRH de esta invención,
preferiblemente en forma de una composición farmacéutica como se ha
mencionado anteriormente. Tal como se usa en la presente memoria
descriptiva, la administración sistémica incluye procedimientos de
administración orales y parenteral. Para la administración oral, las
composiciones farmacéuticas apropiadas de antagonistas del receptor
de GnRH, incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos y
cápsulas así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones.
Estas composiciones también pueden incluir saborizantes,
conservantes, agentes de suspensión, espesantes y emulsionantes, y
otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la administración
parenteral, los compuestos de la presente invención se pueden
preparar en soluciones acuosas de inyección, que pueden contener,
además del antagonista del receptor de GnRH, tampones,
antioxidantes, bacteriostatos y otros aditivos comúnmente empleados
en tales soluciones.
El siguiente ejemplo se proporciona a título
ilustrativo, no limitativo. En resumen, los antagonistas del
receptor de GnRH de esta invención se pueden someter a ensayo por
los procedimientos generales revelados anteriormente, mientras que
los siguientes Ejemplos revelan la síntesis de compuestos
representativos de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de retención t_{R}, en
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Columna: 4,6 mm Deltabond Cyano 5 \muM de
Thermo-hypersil-keystone
Fase móvil: Dióxido de carbono de grado CFS y
metanol de grado óptimo con un modificador de dietilmalonato de
disodio 1 mM
Temperatura: 50ºC
Presión: 120 bares
Caudal: 4,8 ml/minuto
Gradiente: metanol al 5-55%
durante 1,7 minuto y se mantiene al 55% durante 0,8 minutos y a
continuación vuelve al 5% en 0,1 minuto para un ciclo total de
funcionamiento de 2,6 minutos.
Procedimiento
2
Columna: Waters ODS-AQ, 2,0 x 50
mn
Fase móvil: A = agua con ácido trifluoroacético
al 0,05%, B) acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05%
Gradiente: A al 95/B al 5% a A al 5%/B al 95%
durante 13,25 minutos y mantiene A al 5%/B al 95% durante 2 minutos
y a continuación vuelve a A al 95%/B al 5% durante 0,25 minutos.
Caudal: 1 ml/minuto
Longitud de onda de UV: 220 y 254 nM
Procedimiento
3
Columna: BHK Lab ODS-O/B 4,6 x
50 mn, 5 \mum
Fase móvil: A = agua con ácido trifluoroacético
al 0,05%, B) acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05%
Gradiente: A al 95/B al 5% durante 0,5 minutos,
a continuación a A al 90%/B al 10% durante 0,05 minuto de A al
90%/B al 10% a A al 5%/B al 95% durante 18,94 minutos, a
continuación A al 1%/B al 99% durante 0,05 minuto y mantiene A al
1%/B al 99% durante 2,16 minutos y a continuación vuelve a A al
95%/B al 5% durante 0,50 minuto.
Caudal: 2,5 ml/minuto
Longitud de onda de UV: 220 y 254 nM
Procedimiento
4
Columna: Waters ODS-AQ, 2,0 x 50
mn
Fase móvil: A = agua con ácido trifluoroacético
al 0,05%, B) acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05%
Gradiente: A al 95/B al 5% a A al 10%/B al 90%
durante 2,25 minutos y mantiene A al 10%/B al 90% durante 1,0
minuto y a continuación vuelve a A al 95%/B al 5% durante 0,1
minuto.
Caudal: 1,0 ml/minuto
Longitud de onda de UV: 220 y 254 nM
Procedimiento
5
Columna: Agilent, Zorbax SB-C18,
5 M, 4,6 x 250 mm
Fase móvil: A = agua con ácido trifluoroacético
al 0,05%, B) acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05%
Gradiente: A al 95/B al 5% a A al 5%/B al 95%
durante 50 minutos y a continuación A al 5%/B al 95% a A al 1%/B al
99% durante 0,1 minuto y a continuación mantiene A al 1%/B al 99%
durante 0,8 minuto y vuelve a A al 95%/B al 5% durante 0,2 minuto,
mantiene tal gradiente durante 4 minutos.
Caudal: 2,0 ml/minuto
Longitud de onda de UV: 220 y 254 nM
Procedimiento
6
Columna: Phenomenex Synergi 4 \mu
Max-RP 80A, 50,0 x 2,0 mm
Fase móvil: A = agua con ácido trifluoroacético
al 0,025%, B) acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,025%
Gradiente: A al 95/B al 5% durante 0,25 minuto,
a continuación a A al 95%/B al 5% a B al 95%/A al 5% durante 13
minutos, manteniéndose A al 95%/B al 5% a B al 95%/a al 5% durante 1
minutos y a continuación vuelve a A al 95%/B al 5% durante 0,25
minuto.
Caudal: 1,0 ml/minuto
Longitud de onda de UV: 220 y 254 nM
Etapa
1A
A
2-fluoro-6-(trifluorometil(benzonitrilo
(45 g, 0,238 mmol) en 60 ml de THF se añadió I M NH_{3}:THF
lentamente a 60ºC y la solución resultante se mantuvo a reflujo
durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (420 ml) lentamente y se agitó
satisfactoriamente. A continuación los disolventes se evaporaron y
el residuo se dividió entre EtOAc y agua. Se secó la fase orgánica
sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación proporcionó 1a en forma de
aceite amarillo (46, g, 0,238 mmol). EM (CI) m/z 194,0
(MH^{+}).
Etapa
1B
A
2-fluoro-6-(trifluorometil)bencilamina
1a (51,5 g, 0,267 mmol) en un matraz se añadió urea (64 g, 1,07
mmol), HCL (conc., 30,9 mmol, 0,373 mmol) y agua (111 ml). La
mezcla se mantuvo a reflujo durante 6 horas. La suspensión amarilla
resultante se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se
enfrió con hielo y se filtró para proporcionar un sólido amarillo.
La recristalización con 400 ml de EtOAc proporcionó 1b en forma de
sólido blanco (46,2 g, 0,196 mmol). EM (CI) m/z 237,0
(MH^{+}).
Etapa
1C
Se añadió Nal (43,9 g, 293 mmol) a
N-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]urea
1b (46,2, g, 19,6 mmol) en 365 ml de acetonitrilo. La mezcla
resultante se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió
dicetena (22,5 ml, 293 mmol (lentamente mediante un embudo de goteo
seguido de la adición de TMSCI (32,2 ml, 293 mmol) de la misma
manera. La suspensión amarilla resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 20 horas.
LC-EM mostró la desaparición del material de
partida. A la mezcla amarilla se añadió 525 ml de agua y se agito
una noche. Después de otras 20 horas de agitación, se filtró el
precipitado mediante embudo de Buchnner y se lavó el sólido
amarillo con agua y EtOAc para proporcionar 1c en forma de sólido
blanco (48,5 g, 16 mmol) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,15 (s,
3H), 5,37 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 7,23-7,56 (m, 3H),
9,02 (s, 1H), EM (CI) m/z 303,0 (MH^{+}).
Etapa
1D
Se añadió bromo (16,5 g, 0,32 mmol) a
1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
1c (48,5, g, 0,16 mol) en 145 ml de ácido acético. La mezcla
resultante se hizo transparente formándose a continuación el
precipitado en una hora. Después de 2 horas agitando, el sólido
amarillo se filtró y lavó con EtOAc frío obteniéndose un sólido
casi blanco. el filtrado se lavó con NaHCO_{3} saturado y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación proporcionó un sólido
amarillo que se lavó con EtOAc para proporcionar un sólido amarillo
claro. Los dos sólidos se combinaron para proporcionar 59,4 g de 1d
(0,156 mol) total. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,4 (s, 3H),
5,48 (s, 2H), 7,25-7,58 (m, 3H), 8,61 (s, 1H), EM
(CI) m/z 380,9 (MH^{+}).
Se fabricó
5-bromo-1-[2-,6-difluorobencil]-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
1d.1 usando el mismo procedimiento.
Etapa
1E
A
5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
1d (15 g, 39,5 mmol) en 225 ml de THF se añadió
N-t-Boc-D-fenilglicinol
(11,7 g, 49,2 mmol) y trifenilfosfina (15,5 g, 59,1 mmol), seguido
de la adición de di-terc-butil azodicarboxilato (13,6 g, 59,1
mmol). La solución amarilla resultante se agitó durante una noche.
Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por gel de
sílice 3:7 EtOAc/Hexano para proporcionar 1e en forma de
sólido blanco (23,6 g, 39,4 mmol) EM (CI) m/z 500,0
(MH^{+}-Boc).
Etapa
1F
A
5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-3-[2(R)terc-butoxicarbonil-amino-2-feniletil]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
1e (15 g, 25 mmol) en 30 ml/90 ml de H_{2}O/dioxano en un tubo de
presión se añadió ácido
2-fluoro-3-metoxifenilborónico
(4,25 g, 25 mmol) y carbonato de sodio (15,75 g, 150 mmol). El gas
N_{2} se hizo borbotear durante 10 minutos. Se añadió
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,9 g, 2,5 mmol), se
selló el tubo y la mezcla resultante se calentó con agitación a
90ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente,
el precipitado se eliminó por filtración. Se eliminaron los
volátiles por evaporación y el residuo se dividió entre
EtOAc/NaHCO_{3} saturado. El disolvente orgánico se evaporó y el
residuo se cromatografió con 2:3 EtOAc/Hexano para proporcionar
13,4 g (20,8 mmol, 83%) de un sólido amarillo.
Este sólido amarillo (6,9 g, 10,7 mmol) se
disolvió en 20 ml/20 ml de CH_{2}Cl_{2}/TFA. La solución
amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se dividió entre
EtOAc/NaHCO saturado. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La evaporación proporcionó 1f en forma de aceite
amarillo (4,3 g, 7,9 mmol, 74%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,03 (s, 3H),
3,72-4,59 (m, 2H), 5,32-5,61 (m,
2H), 6,74-7,56 (m, 11H), EM (CI) m/z 546,0
(MH^{+}).
Se fabricó
3-[2(R)-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2,6-difluorobencil]-6-metil-pirimidina-2,
4(1H,3H)-diona 1f.1 usando el mismo procedimiento descrito en este ejemplo.
4(1H,3H)-diona 1f.1 usando el mismo procedimiento descrito en este ejemplo.
Etapa
1G
Al compuesto
3-[2(R)-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
1f (5 g, 9,4 mmol) en 100 ml de acetonitrilo se añadió etil
4-bromobutirato (4 ml, 28,2 mmol) y base de Hunig
(1,6 ml, 9,4 mmol). Después de calentar a reflujo a 95ºC durante una
noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los
volátiles se eliminaron. El residuo se cromatografió con 10:10:1
EtOAc/Hexano/Et_{3}N para proporcionar 1g en forma de aceite
amarillo (3,0 g, 4,65 mmol), EM (CI) m/z 646,2
(MH^{+}).
Etapa
1H
El compuesto
3-[2(R)-{etoxicarbonilpropil-amino}2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluoro-
metil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 1g (2,6 g, 4,0 mmol) se disolvió en 30 ml/30 ml de THF/agua. El sólido NaOH (1,6 g, 40 mmol) se añadió y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron. Se añadió ácido cítrico a la solución acuosa hasta un pH = 3. La extracción con EtOAc seguido de la evaporación de disolvente proporcionó un gel blanco. El gel se pasó a través de una columna macroporosa fuerte de intercambio catiónico Dowex MSC-1 para convertirse en sal de sodio. La liofilización proporcionó el sólido blanco 1-1 en forma de sal de sodio (1,58, 2,47 mmol).H NMR (CD_{3}PD) \delta 1,69-1,77 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,09-2,19 (t, J = 7,35 Hz, 2H), 2,49-2,53 (t, J = 7,35 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,15-4,32 (m, 3H), 5,36-5,52 (m, 2H), 6,60-7,63 (m, 11H), HPLC-EM (CI) m/z 632,3 (MH^{+}), t_{R} = 26,45, (procedimiento 5).
metil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 1g (2,6 g, 4,0 mmol) se disolvió en 30 ml/30 ml de THF/agua. El sólido NaOH (1,6 g, 40 mmol) se añadió y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron. Se añadió ácido cítrico a la solución acuosa hasta un pH = 3. La extracción con EtOAc seguido de la evaporación de disolvente proporcionó un gel blanco. El gel se pasó a través de una columna macroporosa fuerte de intercambio catiónico Dowex MSC-1 para convertirse en sal de sodio. La liofilización proporcionó el sólido blanco 1-1 en forma de sal de sodio (1,58, 2,47 mmol).H NMR (CD_{3}PD) \delta 1,69-1,77 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,09-2,19 (t, J = 7,35 Hz, 2H), 2,49-2,53 (t, J = 7,35 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,15-4,32 (m, 3H), 5,36-5,52 (m, 2H), 6,60-7,63 (m, 11H), HPLC-EM (CI) m/z 632,3 (MH^{+}), t_{R} = 26,45, (procedimiento 5).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según
el procedimiento anterior.
Etapa
1I
Al compuesto 1-1 (0,045 mmol) se
añadió 1 ml de MeOH, formaldehído (0,0475 mmol) seguido de la
adición de BH_{3} 8M:Piridina (0,0475 mmol). Después de una noche
agitando, el compuesto 1-4 se purificó por
LC-EM preparativa. HPLC-EM (CI)
m/z 646,5 (MH^{+}), t_{R} = 2,231, (procedimiento 4).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según
el procedimiento anterior
Etapa
2A
Se disolvió
5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-3-[2(R)-terc-butoxicarbonil-amino-2-feniletil]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
1e en 20 ml/20 ml de CH_{2}CH_{2}/TFA. La solución amarilla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los
volátiles se evaporaron y el residuo se dividió entre
EtOAc/NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4.} La evaporación proporcionó 2a en forma de aceite
amarillo.
Etapa
2B
Al compuesto 2a (40 mg, 0,08 mmol) en 0,25
ml/0,75 ml de H_{2}O/dioxano en un vial de 4 ml se añadió ácido
2-clorofenilborónico (0,12 mmol) y carbonato de
sodio (51 mg, 48 mmol, 6 eq). Se sometió a borboteo el gas de
nitrógeno a través de la solución durante 1 minuto y se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (9,24 mg, 0,008). La
mezcla resultante se selló y se calentó a 90ºC durante una noche.
Después de enfriarse a temperatura ambiente, se eliminó el
precipitado por filtración y se purificó por LC-EM
preparativa para proporcionar 2b.
Etapa
2C
Al compuesto 2b (0,03 mmol) en 1 ml de MeOH, se
añadió semialdehído succínico (0,03 mmol) seguido de la adición de
BH_{3} 8M:Piridina (0,03 mmol). después de una noche agitando, el
compuesto 2.1 se purificó por LC-EM preparativa. EM
(CI) m/z 618,2 (MH^{+}), t_{R} = 1,005 (procedimiento
1).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según
el procedimiento anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3A
El compuesto 1f (110 mg, 0,2 mmol) se disolvió
en acetonitrilo (5 ml) y se añadió diisopropiletilamina (52 g, 0,4
mmol), seguido de la adición de 4-bromobutironitrilo
(90 g, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo
durante 16 horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 3a (115 mg, 94%),
EM (CI) m/z 613,3 (MH^{+}).
Etapa
3B
Se añadió a una solución de 3a (38 g, 0,06 mmol)
en tolueno (5 ml) tributinazida (42 mg, 0,12 mmol), y la mezcla de
reacción se calentó a 100ºC durante 14 horas. La mezcla se enfrió,
se dividió entre EtOAc y NaOC 1 N y la fase orgánica se lavó con
HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato d sodio), y se
evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sílice, MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto
3-1 (10 mg, 25%), HPLC-EM (CI)
m/z 656,2 (MH^{+}). t_{R} = 2,128 min, (procedimiento
4).
\newpage
Etapa
4A
Se enfrió una solución de
N-(t-butoxicarbonil)ciclohexilglicina (2,0 g,
7,77 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0ºC. Se añadió solución de
borano (1 M en THF, 15,5 ml, 15,5 mmol) lentamente y la mezcla de
reacción se inactivó con MeOH (5 ml), los volátiles se evaporaron y
el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó
con NaHCO/agua, salmuera, se secó (sulfato de sodio), y se evaporó
para proporcionar terc-butilo
1-ciclohexil-2-hidroxietilcarbamato
4a (1,26 g, 66,7%), EM (CI) m/z 144,2
(MH^{+}-Boc).
Etapa
4B
Se trató una solución de terc-butil
1-ciclohexil-2-hidroxietilcarbamato
4a (638 mg, 2,62 mmol) en THF (10 ml) con
5-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
1d.1 (869 mg, 2,62 mmol) y trifenilfosfina (1,03 g, 3,93 mmol) a
temperatura ambiente, entonces se introdujo el
di-tercbutilazodicarboxilato (906 mg, 3,93 mmol). La mezcla
de reacción se agitó entre NaHCO_{3} saturado/H_{2}O y EtOAc. La
fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó, y se purificó
por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc al 25%/hexanos) para
proporcionar el compuesto 4b (1,39 g, 95,4%), EM (CI) m/z
456,1 (MH^{+}-Boc).
Etapa
4C
Se añadió a
5-bromo-3[2(R)-terc-butoxicarbonil-amino-2-cicloexiletil]-1-[2,6-difluorobencil]-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
4b (1,0 g, 1,79 mmol) en benceno/EtOH/dimetileter de etilenglicol
(20/2/22) ácido
2-fluoro-3-metoxifenilborónico
(382 mg, 2,24 mmol) y Ba(OH)_{2} saturado/agua
(\sim0,5 M, 15 ml). La mezcla de reacción se desoxigenó con N2
durante 10 minutos, se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (208 mg, 0,18
mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante una noche
bajo atmósfera N2. La mezcla de reacción se dividió entre salmuera y
EtOAc. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó, y
se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc al
30%/hexanos) para proporcionar el compuesto 4c (348 mg, 32,3%), EM
(CI) m/z 502,2 (MH^{+}-Boc).
Etapa
4D
Al compuesto 4c (300 mg, 0,5 mmol) en
diclorometano (2 ml) se añadió TFA (2 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se
evaporaron y el residuo se dividió entre NaHCO_{3} saturado/agua
y EtOAc. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó, se
purificó por HPLC de fase inversa (columna C-18,
ACB al 15-75%/agua) para proporcionar el compuesto
4d. EM (CI) m/z 502,2 (MH^{+}).
Etapa
4E
A una solución del compuesto 4d (10 mg, 0,02
mmol) en metanol se añadió semialdehído succínico (15 mg, solución
acuosa al 15%), seguido de la adición de borano/piridina (8 M, 3
\mul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó
directamente sobre placa de TLC preparativa eluyendo MeOH al
7%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto
4-1 (5 mg). EM (CI) m/z 588,3 (MH^{+}).
Se sintetizó
3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-cicloexiletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(tri-
fluorometil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 4-2 usando el mismo procedimiento y el mismo intermediario 1d.
fluorometil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 4-2 usando el mismo procedimiento y el mismo intermediario 1d.
Los siguientes compuestos se sintetizaron según
el procedimiento anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5A
Se trató una suspensión de
5-bromouracilo (31,0 g) en 300 ml de dicloroetano
con N,O-bis(trimetilsilil)cetamida (80 ml). La
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se añadió
bromuro de
2-fluoro-6-(trifluorometil(bencilo
(50 g) y la mezcla de reacción se calentó durante una noche bajo
nitrógeno. La reacción se enfrió, se inactivó con MeOH, y se
dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó (sulfato de sodio), y se evaporó para
proporcionar un sólido. El producto en bruto se trituró con éter, se
filtró y se lavó con éter tres veces proporcionando 40,7 g de
5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina
2,4(1H,3H)-diona, 5a. EM (CI)
m/z 366,0, 368,0 (MH^{+}).
Etapa
5B
Se trató una solución de
5-bromo-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
5a (19,2 g, 52,3 mmol) en THF (180 ml) con
N,(t-butiloxicarbonil)-D-\alpha-fenilglicinol
(13,6 g, 57,5 mmol) y trifenilfosfina (20,6 g, 78,5 mmol) a
temperatura ambiente, a continuación se introdujo
di-terc-butilazodicarboxilato (18,0 g, 78,5 mmol) en
diversas porciones durante 5 minutos. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió THF adicional (90
ml) y la mezcla se calentó a 50ºC. Se añadió HCl concentrado (34,6
ml, 418 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 40
minutos. Después de la dilución con acetato de etilo (100 ml), el
sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo adicional (100 ml), y
se secó para proporcionar el compuesto 5b (26,9 g, 98%) en forma de
polvo blanco. EM (CI) m/z 485,0, 487,0 (MH^{+}).
Etapa
5C
Al compuesto 5b (10,45 g, 20 mmol) en
dioxano/agua (180/20 ml) se añadió ácido
2-clorofenilborónico (6,26 g, 40 mmol) y
Na_{2}CO_{3} (12,72 g, 120 mmol). La mezcla se desoxigenó con
N_{2} durante 15 minutos, se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (=) (2,31 g, 2 mmol)
y se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 16 horas. La
reacción se dividió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se
purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con
acetato de etilo/hexanos/trietilamina 500/500/6 a 800/200/7 para
proporcionar el compuesto 5c (7,26 g, 70%) en forma de espuma
blanca. EM (CI) m/z 518,0, 520,1 (MH^{+}).
Etapa
5D
Se mantuvo a reflujo una mezcla del compuesto 5c
(4,1 g, 7,93 mmol), etil 4-bromobutirato (3,6 ml,
23,79 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,2 g, 15,86 mmol) en MeCN (80 ml)
durante 16 horas. Se eliminó MeCN, y el residuo se dividió entre
EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por
cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de
etilo/hexanos/trietilamina 400/600/7 para proporcionar el compuesto
5d (2,5 g, 50%) en forma de jarabe amarillento. EM (CI) m/z
632,2, 634,2 (MH^{+}).
Etapa
5E
Al compuesto 5b (2,4 mg, 3,8 mmol (se añadió THF
(30 ml) y H_{2}O (30 ml) seguido de NaOH (1,588 g, 39,7 mmol). La
mezcla se agitó a 50ºC durante 16 horas. El THF se eliminó a
vacío, la solución acuosa se lavó con éter, se enfrió a 0ºC, la
neutralización con ácido cítrico acuoso al 10% (16,0 ml, 40,6 mmol)
proporcionó un precipitado, que se lavó con H_{2}O y se secó para
proporcionar el compuesto 5-1 (1,88 g, 82%))
HPLC-EM (CI) m/z 604,1, 606,1 (MH^{+}),
t_{R} = 2,511 (procedimiento 4), t_{R} = 26,98 (procedimiento
5).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según
el procedimiento anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
6A
Al ácido 2-clorofenilacético
(1,04 g, 6 mmol) en meOH (25 ml) se añadió ácido sulfúrico (6 gotas)
y la solución se puso a reflujo durante 16 horas. Después de la
concentración, se recogió el residuo en acetato de etilo y se lavó
con NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para
proporcionar metil (2-clorofenil)acetato 6a
(1,08 g, 97,5%) en forma de aceite amarillento. GCEM (EI)
m/z 184, 186 (M^{+}).
Etapa
6B
Se puso a reflujo una solución de metil
(2-clorofenil)acetato 6a (1,08 g, 5,85 mmol)
en DMFDMA (10 ml, 70,8 mmol) durante 16 horas. Después de la
evaporación, el residuo se purificó por cromatografía de columna
sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1/3 a ½ para
proporcionar en primer lugar metil
(2-clorofenil)acetato no reaccionado 6a
(0,67 g, 62%) y a continuación metil
2-2clorofenil)-3-(dimetil-amino)acrilato
6b (0,38 g, 27%; 71% basado en el material de partida recuperado)
en forma de jarabe incoloro. EM (CI) m/z 240,2, 242,2
(MH^{+}).
Etapa
6C
A una mezcla de metil
2-(2-clorofenil)-3-(dimetil-amino)acrilato
6b (0,26 g, 1,08 mmol) urea (0,2 g, 3,26 mmol) y Nal (0,49 g, 3,26
mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió TMSCI (0,41 ml, 3,26 mmol).
La mezcla resultante se puso a reflujo durante 16 horas, se enfrió
a temperatura ambiente y se añadió NaOH 1,0 M (8 ml). La solución
resultante se agitó durante 20 horas y se eliminó a vacío
acetonitrilo. L solución acuosa se lavó con éter, se enfrió en baño
de hielo y se neutralizó con HCl 1 N (8 ml). El precipitado se
filtró, lavó con H_{2}O adicional, y se secó para proporcionar
5-(2-clorofenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
6c (0,16 g, 66%) en forma de sólido blanco. EM (CI) m/z
222,9, 224,9 (MH^{+}).
Etapa
6D
A una suspensión de
5-(2-clorofenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
6c (0,16 g, 0,72 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió
bis(trimetilsilil(acetamida (0,36 ml, 1,44 mmol), y la
solución resultante se puso a reflujo durante 1,5 horas. Después de
enriarse a temperatura ambiente, se añadió bromuro de
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
(0,22 g, 0,86 mmol), y se reanudó el reflujo durante 16 horas. La
reacción se inactivó añadiendo MeOH (5 ml) y se agitó durante dos
joras. Después de la concentración, el residuo se purificó por
cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de
etilo/hexanos 1/1 para proporcionar
5-(2-clorofenil)-1-[fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
6d (0,25 g, 87%) en forma de sólido blanco. EM (CI) m/z
398,9, 400,9 (MH^{+}).
Etapa
6E
Una mezcla de
5-(2-clorofenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
6d (125 mg,
0,32 mmol), K_{2}CO_{3} (130 mg, 0,96 mmol) y N-(t-butoxicarbonil)-D-\alpha-fenilglicinol mesilato (0,2 g, 0,64 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 75ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 2/2 para proporcionar el compuesto 6e (144 mg, 74%) EM (CI) m/z 518,0, 520,0 (MH^{+}-Boc).
0,32 mmol), K_{2}CO_{3} (130 mg, 0,96 mmol) y N-(t-butoxicarbonil)-D-\alpha-fenilglicinol mesilato (0,2 g, 0,64 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 75ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 2/2 para proporcionar el compuesto 6e (144 mg, 74%) EM (CI) m/z 518,0, 520,0 (MH^{+}-Boc).
Etapa
6F
A una solución del compuesto 6e (0,144 g, 0,23
mmol) en DCM (1 ml) se añadió TFA (0,5 ml, 6,5 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de la
concentración, el residuo se recogió en DCM y se añadió NaHCO_{3}
acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con DCM_{.} Las
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron para proporcionar el compuesto 6f (0,12 g). EM (CI)
m/z 518,0, 520,1 (MH^{+}).
Etapa
6G
Una solución del compuesto 6f (0,1 g, 0,19 mmol)
y semialdehído succínico (155 en peso de la solución en agua; 0,13
ml, 0,21 mmol) en MeCN se agitó a temperatura ambiente durante 5
minutos. Se añadió complejo de borano piridina ((8 M; 72 \mul) y
se agitó durante 16 horas. Después de la concentración se purificó
en primer lugar sobre una placa TLC preparativa, y a continuación
por LCEM preparativo para proporcionar el compuesto
6-1.HPLC- EM (CI) m/z 604,1, 606,1
(MH^{+}). t_{R} = 26,98 (procedimiento 5), t_{R} = 2,511
(procedimiento 4).
Etapa
7A
A una suspensión de
3-hidroxibenzaldehído (0,12 g, 160 mmol) en HOAC (40
ml) se añadió cuidadosamente tBuOCI (20 ml, 176 mmol) con
agitación. La reacción se volvió una solución transparente y
fuertemente exotérmica. Se dejó enfriar y se agitó durante 16
horas, dando como resultado un precipitado blanco. El sólido se
filtró, se lavó con H_{2}O y se secó para obtener
2-cloro-3-hidroxibenzaldehído
(13,77 g, 55%), GCEM (EI) m/z 156 (M^{+}).
A una solución de
2-cloro-3-metoxibenzaldehído
(4,55 g, 29 mmol) en DMF (30 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (4,8 g,
34,9 mmol) seguido de Mel (2,7 ml, 43,6 mmol), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la
concentración a vacio, se recogió el residuo en acetato de
etilo, se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La purificación por cromatografía
de columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1/5
proporcionó
2-cloro-3-metoxibenzaldehído
7a (4,68 g, 94%) en forma de aceite incoloro, que se solidificó al
detenerse GCEM (EI) m/z 170, 172 (M^{+}).
Etapa
7B
A una solución de
2-cloro-3-metoxibenzaldehído
7a (4,65 g, 27,3 mmol) y metil (metiltio)metil sulfoxido
(4,34 ml, 43,9 mmol) en THF (25 ml) se añadió una solución
metanólica al 40% de Triton B (6,2 ml, 13,6 mmol) y la solución
resultante se puso a reflujo durante 16 horas. Después de eliminar
el THF, el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con HCl
1 N, H_{2}O y salmuera, a continuación se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La purificación por cromatografía
de columna sobre gel de sílice con diclorometano proporcionó
2-cloro-1-metoxi-3-[2-(metilsulfonil)-2-metilsulfinil)vinil]benceno
7b (3,61 g, 48%) en forma de aceite amarillo. GCEM (EI) m/z
225, (M^{+}-CI-16), 210,
(M^{+}-CI-OMe).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Etapa
7C
A una solución de
2-cloro-1-metoxi-3-[2-(metilsulfonil)-2-(metilsulfinil)vinil]benceno
7b (3,58 g, 12,9 mmol) en etanol (20 ml) se añadió una solución
etanólica 5 M de HCl (5,2 ml) y la solución resultante se puso a
reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación, el residuo se
purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con
diclorometano para proporcionar etil
(2-cloro-3-metoxifenil)acetato
7c (2,78 g, 94%) en forma de aceite amarillo. GCEM (EI) m/z
228, 230, (M^{+}).
Etapa
7D
Una solución de etil
(2-cloro-3-metoxifenil)acetato
7c (2,78 g, 12 mmol) en DMFDMA (16 ml, 120 mmol) se puso a reflujo
durante 16 horas. Después de la evaporación el residuo se purificó
por cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de
etilo/hexanos ½ a 1/1 para proporcionar etil
(2-cloro-3-metoxifenil)acetato
sin reaccionar 7c (1,8 g, 65%) en primer lugar y a continuación de
etil
2-(2-cloro-3-metoxifenil)-3-(dimetil-amino)acrilato
7d (1,1 g, 32%; 90% basado en material de partida recuperado) en
forma de jarabe amarillo. EM (CI) m/z 284,0, 286,0
(MH^{+}).
Etapa
7E
A una mezcla de etil
2-(2-cloro-3-metoxifenil)-3-(dimetil-amino)acrilato
7d (1,7 g, 6 mmol), urea (1,08 g, 18 mmol) y Nal (2,7 g, 18 mmol)
en acetonitrilo (20 ml) se añadió TMSCI (2,3 ml, 18 mmol). La mezcla
resultante se puso a reflujo durante 16 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió NaOH 1,0 M (30 ml). La solución
resultante se agitó durante 20 horas y se eliminó a vacío
acetonitrilo. La solución acuosa se lavó con éter, se enfrió en
baño de hielo y se neutralizó con HCl 1 N (30 ml). El precipitado se
filtró, lavó con H_{2}O adicional, y se secó para proporcionar
5-(2-cloro-3-metoxifenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
7e (1,24 g, 82%) en forma de sólido amarillo pálido. EM (CI)
m/z 253,1, 255,1 (MH^{+}).
Etapa
7F
A una suspensión de
5-(2-cloro-3-metoxifenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
7e (2,2 g, 8,7 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se añadió
bis(trimetilsilil(acetamida (4,3 ml, 17,4 mmol), y la
solución resultante se puso a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se añadió bromuro de
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
(2,7 g, 10,5 mmol), y se reanudó el reflujo durante 16 horas. La
reacción se inactivó añadiendo MeOH (25 ml) y se agitó durante dos
horas. Después de la concentración, el residuo se purificó por
cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de
etilo/hexanos 1/1 para proporcionar
5-(2-cloro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
7f (3,3 g, 88%) en forma de sólido blanco. EM (CI) m/z
429,0, 431,0 (MH^{+}).
Etapa
7G
Una mezcla de
5-(2-cloro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
7f (75 mg, 0,175 mmol), K_{2}CO_{3} (72 mg, 0,525 mmol) y
N-(t-butoxicarbonil)-D-\alpha-fenilglicinol
mesilato (0,11 g, 0,35 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 75ºC
durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna
sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 2/3 para
proporcionar el compuesto 7g (82 mg, 72%) en forma de sólido
blanco. EM (CI) m/z 548,0, 550,0
(MH^{+}-Boc).
Etapa
7H
El compuesto 7g (2,7 g, 4,2 mmol) se disolvió en
acetonitrilo (10 ml) y se añadió TFA (14 ml, 175 mmol)d, y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después
de la concentración, el residuo se recogió en DCM y se añadió
NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron para proporcionar el compuesto 7h (2,2 g, 96%). EM
(CI) m/z 548,0, 550,0 (MH^{+}).
Se preparó
3-[2(R)-lamino-2-feniletil]-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-1-[2,6-difluorobencil]-pirimidina-2,4(1H,3H)-
diona 7h.1. por sustitución del material de partida apropiado usando los procedimientos anteriormente proporcionados.
diona 7h.1. por sustitución del material de partida apropiado usando los procedimientos anteriormente proporcionados.
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Etapa
7I
A una solución del compuesto 7h (2,0 g, 3,65
mmol) en DMF (8 ml) se añadió Na_{2}CO_{3} (0,47 g, 4,38 mmol)
seguido de etil 4-bromobutirato (0,83 ,l, 5,48 mmol)
La mezcla se calentó a 95ºC durante 1,5 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y
H_{23}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de
etilo/hexanos/trietilamina 500/500/5 para proporcionar el compuesto
7i (1,29 g) en forma de sólido blanco. EM (CI) m/z 662,2,
664,2 (MH^{+}).
Etapa
7J
Al compuesto 7i (0,7 g, 1,06 mmol) se añadió THF
(6 ml) seguido de NaOH (0,157 g, 4, 24 mmol). La mezcla se agita
50ºC durante 16 horas. Se eliminó el THF a vacío, la solución
acuosa se lavó con éter, y se enfrió a 0ºC. La neutralización con
ácido cítrico acuoso al 5% (6,0 ml, 4,7 mmol) proporcionó un
precipitado, que se recogió y se purificó, además, por
cromatografía de columna sobre gel de sílice con
MeOH/DCM/trietilamina 8/100/2 para proporcionar el compuesto
7-1 (0,56 g, 84%) en forma de sólido blanco. HPLC-
EM (CI) m/z 634,2, 636,2 (MH^{+}). t_{R} = 24,925
(procedimiento 5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8A
A una solución de
N,(t-butiloxicarbonil)-D-\alpha-leucinol
(1,21 g, 5,57 mmol) en piridina (6 ml) se añadió cloruro de tosilo
(1,6 g, 8,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas, se diluyó con EtOAc, y se lavó
secuencialmente con HCl 1 N, H_{2}O NaHCO_{3} acuoso saturado y
salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de
sílice con acetato de etilo/hexanos 1/3 para proporcionar éster de
[3-metil-1-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]butil]-1,1-dimetiletil
carbámico (1,66 g, 80%), EM (CI) m/z 272,2
(MH^{+}-Boc).
Una mezcla de
5-(2-cloro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
7f (56 mg, 0,13 mmol), K_{2}CO_{3} (754 mg, 0,39 mmol) y éster
de
[3-metil-1-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]butil]-1,1-dimetiletil
carbámico (97 mg, 0,26 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 95ºC
durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna
sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1/1 para
proporcionar éster de
[3-metil-1-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]butil]-1,1-dimetiletil
carbámico (30 mg, 54%) y el compuesto 8a (30 mg, 37%), EM (CI)
m/z 528,0, 530,0 (MH^{+}-Boc).
\newpage
Etapa
8B
A una solución de compuesto 8a (30 mg, 0,048
mmol) en DCM (1 ml) se añadió TFA (0,1 ml, 1,3 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de la concentración,
el residuo se recogió en DCM y se añadió NaHCO_{3} acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para
proporcionar 8b. EM (CI) m/z 528,0, 530,0 (MH^{+}).
Etapa
8C
A una solución de compuesto 8b (25 mg, 0,048
mmol) en DCM (1 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (21 mg, 0,15 mmol)
seguido de etil 4-bromobutirato (0,015 ml, 0,1
mmol). La mezcla se calentó a 95ºC durante 16 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y H_{2}O.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de
etilo/hexanos/trietilamina 500/500/5 para proporcionar el compuesto
8c, EM (CI) m/z 642,2, 644,2 (MH^{+}).
Etapa
8D
Al compuesto 8c(10 mg, 0,016 mmol) se
añadió THF (0,3 ml) y H_{2}O (0,3 ml) seguido de NaOH (6,4 mg,
0,16 mmol). La mezcla se agitó a 50ºC durante 16 horas, y se
purificó por LCEN preparativo para proporcionar el compuesto
8-1, EM (CI) m/z 614,1, 616,1 (MH^{+}),
t_{R} = 6,550 min (procedimiento 6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9A
Una solución de 7h.1 (2,59 g, 5 mmol) en
CH_{3}CN (25 ml) se añadió amina de diisopropiletilo (2,61 ml, 15
mmol), seguido de la adición de 4.bromobutironitrilo (2,22 ml, 15
mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 16 horas.
Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar el compuesto 9a (2,62 g, 95,5%). EM (CI)
m/z 549,1, (MH^{+}).
\newpage
Etapa
9B
A una solución de 9a (274 mg, 0,5 mmol) en DMF
(5 ml) se añadió azida de sodio (97 mg, 1,5 mmol) y cloruro de
amonio (120 mg, 2,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC
durante 12 horas. La mezcla se enfrió, se dividió entre EtOAc y
NaHCO_{3}/agua, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y
se evaporó. el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(sílice, MeOH al 6%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el
compuesto 9-1 (52 mg, 17,6%).HPLC-EM
(CI) m/z 592,3, (MH^{+}), t_{R} = 2,150 (procedimiento
4).
Etapa
10A
A una solución de compuesto 1f-1
(28 g, 56 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió una solución de
di-terc-butildicarbonato (12 g, 56 mmol) en diclorometano
(100 ml) gota a gota a través de un embudo de adición. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
de reacción se concentró a vacío para producir el producto
deseado 10a en forma de un sólido amarillo claro (33 g, 56 mmol,
100%). HPLC-EM (CI) m/z 496,1
(M+H^{+}-Boc), t_{R} = 3,052 (procedimiento
4).
Etapa
10B
A una solución de compuesto 10a (33 g, 56 mmol)
en DMSO seco (100 ml) se añadió tiometoxido de sodio (4,0 g, 56
mmol) en nitrógeno). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC bajo
nitrógeno durante 1 hora. Se añadió otro equivalente de 0,28 de
tiometoxido de sodio (1,1 g, 16 mmol), y la mezcla de reacción se
calentó a 100ºC bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de
reacción se enfrió y se dividió entre etil éter y agua. La fase
orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa
saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtro y se concentró.
El producto bruto se purificó con una cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo al 50% en hexano
para producir el compuesto 10b en forma de un sólido amarillo pálido
(27 g, 44 mmol, 78%). HPLC-EM (CI) m/z
524,1(M+H^{+}-Boc), t_{R} = 3,134
(procedimiento 4). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,38 (s, 9H), 2,07 (s,
3H), 2,51 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,07 - 4,13 (m, 1H), 4,29 - 4,39
(m, 1H), 5,30 - 5,53 (m, 2H), 5,79 - 5,85 (m, 1H), 6,80 - 6,91 (m,
2H), 6,70 (dd, 1H), 7,06 - 7,15 (m, 2H), 7,22 - 7,41 (m, 6H).
Etapa
10C
A una solución de compuesto 10b (27 g, 44 mmol)
en diclorometano anhidro (400 ml) se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (mCPBA, 30 g, 180 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua.
La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio
acuosa saturada y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtro
y se concentró. El producto bruto se purificó con una cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al
50% en hexano para producir el compuesto de producto deseado 10c en
forma de un sólido amarillo pálido (15 g, 24 mmol, 53%).
HPLC-EM (CI) m/z 556,0
(M+H^{+}-Boc), t_{R} = 2,941 (procedimiento 4).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,38 (s, 9H), 2,27 (s ancho, 3H), 3,48
(s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,01 - 4,15 (m, 1H), 4,24 - 4,40 (m, 1H),
4,95 - 5,05 (m, 1H), 5,58 - 5,68 (m, 2H), 6,85 - 6,91 (dd, 1H), 7,02
(dd, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,55 (m, 7H), 7,97 (d, J
= 7,6 Hz, 1H).
Etapa
10D
A una solución de compuesto 10c (10 g, 15 mmol)
en diclorometano anhidro (60 ml) se añadió ácido trifluoroacético
(TFA, 16 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió
entre acetato de etilo y solución de NaOH acuosa diluida. La fase
orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa
saturada y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtro y se
concentró para producir 10-1 en forma de un sólido
de color canela (8,0 g, 14 mmol, 94%) HPLC-EM (CI)
m/z 556,2 (M+H^{+}), t_{R} = 2,354 (procedimiento 4).)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,25 (s, 3H), 3,42 (s, 1,5H), 3,91 (s,
1,5H), 3,92 (s, 1,5H), 3,98 - 4,22 (m, 2H), 4,33 - 4,38 (m, 1H),
5,60 (s ancho, 2H), 6,80 - 6,89 (m, 1H), 6,80 - 6,89 (m, 1H), 6,97
- 7,03 (m, 1H), 7,11 - 7,17 (m, 1H), /,22 - 7,37 (m, 6H), 7,46 -
7,54 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H).
Etapa
11A
Se suspendieron
3,9-bis(2-cianoetil)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecano
(5,38 g, 20 mmol), azidotrimetilsilano (10,6 ml, 80 mmol) y óxido
de estaño de dibutilo (2,48 g, 4 mmol) en 40 ml de tolueno y 40 ml
de dioxano y se calentó a reflujo durante 18 horas. Ka reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de hexano. El
precipitado sólido se recogió, se lavó con hexano (2 x 30 ml) y se
seco al aire. El sólido se suspendió en 100 ml de solución de
carbonato sódico al 5%, se añadió suficiente acetato de etilo para
disolver la mayor parte del sólido, y la mezcla se agitó durante 1
hora. Las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con acetato de
etilo (2 x 100 ml), y las fases orgánicas se volvieron a extraer con
carbonato sódico al 5% (1 x 50 ml). Las fases acuosas se
combinaron, se acidificaron a pH 7 con ácido clorhídrico
concentrado, se filtro a través de Celite, y se acidificó a pH 3.
Se recogió el sólido, se lavó con agua (2 x 50 ml) y acetona (2 x
50 ml) y se secó a vacío para proporcionar
5,5'-[2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecano-3,9-diilbis(etano-2,2-diil)]bis-1H-tetrazol
11a (4,71 g, 67%). ^{1}H NMR (300 MHz,
DNSO-d_{6}) \delta 4,56 (t, 2H, J = 5
Hz), 4,28 (dd, 2H, J = 9, 2 Hz), 3,58 (d, 2H, J = 11
Hz), 3,57 (dd, 2H, J = 11,25 Hz), 3,36 (d, 2H, J =
11Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,97 (dt, 4H, J = 8,
4 Hz).
Etapa
11B
Se suspendieron una muestra de 25 mg de
5,5'-[2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecano-3,9-diilbis(etano-2,2-diil)]bis-1H-tetrazol
11a (70 \mumol) y ácido p-toluenosulfónico (20
mg, 100 \mumol) en 1 ml de agua y se calentó a 80ºC durante 18
horas. La solución se enfrió y se añadió al compuesto
10-1 (20 mg, 50 \mumol) disuelto en 1 ml de etanol
y 17 ul de trietilamina (100 \mumol). A continuación se añadió el
complejo de borano-piridina (24 \mul, 240
\mumol) y la mezcla se agitó 0,24 horas hasta que cesó el
borboteo. Los volátiles se eliminaron y el residuo se recogió en 2
ml de acetato de etilo y se lavó con agua (1 x 0,5 ml). La fase de
acetato de etilo se evaporó y se purificó por LC/EM preparativa
para proporcionar 11-1 (5 mg, rendimiento del
12%).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según
el procedimiento anterior.
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Claims (51)
1. Compuesto que tiene la siguiente
estructura
o un esteroisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo;
en la cual:
- \quad
- R_{1a}, R_{1b} y R_{1c} son idénticos o diferentes e independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi o alcoxi, o R_{1a} y R_{1b} tomados juntos forman -OCH_{2}O- o -OCH_{2}CH_{2}-;
- \quad
- R_{2a} y R_{2b} son idénticos o diferentes e independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano o -SO_{2}CH_{3};
- \quad
- R_{3} es hidrógeno o metilo;
- \quad
- R_{4} es fenilo o alquilo C_{3-7};
- \quad
- R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- \quad
- R_{6} es -COOH o un isóstero de ácido; y
- \quad
- X es alcanodiilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6}.
en el cual "Isóstero de ácido"
significa un resto seleccionado entre tetrazol,
3H-[1,3,4]-oxadiazol-2-ona,
[1,2,4]-oxadiazol-3-ona,
1,2-dihidro-[1,2,4]-triazol-3-ona,
2H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona,
triazol sustituido con un grupo sulfonilo o sulfoxido, imidazol
sustituido con un grupo sulfonilo o sulfoxido,
[1,2,4]-oxadiazolidina-3,5-diona,
[1,2,4]-tiadiazolidina-3,5-diona,
imidazolidina-2,4-diona,
imidazolidina-2,4,5-triona,
pirrolidina-2,5-diona y
pirrolidina-2,3,5-triona, y
-C(=O)NHSO_{2}NR_{a}R_{b},
-C(=O)NHSO_{2}R_{b},
-C(=O)NHC(=O)NR_{a}R_{b} y
-C(=O)NHC(=O)R_{b}, donde R_{a} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4} y R_{b} es alquilo
C_{1-4}.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{1a} es halógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{1b} es alcoxi.
4. Compuesto según la reivindicación 3 en el
cual R_{1b} es metoxi.
5. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{1c} es halógeno.
6. Compuesto según la reivindicación 5 en el
cual R_{1c} es fluoro o cloro.
7. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{2a} es halógeno.
8. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{2a} es hidrógeno, halógeno -SO_{2}CH_{3}.
9. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{3} es hidrógeno.
10. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{3} es metilo.
11. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{4} es fenilo.
12. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{4} es alquilo C_{3-7}.
13. Compuesto según la reivindicación 12 en el
cual alquilo C_{3-7} es ciclopentilo o
ciclohexilo.
14. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{5} es H o metilo.
15. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{6} es -COOH.
16. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual R_{6} es isóstero de ácido.
17. Compuesto según la reivindicación 16 en el
cual el isóstero de ácido es
tetrazol-5-ilo.
18. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual X es alcanediilo C_{1-6} de cadena
lineal.
19. Compuesto según la reivindicación 18 en el
cual el alcanediilo C_{1-6} de cadena lineal es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
20. Compuesto según la reivindicación 19 en el
cual el R_{4} es fenilo.
21. Compuesto según la reivindicación 20 en el
cual el R_{1a} y R_{2b} son halógeno.
22. Compuesto según la reivindicación 21 en el
cual el R_{3} es metilo.
23. Compuesto según la reivindicación 21 en el
cual el R_{3} es hidrógeno.
24. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual X es alcanediilo C_{1-6} de cadena
ramificada.
25. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual el compuesto es
3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona,
3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(3-isopropilfenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona,
3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-(ciclohexil)etil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-
fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona, o 3-[2(R)-{2-[1-(5-tetrazoil)propil]-amino}-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-metilsulfonilbencil]-6-metil-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona.
fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona, o 3-[2(R)-{2-[1-(5-tetrazoil)propil]-amino}-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-metilsulfonilbencil]-6-metil-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona.
26. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual el compuesto es
3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-clorofenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona,
3-[2(R)-{hidroxicarbonil-
propil-amino}-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4((1H,3H)-
diona, 3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-cloro-3-metilfenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)ben-
cil]-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona, 3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-clorofenil)-1-[2-fluoro-6-(metilsulfonil)bencil]-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona, 3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-cloro-
3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona, o 3-[2(R)-{hidroxicarbonil-propil-
amino}-2-(isobutil)etil]-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4((1H, 3H)-diona.
propil-amino}-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4((1H,3H)-
diona, 3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-cloro-3-metilfenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)ben-
cil]-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona, 3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-clorofenil)-1-[2-fluoro-6-(metilsulfonil)bencil]-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona, 3-[2(R)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-cloro-
3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4((1H,3H)-diona, o 3-[2(R)-{hidroxicarbonil-propil-
amino}-2-(isobutil)etil]-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-pirimidina-2,4((1H, 3H)-diona.
27. Compuesto según la reivindicación 15, en el
cual R_{1a} es halógeno y R_{1b} es alcoxi.
28. Compuesto según la reivindicación 27, en el
cual R_{2a} es halógeno y R_{2b} es halógeno o
trifluorometilo.
29. Compuesto según la reivindicación 28, en el
cual R_{3} es metilo.
30. Compuesto según la reivindicación 15, en el
cual X es alcanediilo C_{1-6} de cadena
lineal.
31. Compuesto según la reivindicación 30, en el
cual R_{4} es fenilo; ciclohexilo o ciclopentilo.
32. Compuesto según la reivindicación 31, en el
cual R_{5} es hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Compuesto según la reivindicación 15 en el
cual:
R_{1a} es halógeno;
R_{1b} es alcoxi,
R_{2a} es halógeno
R_{2b} es halógeno o trifluorometilo;
R_{3} es metilo; y
X es alcanediilo C_{1-6} de
cadena lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Compuesto según la reivindicación 16 en el
cual:
R_{1a} es halógeno;
R_{1b} es alcoxi,
R_{2a} es halógeno
R_{2b} es halógeno o trifluorometilo;
R_{3} es metilo; y
X es alcanediilo C_{1-6} de
cadena lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Compuesto según la reivindicación 33, en el
cual R_{4} es fenilo, ciclohexilo o ciclopentilo, y R_{5} es
hidrógeno.
36. Compuesto según la reivindicación 35, en el
cual R_{1b} es metoxi, R_{2a} es fluoro y R_{2b} es
trifluorometilo.
37. Compuesto según la reivindicación 36, en el
cual X es (-CH_{2}CH_{2}CH_{2})-.
38. Compuesto según la reivindicación 36, en el
cual R_{4} es fenilo.
39. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 15, 25,
26, 32, 33, 34 y 38 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
40. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 15, 25, 26, 32, 33,
34 y 38 o una composición farmacéutica según la reivindicación 39
para la preparación de un medicamento para antagonizar la hormona
de liberación de gonadotropina en un sujeto que lo necesita.
41. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 15, 25, 26, 32, 33,
34 y 38 o una composición farmacéutica según la reivindicación 39
para la preparación de un medicamento para tratar una afección
relacionada con las hormonas sexuales de un sujeto que lo
necesita.
42. Uso según la reivindicación 41 en el cual la
afección relacionada con las hormonas sexuales es cáncer,
hipertrofia prostática benigna o mioma del útero.
43. Uso según la reivindicación 42 en el cual el
cáncer es cáncer prostático, cáncer de útero, cáncer de pecho o
adenomas gonadotropos pituitarios.
44. Uso según la reivindicación 43 en el cual el
cáncer es cáncer prostático.
45. Uso según la reivindicación 41 en el cual la
afección relacionada con las hormonas sexuales es endometriosis,
enfermedad de los ovarios policísticos, fibroides uterinas o
pubertad precoz.
46. Uso según la reivindicación 45 en el cual la
afección relacionada con las hormonas sexuales es endometriosis.
47. Uso según la reivindicación 41 en el cual la
afección relacionada con las hormonas sexuales es fibroides
uterinas.
48. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 15, 25, 26, 32, 33,
34 y 38 o una composición farmacéutica según la reivindicación 39
para la preparación de un medicamento para tratar la infertilidad
de un sujeto que lo necesita.
49. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 15, 25, 26, 32, 33,
34 y 38 o una composición farmacéutica según la reivindicación 39
para la preparación de un medicamento para tratar lupus
eritematoso, síndrome de colon irritable, síndrome premenstrual,
hirsutismo, baja estatura o trastornos del sueño de un sujeto que
lo necesita.
50. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 38 en forma de sal de litio, sodio, potasio,
magnesio y calcio.
51. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 38 en forma de sal de sodio.
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