JP2023516404A - エラゴリクスの投与方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は腺筋症の治療のための、ＧｎＲＨ受容体拮抗薬の使用に関する。特に、本開示は、そのような婦人科障害を治療するための方法を記載し、エラゴリクスの投与を含み、ＣＹＰ２Ｂ６基質（例えば、ブプロピオン）又はＣＹＰ２Ｃ１９基質（例えば、オメプラゾール）の共投与をさらに含む場合がある、方法を記載している。

Description

本開示は、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は腺筋症に罹患した対象の治療における、ＧｎＲＨ受容体拮抗薬の使用に関する。
経口投与される、非ペプチド性低分子の、ＧｎＲＨ受容体競合的拮抗薬、エラゴリクスは、子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するために、最近承認された。エラゴリクスは、子宮筋腫に伴う多量の月経出血を管理するために、現在開発中である。
ブプロピオンは、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の治療のために使用されてもよく、季節性感情障害（ＳＡＤ）の予防のために使用されてもよく、禁煙治療の補助として使用されてもよいアミノケトンクラスの抗うつ薬である。ブプロピオンは、主にＣＹＰ２Ｂ６によってヒドロキシブプロピオンに代謝される。したがって、ブプロピオンと、ＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤又は誘導剤である薬物との間に、薬物相互作用が存在する可能性がある。
ブプロピオンの血漿中ピーク濃度といくつかの有害事象との関係を含意する証拠についての報告がある。Ｆａｖａ，ら、Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７（３）：１０６～１１３頁、２００５を参照されたい。
置換ベンズイミダゾールであるオメプラゾールは、胃酸分泌を阻害するプロトンポンプ阻害剤である。オメプラゾールは、複数の経路によって代謝されるが、ＣＹＰ２Ｃ１９を介した５－ヒドロキシオメプラゾールの生成及びＣＹＰ３Ａを介したオメプラゾールスルホンの生成が、オメプラゾールの排除を担う主要な経路である。したがって、オメプラゾールと、ＣＹＰ２Ｃ１９及び／又はＣＹＰ３Ａの阻害剤又は誘導剤である薬物との間に、薬物相互作用が存在する可能性がある。
Ｆａｖａ，ら、Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７（３）：１０６～１１３頁、２００５
（発明の要旨）
一態様において、本開示は、それを必要とする患者において婦人科障害を治療するための方法を提供する。方法は、ナトリウム４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート（「エラゴリクスナトリウム」）を患者に経口投与することを含み、患者は、ＣＹＰ２Ｂ６基質による治療を同時に受ける。ある実施形態において、ＣＹＰ２Ｂ６基質は、ブプロピオンである。
ある実施形態において、エラゴリクスナトリウムは、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがって、患者に経口投与される。いくつかのそのような実施形態において、推奨されるエラゴリクスの投与計画は、エラゴリクス遊離酸６００ｍｇに相当する１日の総用量を達成するために、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量での１日２回のエラゴリクスナトリウムの経口投与を含む。ある実施形態において、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがってＣＹＰ２Ｂ６基質及びエラゴリクスナトリウムを併用投与すると、ＣＹＰ２Ｂ６基質薬物動態パラメーターが、ＣＹＰ２Ｂ６基質単独の投与について得られるようなＣＹＰ２Ｂ６基質薬物動態パラメーターと比較して、変化する。例えば、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがってＣＹＰ２Ｂ６基質及びエラゴリクスナトリウムを併用投与すると、ＣＹＰ２Ｂ６基質及び／又はその代謝産物についてのＣｍａｘが、ブプロピオン単独の投与後に得られるＣＹＰ２Ｂ６基質及び／又はその代謝産物についてのＣｍａｘと比較して、増加する場合がある。特定の実施例において、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがってブプロピオン及びエラゴリクスナトリウムを併用投与すると、ブプロピオンＣｍａｘ及び／又はヒドロキシブプロピオンＣｍａｘが、それぞれ、ブプロピオン単独の投与後に得られるブプロピオンＣｍａｘ及び／又はヒドロキシブプロピオンＣｍａｘと比較して、増加する場合がある。
ある実施形態において、ＣＹＰ２Ｂ６基質は、推奨されるＣＹＰ２Ｂ６基質の投与計画にしたがって、患者に投与される。ある実施形態において、ＣＹＰ２Ｂ６基質は、修正されたＣＹＰ２Ｂ６基質の投与計画にしたがって、患者に投与される。修正されたＣＹＰ２Ｂ６基質の投与計画は、推奨されるＣＹＰ２Ｂ６基質の投与計画と比較して、ＣＹＰ２Ｂ６基質のより少ない頻度の投与及び／又はより少ない１日の総用量を含んでもよい。例えば、修正されたＣＹＰ２Ｂ６基質の投与計画にしたがって、ＣＹＰ２Ｂ６基質は、ＣＹＰ２Ｂ６基質の投与頻度を減らして患者に投与され得る。いくつかのそのような実施形態において、ＣＹＰ２Ｂ６基質はブプロピオンであり、減らされたＣＹＰ２Ｂ６投与頻度は、１日１回、又は代替的に、１日おきに１回又は２回である。別の実施例として、修正されたＣＹＰ２Ｂ６基質の投与計画にしたがって、ＣＹＰ２Ｂ６基質は、減らされたＣＹＰ２Ｂ６基質１日の総用量で患者に投与され得る。いくつかのそのような実施形態において、ＣＹＰ２Ｂ６基質はブプロピオンであり、減らされたＣＹＰ２Ｂ６基質１日の総用量は、１日４５０ｍｇ未満、代替的に、１日４００ｍｇ未満、代替的に、１日３００ｍｇ未満、代替的に、１日２００ｍｇ未満、又は代替的に、１日１００ｍｇ未満である。
一態様において、本開示は、それを必要とする患者において婦人科障害を治療するための方法を提供する。方法は、ナトリウム４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート（「エラゴリクスナトリウム」）を患者に経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与され、患者は、ブプロピオン１５０ｍｇの１日１回の投与を受け、
（ｉ）ブプロピオンのエラゴリクスとの共投与後のブプロピオンのＣｍａｘの、ブプロピオン単独の投与後のブプロピオンのＣｍａｘに対する比は、約１．１０４～約１．４０７、例えば、約１．２４６であり、
（ｉｉ）ブプロピオンのエラゴリクスとの共投与後のブプロピオンのＡＵＣｉｎｆの、ブプロピオン単独の投与後のブプロピオンのＡＵＣｉｎｆに対する比は、約０．９１０～約１．０２３、例えば、約０．９６５であり、
（ｉｉｉ）ブプロピオンのエラゴリクスとの共投与後のヒドロキシブプロピオンのＣｍａｘの、ブプロピオン単独の投与後のヒドロキシブプロピオンのＣｍａｘに対する比は、約１．２１６～約１．４２７、例えば、約１．３１７であり及び／又は
（ｉｖ）ブプロピオンのエラゴリクスとの共投与後のヒドロキシブプロピオンのＡＵＣｉｎｆの、ブプロピオン単独の投与後のヒドロキシブプロピオンのＡＵＣｉｎｆに対する比は、約０．９９３～約１．１３７、例えば、約１．０６３である。
一態様において、本開示は、それを必要とする患者において婦人科障害を治療するための方法を提供する。方法は、ナトリウム４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート（「エラゴリクスナトリウム」）を患者に経口投与することを含み、患者は、ＣＹＰ２Ｃ１９基質による治療を同時に受ける。ある実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ１９基質は、オメプラゾールである。
ある実施形態において、エラゴリクスナトリウムは、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがって、患者に経口投与される。いくつかのそのような実施形態において、推奨されるエラゴリクスの投与計画は、エラゴリクス遊離酸６００ｍｇに相当する１日の総用量を達成するために、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量での１日２回のエラゴリクスナトリウムの経口投与を含む。ある実施形態において、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがってＣＹＰ２Ｃ１９基質及びエラゴリクスナトリウムを併用投与すると、ＣＹＰ２Ｃ１９基質薬物動態パラメーターが、ＣＹＰ２Ｃ１９基質単独の投与について得られるようなＣＹＰ２Ｃ１９基質薬物動態パラメーターと比較して、変化する。例えば、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがってＣＹＰ２Ｃ１９基質及びエラゴリクスナトリウムを併用投与すると、ＣＹＰ２Ｃ１９基質及び／又はその代謝産物についてのＣｍａｘ及び／又はＡＵＣｉｎｆが、オメプラゾール単独の投与後に得られるＣＹＰ２Ｃ１９基質及び／又はその代謝産物についてのＣｍａｘ及び／又はＡＵＣｉｎｆと比較して、増加する場合がある。特定の実施例において、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがってオメプラゾール及びエラゴリクスナトリウムを併用投与すると、オメプラゾールＣｍａｘ及び／又はオメプラゾールスルホンＣｍａｘが、それぞれ、オメプラゾール単独の投与後に得られるオメプラゾールＣｍａｘ及び／又はオメプラゾールスルホンＣｍａｘと比較して、増加する場合がある。別の特定の実施例において、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがってオメプラゾール及びエラゴリクスナトリウムを併用投与すると、オメプラゾールＡＵＣｉｎｆ及び／又はオメプラゾールスルホンＡＵＣｉｎｆが、それぞれ、オメプラゾール単独の投与後に得られるオメプラゾールＡＵＣｉｎｆ及び／又はオメプラゾールスルホンＡＵＣｉｎｆと比較して、増加する場合がある。
ある実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ１９基質は、推奨されるＣＹＰ２Ｃ１９基質の投与計画にしたがって、患者に投与される。ある実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ１９基質は、修正されたＣＹＰ２Ｃ１９基質の投与計画にしたがって、患者に投与される。修正されたＣＹＰ２Ｃ１９基質の投与計画は、推奨されるＣＹＰ２Ｃ１９基質の投与計画と比較して、ＣＹＰ２Ｃ１９基質のより少ない頻度の投与及び／又はより少ない１日の総用量を含んでもよい。例えば、修正されたＣＹＰ２Ｃ１９基質の投与計画にしたがって、ＣＹＰ２Ｃ１９基質は、ＣＹＰ２Ｃ１９基質の投与頻度を減らして患者に投与され得る。いくつかのそのような実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ１９基質はオメプラゾールであり、減らされたＣＹＰ２Ｃ１９投与頻度は、１日１回、又は代替的に、１日おきに１回である。別の実施例として、修正されたＣＹＰ２Ｃ１９基質の投与計画にしたがって、ＣＹＰ２Ｃ１９基質は、減らされたＣＹＰ２Ｃ１９基質１日の総用量で患者に投与され得る。いくつかのそのような実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ１９基質はオメプラゾールであり、減らされたＣＹＰ２Ｃ１９基質１日の総用量は、１日３６０ｍｇ未満、代替的に、１日２４０ｍｇ未満、代替的に、１日１２０ｍｇ未満、代替的に、１日８０ｍｇ未満、代替的に、１日６０ｍｇ未満、代替的に、１日４０ｍｇ未満、又は代替的に、１日２０ｍｇ未満である。
一態様において、本開示は、それを必要とする患者において婦人科障害を治療するための方法を提供する。方法は、ナトリウム４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート（「エラゴリクスナトリウム」）を患者に経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与され、患者は、オメプラゾール４０ｍｇの１日１回の投与を受け、
（ｉ）オメプラゾールのエラゴリクスとの共投与後のオメプラゾールのＣｍａｘの、オメプラゾール単独の投与後のオメプラゾールのＣｍａｘに対する比は、約１．５０～約２．５３、例えば、約１．９５であり、
（ｉｉ）オメプラゾールのエラゴリクスとの共投与後のオメプラゾールのＡＵＣｉｎｆの、オメプラゾール単独の投与後のオメプラゾールのＡＵＣｉｎｆに対する比は、約１．３９～約２．２７、例えば、約１．７８であり、
（ｉｉｉ）オメプラゾールのエラゴリクスとの共投与後のオメプラゾールスルホンのＣｍａｘの、オメプラゾール単独の投与後のオメプラゾールスルホンのＣｍａｘに対する比は、約２．１０～約３．４５、例えば、約２．７０であり及び／又は
（ｉｖ）オメプラゾールのエラゴリクスとの共投与後のオメプラゾールスルホンのＡＵＣｉｎｆの、オメプラゾール単独の投与後のオメプラゾールスルホンのＡＵＣｉｎｆに対する比は、約１．８８～約３．４５、例えば、約２．５５である。
ある実施形態において、患者がＧｎＲＨ関連状態のためにエラゴリクスナトリウムによる治療を受けており、オメプラゾールによる治療を必要とする第２の併存状態を有する場合、用量調整が必要とされ得る。一実施形態は、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するための方法であって、（ｉ）それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与され；上記患者が併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有するとき、上記患者は、（ａ）推奨される１日１回投与される、減量された開始日用量６０ｍｇ未満のオメプラゾール、（ｂ）推奨される１日１回、１日２回又は１日３回投与される、減量された１日用量８０ｍｇ未満のオメプラゾール、又は（ｃ）推奨される１日３回投与される、減量された１日用量１２０ｍｇ未満のオメプラゾールを受ける、方法を提供する。
別の実施形態は、子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するための方法であって、（ｉ）それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸１５０ｍｇに相当する量で１日１回、又はエラゴリクス遊離酸２００ｍｇに相当する量で１日２回投与され；上記患者が併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有するとき、上記患者は、（ａ）推奨される１日１回投与される、減量された開始日用量６０ｍｇ未満のオメプラゾール、（ｂ）推奨される１日１回、１日２回又は１日３回投与される、減量された１日用量８０ｍｇ未満のオメプラゾール、又は（ｃ）推奨される１日３回投与される、減量された１日用量１２０ｍｇ未満のオメプラゾールを受ける、方法を提供する。
そのような一実施形態において、推奨される減量された開始日用量６０ｍｇ未満のオメプラゾールは、１日１回投与の、１０ｍｇ超かつ６０ｍｇ未満のオメプラゾールである。別のそのような実施形態において、１日３回投与の、推奨される減量された１日用量１２０ｍｇのオメプラゾールは、（ａ）１日２回投与の、１２０ｍｇのオメプラゾール又は１日１回投与の、１２０ｍｇのオメプラゾール、（ｂ）１日３回投与の、１０ｍｇ～１２０ｍｇ未満のオメプラゾール、（ｃ）１日２回投与の、１０ｍｇ～１２０ｍｇ未満のオメプラゾール、又は（ｄ）１日１回投与の、１０ｍｇ～１２０ｍｇ未満のオメプラゾールである。
さらに別の実施形態は、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するための方法であって：それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与され；患者が併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有するとき、患者は、ＣＹＰ２Ｃ１９経路により代謝される薬物を受け、例えば、上記薬物は、（ａ）ランソプラゾールであり、推奨されるランソプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ若しくは４５ｍｇを１日１回又は６０ｍｇの１日おき投与であり、（ｂ）オメプラゾールであり、推奨されるオメプラゾールの減量された１日用量は、１０ｍｇ～３６０ｍｇ未満の毎日投与、例えば、１０ｍｇ～６０ｍｇ未満の毎日又は１２０ｍｇの１日２回若しくは１２０ｍｇの１日１回であり、（ｃ）パントプラゾールであり、推奨されるパントプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回、例えば、２０ｍｇの１日２回又は６０ｍｇの１日１回又は４０ｍｇの１日１回であり、（ｄ）ラベプラゾールであり、推奨されるラベプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回、例えば、５ｍｇ又は１０ｍｇ又は２０ｍｇ又は４０ｍｇ又は５０ｍｇの１日１回であり、又は（ｅ）エソメプラゾールであり、推奨されるエソメプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回、例えば、２０ｍｇの１日２回又は３０ｍｇの１日１回又は４０ｍｇの１日１回である、方法を提供する。
別の実施形態は、子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するためを管理するための方法であって：それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸１５０ｍｇに相当する量で１日１回、又はエラゴリクス遊離酸２００ｍｇに相当する量で１日２回投与され；患者が併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有するとき、患者はＣＹＰ２Ｃ１９経路により代謝される薬物を受け、例えば、上記薬物は、（ａ）ランソプラゾールであり、推奨されるランソプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与であり、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ若しくは４５ｍｇの１日１回又は６０ｍｇの１日おきであり、（ｂ）オメプラゾールであり、推奨されるオメプラゾールの減量された１日用量は、１０ｍｇ～３６０ｍｇ未満の毎日投与であり、例えば、１０ｍｇ～６０ｍｇ未満の毎日又は１２０ｍｇの１日２回若しくは１２０ｍｇの１日１回投与であり、（ｃ）パントプラゾールであり、推奨されるパントプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回、例えば、２０ｍｇの１日２回又は６０ｍｇの１日１回又は４０ｍｇの１日１回であり、（ｄ）ラベプラゾールであり、推奨されるラベプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与であり、例えば、５ｍｇ又は１０ｍｇ又は２０ｍｇ又は４０ｍｇ又は５０ｍｇの１日１回投与であり、又は（ｅ）エソメプラゾールであり、推奨されるエソメプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回、例えば、２０ｍｇの１日２回又は３０ｍｇの１日１回又は４０ｍｇの１日１回である、方法を提供する。
本明細書に記載された任意の態様又は実施形態において、婦人科障害は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は腺筋症であり得る。本明細書に記載された任意の態様又は実施形態において、方法は、婦人科障害のある徴候及び／又は症状を管理するためであってもよい。例えば、ある実施形態において、方法は、子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するためである。別の例として、ある実施形態において、方法は、子宮筋腫に伴う多量の月経出血を管理するためである。
エラゴリクスナトリウムとのブプロピオンＤＤＩの試験デザインを示す図である。 ブプロピオン及びＯＨ－ブプロピオンの平均血漿中濃度－時間プロファイルを示す図である。 エラゴリクスナトリウムの代謝産物／親比ＰＫへの影響についての結果を示す図である。 エラゴリクスナトリウムの共投与有り／無しでのオメプラゾール及びその代謝産物の平均（ＳＤ）血漿中濃度－時間プロファイルを示す図である。 １日目と比較した、１１日目の、オメプラゾール、５－ヒドロキシオメプラゾール及びオメプラゾールスルホンのＣｍａｘ及びＡＵＣ比についての点推定値及び９０％信頼区間を示す図である。 ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型別に、１日目と比較した、１１日目の、オメプラゾール、５－ヒドロキシオメプラゾール及びオメプラゾールスルホンのＣｍａｘ及びＡＵＣ比についての点推定値及び９０％信頼区間を示す図である。
この詳細な説明は、他の当業者に本発明、その原理及びその実用化を知らせることだけが意図されており、他の当業者は、特定の使用の要件に最も適しているように、本発明をその多数の形態で適合させてもよく、適用してもよい。この説明及びその具体的な実施例は、例証のみを目的とすることが意図されている。本発明は、したがって、本特許出願に記載された実施形態に限定されるものではなく、様々に改変することができる。
Ａ．定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、特に逆の指定がない限り、以下の用語は示された意味を有する。
本明細書において、「約」という用語は、およそを意味し、多くの場合において、記載値の１０％以内であることを意味する。
「共投与される（ｃｏ-ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」又は「共投与（ｃｏ-ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、１つの活性剤が別の活性剤の存在下で投与される等の、２つ以上の活性剤の併用投与（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）を指す。活性剤は、実質的に同時に（例えば、互いに約５分以内に）、逐次的に又はその両方で投与されてもよいが、そうである必要はない。例えば、共投与は、一方の活性剤を他方の投与の間に複数回投与することを含み得ることが企図される。各薬剤の投与の間の期間は、数秒（又はそれより少ない）～数時間又は数日の範囲であってもよく、例えば、各組成物及び有効成分の特性（例えば、効力、溶解性、生物学的利用能、半減期及び運動プロファイル）並びに患者の状態に依存する。
「薬学的に許容される」という用語は、形容詞的に使用され、修飾される名詞が、ヒトへの使用のための医薬製品として使用する、又はヒトへの使用のための医薬製品の一部として使用するのに適切であることを意味する。
「薬物動態パラメーター」という用語は、任意の適切な薬物動態パラメーター、例えば、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣを指す。「Ｃｍａｘ」という用語は、ピーク濃度、特に、薬物の観察された最大血漿／血清中濃度を指す。「Ｔｍａｘ」という用語は、ピーク濃度に達するまでの時間を指す。「ＡＵＣｔ」という用語は、血漿中濃度－時間曲線下面積を意味し、ｔは、本試験における、最後の測定可能な血漿中濃度の時間である。「ＡＵＣ∞」という用語は、単回投与後の時間ゼロから無限大までの血漿中濃度－時間曲線下面積を意味する。
「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、状態、障害又は疾患及び／又はそれに付随する症状を軽減する又は妨げる方法を指す。
Ｂ．ＧＮＲＨ受容体拮抗薬
エラゴリクスは、子宮内膜症に伴う疼痛を管理するために承認されている非ペプチド性ＧｎＲＨ受容体拮抗薬であり、子宮筋腫による重い月経出血の治療のために開発中である。
エラゴリクス（遊離酸）は、以下の構造：
Figure 2023516404000002
 を有する。
エラゴリクス（遊離酸）は、４－（（Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－（２－フルオロ－６－トリフルオロメチル－ベンジル）－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミジン－１－イル］－１－フェニル－エチルアミノ）－酪酸としても知られる。
エラゴリクスは、通常は、分子構造Ｃ３２Ｈ２９Ｆ５Ｎ３Ｏ５Ｎａ、分子量６５３．５８及び以下の構造：
Figure 2023516404000003
 を有するエラゴリクスナトリウムとして提供される。
エラゴリクスナトリウムは、４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエートとしても知られる。
参照によりその全体を本明細書に組み込む、米国特許第７，０５６，９２７号は、エラゴリクス及びその薬学的に許容される塩を記載している。
エラゴリクスは、およそ４～６時間の見かけの終末相消失半減期（ｔ１／２）で排除されるため、１日１回又は２回の投与が可能である。例えば、子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するための、例示的な推奨されるエラゴリクスの投与計画は、１５０ｍｇの１日１回である。代替的に、子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するための、別の推奨されるエラゴリクスの投与計画は、２００ｍｇの１日２回である。別の実施例として、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するための、例示的な推奨されるエラゴリクスの投与計画は、３００ｍｇの１日２回である。
Ｃ．ＣＹＰ２Ｂ６基質との共投与
一態様において、本開示は、それを必要とする患者において婦人科障害を治療するための方法を提供する。方法は、ナトリウム４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート（「エラゴリクスナトリウム」）を患者に経口投与することを含み、患者は、ＣＹＰ２Ｂ６基質による治療を同時に受ける。ある実施形態において、ＣＹＰ２Ｂ６基質は、ブプロピオンである。
ブプロピオンは、通常は、分子構造Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯ・ＨＣｌ、分子量２７６．２及び以下の構造：
Figure 2023516404000004
 を有するブプロピオン塩酸塩として提供される。
ブプロピオン塩酸塩は、（±）－１－（３－クロロフェニル）－２－［（１，１－ジメチルエチル）アミノ］－１－プロパノン塩酸塩としても知られる。
参照によりその全体を本明細書に組み込む、米国特許第３，８８５，０４６号は、ブプロピオン及びその薬学的に許容される塩を記載している。
ブプロピオンは、主にＣＹＰ２Ｂ６によってヒドロキシブプロピオンに代謝される。したがって、ブプロピオンをＣＹＰ２Ｂ６誘導剤と併用される場合、ブプロピオンの用量を増やす必要があると一般的に考えられている。ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）（ブプロピオン塩酸塩）の処方情報（２０１７年０５月付）を参照されたい。
インビトロ試験において、エラゴリクスは、ＣＹＰ２Ｂ６の軽度から中程度の誘導因子であることが示された。したがって、エラゴリクスは、ＣＹＰ２Ｂ６感受性の高い基質の曝露量を減少させる可能性を有すると考えられた。その代わりに、薬物間相互作用試験の過程で、エラゴリクスとの共投与によるブプロピオン（ＣＹＰ２Ｂ６基質）曝露量の変化は、臨床的に重要であるとは考えられないことが、驚くべきことに判明した。さらに、ブプロピオン及びその代謝産物であるヒドロキシブプロピオンのＣｍａｘ値は、エラゴリクスとの共投与により増加した。
本明細書に提供されたデータは、エラゴリクスナトリウムとブプロピオンの共投与により、ブプロピオンＣｍａｘが、ブプロピオン単独の投与と比較して増加することを実証している。特に、エラゴリクスの存在下でブプロピオン１５０ｍｇを単回投与（例えば、エラゴリクスナトリウムを、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で、１日２回、２～１４日間、好ましくは１０日間先行投与）すると、（Ａ）エラゴリクスと共投与したときのブプロピオンＣｍａｘを、（Ｂ）単独で投与したときのブプロピオンＣｍａｘと比較した（Ａ／Ｂ）ブプロピオンＣｍａｘ比は、１．２４６（１．１０４～１．４０７）となる。
本明細書に提供されたデータは、エラゴリクスナトリウムとブプロピオンの共投与は、ブプロピオン単独の投与と比較して、臨床的に意味のあるブプロピオンＡＵＣｉｎｆの変化をもたらさないことも実証している。特に、エラゴリクスの存在下でブプロピオン１５０ｍｇを単回投与（例えば、エラゴリクスナトリウムを、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で、１日２回、２～１４日間、好ましくは１０日間先行投与）すると、（Ａ）エラゴリクスと共投与したときのブプロピオンＡＵＣｉｎｆを、（Ｂ）単独で投与したときのブプロピオンＡＵＣｉｎｆと比較した（Ａ／Ｂ）ブプロピオンＡＵＣｉｎｆ比は、０．９６５（０．９１０～１．０２３）となる。
この発見は、推奨されるブプロピオン投与量の維持若しくは低減及び／又は推奨されるブプロピオン投与頻度の維持若しくは減少の可能性を可能にする。特に、例示的な推奨されるブプロピオンの投与計画、例えば、１５０ｍｇＢＩＤは、維持されてもよく、又は１日の総用量を低減することにより、例えば、各用量の量を低減することにより、及び／又は投与頻度を減らす（例えば、１日２回から１日１回へ）ことにより、修正されてもよい。
ブプロピオン（通常はブプロピオン塩酸塩として提供される）は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の治療のため、季節性感情障害（ＳＡＤ）の予防のため及び禁煙治療に対する補助として指定されている。ブプロピオン塩酸塩製品は、即時放出性、徐放性及び持続放出性の製剤が利用可能である。
ＭＤＤの治療のための例示的な推奨される即時放出性ブプロピオンの投与計画は、ブプロピオン１日の総用量２００ｍｇを提供するための開始用量１００ｍｇ１日２回を含み、ブプロピオン１日の総用量は、投与間に少なくとも６時間の間隔を置いて１００ｍｇを１日３回として投与して、３００ｍｇまで増加させてもよく、代替的に、ブプロピオン１日の総用量は、１５０ｍｇを１日３回として投与して、４５０ｍｇまで増加させてもよい。中程度から重度の肝障害を有する患者では、ＭＤＤの治療のための例示的な推奨される即時放出性ブプロピオンの投与計画は、７５ｍｇを１日１回である。
ＭＤＤの治療のための例示的な推奨される徐放性ブプロピオンの投与計画は、開始用量１５０ｍｇ１日１回を含み、ブプロピオン１日の総用量は、連続投与間に少なくとも８時間の間隔を置いて１５０ｍｇを１日２回として投与して、３００ｍｇまで増加させてもよく、代替的に、ブプロピオン１日の総用量は、２００ｍｇを１日２回として投与して、４００ｍｇまで増加させてもよい。肝機能に障害のある患者では、ＭＤＤの治療のための例示的な推奨される徐放性ブプロピオンの投与計画は、１００ｍｇを１日１回又は１５０ｍｇを１日おきである。
禁煙治療に対する補助としての例示的な推奨される徐放性ブプロピオンの投与計画は、開始用量１５０ｍｇ１日１回を含み、ブプロピオン１日の総用量は、投与間に少なくとも８時間の間隔を置いて１５０ｍｇを１日２回として投与して、３００ｍｇまで増加させてもよい。中程度から重度の肝障害を有する患者では、禁煙治療に対する補助としての例示的な推奨される徐放性ブプロピオンの投与計画は、１５０ｍｇを１日おきに投与である。
ＭＤＤの治療のための例示的な推奨される持続放出性ブプロピオンの投与計画は、開始用量１５０ｍｇ１日１回を含み、これは、用量３００ｍｇ１日１回まで増加させてもよい。同様に、ＳＡＤの予防のための例示的な推奨される持続放出性ブプロピオンの投与計画は、開始用量１５０ｍｇ１日１回を含み、これは、用量３００ｍｇ１日１回まで増加させてもよい。中程度から重度の肝障害を有する患者では、ＭＤＤの治療のための又はＳＡＤの予防のための例示的な推奨される持続放出性ブプロピオンの投与計画は、１５０ｍｇを１日１回である。
代替的に、ＭＤＤの治療のための例示的な推奨される持続放出性ブプロピオンの投与計画は、４５０ｍｇを１日１回である。
ある実施形態において、ブプロピオンでは、エラゴリクスナトリウムと共投与されるとき、用量調整は必要とされない。したがって、ブプロピオンは、推奨されるブプロピオンの投与計画、例えば、推奨される即時放出性ブプロピオンの投与計画、推奨される徐放性ブプロピオンの投与計画又は推奨される持続放出性ブプロピオンの投与計画にしたがって、投与され得る。
ある実施形態において、ブプロピオンでは、エラゴリクスナトリウムと共投与されるとき、用量調整は必要とされる。したがって、ブプロピオンは、修正された投与計画にしたがって投与され得る。例示的な修正されたブプロピオンの投与計画は、ＢＩＤからＱＤにする又はＱＤから１日おきにするなどのブプロピオン投与間の時間を増加させること及び／又は３００ｍｇから２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、５０ｍｇ若しくはその間の整数の倍数へなどのブプロピオンの１日の総用量を低減することを含み得る。
いくつかのそのような実施形態において、修正されたブプロピオンの投与計画は、修正されたブプロピオンの投与計画にしたがったブプロピオンの、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがったエラゴリクスとの共投与後のブプロピオンのＣｍａｘの、推奨されるブプロピオンの投与計画にしたがったブプロピオン単独の投与後のブプロピオンのＣｍａｘに対する比であって、約０．５～約２．０、又は代替的に、約０．８～約１．２５である比、及び／又は修正されたブプロピオンの投与計画にしたがったブプロピオンの、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがったエラゴリクスとの共投与後のブプロピオンのＡＵＣｉｎｆの、推奨されるブプロピオンの投与計画にしたがったブプロピオン単独の投与後のブプロピオンのＡＵＣｉｎｆに対する比であって、約０．５～約２．０、又は代替的に、約０．８～約１．２５である比をもたらす。
Ｄ．ＣＹＰ２Ｃ１９基質との共投与
一態様において、本開示は、それを必要とする患者において婦人科障害を治療するための方法を提供する。方法は、ナトリウム４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート（「エラゴリクスナトリウム」）を患者に経口投与することを含み、患者は、ＣＹＰ２Ｃ１９基質による治療を同時に受ける。ある実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ１９基質は、オメプラゾールである。
オメプラゾールは、分子構造Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ、分子量３４５．４２及び以下の構造：
Figure 2023516404000005
 を有する。
オメプラゾールは、５－メトキシ－２－［［（４－メトキシ３，５－ジメチル－２－ピリジニル） メチル］ スルフィニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾールとしても知られる。
参照によりその全体を本明細書に組み込む、米国特許第４，２５５，４３１号は、オメプラゾールを記載している。
オメプラゾールは、ＣＹＰ２Ｃ１９を介した５－ヒドロキシオメプラゾールの生成及びＣＹＰ３Ａを介したオメプラゾールスルホンの生成を含む、複数の経路を介して代謝される。ＣＹＰ２Ｃ１９又はＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬物は、オメプラゾール濃度を大幅に低下させる可能性がある。ＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標）（オメプラゾール）の処方情報（２０１２年０９月付）を参照されたい。
オメプラゾール（ＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標））は、成人における病的な過剰分泌状態（例えば、ゾリンジャー・エリソン症候群、多発性内分泌腺腫及び全身性肥満細胞症）の長期治療のために指定されている。この状態の開始用量は、６０ｍｇを１日１回である（個々の患者により変動し、臨床的に指定される限りである。８０ｍｇを超える日用量は、分割用量で投与されるべきである。さらに、１回１２０ｍｇを１日３回まで、この症状には投与されている。ゾリンジャー・エリソン症候群の中には、５年を超えて継続して治療を受けている人もいる。処方情報（２０１２年０９月付）を参照されたい。
インビトロ試験において、エラゴリクスは、ＣＹＰ３Ａ４の軽度から中程度の誘導因子であり、ＣＹＰ２Ｃ１９の軽度の誘導因子であることが示された。薬物間相互作用試験の過程で、４０ｍｇ１日１回又はそれより少ない用量のオメプラゾールでは、エラゴリクスと共投与されるとき、用量調整は必要とされないが、オメプラゾール及びその代謝産物であるオメプラゾールスルホンのＣｍａｘ値及びＡＵＣｉｎｆ値は、エラゴリクスとの共投与により増加することが判明した。
本明細書に提供されたデータは、エラゴリクスナトリウムとオメプラゾールの共投与により、オメプラゾールＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘが、オメプラゾール単独の投与と比較して増加することを実証している。特に、エラゴリクスの存在下でオメプラゾール４０ｍｇを単回投与（例えば、エラゴリクスナトリウムを、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で、１日２回、２～１４日間、好ましくは９日間先行投与）する場合、（Ａ）エラゴリクスと共投与したときのオメプラゾールＡＵＣｉｎｆを、（Ｂ）単独で投与したときのオメプラゾールＡＵＣｉｎｆと比較して、１．７８（１．３９～２．２７）の（Ａ／Ｂ）オメプラゾールＡＵＣｉｎｆ比をもたらす。さらに、エラゴリクスの存在下でブプロピオン４０ｍｇを単回投与（例えば、エラゴリクスナトリウムを、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で、１日２回、２～１４日間、好ましくは９日間先行投与）する場合、（Ａ）エラゴリクスと共投与したときのオメプラゾールＣｍａｘを、（Ｂ）単独で投与したときのオメプラゾールＣｍａｘと比較して、１．９５（１．５０～２．５３）の（Ａ／Ｂ）オメプラゾールＣｍａｘ比をもたらす。
この発見は、推奨されるオメプラゾール投与量１日４０ｍｇ又はそれ未満を維持することの可能性を可能にし、一方でこのような高用量の場合には、推奨されるオメプラゾール投与量１日６０ｍｇ以上を低減すること及び／又は投与頻度を減らすこと（例えば、１日３回から１日２回へ）の可能性を可能にする。特に、例示的な推奨されるオメプラゾールの投与計画、例えば、１日の総用量３６０ｍｇのための１２０ｍｇ１日３回投与は、１日の総用量を低減することにより、例えば、各用量の量を低減することにより、及び／又は投与頻度を減らすこと（例えば、１日３回から１日２回へ）により、修正されてもよい。
オメプラゾールは、活動性の十二指腸潰瘍の治療、十二指腸潰瘍の再発のリスクを減らすためのヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）の根絶、活動性の良性胃潰瘍の治療、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の治療、酸介在性ＧＥＲＤ（ａｃｉｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＧＥＲＤ）によるびらん性食道炎（ＥＥ）の治療、酸介在性ＧＥＲＤによるＥＥの治癒の維持及び病的な過剰分泌状態（例えば、ゾリンジャー・エリソン症候群、多発性内分泌腺腫及び全身性肥満細胞症）のために指定されている。
活動性の十二指腸潰瘍の治療のための例示的な推奨されるオメプラゾールの投与計画は、２０ｍｇを１日１回である。十二指腸潰瘍の再発のリスクを減らすためのヘリコバクター・ピロリの根絶のための例示的な推奨されるオメプラゾールの投与計画は、２０ｍｇを１日１回、代替的に、４０ｍｇを１日１回である。活動性の良性胃潰瘍の治療のための例示的な推奨されるオメプラゾールの投与計画は、４０ｍｇを１日１回である。症候性ＧＥＲＤの治療のための例示的な推奨されるオメプラゾールの投与計画は、２０ｍｇを１日１回である。酸介在性ＧＥＲＤによるＥＥの治療のための例示的な推奨されるオメプラゾールの投与計画は、２０ｍｇを１日１回である。酸介在性ＧＥＲＤによるＥＥの治癒の維持のための例示的な推奨されるオメプラゾールの投与計画は、２０ｍｇを１日１回である。病的な過剰分泌状態のための例示的な推奨されるオメプラゾールの投与計画は、６０ｍｇを１日１回であり、代替的に、１２０ｍｇを１日３回までである（８０ｍｇを超える１日投与量は、分割用量として投与されるべきである。）。
ある実施形態において、１日の総用量４０ｍｇ以下のオメプラゾールでは、エラゴリクスナトリウムと共投与されるとき、用量調整は必要とされない。したがって、オメプラゾールは、推奨されるオメプラゾールの投与計画、例えば、活動性の十二指腸潰瘍の治療のための推奨されるオメプラゾールの投与計画、十二指腸潰瘍の再発のリスクを減らすためのヘリコバクター・ピロリの根絶のための推奨されるオメプラゾールの投与計画、活動性の良性胃潰瘍の治療のための推奨されるオメプラゾールの投与計画、症候性ＧＥＲＤの治療のための推奨されるオメプラゾールの投与計画、酸介在性ＧＥＲＤによるＥＥの治療のための推奨されるオメプラゾールの投与計画、酸介在性ＧＥＲＤによるＥＥの治癒の維持のための例示的な推奨されるオメプラゾールの投与計画にしたがって、投与され得る。
ある実施形態において、オメプラゾールでは、エラゴリクスナトリウムと共投与されるとき、特に病的な過剰分泌状態（例えば、ゾリンジャー・エリソン症候群）のためなどの高用量のオメプラゾールの場合、用量調整は必要とされる。したがって、オメプラゾールは、修正されたオメプラゾールの投与計画にしたがって投与され得る。例示的な修正されたオメプラゾールの投与計画は、１日３回からＢＩＤにする又はＢＩＤからＱＤにするなどのオメプラゾール投与間の時間を増加させること及び／又は３６０ｍｇから３００ｍｇ、２４０ｍｇ、１８０ｍｇ、１２０ｍｇ、６０ｍｇ若しくはその間の整数の倍数へなどのオメプラゾールの１日の総用量を低減することを含み得る。
いくつかのそのような実施形態において、修正されたオメプラゾールの投与計画は、修正されたオメプラゾールの投与計画にしたがったオメプラゾールの、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがったエラゴリクスとの共投与後のオメプラゾールのＣｍａｘの、推奨されるオメプラゾールの投与計画にしたがったオメプラゾール単独の投与後のオメプラゾールのＣｍａｘに対する比であって、約０．５～約２．０、又は代替的に、約０．８～約１．２５である比、及び／又は修正されたオメプラゾールの投与計画にしたがったオメプラゾールの、推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがったエラゴリクスとの共投与後のオメプラゾールのＡＵＣｉｎｆの、推奨されるオメプラゾールの投与計画にしたがったオメプラゾール単独の投与後のオメプラゾールのＡＵＣｉｎｆに対する比であって、約０．５～約２．０、又は代替的に、約０．８～約１．２５である比をもたらす。
ある実施形態において、患者がＧｎＲＨ関連状態のためにエラゴリクスナトリウムによる治療を受けており、オメプラゾールによる治療を必要とする第２の併存状態を有する場合、用量調整が必要とされ得る。一実施形態は、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するための方法であって、（ｉ）それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与され；上記患者が併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有するとき、上記患者は、（ａ）推奨される１日１回投与される、減量された開始日用量６０ｍｇ未満のオメプラゾール、（ｂ）推奨される１日１回、１日２回又は１日３回投与される、減量された１日用量８０ｍｇ未満のオメプラゾール、又は（ｃ）推奨される１日３回投与される、減量された１日用量１２０ｍｇ未満のオメプラゾールを受ける、方法を提供する。
別の実施形態は、子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するための方法であって、（ｉ）それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸１５０ｍｇに相当する量で１日１回、又はエラゴリクス遊離酸２００ｍｇに相当する量で１日２回投与され；上記患者が併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有するとき、上記患者は、（ａ）推奨される１日１回投与される、減量された開始日用量６０ｍｇ未満のオメプラゾール、（ｂ）推奨される１日１回、１日２回又は１日３回投与される、減量された１日用量８０ｍｇ未満のオメプラゾール、又は（ｃ）推奨される１日３回投与される、減量された１日用量１２０ｍｇ未満のオメプラゾールを受ける、方法を提供する。
そのような一実施形態において、推奨される減量された開始日用量６０ｍｇ未満のオメプラゾールは、１日１回投与の、１０ｍｇ超かつ６０ｍｇ未満のオメプラゾール又はその間の整数の倍数である。別のそのような実施形態において、推奨される１日３回投与の、減量された１日用量１２０ｍｇのオメプラゾールは、（ａ）１日２回投与の、１２０ｍｇのオメプラゾール又は１日１回投与の、１２０ｍｇのオメプラゾール、（ｂ）１日３回投与の、１０ｍｇ～１２０ｍｇ未満のオメプラゾール又はその間の整数の倍数、（ｃ）１日２回投与の、１０ｍｇ～１２０ｍｇ未満のオメプラゾール、又はその間の整数の倍数、又は（ｄ）１日１回投与の、１０ｍｇ～１２０ｍｇ未満のオメプラゾール又はその間の整数の倍数である。
さらに別の実施形態は、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するための方法であって：それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与され；患者が併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有するとき、患者は、ＣＹＰ２Ｃ１９経路により代謝される薬物を受け、例えば、上記薬物は、（ａ）ランソプラゾールであり、推奨されるランソプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ若しくは４５ｍｇの１日１回又は６０ｍｇの１日おき又はその間の整数の倍数であり、（ｂ）オメプラゾールであり、推奨されるオメプラゾールの減量された１日用量は、１０ｍｇ～３６０ｍｇ未満の毎日投与、例えば、１０ｍｇ～６０ｍｇ未満の毎日又は１２０ｍｇの１日２回若しくは１２０ｍｇの１日１回又はその間の整数の倍数、（ｃ）パントプラゾールであり、推奨されるパントプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回、例えば、２０ｍｇの１日２回又は６０ｍｇの１日１回又は４０ｍｇの１日１回又はその間の整数の倍数であり、（ｄ）ラベプラゾールであり、推奨されるラベプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与、例えば、５ｍｇ又は１０ｍｇ又は２０ｍｇ又は４０ｍｇ又は５０ｍｇの１日１回又はその間の整数の倍数であり、又は（ｅ）エソメプラゾールであり、推奨されるエソメプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回、例えば、２０ｍｇの１日２回又は３０ｍｇの１日１回又は４０ｍｇの１日１回又はその間の整数の倍数である、方法を提供する。
別の実施形態は、子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するための方法であって：それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸１５０ｍｇに相当する量で１日１回、又はエラゴリクス遊離酸２００ｍｇに相当する量で１日２回投与され；患者が併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有するとき、患者はＣＹＰ２Ｃ１９経路により代謝される薬物を受け、例えば、上記薬物は、（ａ）ランソプラゾールであり、推奨されるランソプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ若しくは４５ｍｇの１日１回又は６０ｍｇの１日おき又はその間の整数の倍数であり、（ｂ）オメプラゾールであり、推奨されるオメプラゾールの減量された１日用量は、１０ｍｇ～３６０ｍｇ未満の毎日投与、例えば、１０ｍｇ～６０ｍｇ未満の毎日又は１２０ｍｇの１日２回若しくは１２０ｍｇの１日１回又はその間の整数の倍数であり、（ｃ）パントプラゾールであり、推奨されるパントプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回、例えば、２０ｍｇの１日２回又は６０ｍｇの１日１回又は４０ｍｇの１日１回又はその間の整数の倍数であり、（ｄ）ラベプラゾールであり、推奨されるラベプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与、例えば、５ｍｇ又は１０ｍｇ又は２０ｍｇ又は４０ｍｇ又は５０ｍｇの１日１回又はその間の整数の倍数であり、又は（ｅ）エソメプラゾールであり、推奨されるエソメプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回、例えば、２０ｍｇの１日２回又は３０ｍｇの１日１回又は４０ｍｇの１日１回又はその間の整数の倍数である、方法を提供する。
Ｅ．一般的考慮事項
修正された投与計画（例えば、修正されたＣＹＰ２Ｂ６基質の投与計画又は修正されたＣＹＰ２Ｃ１９基質の投与計画）を採用する任意の態様又は実施形態において、推奨される投与計画への修正は、各用量について投与されるＣＹＰ２Ｂ６基質又はＣＹＰ２Ｃ１９基質の量を低減することによる及び／又は１日３回から１日２回へ若しくは１日２回から１日１回へ若しくは１日１回から１日おきへなどの投与の頻度を低減すること（投与間隔を増加させること）によるなどの、推奨される１日の総用量を低減することを含み得る。
修正された投与計画（例えば、修正されたＣＹＰ２Ｂ６基質の投与計画又は修正されたＣＹＰ２Ｃ１９基質の投与計画）を採用する任意の態様又は実施形態において、推奨される投与計画への修正は、一定期間行うことができるが、固定されたままである必要はない。また、修正された投与計画を固定された計画に減らす必要はない。具体的に列挙された変更された投与計画は、例としてのみ提供され、限定することを意味するものではない。処方する医師又は患者は、必要な限り、任意のより少ない用量へ低減する及び／又は投与間の期間を増加させる選択肢を有し、その後、新しい修正された投与計画に適応する又は推奨された投与計画に戻ることができる。これにより、患者及び／又は医師は、最大限の柔軟性をもって、それぞれの必要性に応じて、自らの裁量で薬物の用量を漸増ことができる。
本明細書に記載された薬物動態パラメーターは、ＦＤＡ、ＥＭＡ、ＭＨＬＷ又はＷＨＯなどの医薬品規制機関に受け入れられる基準及び慣行に準拠して測定されるべきである。値は、１時間ごとなどの摂取時以降の適切な間隔又は摂取後２、４、６、８、１０、１２、１６及び２４時間などの次第に疎になるサンプリング間隔で取られた測定値に基づくことができる。薬物動態パラメーターは、薬物の単回投与後又は定常状態で評価可能であり、好ましくは単回投与後に評価可能である。ある実施形態において、薬物動態パラメーターは、ＣＹＰ２Ｂ６基質又はＣＹＰ２Ｃ１９基質の単回投与後に決定される。
いくつかのそのような実施形態において、薬物動態パラメーターは、エラゴリクスの存在下で共投与される、好ましくは、１５０ｍｇＱＤ、２００ｍｇＢＩＤ、３００ｍｇＢＩＤなどの推奨されるエラゴリクスの投与計画にしたがって、定常状態に達する一定期間にわたって投与される、ＣＹＰ２Ｂ６基質又はＣＹＰ２Ｃ１９基質の単回投与後に決定される。薬物動態パラメーターは、絶食条件下又は摂食条件下、好ましくは絶食条件下で評価することができる。
本明細書に記載された態様又は実施形態において、上記の方法のいずれかは、エラゴリクスの潜在的な副作用を低減又は緩和するホルモンを対象に投与することをさらに含む。例えば、方法は、エストロゲン、プロゲスチン又はそれらの組合せの投与を含んでもよい。このような治療は、一般に「ａｄｄ－ｂａｃｋ」療法と呼ばれる。
いくつかのそのような実施形態において、ａｄｄ－ｂａｃｋ療法は、プロゲスチンなどのプロゲストーゲンを含む。いくつかのそのような実施形態において、ａｄｄ－ｂａｃｋ療法は、エストロゲンを含む。いくつかのそのような実施形態において、ａｄｄ－ｂａｃｋ療法は、プロゲスチン及びエストロゲンを含む。
エストロゲン及び／又はプロゲストーゲンは、経口的に、経皮的に又は膣内に投与され得る。ａｄｄ－ｂａｃｋ療法における使用のための適切なプロゲストーゲンは、例えば、プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ドロスピレノン及びメドロキシプロゲストーゲンを含む。ａｄｄ－ｂａｃｋ療法における使用のための適切なエストロゲンは、例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオール及び結合型エストロゲンを含む。エストロゲン及びプロゲストーゲンを含む組み合わされた経口製剤は当技術分野で知られており、例えば、Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）、Ａｎｇｅｌｉｑ（登録商標）、ＦｅｍＨＲＴ（登録商標）、Ｊｅｎｔｅｌｉ（商標）、Ｍｉｍｖｅｙ（商標）、Ｐｒｅｆｅｓｔ（商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）及びＰｒｅｍｐｒｏ（登録商標）を含む。
ある実施形態において、エストロゲンは、エストラジオール、エチニルエストラジオール又は結合型エストロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、エストロゲンは、エストラジオールである。いくつかのそのような実施形態において、エストラジオールは、１日１回投与される。いくつかのそのような実施形態において、エストラジオールの用量は、０．５ｍｇである。他のそのような実施形態において、エストラジオールの用量は、１．０ｍｇである。
ある実施形態において、プロゲストーゲンは、プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン又はドロスピレノンである。いくつかのそのような実施形態において、プロゲストーゲンは、酢酸ノルエチンドロンである。いくつかのそのような実施形態において、酢酸ノルエチンドロンは、１日１回投与される。いくつかのそのような実施形態において、酢酸ノルエチンドロンの用量は、０．１ｍｇである。いくつかのそのような実施形態において、酢酸ノルエチンドロンの用量は、０．５ｍｇである。
ある実施形態において、ａｄｄ－ｂａｃｋ療法は、ノルエチステロンプロドラッグ、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。いくつかのそのような実施形態において、ａｄｄ－ｂａｃｋ療法は、エストラジオールをさらに含む。したがって、いくつかのそのような実施形態において、ａｄｄ－ｂａｃｋ療法は、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含む。いくつかのそのような実施形態において、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンは、１日１回経口投与される。いくつかのそのような実施形態において、エストラジオールは、１日約０．５ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンは、１日約０．１ｍｇの量で投与される。他のそのような実施形態において、エストラジオールは、１日約１．０ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンは、１日約０．５ｍｇの量で投与される。
ある実施形態において、エラゴリクスナトリウムの用量は、１日２回投与され、ａｄｄ－ｂａｃｋ療法は、１日１回投与される。いくつかのそのような実施形態において、エラゴリクスナトリウムの用量は、エストロゲン及びプロゲストーゲンの組合せ（例えば、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）などのａｄｄ－ｂａｃｋ療法と共に朝に投与され、エラゴリクスナトリウムの用量は、ａｄｄ－ｂａｃｋ療法無しで晩に投与される。
ある実施形態において、エラゴリクスナトリウムは、ａｄｄ－ｂａｃｋ療法との固定用量合剤で存在する。例えば、カプセルは、エラゴリクスナトリウムを含むカプレット又は錠剤並びにエストロゲン及びプロゲストーゲンの組合せ（例えば、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）などのａｄｄ－ｂａｃｋ療法を含むカプレット又は錠剤を含み得る。いくつかのそのような実施形態において、カプセルは、エラゴリクスナトリウム約３１０．９ｍｇ（エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する）、エストラジオール１ｍｇ及びノルエチンドロン酢酸０．５ｍｇを含む。
本明細書に記載された医薬組成物、方法及び用途は、以下の例示的な実施形態及び実施例を参照することにより、より良く理解されるが、これらは本発明の範囲の例証として含まれ、本発明の範囲を限定するものではない。
Ｆ．実施例
［実施例１］ＣＹＰ２Ｂ６基質との共投与
薬物間相互作用（ＤＤＩ）試験により、閉経前の健康な女性ボランティアにおいて、エラゴリクスナトリウムの、ＣＹＰ２Ｂ６基質（ブプロピオン）の薬物動態（ＰＫ）への影響を評価した。特に、このＤＤＩ試験の目的は、閉経前の健康な女性対象において、エラゴリクスナトリウムの複数回投与の、ブプロピオン及びその主要代謝産物であるヒドロキシブプロピオン（ＯＨ－ブプロピオン）の薬物動態への影響を評価することであった。
対象：健康状態が概ね良好な閉経前の成人女性２４人が、この試験に参加した。対象は２３．０～４９．０歳であり、体型指数≧１９．５及び＜２９．９ｋｇ／ｍ２であった。対象は、試験薬投与前の１カ月以内に、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎若しくはＣ型肝炎若しくはＨＩＶ感染に対して、又は既知のＣＹＰ３Ａ阻害剤若しくは誘導剤若しくはＰ－糖タンパク質阻害剤若しくはＯＡＴＰ阻害剤若しくはジゴキシンを使用して、試験で陽性となった場合、除外された。対象は、試験薬投与前の１４日以内に、経口避妊法を使用していない又は経口エストロゲン製剤若しくは経口プロゲスチン製剤を摂取していない。対象は、最初の薬物投与の７２時間以内及び試験期間中に、アルコール、グレープフルーツ、ダイダイ、スターフルーツ若しくはキニーネ／トニック水を摂取しておらず、又は試験薬投与前の６か月以内及び試験期間中に、ニコチン含有製品を摂取していなかった。
Figure 2023516404000006
方法：単回の２期試験において、健康な女性に、１５０ｍｇブプロピオン（持続放出性）を、第１期の１日目及び第２期の１１日目の朝に単回経口投与した。エラゴリクス３００ｍｇＢＩＤ（即時放出性錠剤３００ｍｇとして）を、第２期の１日目から１４日目まで、朝及び晩に投与した。試験デザインは、図１に示される。ブプロピオン及びエラゴリクスの用量は、少なくとも８時間の絶食後の朝に、およそ２４０ｍＬの水と共に経口的に摂取され、朝食は投与２時間後に摂取された。食事は、エラゴリクスの晩の投与の２時間前から２時間後まで摂取されなかった。エラゴリクスの投与は、およそ１２時間隔てて行われた。
ブプロピオンを単独で投与したとき及びエラゴリクスと投与したとき、ブプロピオン（親）及びＯＨ－ブプロピオン（代謝産物）について、集中的なＰＫサンプリングが行われた。
ブプロピオン、ＯＨ－ブプロピオン及びエラゴリクスの血漿中濃度は、タンデム質量分析検出を用いたバリデートされた液体クロマトグラフィー法を使用して決定された。
個々のＰＫパラメーター（ピーク濃度［Ｃｍａｘ］及び濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ］）は、非区画法を使用して推定された。薬物動態パラメーターは、Ｃｍａｘ、Ｃｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）、血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ；ブプロピオン及びＯＨ－ブプロピオンのＡＵＣｔ及びＡＵＣｉｎｆ）を含む。
第１期１日目（ブプロピオン単独）及び第２期１１日目（エラゴリクスと組み合わせたブプロピオン）からのデータを利用して、Ｔｍａｘ並びにＣｍａｘ及びＡＵＣの自然対数について線形混合効果反復測定分析が実施され、エラゴリクスのブプロピオンへの影響が評価された。同様の解析が、ＯＨ－ブプロピオン及びＯＨ－ブプロピオンのブプロピオンＡＵＣに対する比についても行われた。
Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及び代謝産物対親比（ＭＰＲ）（１１日目、第２期対１日目、第１期）の中心値比（９０％信頼区間）が計算され、ＤＤＩが評価された。安全性は、有害事象、バイタルサイン、心電図及び臨床検査の評価を通じて評価された。
有害事象（ＡＥ）はＤＤＩ試験を通じて監視された。追加的な安全性評価は、身体検査、バイタルサイン、心電図変数（ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ ｖａｒｉａｂｌｅ）の監視を含み、臨床検査値が評価された。
結果：ブプロピオンのエラゴリクスとの共投与により、ＡＵＣ値及びＭＰＲは変化せず／最小限変化し（≦１２％）、ブプロピオン及びＯＨ－ブプロピオンのＣｍａｘ値は、それぞれ２５％及び３２％増加した。本試験では、安全性に関する新たな又は予期せぬ所見はなかった。
表２及び図２は、単独で投与したとき及びエラゴリクスと投与したときの、ブプロピオン及びその代謝産物の薬物動態パラメーター及び濃度－時間プロファイルを示す。
Figure 2023516404000007
エラゴリクス３００ｍｇＢＩＤの投与は、ブプロピオン及びＯＨ－ブプロピオンの全体の曝露量（ＡＵＣ値）に影響を与えなかった。ブプロピオン及びＯＨ－ブプロピオンのＣｍａｘ値は、エラゴリクス３００ｍｇＢＩＤとの共投与により、それぞれ２５％及び３２％増加した（図３）。エラゴリクス３００ｍｇＢＩＤとの共投与により、Ｃｍａｘ及びＡＵＣのＯＨ－ブプロピオン／ブプロピオン比に最小限の変化（≦１２％）が観察された（図３）。
報告された有害事象にパターンはなく、本試験から新たな安全性の問題は確認されなかった。治療上発生した有害事象は、全て重症度が軽度であった。重篤なＡＥは報告されなかった。バイタルサイン、ＥＣＧ、身体検査又は実験室測定値において、臨床的に重大な異常は、試験期間中観察されなかった。
結論：エラゴリクスは、ブプロピオンのＰＫに臨床的に意義のあるレベルで影響を与えなかったため、ブプロピオン（又は任意のＣＹＰ２Ｂ６基質）では、エラゴリクスと共投与されるとき、用量調整は必要ない。エラゴリクスは、インビトロでの所見とは反対に、この健康なボランティアの試験ではＣＹＰ２Ｂ６を誘導しなかったため、ＣＹＰ２Ｂ６により代謝される薬物では、エラゴリクスと共投与（３００ｍｇＢＩＤ、１０日間）されるとき、用量調整は必要ない。エラゴリクスとブプロピオンの共投与は、本試験の全ての対象により概ね良好に耐容され、安全性に関する新たな又は予期せぬ所見は観察されなかった。
［実施例２］ＣＹＰ２Ｃ１９基質との共投与
薬物間相互作用（ＤＤＩ）試験により、閉経前の健康な女性ボランティアにおいて、エラゴリクスナトリウムの、ＣＹＰ２Ｃ１９基質（オメプラゾール）の薬物動態（ＰＫ）への影響を評価した。特に、この試験の目的は、閉経前の健康な成人女性対象において、エラゴリクスナトリウムの複数回投与の、オメプラゾール及びその代謝産物の薬物動態への影響を、単一アーム試験デザインを使用して評価することであった。
対象：閉経前の成人女性対象２０人が、試験に登録された。全ての対象が試験を完了し、解析に含まれた（表３）。
Figure 2023516404000008
方法：これは、１８～４９歳（両端を含む）の閉経前の健康な女性対象における、エラゴリクスの、オメプラゾール及びその代謝産物（５－ヒドロキシオメプラゾール及びオメプラゾールスルホン）の薬物動態への影響を評価するためにデザインされた、単一施設、複数回投与、非盲検、単一アームの試験である。
対象は、１日目の絶食条件下で投与される単回経口投与オメプラゾール４０ｍｇを受けた。３日目から１０日目まで毎日、対象は、絶食条件下でエラゴリクス３００ｍｇＢＩＤを受けた。１１日目、対象は、絶食条件下でエラゴリクス３００ｍｇＢＩＤ及びオメプラゾール４０ｍｇを単回投与した。エラゴリクスの投与は、およそ１２時間隔てて行われた。
オメプラゾール、５－ヒドロキシオメプラゾール及びオメプラゾールスルホン評価用の血液試料を、投与前（０時間）並びに１日目及び１１日目の投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２及び２４時間に採取した。オメプラゾール、５－ヒドロキシオメプラゾール及びオメプラゾールスルホンの血漿中濃度は、タンデム質量分析検出を用いたバリデートされた液体クロマトグラフィー法を使用して決定された。
オメプラゾール、５－ヒドロキシオメプラゾール及びオメプラゾールスルホンの薬物動態パラメーターは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｔ及びＡＵＣｉｎｆ並びにｔ１／２を含めて推定された。さらに、代謝産物対親（Ｍ：Ｐ）ＡＵＣ比は、両方の代謝産物について、オメプラゾールと比較して計算された。
＊２（ｒｓ４２４４２８５）、＊３（ｒｓ４９８６８９３）、＊４（ｒｓ２８３９９５０４）、＊８（ｒｓ４１２９１５５６）、＊１０（ｒｓ６４１３４３８）及び＊１２（ｒｓ５５６４０１０２）対立遺伝子を含むＣＹＰ２Ｃ１９バリアントについて、検査を実施した。ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子多型検査の結果を使用して、ＣＹＰ２Ｃ１９多型
の、オメプラゾール及びその代謝産物の薬物動態への影響を評価した。さらに、エラゴリクス－オメプラゾールのＤＤＩの大きさを、ＣＹＰ２Ｃ１９代謝型の状態に基づいて、異なる対象の下位群間で比較した。
安全性は、拘束中及び試験訪問のたびに、有害事象監視、バイタルサイン測定、身体検査及び定期的な実験室試験を通じて評価された。
結果：オメプラゾールが単独で投与されるとき及びエラゴリクスの存在下での、オメプラゾール及びその代謝産物の平均（ＳＤ）濃度－時間プロファイル及び薬物動態パラメーターが、それぞれ図４、表４に示される。
Figure 2023516404000009
Ｍ：Ｐ ＡＵＣ比について、１１日目対１日目の比較の中心値比並びに点推定値及び９０％の信頼区間が、表５に示される。
Figure 2023516404000010
エラゴリクス３００ｍｇＢＩＤ投与は、オメプラゾールＣｍａｘを１．９倍増加させ、ＡＵＣｉｎｆを１．８倍増加させた。５－ヒドロキシオメプラゾールのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは、それぞれおよそ３０％及び２５％減少した。また、エラゴリクス３００ｍｇＢＩＤ投与は、オメプラゾールスルホンＣｍａｘを２．７倍増加させ、ＡＵＣｉｎｆを２．５倍増加させた。
エラゴリクス３００ｍｇＢＩＤ投与は、５－ヒドロキシオメプラゾールのＭ：Ｐ ＡＵＣｉｎｆ比を６０％減少させ、オメプラゾールスルホンのＭ：Ｐ ＡＵＣｉｎｆ比を２５％だけ増加させた。
１２人の対象が、ＣＹＰ２Ｃ１９の高代謝型（ＥＭ）であり、５人が中間代謝型（ＩＭ）であり、３人が低代謝型（ＰＭ）であった。エラゴリクス共投与の、オメプラゾール及びその代謝産物の薬物動態への影響は、各ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型について図６に示される。エラゴリクスは、ＥＭ及びＩＭ対象において、オメプラゾール曝露量（ＡＵＣｉｎｆ）を２～２．５倍増加させたが、ＰＭにおいて、オメプラゾールＡＵＣｉｎｆを４０％減少させた。５－ヒドロキシオメプラゾールＡＵＣｉｎｆは、全遺伝子型下位群において、２０～３０％減少し、オメプラゾールスルホン曝露量は、ＥＭ及びＩＭ対象において、約３倍増加した。
試験されたレジメンは、本試験の対象により概ね良好に耐容された。
ある特定の患者の併存状態に対する併用治療のための用量調整は、患者が、ＣＹＰ２Ｃ１９の高代謝型、中間代謝型又は低代謝型のいずれであるかに依存する。患者が高代謝型の下位群に属する場合、より大きな用量調整が必要となり、反対に、患者が低代謝型下位群に属する場合、減らされた用量調整が必要となる、又は用量調整は必要とならない。このような用量調整の目的は、患者（両方を必要とする併存状態を有する）に併用投与されるエラゴリクス及びＣＹＰ２Ｃ１９基質（例えば、オメプラゾール）のＡＵＣ及びＣｍａｘを、薬物間相互作用が生じなかった場合に観察されるそれぞれの薬物のＡＵＣ及びＣｍａｘに実質的に類似させることである。
［実施例３］
薬物相互作用
ＯＲＩＡＨＮＮが他の薬物に影響を与える可能性
ＯＲＩＡＨＮＮは、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体拮抗薬であるエラゴリクス、エストロゲンであるエストラジオール、及びプロゲスチンである酢酸ノルエチンドロンの組合せであり、閉経前の女性における子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するために指定されている。
投与量及び投与
ＯＲＩＡＨＮＮは、朝に、１カプセル（エラゴリクス３００ｍｇ、エストラジオール１ｍｇ、酢酸ノルエチンドロン０．５ｍｇ）として、及び晩に、１カプセル（エラゴリクス３００ｍｇ）として、最長２４か月間投与される。
剤形及び強度
ＯＲＩＡＨＮＮは、エラゴリクス３００ｍｇ、エストラジオール１ｍｇ、酢酸ノルエチンドロン０．５ｍｇを有する朝（ＡＭ）カプセルとして及びエラゴリクス３００ｍｇを有する晩（ＰＭ）カプセルとして与えられる。（３）エラゴリクスは、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ）の軽度から中程度の誘導因子である。ＯＲＩＡＨＮＮとの共投与は、ＣＹＰ３Ａの基質である薬物の血漿中濃度を低下させる可能性がある。
エラゴリクスは、ＣＹＰ２Ｃ１９の軽度の阻害剤である。ＯＲＩＡＨＮＮとの共投与は、ＣＹＰ２Ｃ１９の基質である薬物（例えば、オメプラゾール及びエソメプラゾール）の血漿中濃度を上昇させる可能性がある（表６参照）。
エラゴリクスは、排出トランスポーターＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の阻害剤である。ＯＲＩＡＨＮＮとの共投与は、Ｐ－ｇｐの基質である薬物（例えば、ジゴキシン）の血漿中濃度を上昇させる可能性がある（表６参照）。
ＯＲＩＡＨＮＮの共投与が併用薬物の濃度に及ぼす影響及びこれらの薬物相互作用に対する臨床的推奨事項が、表６にまとめられる。
Figure 2023516404000011
他の薬物がＯＲＩＡＨＮＮに影響を与える可能性
エラゴリクスは、ＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ及びＯＡＴＰ１Ｂ１の基質であり、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンは、ＣＹＰ３Ａにより部分的に代謝される。
ＯＲＩＡＨＮＮと強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤の併用使用は、エラゴリクス、エストラジオール及びノルエチンドロンの血漿中濃度を低下させる可能性があり、ＯＲＩＡＨＮＮの治療効果を低下させる可能性がある。
リファンピンの併用使用は、エラゴリクスの血漿中濃度を上昇させた。ＯＲＩＡＨＮＮとリファンピンの併用使用は、推奨されない。
ＯＲＩＡＨＮＮと強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤（例えば、ケトコナゾール、グレープフルーツジュース）の併用使用は、推奨されない。ＯＲＩＡＨＮＮの強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用使用は、エラゴリクス、エストラジオール及びノルエチンドロンの血漿中濃度を上昇させ、有害反応のリスクを増大させる可能性がある。
ＯＲＩＡＨＮＮのＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物との共投与は、エラゴリクスの血漿中濃度を上昇させる可能性がある。ＯＲＩＡＨＮＮと強力なＯＡＴＰ１Ｂ１阻害剤（例えば、シクロスポリン）の併用使用は、禁忌である。
［実施例４］
特定集団におけるＯＲＩＡＨＮＮの使用
妊娠
リスク概要
ＯＲＩＡＨＮＮの使用は、妊娠中の女性には禁忌である。妊娠初期のエラゴリクスの曝露は、早期妊娠損失のリスクを増加させる可能性がある。治療中に妊娠した場合は、ＯＲＩＡＨＮＮを中止する。
妊娠女性におけるエラゴリクスの使用に関するヒトでのデータは限られており、重大な先天性異常又は流産のリスクがあるかどうかを決定するには不十分である。
妊娠ラット及びウサギに、エラゴリクスを器官形成期に経口投与したところ、妊娠マウスにおいて、最大推奨ヒト用量（ＭＲＨＤ）の１２倍の用量で着床後損失が観察された。自然流産及び全同腹仔損失が、ＭＲＨＤの４倍と７倍の用量で、ウサギで観察された。ラット及びウサギのＭＲＨＤの、それぞれ最大２５倍及び７倍の曝露量で、胎児の構造的異常は見られなかった。
データ
ヒトのデータ
子宮筋腫の臨床第３相試験において、ＯＲＩＡＨＮＮを受けた４５３人の女性のうち、１人の妊娠が報告された。妊娠は自然流産となり、胎児のＯＲＩＡＨＮＮへの曝露は妊娠の最初の１８日間に起こったと推定された。
動物のデータ
胚胎児発生試験を、ラット及びウサギにおいて行った。エラゴリクスを、妊娠ラット（２５匹動物／用量）には、０、３００、６００及び１２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、ウサギ（２０匹動物／用量）には、０、１００、１５０及び２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、器官形成期（ラットでは妊娠６～１７日目、ウサギでは妊娠７～２０日目）に経口胃管栄養法により投与した。
ラットでは、母体毒性が全ての用量で見られ、６匹の死亡並びに体重増加の減少及び食餌量の減少が含まれた。着床後損失の増加は、ＡＵＣに基づくとＭＲＨＤの１２倍である中用量群に見られた。ウサギでは、３件の自然流産及び１件の全同腹仔損失が、ＡＵＣに基づくとＭＲＨＤの７倍である最も高い母体毒性用量で、観察された。１件の全同腹仔損失は、ＭＲＨＤの４倍である、非母体毒性低用量１５０ｍｇ／ｋｇ／日で発生した。
胎児奇形は、いずれの種においても、試験したいずれの用量レベルにおいても、母体毒性が認められる場合でさえも、見られなかった。試験した最高用量では、曝露マージンは、ラット及びウサギで、それぞれＭＲＨＤの２５倍及び７倍であった。しかし、エラゴリクスは、ラットゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体への結合性が低い（ヒトＧｎＲＨ受容体の約１０００倍低い）ため、ラット試験では、エラゴリクスの胚胎児発生への、薬理学的に仲介される影響を明らかにすることは考えにくい。それでもラット試験は、エラゴリクスの潜在的な非標的関連作用に関する情報を提供することが期待される。
ラットの出生前及び出生後の発育試験において、エラゴリクスは、妊娠６日目～授乳２０日目まで、用量０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日（用量群あたり２５匹）となるように食餌中に与えられた。母体毒性を示す証拠はなかった。最も高い用量では、２匹の雌親で全同腹仔損失があり、１匹の雌親は、出産に失敗した。仔の生存は、出生～出生後４日目まで低下した。３００ｍｇ／ｋｇ／日では、離乳前期を通じて、仔の出生時体重の低下及び体重増加の低下が観察された。３００ｍｇ／ｋｇ／日では、仔の体重低下に伴い、より小さい身体の大きさ及び驚愕反応への影響が見られた。離乳後の成長、発育、行動エンドポイントは影響を受けなかった。
１００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日（４７及び１２５ｎｇ／ｍＬ）での、授乳２１日目のラットの母体血漿中濃度は、ＭＲＨＤでのヒトにおける最大エラゴリクス濃度（Ｃｍａｘ）の０．０４倍及び０．１倍であった。ラットで達成された曝露量は、ヒトＭＲＨＤよりもはるかに低いため、この試験は、ヒトにおける潜在的に高い授乳期の曝露量を予測するものではない。
授乳
リスク概要
授乳中は、ＯＲＩＡＨＮＮは推奨されない。エラゴリクスの母乳中への存在、母乳栄養の子供への影響又は母乳分泌への影響に関する情報は、限られている。
データ
エラゴリクス又はその代謝産物の母乳中への存在、母乳栄養の子供への影響又は母乳分泌への影響に関する情報はない。授乳中の女性へのエストロゲン投与は、母乳の量及び質を低下させることが示されている。検出可能な量のエストロゲン及びプロゲスチンが、エストロゲン及びプロゲスチンの組合せを投与されている女性の母乳中に確認されている。
エラゴリクスの母乳中への排出に関する十分な動物のデータはない。
生殖可能な女性及び男性
エラゴリクスの作用機序から、妊娠女性にＯＲＩＡＨＮＮを投与した場合、早期妊娠損失のリスクがある。
妊娠検査
ＯＲＩＡＨＮＮは、月経出血の強さ、期間及び量を減らす可能性があるため、妊娠の発生を認識する能力を遅らせる可能性がある。ＯＲＩＡＨＮＮによる治療を開始する前に、妊娠を除外する。ＯＲＩＡＨＮＮによる治療中に妊娠が疑われる場合は、妊娠検査を実施し、妊娠が確認された場合は、治療を中止する。
腎障害
いかなる程度の腎障害又は末期腎疾患の女性（透析を受けている女性を含む）においても、ＯＲＩＡＨＮＮの用量調整は必要ない。
肝障害
ＯＲＩＡＨＮＮは、肝障害又は肝疾患の女性には禁忌である。
［実施例５］
薬物相互作用試験
薬物相互作用試験が、エラゴリクス及び共投与されそうな他の薬物を用いて、並びに薬物動態相互作用のプローブとして一般に使用される薬物を用いて、実施された。表７及び８に、エラゴリクスがこれらの薬物と共投与されたときの薬物動態の影響をまとめる。
Figure 2023516404000012
エラゴリクス３００ｍｇ１日２回をロスバスタチン（２０ｍｇ１日１回）、セルトラリン（２５ｍｇ１日１回）又はフルコナゾール（２００ｍｇ単回投与）と共投与したとき、エラゴリクス曝露量の臨床的に意義のある変化は観察されなかった。共投与されたロスバスタチン、セルトラリン又はフルコナゾールのＥ２／ＮＥＴＡへの影響は、調査されていない。
Figure 2023516404000013
エラゴリクス３００ｍｇ１日２回と共投与されるとき、セルトラリン、フルコナゾール、ブプロピオン又は経皮パッチＥ２／ＮＥＴＡ ０．５１／４．８ｍｇの曝露量の臨床的に意義のある変化は観察されなかった。
薬理ゲノミクス
エラゴリクスの肝吸収には、ＯＡＴＰ１Ｂ１トランスポータータンパク質が関与している。ＯＡＴＰ１Ｂ１をコードする遺伝子の２つの機能低下対立遺伝子（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）を有する患者において、エラゴリクスのより高い血漿中濃度が観察されている（これらの患者では、エラゴリクスの肝吸収が低下している可能性があり、したがって、エラゴリクスの血漿中濃度がより高くなると考えられる。）。このＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１ Ｃ／Ｃ遺伝子型の頻度は、ほとんどの人種／民族の群で、一般に５％未満である。この遺伝子型を有する女性は、正常なトランスポーター機能（すなわち、ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ／Ｔ遺伝子型）を有する女性と比較して、エラゴリクス平均濃度がおよそ２倍高くなると予想される。ＯＡＴＰ１Ｂ１をコードする遺伝子の２つの機能低下対立遺伝子（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）を有する対象において、エラゴリクスの有害作用は、十分に評価されていない。
上記に挙げた実施例は、請求項に記載された本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。

Claims (24)

  1. 婦人科障害を治療するための方法であって、
    それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、前記患者はブプロピオンを併用投与され、ブプロピオンは、推奨されるブプロピオンの投与計画を調整することなく投与される、方法。
  2. 推奨されるブプロピオンの投与計画が、即時放出性ブプロピオン製剤について、（ｉ）１００ｍｇ用量の１日２回投与、（ｉｉ）１００ｍｇ用量の１日３回投与、及び／又は（ｉｉｉ）１５０ｍｇ用量の１日３回投与を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 推奨されるブプロピオンの投与計画が、持続放出性ブプロピオン製剤について、（ｉ）１５０ｍｇ用量の１日１回投与、及び／又は（ｉｉ）２００ｍｇ用量の１日１回投与を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 婦人科障害を治療するための方法であって、
    それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、前記患者はオメプラゾールを併用投与され、オメプラゾールは、推奨されるオメプラゾールの投与計画を調整することなく投与される、方法。
  5. 推奨されるオメプラゾールの投与計画が、（ｉ）２０ｍｇ用量の１日１回投与、及び／又は（ｉｉ）４０ｍｇ用量の１日１回投与を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 婦人科障害を治療するための方法であって、
    それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、前記患者は、病的な過剰分泌状態のためにオメプラゾールを併用投与され、オメプラゾールは、修正されたオメプラゾールの投与計画にしたがって投与され、修正されたオメプラゾールの投与計画は、病的な過剰分泌状態のための推奨されるオメプラゾールの投与計画と比較して、減量されたオメプラゾール用量及び／又は減らされた頻度のオメプラゾール投与を含む、方法。
  7. 病的な過剰分泌状態のための推奨されるオメプラゾールの投与計画が、（ｉ）６０ｍｇ用量の１日１回投与、及び／又は（ｉｉ）１２０ｍｇ用量の１日３回投与を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 修正されたオメプラゾールの投与計画が、
    （ｉ）（Ａ）エラゴリクスと共投与したときのオメプラゾールＡＵＣｉｎｆを、（Ｂ）単独で投与したときのオメプラゾールＡＵＣｉｎｆと比較して、約０．５～約２．０のオメプラゾールＡＵＣｉｎｆ比をもたらす、及び／又は
    （ｉｉ）（Ａ）エラゴリクスと共投与したときのオメプラゾールＣｍａｘを、（Ｂ）単独で投与したときのオメプラゾールＣｍａｘと比較して、約０．５～約２．０のオメプラゾールＣｍａｘ比をもたらす、請求項６に記載の方法。
  9. 前記婦人科障害が子宮内膜症であり、前記方法が、子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するためのものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. エラゴリクスナトリウムが、エラゴリクス遊離酸１５０ｍｇに相当する量で１日１回、又はエラゴリクスナトリウムが、エラゴリクス遊離酸２００ｍｇに相当する量で１日２回投与される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記婦人科障害が子宮平滑筋腫（子宮筋腫）であり、前記方法が、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するためのものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  12. エラゴリクスナトリウムが、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. エラゴリクスナトリウムが、エストロゲン及びプロゲスチンの組合せと共に投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. エストロゲン及びプロゲスチンの組合せが、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するための方法であって、
    それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与され、前記患者は、ブプロピオン１５０ｍｇの投与を受け、
    （ｉ）（Ａ）エラゴリクスの存在下で共投与したときのブプロピオンＣｍａｘを（Ｂ）単独で投与したときのブプロピオンＣｍａｘと比較したブプロピオンＣｍａｘ比が、１．１０４～１．４０７の９０％信頼区間で、１．２４６であり、及び／又は
    （ｉｉ）（Ａ）エラゴリクスの存在下で共投与したときのブプロピオンＡＵＣｉｎｆを（Ｂ）単独で投与したときのブプロピオンＡＵＣｉｎｆと比較したブプロピオンＡＵＣｉｎｆ比が、０．９１０～１．０２３の９０％信頼区間で、０．９６５である、方法。
  16. 子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するための方法であって、
    それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与され、患者は、オメプラゾール４０ｍｇの投与を受け、
    （ｉ）（Ａ）エラゴリクスの存在下で共投与したときのオメプラゾールＣｍａｘを（Ｂ）単独で投与したときのオメプラゾールＣｍａｘと比較したオメプラゾールＣｍａｘ比が、１．５０～２．５３の９０％信頼区間で、１．９５であり、及び／又は
    （ｉｉ）（Ａ）エラゴリクスの存在下で共投与したときのオメプラゾールＡＵＣｉｎｆを（Ｂ）単独で投与したときのオメプラゾールＡＵＣｉｎｆと比較したオメプラゾールＡＵＣｉｎｆ比が、１．３９～２．２７の９０％信頼区間で、１．７８である、方法。
  17. エラゴリクスナトリウムが、エストロゲン及びプロゲスチンの組合せと共に投与される、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. エストロゲン及びプロゲスチンの組合せが、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するための方法であって、
    それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与され、
    さらに、前記患者は併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有し、前記患者は、
    （ａ）１日１回投与される、減量された開始日用量６０ｍｇ未満のオメプラゾール、
    （ｂ）１日１回、１日２回又は１日３回投与される、減量された１日用量８０ｍｇ未満のオメプラゾール、又は
    （ｃ）１日３回投与される、減量された１日用量１２０ｍｇ未満のオメプラゾール
    を受ける、方法。
  20. 子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するための方法であって、
    それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸１５０ｍｇに相当する量で１日１回、又はエラゴリクス遊離酸２００ｍｇに相当する量で１日２回投与され、
    さらに、前記患者は併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有し、前記患者は、
    （ａ）１日１回投与される、減量された開始日用量６０ｍｇ未満のオメプラゾール、
    （ｂ）１日１回、１日２回又は１日３回投与される、減量された１日用量８０ｍｇ未満のオメプラゾール、又は
    （ｃ）１日３回投与される、減量された１日用量１２０ｍｇ未満のオメプラゾール
    を受ける、方法。
  21. 減量された開始日用量６０ｍｇ未満のオメプラゾールが、１日１回投与の、１０ｍｇ超かつ６０ｍｇ未満のオメプラゾールである、請求項１９又は２０に記載の方法。
  22. １日３回の、減量された１日用量１２０ｍｇのオメプラゾールが、
    （ａ）１日２回投与の、１２０ｍｇのオメプラゾール、又は１日１回投与の、１２０ｍｇのオメプラゾール、
    （ｂ）１日３回投与の、１０ｍｇ～１２０ｍｇ未満のオメプラゾール、
    （ｃ）１日２回投与の、１０ｍｇ～１２０ｍｇ未満のオメプラゾール、又は
    （ｄ）１日１回投与の、１０ｍｇ～１２０ｍｇ未満のオメプラゾール
    である、請求項１９又は２０に記載の方法。
  23. 子宮平滑筋腫（子宮筋腫）に伴う重い月経出血を管理するための方法であって、
    それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸３００ｍｇに相当する量で１日２回投与され、
    さらに、前記患者は併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有し、前記患者は、ＣＹＰ２Ｃ１９経路により代謝される薬物を受け、前記薬物は、
    （ａ）ランソプラゾールであり、ランソプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与であり、
    （ｂ）オメプラゾールであり、オメプラゾールの減量された１日用量は、１０ｍｇ～３６０ｍｇ未満の毎日投与であり、
    （ｃ）パントプラゾールであり、パントプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回であり、
    （ｄ）ラベプラゾールであり、ラベプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与であり、又は
    エソメプラゾールであり、エソメプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回である、方法。
  24. 子宮内膜症に伴う中程度から重度の疼痛を管理するための方法であって、
    それを必要とする患者にエラゴリクスナトリウムを経口投与することを含み、エラゴリクスナトリウムは、エラゴリクス遊離酸１５０ｍｇに相当する量で１日１回、又はエラゴリクス遊離酸２００ｍｇに相当する量で１日２回投与され、
    さらに、前記患者は併存症のゾリンジャー・エリソン症候群を有し、前記患者は、ＣＹＰ２Ｃ１９経路により代謝される薬物を受け、前記薬物は、
    （ａ）ランソプラゾールであり、ランソプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与であり、
    （ｂ）オメプラゾールであり、オメプラゾールの減量された１日用量は、１０ｍｇ～３６０ｍｇ未満の毎日投与であり、
    （ｃ）パントプラゾールであり、パントプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回であり、
    （ｄ）ラベプラゾールであり、ラベプラゾールの減量された１日用量は、６０ｍｇ未満の１日１回投与であり、又は
    （ｅ）エソメプラゾールであり、エソメプラゾールの減量された１日用量は、４０ｍｇ未満の１日２回
    である、方法。
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