TW202333703A - 沃塞洛托(voxelotor)之投與方法 - Google Patents

沃塞洛托(voxelotor)之投與方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供使用沃塞洛托(voxelotor)治療患者之鐮狀細胞疾病之方法，其中該患者為約4歲至小於約12歲。本文中提供使用沃塞洛托治療亦具有重度肝損傷之患者之鐮狀細胞疾病之方法。本文中亦提供投與沃塞洛托及避免或減少與CYP3A4誘導劑或抑制劑之不良藥物相互作用之方法。本文中亦提供避免與沃塞洛托(中等CYP3A4抑制劑)之相互作用之方法。

Description

沃塞洛托(VOXELOTOR)之投與方法
本文中提供使用沃塞洛托(voxelotor)治療患者(包括約4歲至小於約12歲之患者)之鐮狀細胞疾病之方法。本文中提供使用沃塞洛托治療亦具有重度肝損傷之患者之鐮狀細胞疾病之方法。本文中亦提供投與沃塞洛托及避免或減少不良藥物相互作用之方法。本文中亦提供避免與沃塞洛托(中等CYP3A4抑制劑)之臨床上顯著相互作用之方法。
沃塞洛托(亦稱作Oxbryta®及先前稱作GBT440)為可用於治療鐮狀細胞疾病(SCD)之血紅蛋白-氧親和力之小分子異位調節劑。沃塞洛托可經口投與。沃塞洛托可增加血紅蛋白對氧之親和力，從而使血紅蛋白以氧合血紅蛋白狀態穩定，其可導致對鐮狀血紅蛋白(HbS)之聚合之抑制。
消除沃塞洛托之主要途徑係藉由代謝。於具有正常肝功能之鐮狀細胞患者中，1500 mg沃塞洛托顯著增加血紅蛋白含量及減少溶血之標誌物，這指示HbS聚合之抑制。於具有重度、中度或輕度肝損傷之患者群體中，藥物劑量可需要或可不需要針對此等患者進行調整。因此，存在對開發適用於亦具有肝損傷之SCD患者之治療的需求。
另外，沃塞洛托亦為細胞色素P450 (CYP)3A4 (人類肝中之最普遍CYP酶)之中等抑制劑。因此，需要投與沃塞洛托之改良之方法以避免或減少潛在不良藥物相互作用。
迄今為止，尚未測定沃塞洛托針對小兒科患者之治療上有效劑量。基於本文中報導之臨床試驗結果，沃塞洛托之安全且有效劑量係由兒童之體重決定。因而，本文中提供一種治療有需要患者(包括約4歲至小於約12歲之患者)之鐮狀細胞疾病之方法。一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與300 mg至1000 mg沃塞洛托/天，其中該患者具有重度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
本文中亦提供投與沃塞洛托及避免或減少不良藥物相互作用之方法。本文中亦提供避免與沃塞洛托(中等CYP3A4抑制劑)之相互作用之方法。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年11月5日申請之美國臨時申請案第63/276,498號，2021年12月6日申請之美國臨時申請案第63/286,461號，及2021年12月17日申請之美國臨時申請案第63/291,191號根據35 U.S.C. §119(e)之權益，其各者之全文係引用的方式併入本文中。 定義
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般技術者通常所理解相同之含義。如本文中所用，除非另有指定，否則以下術語具有下列含義。與本文中所述彼等相似或等效之任何方法、裝置及材料可於實踐本文中所述之組合物及方法中使用。提供下列定義以促進本文中頻繁使用之某些術語之理解且不意欲限制本發明之範圍。本文中提及之所有參考文獻之全文係以引用的方式併入。
此處應注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。
術語「約(about/approximately)」意指給定值或範圍之± 30%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。於一些實施例中，「約」意指給定值或範圍之± 5%。於一些實施例中，「約」意指給定值或範圍之± 4%。於一些實施例中，「約」意指給定值或範圍之± 3%。於一些實施例中，「約」意指給定值或範圍之± 2%。於一些實施例中，「約」意指給定值或範圍之± 1%。於另一實施例中，「約」意指給定值或範圍之± 0.5%。於一些實施例中，「約」意指給定值或範圍之± 0.05%。
如本文中所用，術語「投與」係指引入藥劑至患者中。例如，可向患者投與治療量，該量可藉由治療醫師或類似者確定。於一些實施例中，口服投與途徑係較佳。當結合化合物或錠劑(及語法等效物)使用時，相關術語及短語「投與」及「…之投與」均係指直接投與，其可由醫學專家或由患者自我投與來向患者投與，及/或係指間接投與，其可為開藥之行為。投與牽涉向患者遞送藥物。
術語「劑量(dose/dosage)」係指於單日(24小時時間)內向患者投與之活性劑(例如，沃塞洛托)之總量。可每日一次投與所需劑量。於一些實施例中，所需劑量可在整天以適宜間隔以一個、兩個、三個、四個或更多個子劑量投與，其中子劑量之累計量等於在單日內投與之所需劑量之量。本文中術語「劑量(dose/dosage)」可互換使用。
如本文中所用，在指定沃塞洛托之質量(例如，500 mg、1000 mg或1500 mg沃塞洛托)之情況下，該量對應於單一錠劑中之呈其游離鹼形式之沃塞洛托之質量。
如本文中所用，術語「血紅蛋白」係指任何血紅蛋白，包括正常血紅蛋白(Hb)及鐮狀血紅蛋白(HbS)。
術語「鐮狀細胞疾病」係指由鐮狀血紅蛋白(HbS)介導之疾病，其自血紅蛋白(Hb)之單點突變產生。鐮狀細胞疾病之非限制性實例包括鐮狀細胞貧血、鐮狀血紅蛋白C疾病(HbSC)、鐮狀β-加-地中海貧血(HbS/β)及鐮狀β-零-地中海貧血(HbS/β0)。
如本文中所用，「治療上有效量」或「治療量」係指當向患有病狀之患者投與時，將具有意欲治療效果，例如，患者之病狀之一或多個表現之減輕、改善、緩和或消除之藥物或藥劑(例如，沃塞洛托)的量。完全治療效果不一定藉由投與一個劑量發生，及可僅於投與一系列劑量後發生及可以一個劑型或其倍數投與。例如，可以單個1000 mg強度錠劑或兩個500 mg強度錠劑投與1000 mg藥物。舉另一例而言，可以單個500 mg強度錠劑投與500 mg藥物。因此，治療上有效量可於一個或多個投與中投與。例如，及非限制性，於治療與血紅蛋白S相關之病症之背景下，藥劑之治療上有效量係指減輕、改善、緩和或消除患者之與血紅蛋白S相關之病症之一個或多個表現之藥劑的量。
如本文中所用，術語「醫藥上可接受」係指針對活體內，較佳地人類投與一般安全且無毒。
如本文中所用，術語「患者」係指泌乳動物，諸如人類、牛(bovine)、大鼠、小鼠、犬、猴、猿、山羊、綿羊、牛(cow)或鹿。如本文中所述之患者可為人類。於一些實施例中，該患者為成人。於一些實施例中，該患者為兒童或青少年。於一些實施例中，該患者為約12歲或更大。於一些實施例中，該患者為約9個月大至約11歲。於一些實施例中，該患者為約4歲至小於約12歲。
如本文中所用，「治療(treatment/treating/treat)」經定義為對疾病、病症或病狀之作用，利用藥劑減少或改善疾病、病症或病狀及/或其症狀之有害或任何其他非所需效應。如本文中所用，治療覆蓋人類患者之治療，及包括：(a)降低經確定為預診斷為該疾病但是尚未診斷為患有病狀之患者之病狀發生的風險，(b)阻止病狀之發展，及/或(c)減輕病狀，即，引起病狀之衰退及/或減輕病狀之一或多種症狀。出於治療鐮狀細胞疾病之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)多譜系血液學改善、所需血液輸注之數目減少、感染減少、出血減少及類似者。出於治療間質性肺纖維化之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)低氧減少、纖維化減少及類似者。
如本文中所用，「% w/w」係指基於包含組分之組合物之總重量計組分的重量。例如，若組分1以50%之量存在於100 mg組合物中，則組分1以50 mg之量存在。於一些實施例中，該組合物係指如本文中所述之錠劑。 沃塞洛托
沃塞洛托為用於治療鐮狀細胞疾病(SCD)之臨床發展階段中之血紅蛋白-氧親和力的小分子異位調節劑。沃塞洛托增加血紅蛋白對氧之親和力，從而使血紅蛋白以氧合血紅蛋白狀態穩定，其導致對鐮狀血紅蛋白之聚合之抑制。沃塞洛托之化學名稱為2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。沃塞洛托具有如下列中所示之結構： 。
沃塞洛托之合成述於美國專利第9,018,210號及美國專利第10,077,249號中，其各者之揭示內容之全文係以引用的方式併入本文中。
沃塞洛托之結晶固體形式包括(例如)結晶形式I、形式II或形式N，如PCT申請公開案第WO 2015/120133號中所揭示，其揭示內容之全文係以引用的方式併入本文中。
於一些實施例中，沃塞洛托為藉由選自13.37°、14.37°、19.95°及23.92° 2θ (各±0.2 °2θ)之至少兩個、三個或四個X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)表徵之無溶劑物結晶形式。於一些實施例中，沃塞洛托為藉由在13.37°、14.37°、19.95°及23.92° 2θ (各±0.2 °2θ)處之X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)表徵之無溶劑物結晶形式。此形式在下文可被稱為形式II。
於一些實施例中，沃塞洛托為藉由選自11.65°、11.85°、12.08°、16.70°、19.65°及23.48° 2θ (各±0.2 °2θ)之至少兩個、三個或四個X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)表徵之無溶劑物結晶形式。於一些實施例中，沃塞洛托為藉由在11.65°、11.85°、12.08°、16.70°、19.65°及23.48° 2θ (各±0.2 °2θ)處之X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)表徵之無溶劑物結晶形式。此形式在下文亦可稱作形式N或材料N。
於一些實施例中，沃塞洛托為藉由選自12.82°、15.74°、16.03°、16.63°、17.60°、25.14°、25.82及26.44° °2θ (各±0.2 °2θ)之至少兩個、三個或四個X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)表徵之無溶劑物結晶形式。於一些實施例中，沃塞洛托為藉由在12.82°、15.74°、16.03°、16.63°、17.60°、25.14°、25.82及26.44° 2θ (各±0.2 °2θ)處之X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)表徵之無溶劑物結晶形式。此形式在下文亦可稱作形式I。 治療方法
本文中提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與600 mg至1500 mg沃塞洛托/天，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由患者之體重決定。
於一些實施例中，患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)，及向該患者投與1500 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與600 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該投與為每日一次。
於一些實施例中，該患者可罹患發熱、嘔吐、皮疹、腹痛、腹瀉及頭痛。於一些實施例中，該患者可罹患嘔吐。
於一些實施例中，本文中所述之方法進一步包括向患者投與羥基脲。 肝損傷
如本文中所用，具有「肝損傷」之個體為具有降低之肝功能之個體，例如，經診斷患有肝功能之臨床疾病之個體。降低之肝功能可由個體患有之肝病(例如，肝性腦病、肝炎或肝硬化)引起。有時，肝損傷可導致肝衰竭。已開發許多方法以定量肝功能及測定患者之肝損傷之程度，包括模型終末期肝病(MELD)分數及Child-Pugh分數。
Child-Pugh分數(亦稱作Child-Turcotte-Pugh分數)為評估慢性肝病(例如，肝硬化)之預後之最常用方法。其為肝病之五種臨床量度之累積分數：總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間延長或國際標準化比率(INR)、腹水及肝性腦病。各標誌物經分配1至3分之值，其中3指示最嚴重紊亂。分之總值係用於提供歸類為A (5至6分)、B (7至9分)或C (10至15分)之分數，其可與一年及兩年生存率相關。認為類別A (即，Child-Pugh A分數為5至6分)為輕度肝損傷，認為類別B為中度肝損傷(即，Child-Pugh B分數為7至9分)，及認為類別C為重度肝損傷(即，Child-Pugh C分數為10至15分)。用於測定及分析Child-Pugh分數之方法係此項技術中熟知。最初創建評估肝損傷之另一常用評分系統——終末期肝病模型(MELD)以預測經歷經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)安置之患者之生存。該MELD含有三個客觀變量：國際標準化比率(INR)、肌酐及總膽紅素。更近但是不統一採用之修改包括增加鈉值。
如本文中所揭示，可使用此項技術中識別之適用於測定個體之肝損傷之嚴重度之任何方法。於一些實施例中，患者之肝損傷係由Child-Pugh分數測定。患者(例如)可具有或約7、8、9、10、11、12、13、14、15分或介於此等值中之任兩者之間之範圍的Child-Pugh分數。於一些實施例中，患者具有或約10、11、12、13、14、15分或介於此等值中之任兩者之間之範圍的Child-Pugh分數。於一些實施例中，患者具有10至15分(即，類別C)之Child-Pugh分數。
患者之肝損傷可由各種病狀及原因引起，包括(但不限於)肝病、癌症、自體免疫疾病、毒素、代謝性疾病、休克(例如，敗血症、肝休克)、血管疾病(例如，布加氏(Budd-Chiari)症候群)、低血氧症、藥物使用或過度使用、及其任何組合。例如，患者之肝損傷可由肝病(例如，慢性肝病或急性肝病)引起。肝病可由(例如)感染(例如，寄生蟲及/或病毒感染)、免疫系統異常、遺傳異常、癌症及其他生長、慢性酒精濫用及/或脂肪於肝中之累積引起。肝病之實例包括(但不限於)肝炎(例如，A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎及E型肝炎)、自體免疫性肝炎、酒精性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、血色素沉著病、高草酸尿及草酸過多症、威爾遜氏病(Wilson’s disease)、α-1抗胰蛋白酶缺乏、肝癌、膽管癌、肝腺瘤、脂肪肝病(包括酒精性脂肪肝病及非酒精性脂肪肝病)、肝硬化、過低灌流或其任何組合。於一些實施例中，患者之肝損傷係由對肝之物理損傷引起。於一些實施例中，患者之肝損傷係由肝發炎引起。於一些實施例中，患者之肝損傷係由使用或過量使用一或多種藥物，例如，乙醯胺酚、麻醉劑-乙醯胺酚組合藥物、用於控制升高之膽固醇血液含量之他汀(statin)型藥物、菸酸(niacin)、抗生素(例如，呋喃妥因(nitrofurantoin)、阿莫西林(amoxicillin)及克拉維酸(clavulanic acid)、四環素(tetracycline)及異菸肼(isoniazid))、用於治療自體免疫病症及/或癌症之藥物(例如，胺甲喋呤(methotrexate))、用於治療嗜酒者之藥物(例如，雙硫侖(disulfiram))或其任何組合引起。於一些實施例中，患者之肝損傷係由使用或過量使用一或多種草藥補充劑，包括(但不限於) 卡瓦酒(kava)、麻黃(ephedra)、黃岑(skullcap)及普列薄荷(pennyroyal)引起。於一些實施例中，患者之肝損傷係由過量使用維生素(例如，維生素A)引起。於一些實施例中，患者之肝損傷係由食物(例如，蘑菇)引起。
慢性肝病可(例如)為肝纖維化、肝硬化、終末期肝病(ESLD)、肝細胞癌、肝脂肪變性(即，脂肪肝)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、門靜脈高壓或其任何組合。於一些實施例中，肝損傷係由慢性肝損傷引起。於一些實施例中，肝損傷係由肝發炎引起。一些患者可具有腹水、出血素質、靜脈曲張出血、肝發炎、腎功能障礙、肝性腦病、對感染之增加之敏感性、及多器官功能障礙。肝硬化可經補償或失償。於一些實施例中，具有重度肝損傷之患者患有慢性肝病。於一些實施例中，具有重度肝損傷之患者遭受慢性肝損傷。
於一些實施例中，該方法進一步包括識別患有鐮狀細胞疾病之患者，該患者亦具有重度肝損傷。例如，來自患者之臨床資料或測試結果可用於確定患者是否患有鐮狀細胞疾病及重度肝損傷。於一些實施例中，該識別可由醫學專家藉由使用獲自患者之資訊、獲自患者之醫學記錄之資訊、或自測試結果收集之資訊進行。具有對其可得之此資訊且能識別患有鐮狀細胞疾病及重度肝損傷之個體之醫學專家可實踐本文中所揭示之方法。 治療具有肝損傷之患者之方法
可難以預測於具有肝損傷之患者中是否需要劑量調整。此外，需要劑量調整之量亦難以預測，包括針對輕度、中度或重度肝損傷患者。
考慮針對具有正常肝功能之患者(包含約4歲至小於約12歲之患者)之沃塞洛托之劑量可需要針對具有肝損傷之患者調整。本文中揭示包括使用沃塞洛托治療亦具有肝損傷(例如，重度肝損傷)之患者之鐮狀細胞疾病之方法。
於一些實施例中，該患者罹患鐮狀細胞疾病及肝病。於一些實施例中，該患者患有鐮狀細胞疾病及重度肝損傷。於一些實施例中，該患者患有鐮狀細胞疾病及中度肝損傷。於一些實施例中，該患者患有鐮狀細胞疾病及輕度肝損傷。
於一些實施例中，該患者亦可為患有鐮狀細胞疾病及可引起如本文中所述之重度肝損傷之病狀之患者。例如，該病狀可為癌症、肝損傷、自體免疫疾病、藥物過度使用或其任何組合。患者之年齡可變化。例如，患者可為成人、兒童或青少年。於一些實施例中，該患者為至少18歲。於一些實施例中，該患者為至少12歲。於一些實施例中，該患者為約6個月大至約11歲。於一些實施例中，該患者為約4歲至小於約12歲。
於一些實施例中，該患者罹患選自由以下組成之群之病狀：肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌、肝發炎、肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、門靜脈高壓、肝性腦病、肝炎及其任何組合。於一些實施例中，該患者具有10至15分(Child-Pugh C)之Child-Pugh分數。於一些實施例中，該患者患有慢性肝病。
於一些實施例中，本文中所述方法包括向患者投與治療上有效量之沃塞洛托。該投與可為口服投與，例如，以膠囊或錠劑之形式。該投與可為(例如)每日一次、每天兩次或三次、或每兩天一次。於一些實施例中，該投與為每日一次。於一些實施例中，該方法包括每天向患者投與本文中所述之一個或兩個錠劑，該錠劑包含治療上有效量之沃塞洛托。
於一些實施例中，減少沃塞洛托之劑量以避免治療緊急不良事件。於一些實施例中，該治療緊急不良事件為腹瀉。於一些實施例中，該治療緊急不良事件為頭痛。於一些實施例中，該治療緊急不良事件為噁心、關節痛、上呼吸道感染、腹痛、疲勞、皮疹、發熱、四肢疼痛、背痛、嘔吐、疼痛、非心臟性胸痛或上腹部痛。於一些實施例中，該治療緊急不良事件為腹痛、腹瀉、噁心、疲勞或疼痛。於一些實施例中，該治療緊急不良事件為腹瀉、腹痛、噁心、疲勞、皮疹或藥物過敏。
於一些實施例中，該方法包括向患者投與本文中所述之一個至三個錠劑，其中該一個至三個錠劑各包含約500 mg沃塞洛托且其中該投與為每日1至3次。於一些實施例中，該方法包括每日一次向患者投與本文中所述之兩個錠劑，其中該等兩個錠劑各包含約500 mg沃塞洛托。
於一些實施例中，該方法包括向患者投與500 mg至1000 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該方法包括向患者投與500 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該方法包括向患者投與1000 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該方法包括每天向患者投與沃塞洛托之一個錠劑，其中該錠劑包含500 mg沃塞洛托。於一些實施例中，該方法包括每天向患者投與沃塞洛托之兩個錠劑，其中該等兩個錠劑各包含500 mg沃塞洛托。於一些實施例中，該方法包括每天一次向患者投與沃塞洛托之兩個錠劑，其中該等兩個錠劑各包含500 mg沃塞洛托。於一些實施例中，該方法包括每日向患者投與沃塞洛托之兩個錠劑之單次口服劑量，其中該等兩個錠劑各包含500 mg沃塞洛托。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括每日一次向該患者投與1000 mg沃塞洛托，其中該患者具有重度肝損傷。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括每日一次向該患者投與1500 mg沃塞洛托，其中該患者具有輕度或中度肝損傷。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與300 mg至1000 mg沃塞洛托/天，其中該患者具有重度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
於一些實施例中，該患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。
於一些實施例中，該患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)，及向該患者投與1000 mg沃塞洛托/天。
於一些實施例中，該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與600 mg沃塞洛托/天。
於一些實施例中，該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與300 mg沃塞洛托/天。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與1000 mg沃塞洛托/天，其中該患者具有重度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與900 mg沃塞洛托/天，其中該患者具有重度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與600 mg沃塞洛托/天，其中該患者具有重度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與300 mg沃塞洛托/天，其中該患者具有重度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括每日一次向該患者投與600 mg至1500 mg沃塞洛托，其中該患者具有輕度至中度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
於一些實施例中，該患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)，及向該患者投與1500 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與600 mg沃塞洛托/天。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括每日一次向該患者投與1500 mg沃塞洛托，其中該患者具有輕度至中度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括每日一次向該患者投與900 mg沃塞洛托，其中該患者具有輕度至中度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg。
一些實施例提供治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括每日一次向該患者投與600 mg沃塞洛托，其中該患者具有輕度至中度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg。
治療之持續時間可變化。例如，可向患者投與沃塞洛托至少約或持續約20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36天或介於此等值中之任兩者之間之範圍。
於一些實施例中，沃塞洛托(例如，該(等)沃塞洛托之錠劑)隨食物向患者投與。於一些實施例中，沃塞洛托(例如，該沃塞洛托之錠劑)不隨食物向患者投與。於一些實施例中，沃塞洛托以每日一個錠劑、每日兩個錠劑或每日三個劑量之單次口服劑量向患者投與。 避免藥物 - 藥物相互作用 ( 「 DDI 」 ) 之治療方法
細胞色素P450 (CYP)為負責藥物之代謝轉化之酶的超家族，其中CYP3A4為肝中之最普遍CYP酶。CYP3A4活性可經誘導(或加速)或抑制(減少)，其可影響藥物濃度。CYP3A4之抑制可導致母體藥物濃度之累積，其可使患者面臨副作用及可能毒性之增加的風險。
已發現，沃塞洛托為人類中之CYP3A4之中等抑制劑，其可導致CYP3A4受質之暴露增加。因此，本文中提供投與沃塞洛托及避免或減少潛在藥物-藥物相互作用之方法。
如本文中所用，CYP酶之「強抑制劑」為於臨床評價中引起CYP受質(不限於敏感CYP受質)之血漿AUC值之大於5倍增加或清除率之超過80%減少的抑制劑。
「中等抑制劑」為當抑制劑於臨床評價中以最高批准劑量及最短給藥間隔提供時，引起敏感CYP受質之AUC值之大於2倍但是小於5倍增加或清除率之50至80%減少的抑制劑。
如本文中所用，「敏感CYP3A4受質」或「具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質」係指CYP3A4之調節劑，其中調節劑之劑量或血液濃度之小的差異可導致劑量及血液濃度依賴性、嚴重治療失敗或不良藥物反應。具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之非限制性實例包括(但不限於)胺基菲林(aminophylline)、環苯紮林(cyclobenzaprine)、哌替啶(meperidine)、替西羅莫司(temosirolimus)、丁螺環酮(buspirone)、利匹韋林(rilpivirine)、他達拉非(tadalafil)及達沙替尼(dasatinib)。於一些實施例中，具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質為阿芬太尼(alfentanil)、環孢黴素(cyclosporine)、芬太尼(fentanyl)、奎尼丁(quinidine)、西羅莫司(sirolimus)或他克莫司(tacrolimus)。
強CYP3A4抑制劑之非限制性實例包括(但不限於) VIEKIRA PAK (奧比沙韋(ombitasavir)、帕替普韋(partiaprevir)、利托那韋(ritonavir)及達沙布韋(dasabuvir))、茚地那韋(indinavir)/利托那韋、替拉那韋(tipranavir)、利托那韋、可比司他(cobicistat)、酮康唑(ketoconazole)、茚地那韋、醋竹桃黴素(troleandomycin)、特拉普韋(telaprevir)、達諾普韋(danoprevir)、埃替拉韋(elvitegravir)/利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)/利托那韋、洛匹那韋(lopinavir)/利托那韋、伊曲康唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、米非司酮(mifepristone)、米貝地爾(mibefradil)、LCL161、克拉黴素(clarithromycin)、泊沙康唑(posaconazole)、泰利黴素(telithromycin)、葡萄柚汁、色瑞替尼(ceritinib)、康尼伐坦(conivapatan)、尼法唑酮(nefazodone)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋、瑞博西尼(ribociclib)、艾代裡斯(idelisib)、博塞普韋(boceprevir)及阿紮那韋(atazanavir)。
強CYP3A4誘導劑之非限制性實例包括(但不限於)利福平(rifampin)、米托坦(mitotane)、阿伐西貝(avasimibe)、利福噴丁(rifapentine)、阿帕魯坦(apalutamide)、伊沃昔尼(ivosidenib)、苯妥英(phenytoin)、卡馬西平(carbamazpeine)、恩紮魯胺(enzalutamide)、聖約翰草(St. John’s Wort)提取物、魯瑪卡托(lumacaftor)及苯巴比妥(phenobarbital)。於一些實施例中，本文中所述之方法包括避免與聖約翰草共同投與。
中等CYP3A4誘導劑之非限制性實例為利托那韋及聖約翰草、司馬司他(semagacestat)、艾法韋崙(efavirenz)、替普那韋(tipranavir)及利托那韋、達拉菲尼(dabrafenib)、雷西納德(lesinurad)、波生坦(bosentan)、染料木素(genistein)、硫利達嗪(thioridazine)、利福佈汀(rifabutin)、氯拉替尼(lorlatinib)、萘氟新林(nafcillin)、洛匹那韋、達卡他韋(daclatasvir)及阿那匹韋(asunaprevir)及貝克布韋(beclabuvir)、馬達非尼(modafinil)、PF-06282999、依曲韋林(etravirine)、惡拉戈利(elagolix)、樂西韋(lersirvine)及特羅司他乙酯(teleotristat ethyl)。
於一些實施例中，沃塞洛托非P-醣蛋白(「P-gp」)之抑制劑。
於一些實施例中，沃塞洛托非CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8或CYP2D6之抑制劑。於此等實施例中，向患者投與約1500 mg沃塞洛托/天。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及避免強CYP3A4抑制劑之共同投與。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及避免氟康唑之共同投與。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及避免中等或強CYP3A4誘導劑之共同投與。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約600 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及避免強或中等CYP3A4誘導劑之共同投與，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約600 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及避免強CYP3A4誘導劑之共同投與，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約600 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及避免中等CYP3A4誘導劑之共同投與，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及避免具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之共同投與。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及指導患者以避免強CYP3A4抑制劑之共同投與。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及指導患者以避免氟康唑之共同投與。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及指導患者以避免中等或強CYP3A4誘導劑之共同投與。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約600 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及指導患者以避免強或中等CYP3A4誘導劑之共同投與，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約600 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及指導患者以避免強CYP3A4誘導劑之共同投與，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約600 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及指導患者以避免中等CYP3A4誘導劑之共同投與，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，及指導患者以避免具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之共同投與。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，其中不向該患者投與強CYP3A4抑制劑。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，其中不向該患者投與氟康唑。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，其中不向該患者投與中等或強CYP3A4誘導劑。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約600 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，其中不向該患者投與強CYP3A4誘導劑，該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約600 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，其中不向該患者投與強或中等CYP3A4誘導劑，該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，且其中不向該患者投與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，且其中不向該患者共同投與強CYP3A4抑制劑。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，且其中不向該患者共同投與氟康唑。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，且其中不向該患者共同投與中等或強CYP3A4誘導劑。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約600 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，其中不向該患者共同投與強CYP3A4誘導劑，該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約600 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，其中不向該患者共同投與強或中等CYP3A4誘導劑，該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
一些實施例提供一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與約500 mg至約1500 mg沃塞洛托/天，且其中不向該患者共同投與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質。
於一些實施例中，向患者投與約1500 mg沃塞洛托/天。
於一些實施例中，該具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質為咪達唑崙、阿芬太尼、環孢黴素、芬太尼、奎尼丁、西羅莫司及他克莫司。
一些實施例提供一種向有需要患者投與沃塞洛托之方法，其包括首先中斷投與強CYP3A4抑制劑以避免與沃塞洛托之不良藥物相互作用，及然後向該患者投與治療上有效量之沃塞洛托，其中該患者患有鐮狀細胞疾病。
一些實施例提供一種向有需要患者投與沃塞洛托之方法，其包括首先中斷投與氟康唑以避免與沃塞洛托之不良藥物相互作用，及然後向該患者投與治療上有效量之沃塞洛托，其中該患者患有鐮狀細胞疾病。
一些實施例提供一種向有需要患者投與沃塞洛托之方法，其包括首先中斷投與中等或強CYP3A4誘導劑以避免與沃塞洛托之不良藥物相互作用，及然後向該患者投與治療上有效量之沃塞洛托，其中該患者患有鐮狀細胞疾病。
於一些實施例中，該等方法包括首先中斷投與中等CYP3A4誘導劑。於一些實施例中，該等方法包括首先中斷投與強CYP3A4誘導劑。
一些實施例提供一種向有需要患者投與沃塞洛托之方法，其包括首先中斷投與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質以避免與沃塞洛托之不良藥物相互作用，及然後向該患者投與治療上有效量之沃塞洛托，其中該患者患有鐮狀細胞疾病。
於一些實施例中，沃塞洛托之治療上有效量為約500 mg至約1500 mg/天。
於一些實施例中，中斷投與強CYP3A4抑制劑，同時開始投與沃塞洛托。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前1、2或3天中斷投與強CYP3A4抑制劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至7天之間中斷投與強CYP3A4抑制劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至14天之間中斷投與強CYP3A4抑制劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至21天之間中斷投與強CYP3A4抑制劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至1個月之間中斷投與強CYP3A4抑制劑。
於一些實施例中，中斷投與氟康唑，同時開始投與沃塞洛托。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前1、2或3天中斷投與氟康唑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至7天之間中斷投與氟康唑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至14天之間中斷投與氟康唑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至21天之間中斷投與氟康唑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至1個月之間中斷投與氟康唑。
於一些實施例中，中斷投與中等CYP3A4誘導劑，同時開始投與沃塞洛托。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前1、2或3天中斷投與中等CYP3A4誘導劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至7天之間中斷投與中等CYP3A4誘導劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至14天之間中斷投與中等CYP3A4誘導劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至21天之間中斷投與中等CYP3A4誘導劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至1個月之間中斷投與中等CYP3A4誘導劑。
於一些實施例中，中斷投與強CYP3A4誘導劑，同時開始投與沃塞洛托。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前1、2或3天中斷投與強CYP3A4誘導劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至7天之間中斷投與強CYP3A4誘導劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至14天之間中斷投與強CYP3A4誘導劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至21天之間中斷投與強CYP3A4誘導劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至1個月之間中斷投與強CYP3A4誘導劑。
於一些實施例中，中斷投與強CYP3A4抑制劑，同時開始投與沃塞洛托。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前1、2或3天中斷投與強CYP3A4抑制劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至7天之間中斷投與強CYP3A4抑制劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至14天之間中斷投與強CYP3A4抑制劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至21天之間中斷投與強CYP3A4抑制劑。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至1個月之間中斷投與強CYP3A4抑制劑。
於一些實施例中，中斷投與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質，同時開始投與沃塞洛托。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前1、2或3天中斷投與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至7天之間中斷投與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至14天之間中斷投與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至21天之間中斷投與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質。於一些實施例中，在開始投與沃塞洛托之前之1天至1個月之間中斷投與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質。
於一些實施例中，同時投與沃塞洛托及具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之方法包括向患者投與治療上有效量之沃塞洛托及相對於服用具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之患者減少之具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質的劑量。
於一些實施例中，同時投與沃塞洛托及強或中等CYP3A4誘導劑之方法包括向患者投與治療上有效量之強或中等CYP3A4誘導劑及相對於未服用強或中等CYP3A4誘導劑之患者增加之沃塞洛托的劑量。
於一些實施例中，增加之沃塞洛托之劑量為2,500 mg/天。於一些實施例中，增加之沃塞洛托之劑量為2000 mg/天。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及2000 mg沃塞洛托，其中該患者為12歲或更大。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及2500 mg沃塞洛托，其中該患者為12歲或更大。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及中等CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之中等CYP3A4誘導劑及2000 mg沃塞洛托，其中該患者為12歲或更大。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及900 mg至2100 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
於一些實施例中，該患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)，及向該患者投與2000 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)，及向該患者投與2100 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與1200 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及2000 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及2100 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約40 kg或更大(例如，大於約40 kg)。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及1200 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及900 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及900 mg至2500 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
於一些實施例中，該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與2500 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與2400 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與1500 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及2500 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約40 kg或更大。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及2400 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約40 kg或更大。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及1500 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及中等CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之中等CYP3A4誘導劑及900 mg至2100 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
於一些實施例中，該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與2000 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與2100 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與1200 mg沃塞洛托/天。於一些實施例中，該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及中等CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之中等CYP3A4誘導劑及2000 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約40 kg或更大。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及中等CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之中等CYP3A4誘導劑及2100 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約40 kg或更大。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及中等CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之中等CYP3A4誘導劑及1200 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg。
一些實施例提供同時投與沃塞洛托及中等CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之中等CYP3A4誘導劑及900 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg。
於一些實施例中，同時投與沃塞洛托及氟康唑或強CYP3A4抑制劑之方法包括向患者投與治療上有效量之氟康唑或強CYP3A4抑制劑及相對於未服用氟康唑或強CYP3A4抑制劑之患者減少之沃塞洛托的劑量。
於一些實施例中，減少之沃塞洛托之劑量為約1,000 mg/天。於一些實施例中，減少之沃塞洛托之劑量為約500 mg/天。
於一些實施例中，該患者已經投與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質、中等CYP3A4誘導劑、強CYP3A4誘導劑、氟康唑、或強CYP3A4抑制劑。於一些實施例中，該患者已經投與沃塞洛托。
於一些實施例中，在投與中等或強CYP3A4誘導劑之前增加沃塞洛托之劑量。
於一些實施例中，在投與強CYP3A4抑制劑或氟康唑之前減少沃塞洛托之劑量。
本文中亦提供向有需要患者投與沃塞洛托之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之沃塞洛托，及向該患者建議下列中之一或多者： (a)向該患者建議應避免或中斷具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質、中等CYP3A4誘導劑、強CYP3A4誘導劑、氟康唑或強CYP3A4抑制劑； (b)向該患者建議沃塞洛托與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質、中等CYP3A4誘導劑、強CYP3A4誘導劑、氟康唑或強CYP3A4抑制劑之共同投與可改變沃塞洛托之治療效果； (c)向該患者建議沃塞洛托及中等CYP3A4誘導劑或強CYP3A4誘導劑之共同投與可減少沃塞洛托血漿濃度及可導致降低之功效； (d)向該患者建議沃塞洛托及強CYP3A4抑制劑之共同投與可增加沃塞洛托血漿濃度及可導致增加之毒性； (e)向該患者建議沃塞洛托與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之共同投與可增加該具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之全身暴露； (f)向該患者建議將強CYP3A4抑制劑或氟康唑用替代藥物替代； (g)若強CYP3A4抑制劑或氟康唑之共同投與係不可避免，則將沃塞洛托之劑量減少至1000 mg/天； (h)若中等CYP3A4誘導劑或強CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免，則將沃塞洛托之劑量增加至2500 mg/天； (i)若CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約12歲或更大，則將沃塞洛托之劑量增加至2000 mg/天； (j)若CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約4歲至小於約12歲，則將沃塞洛托之劑量增加至900 mg至2100 mg/天，取決於該患者之體重； (k)若強CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約12歲或更大，則將沃塞洛托之劑量增加至2500 mg/天； (l)若中等CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約12歲或更大，則將沃塞洛托之劑量增加至2000 mg/天； (m)若強CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約4歲至小於約12歲，則將沃塞洛托之劑量增加至900 mg至2500 mg/天，取決於該患者之體重； (n)若中等CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約4歲至小於約12歲，則將沃塞洛托之劑量增加至900 mg至2100 mg/天，取決於該患者之體重；或 (o)若具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之共同投與係不可避免，則減少該具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之劑量。 沃塞洛托之劑型
沃塞洛托可以任何適宜劑型，包括口服劑型投與。於一些實施例中，沃塞洛托係以口服調配物向患者投與。於一些實施例中，該口服調配物為錠劑。
於一些實施例中，沃塞洛托係呈膠囊投與。沃塞洛托之膠囊述於美國專利公開案第2017/0157101號中，其全文係以引用的方式併入本文中。
於一些實施例中，沃塞洛托係呈錠劑投與。沃塞洛托之錠劑及可分散錠劑述於美國專利公開案第US 2018/0125789號中，其全文係以引用的方式併入本文中。
於一些實施例中，本文中所述之錠劑包含呈實質上純結晶無溶劑物形式之沃塞洛托，該形式藉由選自13.37°、14.37°、19.95°及23.92°2θ (各±0.2 °2θ)之至少兩個X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)表徵。於一些實施例中，本文中所述之錠劑基本上由呈結晶無溶劑物形式之沃塞洛托組成，該形式藉由選自13.37°、14.37°、19.95°及23.92°2θ (各±0.2 °2θ)之至少兩個X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)表徵。於一些實施例中，本文中所述之錠劑包含沃塞洛托之結晶無溶劑物形式，該形式藉由在13.37°、14.37°、19.95°及23.92°2θ (各±0.2 °2θ)處之X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)表徵。
本文中所述之錠劑包含55%、56%、57%、58%、59.1%、59.2%、59.3%、59.4%、59.5%、59.6%、59.7%、59.8%、59.9%、60%、61%、62%、63%、64%、65% w/w或介於此等值中之任兩者之間之範圍之量或約此之量的沃塞洛托(例如，形式I、形式II或形式N)，其中該重量百分比係相對於該錠劑之總重量計。於一些實施例中，該錠劑包含或包含約50%至約70% w/w沃塞洛托(例如，形式II)。於一些實施例中，該錠劑包含或包含約60% w/w沃塞洛托(例如，形式II)。
本文中所述之錠劑包含約300 mg至約1500 mg或約300 mg至約900 mg沃塞洛托(例如，形式I、形式II或形式N)。本文中所述之錠劑包含約100 mg至約600 mg沃塞洛托(例如，形式I、形式II或形式N)。於一些實施例中，本文中所述之錠劑包含500 mg之量或約500 mg之量之沃塞洛托(例如，形式I、形式II或形式N)。於一些實施例中，本文中所述之錠劑包含300 mg之量或約300 mg之量之沃塞洛托(例如，形式I、形式II或形式N)。
於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與1至10個錠劑，其中各錠劑包含500 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與1至10個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。
於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與1至8個錠劑，其中各錠劑包含500 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與1至8個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。
於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與1至7個錠劑，其中各錠劑包含500 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與1至7個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。
於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與4個錠劑，其中各錠劑包含500 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與3個錠劑，其中各錠劑包含500 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與2個錠劑，其中各錠劑包含500 mg沃塞洛托。
於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與8個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與7個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與6個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與5個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與4個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與3個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與2個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與1個錠劑，其中該錠劑包含300 mg沃塞洛托。
於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與4個錠劑，其中各錠劑包含500 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與7個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與8個錠劑，其中各錠劑包含300 mg沃塞洛托。
本文中所揭示之錠劑包含賦形劑，諸如醫藥上可接受之填料(亦稱作稀釋劑)、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑(亦稱作潤濕劑)、助流劑及黏合劑。
於一些實施例中，本文中所述之錠劑包含微晶纖維素(MCC)。於一些實施例中，該MCC係以30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40% w/w或介於此等值中之任兩者之間之範圍或約此存在於錠劑中。於一些實施例中，該MCC以約30%至約40% w/w存在於錠劑中。於一些實施例中，該MCC以35% w/w或約35% w/w存在於錠劑中。
於一些實施例中，本文中所述之錠劑包含一或多種崩解劑。適宜崩解劑包括(單獨或以組合)澱粉，包括預凝膠澱粉及澱粉乙醇酸鈉；黏土；矽酸鎂鋁；纖維素基崩解劑，諸如粉末化纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉及交聯羧甲基纖維素鈉；藻酸鹽；聚維酮；交聯聚維酮；波拉克林(polacrilin)鉀；膠，諸如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠及黃蓍膠；膠體二氧化矽；及類似者。
於一些實施例中，該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。該等錠劑包含或包含約0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%或2% w/w或介於此等值中之任兩者之間之範圍的一或多種崩解劑。於一些實施例中，該等錠劑包含約0.25%至約3% w/w崩解劑。於一些實施例中，該等錠劑包含約0.25%至約3% w/w交聯羧甲基纖維素鈉。於一些實施例中，該等錠劑包含約1.25% w/w交聯羧甲基纖維素鈉。
本文中所述之錠劑包含一或多種表面活性劑(亦稱作潤濕劑)。於一些實施例中，該等錠劑包含月桂基硫酸鈉作為表面活性劑。於一些實施例中，該表面活性劑可以0.1%、0.5%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.45%、1.5%、1.55%、1.6%、1.65%、1.7%、1.75%、1.8%、1.9%、2.0%、2.5%、3%、4%、5% w/w或介於此等值中之任兩者之間之範圍的量或以約此之量存在於本文中所揭示之錠劑中。於一些實施例中，該等錠劑不包含表面活性劑。於一些實施例中，該等錠劑包含約0.5%至約2.5% w/w月桂基硫酸鈉。於一些實施例中，該等錠劑包含約1.5% w/w之量之月桂基硫酸鈉。
本文中所述之錠劑包含一或多種潤滑劑。示例性潤滑劑包括(單獨或以組合)山崳酸甘油酯；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸鈉；氫化植物油；棕櫚醯硬脂酸甘油酯；滑石；蠟；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉；硬脂醯基富馬酸鈉；PEG (例如，PEG 4000及PEG 6000)；泊洛沙姆(poloxamer)；聚乙烯醇；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂；及類似者。於一些實施例中，該潤滑劑可以0.25%、0.5%、0.75%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.5%、2.75%、3%、4%、5% w/w或介於此等值中之任兩者之間之範圍的量或以約此之量存在於錠劑中。於一些實施例中，該潤滑劑為硬脂酸鎂。於一些實施例中，硬脂酸鎂係以約1%至約5% w/w之量存在於錠劑中。於一些實施例中，硬脂酸鎂以約2% w/w之量存在於錠劑中。
本文中所述之錠劑包含一或多種黏合劑。示例性黏合劑及黏著劑包括阿拉伯膠；黃蓍膠；葡萄糖；聚右旋糖；澱粉(包含預凝膠澱粉)；明膠；改性纖維素，包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、羥丙基-纖維素、羥乙基纖維素及乙基纖維素；糊精，包括麥芽糊精；玉米醇溶蛋白；藻酸及藻酸鹽，例如藻酸鈉；矽酸鎂鋁；膨潤土；聚乙二醇(PEG)；聚環氧乙烷；瓜爾膠；多醣酸；及類似者。
本文中所述之錠劑包含一或多種助流劑。示例性助流劑包括膠體二氧化矽、澱粉、粉末化纖維素、月桂基硫酸鈉、三矽酸鎂及金屬硬脂酸鹽。於一些實施例中，該助流劑為膠體二氧化矽。於一些實施例中，該錠劑包含約0.1重量%至約5重量%膠體矽。於一些實施例中，該錠劑包含約0.5重量%至約1重量%膠體二氧化矽。於一些實施例中，該錠劑包含約0.75重量%膠體二氧化矽。
其他賦形劑，諸如著色劑(colorants/coloring agents)、塗料聚合物、調味劑(flavors/flavoring agents)及甜味劑係醫藥技術中已知及可用於本文中所揭示之錠劑中。甜味劑之非限制性實例為蔗糖、木糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、山梨醇、三氯蔗糖、糖精鈉、安賽蜜鉀、阿斯巴甜及為熟習此項技術者已知之其他。於一些實施例中，該著色劑為氧化鐵黃。
於一些實施例中，錠劑包含約50重量%至約70重量%沃塞洛托；約30重量%至約40重量%微晶纖維素；約0.25重量%至約3重量%交聯羧甲基纖維素鈉；約1重量%至約5重量%硬脂酸鎂；約0.5重量%至約2.5重量%月桂基硫酸鈉；及約0.25重量%至約5重量%膠體二氧化矽；其中該重量%係相對於該錠劑之總重量計。於一些實施例中，錠劑為可分散錠劑。於一些實施例中，可分散錠劑包含60重量% ± 5重量%沃塞洛托；20重量%至35重量%微晶纖維素；1重量%至2重量%交聯羧甲基纖維素鈉；小於2重量%膠體二氧化矽；1重量%至約5重量%硬脂酸鎂；甜味劑；調味劑；及著色劑；其中該重量%係相對於該錠劑之總重量計。
於一些實施例中，可分散錠劑包含約50重量%至約70重量%沃塞洛托；約20重量%至約35重量%微晶纖維素；約1重量%至約2重量%交聯羧甲基纖維素鈉；小於約2重量%膠體二氧化矽；約1重量%至約5重量%硬脂酸鎂；視情況約1重量%至約3重量%甜味劑；視情況約0.2重量%至約1.5重量%調味劑；及視情況約0.1重量%至約1重量%著色劑；其中該重量%係相對於該錠劑之總重量計。
於一些實施例中，本文中所述之錠劑包含包圍本文中所述之核之塗層，該核包含沃塞洛托。錠劑可使用此項技術中已知之調配物包衣，諸如，例如，賦形劑，諸如滑石、聚乙烯醇及PEG (例如，PEG 4000及PEG 6000)。於一些實施例中，塗層聚合物可為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。當經包衣時，錠劑包含利用非官能膜或釋放改性或腸衣包衣之核。
於一些實施例中，沃塞洛托係呈口服懸浮液投與。於一些實施例中，在投與之前，將沃塞洛托之錠劑分散於液體中。於一些實施例中，該液體為透明液體。於一些實施例中，該透明液體為水、果汁(諸如蘋果汁)、調味運動飲料、蘇打水(例如，透明蘇打水)或調味電解質飲料。於一些實施例中，該透明液體為水、蘇打水(例如，透明蘇打水)、果汁(諸如蘋果汁)、透明電解質飲料、透明調味飲料或透明運動飲料。於一些實施例中，該透明液體為水或透明蘇打水。於一些實施例中，將沃塞洛托之錠劑於1至5分鐘內分散。於一些實施例中，該錠劑不完全溶解，從而得到殘留物，於此等實施例中，可在投與之前將該殘留物再次懸浮於液體中。
於一些實施例中，將沃塞洛托之一個錠劑分散於5 mL液體中。於一些實施例中，將沃塞洛托之兩個錠劑分散於10 mL液體中。於一些實施例中，將沃塞洛托之三個錠劑分散於15 mL液體中。於一些實施例中，將沃塞洛托之四個錠劑分散於20 mL液體中。於一些實施例中，將沃塞洛托之五個錠劑分散於25 mL液體中。於一些實施例中，將沃塞洛托之六個錠劑分散於30 mL液體中。於一些實施例中，將沃塞洛托之七個錠劑分散於35 mL液體中。於一些實施例中，將沃塞洛托之八個錠劑分散於40 mL液體中。於此等實施例中，分散於液體中之錠劑包含300 mg沃塞洛托。
應瞭解，不實質上影響本發明之各種實施例之活性之修改亦包含於本文中所提供之揭示內容之定義內。因此，下列實例意欲說明但是不限制本發明。 實例 實例 1 ：年齡 4 至 11 歲之患有 SCD 之小兒科患者
患者及治療：在美國、黎巴嫩及英國之15個研究場所篩選患有SCD之患者。關鍵納入標準包含年齡4至11歲且在基線時具有血紅蛋白(Hb)濃度≤10.5 g/dL之患有SCD (純合鐮狀細胞疾病[HbSS]或HbSβ 0基因型)的患者。若在招募時，劑量穩定持續≥3個月，則允許伴隨羥基脲，預計在研究期間不需要劑量調整。關於先前VOC不存在合格性要求。不包括正在接受長期紅血球輸注療法，在過去30天內已接受輸注，或在提供知情同意之前之14天內已針對VOC、急性胸部症候群、脾隔離症或指關節炎住院之患者。
所有患者接受可分散沃塞洛托錠劑。年齡4至11歲之患者接受每日一次沃塞洛托重量基給藥(表1)。 表1.
重量 沃塞洛托劑量
10至＜20 kg 600 mg
20至＜40 kg 900 mg
≥40 kg 1500 mg
建議劑量修改(減少或中斷)或停止研究藥物以管理與沃塞洛托治療相關之耐受性問題。允許臨時劑量修改來管理疑似藥物相關不良事件。於解決不良事件後在研究者之裁量下恢復初始劑量。
終點及評估：在篩選訪問時，在第1天及第2、4、8、12、16、20、24、36及48週評估患者。於目前分析中評價之功效終點包括具有Hb反應之患者之百分比，該Hb反應經定義為在第24週時＞1.0 g/dL之自基線之增加；Hb含量自基線至第24週之變化；及與溶血相關聯之實驗室標誌物(包括間接膽紅素、網狀紅血球及乳酸脫氫酶(LDH))自基線至第24週的變化%。安全性評估包括治療緊急不良事件(TEAE)及導致治療修改或停止之不良事件。
群體PK建模係用於測定沃塞洛托於研究群體中之全血及血漿PK參數。該等PK參數包括最大全血或血漿濃度(C max)、濃度-時間曲線下面積(AUC)、終末消除半衰期(t 1/2)及Hb佔用百分比。
統計分析：利用描述性統計概述所有功效及安全性評估。進行使用非線性混合效應建模之群體PK分析以表徵沃塞洛托於血漿及全血中之PK。 結果
患者：於臨床試驗之C部分中招募年齡4至11歲之45名患者。在此等患者中，27名完成研究，其中21名轉入開放式擴展研究；10名提前停藥；及8名正在接受持續治療。基線人口統計學及臨床特徵示於表2中。 表2.年齡4至11歲之患者之基線特徵
年齡組 4 至 11 歲 (N=45)
在篩選時之年齡，中值(範圍)，歲 7.0 (4-11)
女性，n (%) 23 (51.1)
在篩選時之體重，中值(範圍)，kg 24.0 (12-41)
基線Hb，g/dL a   
平均值(SD) 8.6 (1.01)
範圍 6.1-10.5
基線網狀紅血球計數% a   
平均值(SD) 10.4 (4.45)
範圍 2.1-19.5
基線HbF，% a   
平均值(SD) 17.7 (7.86)
範圍 2.3-38.4
SCD基因型，n (%)   
HbSS 43 (95.6)
HbSβ 0 2 (4.4)
目前羥基脲(hydroxyurea/hydroxycarbamide)使用，n (%)   
是 38 (84.4)
否 7 (15.6)
於先前12個月內無VOC，n (%) 21 (46.7)
於先前12個月內≥1 VOC，n (%) 24 (53.3)
Hb，血紅蛋白；HbF，胎兒血紅蛋白；HbSβ 0，鐮形β 0地中海貧血；HbSS，純合鐮狀細胞疾病；SCD，鐮狀細胞疾病；VOC，血管阻塞危症 a基線經定義為在第一劑量之前之所有值之平均值。
在基線時，平均(SD) Hb為8.6 g/dL (1.01 g/dL)，及平均(SD)網狀紅血球計數%為10.4% (4.45%)。基線平均胎兒Hb%為17.7%，與84.4%之患者接受穩定劑量之伴隨羥基脲一致。
功效：早在沃塞洛托開始2週後觀察到平均Hb含量增加及維持至第24週(資料未顯示)。在第24週Hb自基線之平均(SD)變化(n=34)為1.0 g/dL (1.21 g/dL)；47.1% (95% CI，29.8%至64.9%)患者達成Hb反應，針對此研究經定義為＞1.0 g/dL之Hb自基線至第24週(資料未顯示)之增加。在第24週，35% (n=12/34)及21% (n=7/34)患者各自具有Hb自基線之＞1.5 g/dL增加及＞2.0 g/dL增加。總之，在第24週，82%患者具有任何幅度之Hb自基線之增加。另外，利用沃塞洛托療法觀察到溶血標誌物之同時減少。在第24週自基線之平均(範圍)變化%針對間接膽紅素為–38.6% (–76.0%至40.0%；n=28)，針對網狀紅血球計數%為–3.25% (–95.0%至110.3%；n=31)，及針對乳酸脫氫酶為–2.6% (–36.6%至44.2%；n=32)。
藥物動力學：針對全血及血漿之沃塞洛托PK參數評估概述於表3中。 表3.於C部分中沃塞洛托於年齡4至11歲之患者中之PK參數
PK 參數 4 至 11 歲 沃塞洛托 600/900/1500 mg a (n=38)
全血 PK      
AUC 0-24h(μg·h/mL) b 3257 (31.2) 148.3 (30.2) 27.17 (28.3) 26.16 (32.2) 76.3
C max(μ/mL) b
t 1/2(h) b
Hb佔用% b
具有≥20% Hb佔用之患者%
AUC 0-24h，自0至24小時之濃度-時間曲線下面積；C max，最大全血或血漿濃度；CV，變異係數；Hb，血紅蛋白；PK，藥物動力學； t 1/2，終末消除半衰期。 a針對年齡4至11歲之小兒科患者之重量基給藥。 b幾何平均值(%CV)。
設置20%至30% Hb佔用之目標治療範圍。此目標係基於以下觀察結果：為HbS之複合雜合子及缺失形式之遺傳性胎兒Hb持續症且維持20%至30%之泛細胞胎兒Hb分佈之個體一般不展示SCD之臨床表現。約76%之年齡4至11歲之患者利用沃塞洛托之重量基劑量達成Hb佔用≥20%。
安全性：安全性分析包括接受至少1個劑量之研究藥物之所有患者(表4)。 表4.在第24週之安全性評估
針對 ≥2 名患者報告之藥物相關 AE ( 較佳項 )
不良事件， a n (%) 4 至 11 歲 (n=45)
任何藥物相關之TEAE 22 (48.9)
  腹瀉 5 (11.1)
  皮疹 b 5 (11.1)
  嘔吐 5 (11.1)
  腹痛 c 4 (8.9)
  轉胺酶增加 d 4 (8.9)
  頭痛 2 (4.4)
  脾功能亢進 2 (4.4)
  發熱 2 (4.4)
  
AE，不良事件；ALT，丙胺酸胺基轉移酶；AST，天冬胺酸胺基轉移酶；CTCAE，不良事件之常見術語標準；MedDRA，監管活性之醫學詞典；NCI，國家癌症研究院；SCD，鐮狀細胞疾病；TEAE，治療緊急不良事件。
aAE係使用MedDRA版本23.0編碼。NCI-CTCAE版本4.03係用於測定等級。患者可以多於1列計數。 b包含下列較佳項：皮疹、斑丘疹性皮疹及丘疹性皮疹。 c包含下列較佳項：腹痛及上腹痛。 d包含下列較佳項：ALT增加、AST增加、轉胺酶增加。
中值暴露為43.3週。沃塞洛托之重量基給藥於此患者群體中係良好耐受；49% (n=22)患者經歷1個或更多個如由研究者所評估之認為與沃塞洛托相關之TEAE。最常見非SCD相關TEAE (於≥20%患者中報告)為發熱(35.6%)、嘔吐(33.3%)及皮疹(20%)。最常報告之藥物相關TEAE (於≥10%患者中報告)為腹瀉(11%)、皮疹(11%)及嘔吐(11%)；此等中，大多數為1級；2級皮疹於2個實例中報告，及未觀察到3級或更高嚴重度之事件。僅1次臨時劑量減少於具有2級皮疹之藥物相關TEAE之1名患者中發生，其導致初始劑量中斷5天，接著劑量減少持續8個劑量，及最終恢復初始劑量，皮疹未進一步發生及隨後患者被招募至開放式擴展研究。另外三名患者由於藥物相關TEAE具有臨時劑量中斷，1名患者具有2級過敏反應，1名患者具有2級ALT增加及2級AST增加，及1名患者具有3級膽紅素增加及3級肝轉胺酶增加。於具有升高之肝酶TEAE之兩名患者中，事件於劑量中斷後解決，未進一步發生，且兩名患者被招募至開放式擴展研究用於繼續沃塞洛托給藥。由於2級過敏反應具有臨時劑量中斷之患者自此事件恢復，但是由於2級過敏性水腫、2級發熱及2級鐮狀細胞貧血伴隨危象之多個離散藥物相關不良事件而停藥沃塞洛托。然而，由於TEAE之總體停藥係低的。總計4名患者由於不良事件停藥沃塞洛托。此等中，2個停藥係由於藥物相關之不良事件，包含上述患者及由於食慾減少之1級TEAE停藥之第二名患者。導致停藥之剩餘2個不良事件係與沃塞洛托治療無關，如由研究者所評估：一名患者由於3級骨壞死及3級貧血停藥，及第二名患者由於2級非心臟性胸痛停藥。不存在報告之死亡。
來自臨床試驗之C部分之此等結果顯示，沃塞洛托於年齡4至11歲之患有SCD之患者中之功效與於3期臨床試驗中於成人及小兒科(年齡≥12歲)患者中觀察到的一致。Hb反應(於此研究中經定義為自基線＞1.0 g/dL增加)早在第2週由54.5%患者達成及於47.1%患者中維持至第24週。此外，35%及21%患者各自達成Hb增加＞1.5 g/dL及＞2.0 g/dL。總之，82%患者在第24週具有Hb自基線增加。在第24週Hb自基線增加平均值為1.0 g/dL。此外，在第24週，亦觀察到溶血標誌物之同時改善。此等結果與來自3期臨床試驗之發現相當，其中經沃塞洛托1500 mg治療之51%成人及小兒科(年齡≥12歲)患者證實Hb反應，及在第24週Hb自基線之變化平均值為1.1 g/dL。
利用可分散錠劑之沃塞洛托重量基給藥達成之Hb佔用平均值為26%，其於20%至30% Hb佔用之目標治療範圍內。
沃塞洛托於4至11歲患者中之安全性譜係與成人及小兒科(年齡≥12歲)患者中之現有安全性特性一致。約49%患者報告至少1個藥物相關TEAE。最常見非SCD相關TEAE (於≥20%患者中報告)為發熱、嘔吐及皮疹。最常報告之藥物相關TEAE (於≥10%患者中報告)為腹瀉、嘔吐及皮疹，其嚴重度大多數為1級。按照管理TEAE之協定允許之臨時劑量修改係低的，其中僅1名患者由於2級皮疹之藥物相關TEAE需要臨時劑量減少，及僅3名患者由於藥物相關TEAE需要臨時劑量中斷。45名患者中之總計4名由於TEAE停止沃塞洛托治療，2名由於藥物相關不良事件及2名由於與沃塞洛托無關之不良事件。未識別到新的安全性信號。 實例 2 ：沃塞洛托之單次口服劑量於具有肝損傷之個體中之藥物動力學及安全性的表徵
進行於具有輕度(Child-Pugh A；分數5至6分)、中度(Child-Pugh B；分數7至9分)或重度(Child-Pugh C；分數10至15分)肝損傷之小兒科個體及具有正常肝功能之小兒科個體中投與之沃塞洛托之單次口服劑量的臨床試驗研究以評估輕度、中度或重度肝損傷對沃塞洛托之單次口服劑量之藥物動力學(PK)的影響。進行常規安全性評估(AE監測、生命徵兆、身體檢查、臨床實驗室測試及ECG)。
在正常肝功能組與輕度、中度及重度肝損傷組之間之組人口統計學相似(即，關於年齡[± 10歲]、性別及BMI [± 10%])。篩選窗為28天持續時間。
首先招募具有輕度及中度肝損傷之個體。一旦此等2組各者中之至少4個個體完成該研究之臨床部分(至第5天PK採樣)，就對此等2組之個體之沃塞洛托全血及血漿濃度資料進行期中分析，將資料與健康個體之歷史資料相比，以確定是否存在暴露增加及因此針對具有重度肝損傷之個體是否需要劑量調整。一旦招募到至少4個具有重度肝損傷之個體，就最後招募具有正常肝功能之個體。
個體仍於臨床研究單位(CRU)直至在第5天出院及在第12天(± 1天)及第20天(± 1天)返回CRU進行沃塞洛托全血及血漿PK及安全性評估。所有個體在第28天(± 2天)返回進行隨訪。
符合資格個體在第1天接受沃塞洛托之單次口服劑量(針對正常肝功能、輕度及中度肝損傷)。可針對具有重度肝損傷之個體投與沃塞洛托之較低劑量。
整個研究中監測不良事件及伴隨藥物使用。進行安全性評估，包括身體檢查、生命徵兆評估、12-導聯ECG及臨床實驗室測試。使用驗證分析測定沃塞洛托之全血及血漿濃度。
使用非隔室方法(Phoenix WinNonlin ®，版本6.3.0395，Pharsight Corp, St. Louis, MO)及實際採樣時間自沃塞洛托之全血及血漿濃度計算藥物動力學變量。測定下列PK參數(表5)。 表5.
AUC 0-96 自時間0至96小時之濃度-時間曲線下面積；使用線性/對數梯形法則計算
AUC inf 自時間0外推至無窮之濃度-時間曲線下面積；以AUCt + Ct/λz計算，其中Ct為最後可定量濃度且λz為藉由濃度-時間曲線之終末期之斜率測定之終末消除率常數
AUCinf,u 血漿之未結合之AUCinf
AUCt 自時間0至最後可定量濃度之時間之濃度-時間曲線下面積；使用線性/對數梯形法則計算
AUCt,u 血漿之未結合之AUCt
CL/F 表觀口服清除率
CL/F,u 血漿之未結合之CL/F
Cmax 觀察到之濃度最大值
Cmax,u 血漿之未結合之Cmax
Fu 血漿中之未結合藥物之分率
λz 終末消除率常數
t½ 終末消除半衰期；以ln(2)/λz計算
tmax 觀察到Cmax之時間
Vz/F 在終末期期間之表觀分佈體積
實例 3
於健康個體中研究沃塞洛托對咖啡因、華法林鈉、奧美拉唑及鹽酸咪達唑崙(其各自為細胞色素P450 (CYP)1A2、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4之探針受質)之單劑量之藥物動力學(PK)的效應。在第1週期期間，個體在第1天接受咖啡因100 mg、華法林鈉10 mg +維生素K 10 mg、奧美拉唑20 mg及鹽酸咪達唑崙2 mg之單劑量。在第2週期期間，個體在第1天及第2天接受沃塞洛托900 mg QD，接著在第3天接受600 mg QD，在第4天接受咖啡因100 mg、華法林鈉10 mg +維生素K 10 mg、奧美拉唑20 mg及鹽酸咪達唑崙2 mg之單劑量，及在第4天至第7天接受沃塞洛托600 mg QD。
使用驗證分析測定沃塞洛托之全血及血漿濃度及咖啡因、副黃嘌呤、S-華法林、奧美拉唑、5-羥基奧美拉唑、咪達唑崙及1-羥基咪達唑崙之血漿濃度。使用非隔室方法自全血及血漿濃度計算藥物動力學變量，其包括：針對咖啡因、副黃嘌呤、S-華法林、奧美拉唑、5-羥基奧美拉唑、咪達唑崙及1-羥基咪達唑崙之觀察到之血漿濃度最大值(C max)、自時間0至最後可定量濃度之時間之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC) (AUC t)、自時間0外推至無窮之AUC (AUC inf)、觀察到C max之時間(t max)及終末消除半衰期(t ½)；血漿中針對副黃嘌呤/咖啡因、5-羥基奧美拉唑/奧美拉唑及1-羥基咪達唑崙/咪達唑崙之分子量校正之代謝物與母體C max、AUC t及AUC inf的比率；及全血及血漿中之沃塞洛托之C max、t max、自時間0至24小時之AUC (第4天及第7天)，及t ½(第7天)。
圖1中呈現沃塞洛托之多劑量對CYP1A2 (咖啡因)、CYP2C9 (S-華法林)、CYP2C19 (奧美拉唑)及CYP3A4 (咪達唑崙)及代謝物副黃嘌呤、5-羥基奧美拉唑及1-羥基咪達唑崙之探針受質之PK的效應。
自此等研究，測定沃塞洛托之投與對CYP1A2 (咖啡因)、CYP2C9 (S-華法林)或CYP2C19 (奧美拉唑)之探針受質之PK不具有臨床上有意義效應。CYP3A4探針受質(咪達唑崙)之總體暴露在存在沃塞洛托下增加63%。咪達唑崙代謝物1’-羥基-咪達唑崙之總體暴露在存在沃塞洛托下增加75%。全血沃塞洛托暴露比血漿沃塞洛托暴露高約20至25倍。當向健康個體單獨及與咖啡因、華法林鈉、奧美拉唑及鹽酸咪達唑崙組合投與時，沃塞洛托係安全且良好耐受的。
CYP3A4介導之時間依賴性抑制PBPK模型(述於實例3中)係用於模擬沃塞洛托對咪達唑崙之動力學之效應。具體而言，於患有鐮狀細胞疾病之患者中在不存在及存在沃塞洛托(1500 mg QD)下進行咪達唑崙之血漿濃度模擬。結果示於表6中。
基於此資料，考慮沃塞洛托為CYP3A4之中等抑制劑。 表6.於患有SCD之患者中在不存在及存在沃塞洛托(1500 mg QD)下咪達唑崙之C max及AUC之模擬幾何平均比率
   對照 C maxAUC (ng/mL)   (ng/mL*h) 存在沃塞洛托 C maxAUC (ng/mL)   (ng/mL*h) 比率 C maxAUC
模擬 7.04               22.23 14.44           69.67 2.05              3.13 (2.02-2.17) (2.95-3.47)
實例 4
PBPK建模及模擬亦用於評價沃塞洛托作為藥物相互作用之目標(受害者)。
基於來自先前研究之活體外代謝資料及活體內質量平衡/代謝物特性資料，分配酶對形成沃塞洛托之氧化、葡萄糖醛酸化及還原產物之相對貢獻，及使用先前單劑量PK研究開發健康個體之PK之基本模型。使用來自健康個體之先前多劑量DDI研究之臨床資料集進行模型驗證。根據此項技術中已知方法進行此等先前研究。隨後，將模型精修及調整以描述沃塞洛托於患有鐮狀細胞疾病之個體中之PK。使用關於可能受該疾病影響之生物化學及生理學參數之文獻資料及臨床資料。
使用考慮肝及腸代謝之併入Simcyp模擬器之PBPK模型，因為當與臨床資料相比時，其以合理精確度描述沃塞洛托之秉性。使用1500 mg沃塞洛托之劑量進行建模研究。
在不存在及存在CYP3A4調節劑下，以單劑量投與之沃塞洛托之建模研究的結果概述於表7中。在不存在及存在CYP3A4調節劑下，以多劑量投與之沃塞洛托之建模研究的結果概述於表8中。於此等表中，「fmCYP3A4」係指經CYP3A4代謝之部分。 表7.於SCD患者中在不存在及存在CYP3A4調節劑(多劑量)下沃塞洛托(單劑量)之血漿及全血C max及AUC之預測的幾何平均(GM)比率*
CYP3A4 調節劑 比率
   GM C max GM AUC
酮康唑(400 mg) 強CYP3A4抑制劑 1.05 (1.04-1.05) 1.83 (1.75-1.91)
氟康唑(400 mg) 中等CYP3A4抑制劑 1.05 (1.04-1.05) 2.16 (2.09-2.24)
氟康唑(200 mg) 中等CYP3A4抑制劑 1.04 (1.04-1.04) 1.84 (1.79-1.89)
氟伏沙明(Fluvoxamine) (50 mg) 弱CYP3A4抑制劑 1.02 (1.01-1.02) 1.20 (1.19-1.22)
利福平(600 mg) 強CYP3A4誘導劑 0.86 (0.84-0.87) 0.28 (0.26-0.30)
艾法韋崙(600 mg) 中等CYP3A4誘導劑 0.94 (0.93-0.94) 0.46 (0.44-0.50)
*針對全血之幾何平均比率係相同；假設fmCYP3A4 0.75。 表8.於SCD患者中在不存在及存在CYP3A4調節劑(多劑量)下沃塞洛托(多劑量)之血漿及全血C max及AUC之預測的幾何平均(GM)比率*
CYP3A4 調節劑 比率
   GM C max GM C min GM AUC
酮康唑(400 mg) 強CYP3A4抑制劑 1.40 (1.35-1.45) 1.52 (1.46-1.59) 1.46 (1.46-1.59)
氟康唑(400 mg) 中等CYP3A4抑制劑 1.70 (1.64-1.77) 1.94 (1.85-2.04) 1.80 (1.73-1.88)
氟康唑(200 mg) 中等CYP3A4抑制劑 1.55 (1.51-1.60) 1.74 (1.67-1.82) 1.63 (1.58-1.69)
氟伏沙明(50 mg) 弱CYP3A4抑制劑 1.22 (1.19-1.24) 1.28 (1.25-1.31) 1.24 (1.22-1.27)
利福平(600 mg) 強CYP3A4誘導劑 0.33 (0.31-0.35) 0.11 (0.09-0.14) 0.23 (0.21-0.25)
艾法韋崙(600 mg) 中等CYP3A4誘導劑 0.48 (0.44-0.51) 0.31 (0.28-0.35) 0.40 (0.37-0.44)
*針對全血之幾何平均比率係相同；假設fmCYP3A4 0.75。
基於以上資料，考慮中等或強CYP3A4誘導劑之共同投與可減少沃塞洛托血漿及全血暴露(C min、C max及AUC)，其從而可降低沃塞洛托之功效。進一步考慮，強CYP3A4抑制劑之共同投與可增加血漿及全血暴露(C max及AUC)。 實例 5 1 適應症及用途
指示OXBRYTA用於治療成人及4歲及更大小兒科患者之鐮狀細胞疾病(SCD)。
此適應症係在加速審批下基於血紅蛋白(Hb)之增加批准 [ 參見臨床研究 (14)]。此適應症之繼續審批可視驗證性試驗中之臨床效益之驗證及描述而定。 2 劑量及投與 2.1 針對 成人及 12 歲及更大小兒科患者之建議劑量
OXBRYTA之建議劑量為1,500 mg，每日口服一次。 2.2 針對 4 歲至小於 12 歲小兒科患者之建議劑量
針對4歲至小於12歲小兒科患者，基於患者吞嚥錠劑之能力及患者之體重選擇適宜產品(OXBRYTA錠劑或口服懸浮液用OXBRYTA錠劑)。
OXBRYTA針對4歲至小於12歲小兒科患者之建議劑量示於表9中。 表9. 4歲至小於12歲小兒科患者之建議的OXBRYTA劑量
體重 建議劑量 ( 每日一次 )
40 kg或更大 1,500 mg
20 kg至小於40 kg 900 mg
10 kg至小於20 kg 600 mg
2.3 針對具有肝損傷之成人及 12 歲及更大小兒科患者之建議劑量
OXBRYTA於具有重度肝損傷(Child Pugh C)之成人及12歲及更大小兒科患者中之建議劑量為1,000 mg，每日口服一次。
針對具有輕度或中度肝損傷之患者不需要OXBRYTA之劑量調整 [ 參見於特定群體中使用 (8.6) 及臨床藥理學 (12.3)] 。 2.4 針對具有肝損傷之 4 歲至小於 12 歲小兒科患者之建議劑量
OXBRYTA於具有重度肝損傷(Child Pugh C)之4歲至小於12歲小兒科患者中之建議劑量述於表10中。
針對具有輕度或中度肝損傷之患者不需要OXBRYTA之劑量調整 [ 參見於特定群體中使用 (8.6) 及臨床藥理學 (12.3)] 。表10.具有重度肝損傷(Child Pugh C)之4歲至小於12歲小兒科患者之建議的OXBRYTA劑量
體重 建議劑量 ( 每日一次 )
40 kg或更大 1,000 mg (兩個500 mg錠劑)或900 mg (口服懸浮液用的三個300 mg錠劑或三個300 mg錠劑)
20 kg至小於40 kg 600 mg
10 kg至小於20 kg 300 mg
2.5 當伴隨強或中等 CYP3A4 誘導劑使用時 OXBRYTA 針對成人及 12 歲及更大小兒科患者之建議劑量 CYP3A4 誘導劑
避免強或中等CYP3A4誘導劑與OXBRYTA之伴隨使用 [ 參見藥物相互作用 (7.1) 及臨床藥理學 (12.3)]。
若強CYP3A4誘導劑之伴隨使用不可避免，則OXBRYTA之建議劑量為2,500 mg，每日口服一次。若中等CYP3A4誘導劑之伴隨使用不可避免，則OXBRYTA之建議劑量為2,000 mg，每日口服一次。 2.6 當伴隨強或中等 CYP3A4 誘導劑使用時 OXBRYTA 針對 4 歲至小於 12 歲小兒科患者之建議劑量 CYP3A4 誘導劑
避免強或中等CYP3A4誘導劑與OXBRYTA之伴隨使用 [ 參見藥物相互作用 (7.1) 及臨床藥理學 (12.3)]。若強或中等CYP3A4誘導劑之伴隨使用不可避免，則其劑量參見表11。 表11.當伴隨強或中等CYP3A4誘導劑使用時針對4歲至小於12歲小兒科患者之OXBRYTA建議劑量
體重 建議劑量 ( 每日一次 )
伴隨使用強 CYP3A4 誘導劑 伴隨使用中等 CYP3A4 誘導劑
40 kg或更大 2,500 mg (五個500 mg錠劑)或 2,400 mg (口服懸浮液用的八個300 mg錠劑或八個300 mg錠劑) 2,000 mg (四個500 mg錠劑)或 2,100 mg (口服懸浮液用的七個300 mg錠劑或七個300 mg錠劑)
20 kg至小於40 kg 1,500 mg 1,200 mg
10 kg至小於20 kg 900 mg 900 mg
2.7 重要投與說明 書
每日一次隨食物或不隨食物經口投與OXBRYTA。若劑量錯過或未全部投與，則第二天恢復給藥。
OXBRYTA可伴隨或不伴隨羥基脲提供。 OXBRYTA 300 mg 及 500 mg 錠劑患者應整個吞下OXBRYTA錠劑。不切割、壓碎或咀嚼錠劑。 口服懸浮液用 OXBRYTA 300 mg 錠劑
患者應在投與之前立即將口服懸浮液用錠劑分散於杯子及室溫透明液體(諸如飲用水、透明蘇打水、蘋果汁、透明電解質飲料、透明調味飲料或透明運動飲料)中，之後吞下。
不整個吞下、切割、壓碎或咀嚼口服懸浮液用錠劑。 表12
建議之每日劑量 口服懸浮液用錠劑之數目 透明飲料之最小建議體積
300 mg 1 5 mL (1茶匙)
600 mg 2 10 mL (2茶匙)
900 mg 3 15 mL (3茶匙)
1,200 mg 4 20 mL (4茶匙)
  1,500 mg 5 25 mL (5茶匙)
  2,100 mg 7 35 mL (7茶匙)
  2,400 mg 8 40 mL (8茶匙)
於錠劑開始崩解後，旋轉杯子之內容物直至錠劑分散，等待1至5分鐘，再次旋轉杯子之內容物，及然後經口投與杯子之內容物。該(等)錠劑未完全溶解；於混合物中仍存在小的錠劑團塊。
將杯子中留下之任何殘留物再懸浮於更多透明飲料中及投與。重複直至於杯子中不留下錠劑殘留物。
可將口服懸浮液用錠劑取代有吞嚥錠劑困難之成人及12歲及更大小兒科患者之錠劑。使用達成建議劑量所需之口服懸浮液用錠劑之數目。 3 劑型及強度
錠劑：300 mg淺紫色至紫色，橢圓形，雙凸面，在一面上刻有「G 300」。
錠劑：500 mg淺黃色至黃色，橢圓形，雙凸面，在一面上刻有「GBT 500」。
口服懸浮液用錠劑：300 mg淺黃色至黃色，圓形，在一面上刻有「300 D」。 4 禁忌
OXBRYTA於具有對沃塞洛托或賦形劑之嚴重藥物過敏反應史之患者中禁忌。臨床表現可包括全身性皮疹、蕁麻疹、輕度呼吸短促、輕度面部腫脹及嗜酸性白血球增多 [ 參見警告及預防 (5.1) 及不良反應 (6.1)] 。 5 警告及預防 5.1 過敏反應
於投與OXBRYTA後之嚴重過敏反應於＜1%之經治療之患者中出現。臨床表現可包括全身性皮疹、蕁麻疹、輕度呼吸短促、輕度面部腫脹及嗜酸性白血球增多 [ 參見不良反應 (6.1)] 。
若過敏反應發生，則停止OXBRYTA及投與適宜醫學療法。不於先前使用之經歷此等症狀之患者中重新開始OXBRYTA。 5.2 實驗室測試干擾
OXBRYTA投與可干擾Hb亞型(HbA、HbS及HbF)藉由高效液相層析法(HPLC)之量測 [ 參見藥物相互作用 (7.3)] 。若需要Hb物質之精確定量，則當患者在緊接前10天內尚未接受OXBRYTA療法時，應進行層析法。 6 不良反應
於標籤之其他部分討論下列臨床上顯著不良反應：過敏反應 [ 參見禁忌 (4) 及警告及預防 (5.1)] 。 6.1 臨床試驗經歷
因為在廣泛變化條件下進行臨床試驗，所以於藥物之臨床試驗中觀察到之不良反應率不可直接與另一藥物之臨床試驗之比率比較及不可反映實際上觀察到之比率。 成人及 12 歲及更大小兒科患者
OXBRYTA之安全性係於基於來自每日一次經口接受OXBRYTA 1,500 mg之患有SCD之88名患者及接受安慰劑之91名患者之資料的HOPE試驗中進行評價 [ 參見臨床研究 (14.1)]。74名患者每日一次接受OXBRYTA 1,500 mg持續≥24週，65名患者持續≥48週，及63名患者完成72週治療期。
於每日一次接受OXBRYTA 1,500 mg之患者中，中值年齡為24歲(範圍：12至59歲)；65%女性；66%黑人或非洲裔美國人及23%阿拉伯/中東；及65%在基線時接受羥基脲。
嚴重不良反應於正在接受OXBRYTA 1,500 mg之3% (3/88)之患者中發生，其包括各於1名患者中發生之頭痛、藥物過敏及肺栓塞。由於不良反應(1至4級)之永久停藥於接受OXBRYTA 1,500 mg之5% (4/88)之患者中發生。
由於不良反應之劑量修改(劑量減少或給藥中斷)於接受OXBRYTA之48% (42/88)之患者中發生。於超過兩名接受OXBRYTA 1,500 mg之患者中發生需要劑量修改之最頻繁不良反應包括腹瀉及皮疹。
於HOPE試驗中利用OXBRYTA治療之12至＜17歲小兒科患者中觀察到之安全性特性係與於成人患者中所見相似。
於利用OXBRYTA 1,500 mg治療之≥10%之患者中(與安慰劑相比具有＞3%之差異)發生的最常見不良反應概述於表13中。 表13.於HOPE中與安慰劑相比具有＞3%之臂間差異之接受OXBRYTA之患者中的不良反應(≥10%)
不良反應 a OXBRYTA 1,500 mg (N=88) 安慰劑 (N=91)
頭痛 32% 25%
腹瀉 23% 11%
腹痛b 23% 16%
噁心 19% 10%
皮疹c 15% 11%
發熱 15% 8%
a不良反應為1或2級，除了3級，頭痛(2)、腹瀉(1)、噁心(1)、皮疹(1)及全身性皮疹(3) b腹痛(分組PT)包含下列PT：腹痛、下腹痛及上腹痛 c皮疹(分組PT)包含下列PT：皮疹、蕁麻疹、全身性皮疹、斑疹、丘斑疹、瘙癢性皮疹及丘疹
於＜10%之患者中發生之臨床相關不良反應包含： •     藥物過敏 4 至 ＜12 歲小兒科患者
於開放式2期研究中評價OXBRYTA於患有SCD之4至＜12歲小兒科患者中之安全性 [ 參見臨床研究 (14.2)]。於此研究中，45名4至＜12歲患者在基線時基於體重接受口服懸浮液用OXBRYTA錠劑之劑量。35名患者接受OXBRYTA持續24週及26名患者持續48週。於4至＜12歲小兒科患者中報告之最常見不良反應(＞10%)為發熱(36%)、嘔吐(33%)、皮疹(20%)、腹痛(18%)、腹瀉(18%)及頭痛(18%)。
OXBRYTA於4至＜12歲小兒科患者中之總體安全性特性係與成人及12歲及更大小兒科患者中所見相似。 7 藥物相互作用 7.1 其他藥物對沃塞洛托之效應 強或中等 CYP3A4 誘導劑
強或中等CYP3A4誘導劑之共同投與可減少沃塞洛托血漿及全血濃度且可導致降低之功效。
避免OXBRYTA與強或中等CYP3A4誘導劑之共同投與。當與強或中等CYP3A4誘導劑共同投與不可避免時，增加OXBRYTA劑量 [ 參見劑量及投與 (2.5 ， 2.6 ) 及臨床藥理學 (12.3)] 。 7.2 沃塞洛托對其他藥物之效應
沃塞洛托增加咪達唑崙(敏感性CYP3A4受質)之全身暴露 [ 參見臨床藥理學 (12.3)] 。避免OXBRYTA與具有窄治療指數之敏感性CYP3A4受質之共同投與。若伴隨使用不可避免，則考慮該(等)敏感性CYP3A4受質之劑量減少。 7.3 實驗室測試干擾
OXBRYTA投與可干擾Hb亞型(HbA、HbS及HbF)藉由HPLC之量測 [ 參見警告及預防 (5.2)] 。若需要Hb物質之精確定量，則當患者在緊接前10天內尚未接受OXBRYTA療法時，應進行層析法。 8 於特定群體中之使用8.1      妊娠 風險概述
對OXBRYTA於孕婦中之使用不存在可得資料來評價重大出生缺陷、流產或不良母體或胎兒結果之藥物相關風險。於動物繁殖研究中，在器官形成期間以高達2.8倍(大鼠)及0.3倍(兔子)於以最大建議人類劑量下之暴露的暴露向妊娠大鼠及兔子口服投與沃塞洛托不導致不良發育效應 ( 參見資料 ) 。
針對指定群體之重大出生缺陷及流產之估計背景風險各自為約14%及高達43%。所有妊娠者具有出生缺陷、流產或其他不良結果之背景風險。
於妊娠中存在對與SCD相關聯之母體及胎兒結果之不良效應 ( 參見臨床考慮 ) 。若藥物之效益超過潛在風險，則OXBRYTA應僅在妊娠期間使用。 臨床考慮 疾病相關之母體及 / 或 胚胎 / 胎兒風險
患有SCD之婦女具有針對母親及胎兒增加的不良妊娠結果之風險。孕婦具有血管阻塞危症、子癇前期、子癇及母性死亡率之更大風險。針對胎兒，存在增加的子宮內生長受限、早產、低出生體重及圍產期死亡率之風險。 資料 動物 資料
於胚胎-胎兒發育研究中，以15、50及250 mg/kg/天(妊娠第7至17天)向妊娠大鼠及以25、75及150 mg/kg/天(妊娠第7至19天)向兔子經口投與沃塞洛托直至器官形成。於此等研究中在最高劑量水平下觀察到相當於2.8倍(大鼠)及0.3倍(兔子)於接受以建議之每日劑量之OXBRYTA之患者之暴露的母體毒性。於大鼠及兔子中不存在不良發育結果之證據。
於產前及產後發育研究中，以15、50及250 mg/kg/天(妊娠第6天至泌乳第20天)向妊娠大鼠經口投與沃塞洛托。母體妊娠期體重以250 mg/kg/天減少，其繼續至泌乳結束。於後代中之發現結果包括整個泌乳期、斷乳及成熟期生存率降低及體重減輕。在250 mg/kg/天之母體劑量下觀察到於後代中之效應，其中暴露約2.8倍於在建議劑量下於患者中之暴露。 8.2 泌乳 風險概述
不存在關於沃塞洛托於人乳中之存在、對母乳餵養兒童之效應或對產乳之效應之資料。沃塞洛托於正在泌乳大鼠之乳中檢測到。沃塞洛托於妊娠大鼠中之血漿濃度高於於乳中之濃度。當藥物存在於動物乳中時，可能的是該藥物存在於人乳中。沃塞洛托於動物乳中之濃度不一定預測藥物於人乳中之濃度。因為於母乳餵養兒童中之嚴重不良反應(包含造血系統之變化)之可能性，建議患者在利用OXBRYTA治療期間，及於最後劑量後至少2週不推薦母乳餵養。 8.4 小兒科使用
OXBRYTA對SCD之安全性及有效性已於年齡4歲及更大之小兒科患者中建立。OXBRYTA於低於4歲之患有SCD之小兒科患者中之安全性及功效尚未建立。
OXBRYTA於12至＜17歲小兒科患者中針對SCD之使用由來自成人及小兒科患者之適當且良好控制之研究(HOPE試驗)的證據支持。該HOPE試驗招募26名年齡12至＜17歲之小兒科患者，其中12名小兒科患者每日一次接受OXBRYTA 1,500 mg及14名小兒科患者每日一次接受OXBRYTA 900 mg [ 參見不良反應 (6.1) 、臨床藥理學 (12.3) 及臨床研究 (14.1)]。
OXBRYTA於4至＜12歲小兒科患者中針對SCD之使用由來自開放式2期研究之證據支持。該研究招募患有SCD之45名年齡4至＜12歲之小兒科患者及11名年齡12至＜17歲之患者。12至＜17歲患者每日一次接受OXBRYTA 1,500 mg。4至＜12歲患者係基於體重投與OXBRYTA。向稱重10 kg至＜20 kg、20 kg至＜40 kg或≥40 kg之患者各自投與每日一次600 mg、900 mg或1,500 mg之OXBRYTA劑量 [ 參見不良反應 (6.1) 、臨床藥理學 (12.3) 及臨床研究 (14.2)]。
藥物動力學、安全性及功效跨小兒科年齡組及跨小兒科及成人患者係相似 [ 參見劑量及投與 (2)、 臨床藥理學 (12.3) 及臨床研究 (14)] 。
所觀察到之不良反應跨小兒科年齡組及跨小兒科及成人患者係相似 [ 參見不良反應 (6.1)] 。 8.5 老年 人 使用
OXBRYTA之臨床研究不包含年齡65歲及超過65歲之個體之足夠數目以測定其是否與更年輕個體反應不同。 8.6 肝損傷
重度肝損傷增加沃塞洛托暴露 [ 參見臨床藥理學 (12.3)]。減少OXBRYTA劑量 [ 參見劑量及投與 (2.3 ， 2.4)] 。 11 描述
OXBRYTA含有沃塞洛托，一種血紅蛋白S聚合抑制劑。沃塞洛托之化學名稱為2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1 H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，其分子式為C19H19N3O3及分子量為337.4。
沃塞洛托之化學結構為： 。
沃塞洛托為白色至黃色至米色化合物，呈其游離鹼之結晶形式II。其係非吸濕性且於常見有機溶劑(諸如丙酮及甲苯)中高度可溶及不溶於水。
用於口服使用之OXBRYTA膜包衣錠劑含有300 mg或500 mg沃塞洛托。兩種強度之OXBRYTA膜包衣錠劑含有下列非活性成分：膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素及月桂基硫酸鈉。此外，500 mg錠劑膜包衣含有：聚乙二醇3350、聚乙烯醇、滑石、二氧化鈦及黃氧化鐵。300 mg錠劑膜包衣含有：黑及紅氧化鐵、聚乙二醇3350、聚乙烯醇、滑石及二氧化鈦。
口服懸浮液用的各OXBRYTA錠劑含有300 mg沃塞洛托與下列非活性成分：人工葡萄風味、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、氧化鐵顏料、硬脂酸鎂、微晶纖維素及三氯蔗糖。 12 臨床藥理學 12.1 作用機理
沃塞洛托為血紅蛋白S (HbS)聚合抑制劑，其以1:1化學計量學結合至HbS及展示優先分配至紅血球(RBC)。藉由增加Hb對氧之親和力，沃塞洛托證實HbS聚合之劑量依賴性抑制。非臨床研究表明，沃塞洛托可抑制RBC鐮形化，改善RBC變形性，及降低全血黏度。 12.2 藥效動力學
沃塞洛托治療之藥效動力學效應證實Hb氧親和力之劑量依賴性增加，如藉由與沃塞洛托暴露線性相關之p50 (在達成50%之Hb氧飽和度下之氧之分壓)之變化所測定。
沃塞洛托治療之藥效動力學效應亦證實溶血之臨床量度(間接膽紅素及網狀紅血球%)之劑量依賴性減少。 心臟電生理學
在高於治療濃度約2倍之血漿濃度下，沃塞洛托不延長QT間隔至任何臨床相關程度。 12.3 藥物動力學
沃塞洛托被吸收至血漿及然後主要分佈至RBC，由於其優先結合至Hb。沃塞洛托之主要消除途徑係藉由代謝，隨後將代謝物排泄至尿液及糞便。PK係線性且沃塞洛托於全血、血漿及RBC中之暴露隨著單劑量或多劑量成比例增加(表14)。於重複投與後之穩態於8天內達成及沃塞洛托之暴露與基於患有SCD之患者中之單劑量資料預測之累積一致。 表14.沃塞洛托於血漿及全血中之藥物動力學參數 a
PK 參數 沃塞洛托 1,500 mg 幾何平均值 (%CV)
血漿 PK
AUC 0-24h(μg□hr/mL) 278 (28.4)
C max(µg/mL) 14 (24.5)
半衰期(小時) 38.7 (30.2)
全血 PK
AUC 0-24h(μg□hr/mL) 3,830 (33.5)
C max(µg/mL) 180 (31)
a基於72週群體藥物動力學分析。
於健康個體中，當呈分散於水中之口服懸浮液用錠劑或呈整個吞下之口服錠劑投與時，沃塞洛托暴露係可比較的。 吸收
沃塞洛托於口服投與後之中值血漿及全血T max為2小時。於口服投與後6與18小時之間觀察到全血及RBC中之平均峰濃度。 食物之 影響
相對於禁食狀態之AUC及C max，高脂高卡路里餐食將全血中之沃塞洛托AUC增加42%及C max增加45%。相似地，血漿中之AUC增加42%及C max增加95%。 分佈
血漿中之中心隔室及周邊隔室之沃塞洛托表觀分佈體積各自為333 L及72.3 L。活體外之蛋白質結合為99.8%。患有SCD之患者中之血液與血漿比率為約17:1。 消除
沃塞洛托於患有SCD之患者中之幾何平均(%CV)終末消除半衰期為38.7小時(30.2%)，其中於血漿、全血及RBC中之濃度平行下降。估計沃塞洛托於患有SCD之患者之血漿中之表觀口服清除率為6.1 L/h。 代謝
活體外及活體內研究指示，沃塞洛托通過第I階段(氧化及還原)、第II階段(葡萄糖醛酸化)及第I及II階段代謝之組合廣泛代謝。沃塞洛托之代謝由CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9、UGT1A1及UGT1A9介導。 排泄
於投與放射性標記之沃塞洛托後，約62.6%之劑量及其代謝物被排泄至糞便中(33.3%未變化)及35.5%於尿液中(0.08%未變化)。 特定群體
基於年齡(12至59歲)、性別、體重(28至135 kg)或輕度至重度腎損傷(肌酐清除率[CLcr] 15至89 mL/min)未觀察到沃塞洛托之藥物動力學之臨床上顯著差異。 小兒科患者
於建議劑量後，沃塞洛托於全血及血漿中之藥物動力學暴露在4至＜17歲小兒科患者與成人之間相似 [ 參見劑量及投與 (2)]。 具有腎損傷之患者
不存在腎功能對沃塞洛托之排泄之臨床上顯著效應。於沃塞洛托之單次900 mg劑量後，於具有重度腎損傷(eGFR ＜30 mL/min/1.73 m 2)之個體中之全血暴露與健康對照相比低25%。
未結合血漿濃度係可比較的。OXBRYTA尚未於患有需要透析之末期腎病之患者中進行評價。 具有肝損傷之患者
沃塞洛托於全血中之AUC於具有輕度及中度肝損傷(Child Pugh A及B)之個體中與具有正常肝功能之個體相比高14%及15%且於具有重度肝損傷(Child Pugh C)之個體中與具有正常肝功能之個體相比高90%。 具有 HbSC 基因型之患者
沃塞洛托穩態全血AUC及C max於HbSC基因型患者(n=11)中與HbSS基因型(n=220)患者相比高50%及45%及沃塞洛托穩態血漿AUC及C max於HbSC基因型患者中與HbSS基因型患者相比高23%及15%。 藥物相互作用研究 臨床研究及模型告知方法
強 CYP3A4 抑制劑對沃塞洛托之效應：OXBRYTA與伊曲康唑伴隨使用增加健康個體中之沃塞洛托AUC 11%。
強或中等 CYP3A4 誘導劑對沃塞洛托之效應：預測OXBRYTA與利福平(強CYP3A4誘導劑)之伴隨使用減少患者中之沃塞洛托AUC高達40%，及預測與艾法韋崙(中等CYP3A4誘導劑)之伴隨使用減少患者中之沃塞洛托AUC高達24%。
酸還原劑對沃塞洛托之效應：奧美拉唑(質子泵抑制劑)與OXBRYTA之共同投與不改變沃塞洛托暴露。
沃塞洛托對 CYP450 酶之效應：活體內沃塞洛托抑制CYP3A4，但是不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8或CYP2D6。觀察到的CYP3A4受質咪達唑崙於健康個體中之暴露增加為1.6倍及於多次給藥後於患者中之預測的增加為2.5倍。
沃塞洛托對 P-gp 之效應：OXBRYTA與地高辛(digoxin) (P-gp受質)之伴隨使用不改變地高辛至臨床相關程度。 活體外研究
CYP 酶：沃塞洛托為可逆且時間依賴性抑制劑以及CYP2B6之誘導劑。
轉運系統：沃塞洛托非P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、MATE2-K或BSEP之抑制劑。沃塞洛托非P-gp、BCRP、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3或BSEP之受質。 13 非臨床毒理學13.1 致癌、誘變、生育能力受損
沃塞洛托於RasH2轉殖基因小鼠之26週研究中在30、150或500 mg/kg/天之口服劑量下不致癌。
沃塞洛托於回復突變細菌(Ames)試驗、大鼠Comet分析或大鼠微核分析中非基因毒性。
於生育能力及早期胚胎發育研究中，以15、50及250 mg/kg/天向大鼠經口投與沃塞洛托。對雄性在交配之前28天至同居給藥及對雌性在交配之前14天至妊娠第7天給藥。沃塞洛托對生育能力或生殖功能無影響。精子活力下降及精子形態學變化在250 mg/kg/天(約5倍於人類在1,500 mg天下之暴露)下發生。 14 臨床研究 14.1 成人及 12 歲及更大的小兒科患者
於HOPE，3期隨機雙盲安慰劑對照多中心試驗[NCT 03036813]中，評價OXBRYTA於SCD中之功效及安全性。於此研究中，將274名患者隨機分組至OXBRYTA 1,500 mg (N=90)、OXBRYTA 900 mg (N=92)或安慰劑(N=92)之每日口服投與。若患者於招募之前12個月內具有1至10個血管阻塞危症(VOC)事件及基線血紅蛋白(Hb) ≥5.5至≤10.5 g/dL，則包含該等患者。允許服用羥基脲之穩定劑量達至少90天之有資格患者在整個研究繼續羥基脲療法。隨機分組按已接受羥基脲之患者(是，否)、地理區域(北美、歐洲、其他)及年齡(12至＜17歲，18至65歲)分層。該試驗不包括於招募之60天內接受紅血球(RBC)輸注及於招募之28天內接受紅血球生成素、具有腎功能不全、未經控制之肝病、妊娠或正在泌乳之患者。
大多數患者具有HbSS或HbS/β 0-地中海貧血基因型(90%)且正在接受背景羥基脲療法(65%)。中值年齡為24歲(範圍：12至64歲)；46名(17%)患者為12至＜17歲。中值基線Hb為8.5 g/dL (5.9至10.8 g/dL)。在招募之前12月內，115名(42%)具有1個VOC事件及159名(58%)具有2至10個事件。於OXBRYTA 1,500 mg組中，63名(70%)患者完成至第72週之研究。
功效係基於Hb反應率，其經定義為於利用OXBRYTA 1,500 mg治療之患者中相對於安慰劑自基線至第24週＞1 g/dL之Hb增加。OXBRYTA 1,500 mg之反應率為51.1% (46/90)，與安慰劑組6.5% (6/92)相比(p ＜ 0.001)。未觀察到離群子組。針對完成利用OXBRYTA 1,500 mg或安慰劑治療24週之個別患者，Hb自基線之變化之分佈述於圖2中。
另外功效評價包含自基線至第24週之Hb變化及間接膽紅素之變化%及網狀紅血球計數% (表15)。 表15.血紅蛋白及溶血之臨床量度自基線至第24週之調整的平均(SE)變化
   OXBRYTA 1,500 mg QD (N=90) 安慰劑 (N=92) P 值
血紅蛋白 1.1 g/dL (0.1) -0.1 g/dL (0.1) ＜ 0.001
間接膽紅素 -29.1% (3.5) -2.8% (3.5) ＜ 0.001
網狀紅血球計數% -18.0% (4.7) 6.8% (4.7) ＜ 0.001
QD =每日一次；SE =標準誤差 14.2   4 至 ＜12 歲小兒科患者
OXBRYTA於患有SCD之4歲至＜12歲患者中之功效及安全性係於開放式多中心2期試驗[NCT 02850406]中進行評價。於此研究中，45名4歲至＜12歲患者及11名12歲至＜17歲患者接受OXBRYTA。4歲至＜12歲患者基於基線時體重接受口服懸浮液用錠劑。向稱重10 kg至＜20 kg、20 kg至＜40 kg或≥40 kg患者各自投與600 mg、900 mg或1,500 mg每日一次之OXBRYTA劑量。12歲至＜17歲患者每日一次接受OXBRYTA 1,500 mg。
若患者之基線血紅蛋白(Hb)≤10.5 g/dL，則包含該等患者。允許服用羥基脲之穩定劑量達至少90天之有資格患者在整個研究繼續羥基脲療法。該試驗不包括於招募之前14天內具有VOC事件，於招募之30天內接受紅血球(RBC)輸注及具有腎功能不全或未經控制之肝病之患者。
所有患者具有HbSS或HbS/β 0-地中海貧血基因型(100%)且大多數正在接受背景羥基脲療法(80%)。中值年齡為8歲(範圍：4歲至15歲)；45名(80%)患者為4歲至＜12歲。於此年齡組中，平均基線Hb為8.6 g/dL (範圍：6.1至10.5 g/dL)。
功效係基於Hb反應率，其經定義為自基線至第24週之＞1 g/dL之Hb增加。於服用OXBRYTA之至少一個劑量之年齡4歲至＜12歲患者中OXBRYTA之Hb反應率為36% (16/45) (95% CI：21.6%，49.5%)。 16 如何供應 / 儲存及 處理
300 mg錠劑為膜包衣，淺紫色至紫色，橢圓形，雙凸面，在一面上刻有「G 300」，於以下中可得： ˙     具有一個乾燥劑罐、聚酯線圈及防兒童封口之60個錠劑之瓶：NDC 72786-102-02 ˙     具有一個乾燥劑罐、聚酯線圈及防兒童封口之90個錠劑之瓶：NDC 72786-102-03
500 mg錠劑為膜包衣，淺黃色至黃色，橢圓形，雙凸面，在一面上刻有「GBT 500」，及於以下中可得： ˙     具有一個乾燥劑罐、聚酯線圈及防兒童封口之90個錠劑之瓶：NDC 72786-101-01
口服懸浮液用300 mg錠劑為淺黃色至黃色，圓形，在一面上刻有「300 D」，及於以下中可得： ˙     具有聚酯線圈及防兒童封口之60個口服懸浮液用錠劑之瓶：NDC 72786-111-02 ˙     具有聚酯線圈及防兒童封口之90個口服懸浮液用錠劑之瓶：NDC 72786-111-03
不要食用乾燥劑罐或聚酯線圈。
將OXBRYTA儲存在20℃至30℃ (68°F至86°F)下。 17 患者諮詢資訊
建議患者閱讀FDA批准之患者標籤(患者資訊及使用說明書)。 過敏反應
建議患者嚴重過敏反應可發生，及若其發展全身性皮疹、蕁麻疹、呼吸短促、面部腫脹及嗜酸性白血球增多，則通知其健康護理提供者 [ 參見警告及預防 (5.1)]。 母乳餵養
當婦女正在服用OXBRYTA療法時，建議其不要母乳餵養 [ 參見於特定群體中之使用 (8.2 )]。 劑量及投與
為避免來自使用OXBRYTA之錯誤調配物之給藥錯誤，強烈建議患者及照料者視覺檢查錠劑以每次驗證滿足處方之正確調配物 [ 參見劑量及投與 (2) 及如何供應 / 儲存及處理 (16)]。
建議患者： ˙     將OXBRYTA儲存在20℃至30℃ (68°F至86°F)下。 ˙     繼續每天服用OXBRYTA長至其醫生告知他們。 ˙     當服用OXBRYTA時不服用聖約翰(St John’s)草。 ˙     整個吞下OXBRYTA錠劑。不切割、壓碎或咀嚼錠劑。 ˙     不整個吞下、切割、壓碎或咀嚼口服懸浮液用OXBRYTA錠劑。在投與之前，將口服懸浮液用OXBRYTA錠劑分散於室溫透明飲料(諸如飲用水、透明蘇打、蘋果汁、透明電解質飲料、透明調味飲料或透明運動飲料)中。分散口服懸浮液用錠劑所需之液體之量將取決於劑量(開處方之錠劑之量) [ 參見劑量及投與 (2.7)]。 ˙     隨或不隨食物服用OXBRYTA。 ˙     若劑量錯過或未整個食用，則第二天恢復給藥 [ 參見劑量及投與 (2.7)]。
患者資訊
OXBRYTA® (ox brye ta) ( 沃塞洛托 ) 錠劑 OXBRYTA® (ox brye ta) ( 沃塞洛托 ) 口服懸浮液用錠劑
什麼是 OXBRYTA ？OXBRYTA為用於治療成人及4歲及更大的兒童之鐮狀細胞疾病之處方藥物。 OXBRYTA於4歲以下患有鐮狀細胞疾病之兒童中是否安全且有效係未知。
若你或你的兒童對沃塞洛托或OXBRYTA中之成分中之任一者具有過敏反應，則 不要服用 OXBRYTA。針對OXBRYTA中之成分列表，參見此活頁之結尾。
在服用 OXBRYTA 之前，告訴你的健康護理提供者關於你醫學狀況之全部，包含你或你的孩子是否：˙ 具有肝臟問題 ˙ 正妊娠或計劃妊娠。OXBRYTA是否可傷害你未出生嬰兒係未知。 ˙ 正在母乳餵養或計劃母乳餵養。OXBRYTA是否可進入你母乳及其是否可傷害你嬰兒係未知。在利用OXBRYTA治療期間及於最後劑量後至少2週不要母乳餵養。 告訴你的健康護理提供者關於你或你的孩子服用之所有藥物，包括處方及非處方藥物、維生素及草藥補充劑。一些藥物可影響OXBRYTA如何起作用。OXBRYTA亦可影響其他藥物如何起作用且可影響某些血液測試之結果。 保持所有你的藥物之清單及向你的健康護理提供者出示。
吾人應如何服用 OXBRYTA ？˙ 按照你的健康護理提供者告訴你精確服用OXBRYTA。 ˙ 除非你的健康護理提供者告訴你，否則 不要改變你的劑量或停止服用OXBRYTA。若需要，則你的健康護理提供者可改變你劑量。 ˙ 每天一次服用你的OXBRYTA之處方劑量。 ˙ 隨食物或不隨食物服用OXBRYTA。 ˙ OXBRYTA 呈現兩種不同劑型， OXBRYTA 錠劑及口服懸浮液用 OXBRYTA 錠劑。你的健康護理提供者將基於你的年齡、體重及吞嚥錠劑之能力決定你服用哪種劑型。 o   若你服用 OXBRYTA 錠劑：則整個吞下各OXBRYTA錠劑。 不要切割、壓碎或咀嚼錠劑。 o   若你服用口服懸浮液用 OXBRYTA 錠劑：則關於如何製備及服用你劑量， 參見詳細使用說明書。你必須在服用口服懸浮液用OXBRYTA錠劑之前將其於室溫透明飲料(諸如飲用水、透明蘇打、蘋果汁、透明電解質飲料、透明調味飲料或透明運動飲料)中混合。 不要整個吞下、切割、壓碎或咀嚼口服懸浮液用錠劑。 ˙ 檢查以確保你每次接受滿足你處方之 OXBRYTA 之正確劑型以避免服用錯誤藥物。˙ 你的健康護理提供者亦可在利用OXBRYTA治療期間開立一種稱作羥基脲之藥物。 ˙ 若你或你的孩子錯過 OXBRYTA 之劑量或若未服用完整劑量，則跳過該劑量及第二天返回到你的正常給藥時程表。
當服用 OXBRYTA 時，吾人應避免什麼 ?在利用OXBRYTA治療期間不要服用聖約翰草。
OXBRYTA 之可能副作用是什麼？ OXBRYTA 可引起嚴重副作用，包括：˙ 重度過敏反應。若你出現以下，則立即告訴你的健康護理提供者或得到緊急醫療救助： ●皮疹                            ●呼吸短促(呼吸困難) ●蕁麻疹                        ●面部腫脹 OXBRYTA 之最常見副作用包括：●頭痛                             ●噁心 ●腹瀉                             ●皮疹或蕁麻疹 ●胃(腹)痛                      ●發熱 OXBRYTA 於 4 歲至小於 12 歲兒童中之最常見副作用包括：˙                           發熱  ●   胃區域(腹)痛 ˙                           嘔吐  ●   腹瀉 ˙                           皮疹  ●   頭痛 不存在所有可能之OXBRYTA之副作用。 致電你的醫生尋求關於副作用之醫療建議。
吾人應如何儲存 OXBRYTA ？˙ 將OXBRYTA儲存在68°F至86°F (20℃至30℃)下。 ˙ OXBRYTA瓶帶有防兒童封口。 ˙ OXBRYTA瓶可含有乾燥劑罐以幫助保持你的藥物乾燥(保護其免於濕氣)及聚酯線圈。不要食用乾燥劑或聚酯線圈。 保持 OXBRYTA 及所有藥物在兒童夠不到的地方。
關於 OXBRYTA 之安全且有效使用之一般資訊。藥物有時出於除了患者資訊活頁中所列彼等以外之目的開立處方。針對未開立OXBRYTA處方之病狀不要使用OXBRYTA。不向其他人提供OXBRYTA，即使他們具有你所具有之相同症狀。OXBRYTA可傷害他們。你可向你的健康護理提供者或藥劑師詢問健康專家所寫之關於OXBRYTA之資訊。
OXBRYTA 之成分是什麼？ 活性成分：沃塞洛托 非活性成分：OXBRYTA錠劑：膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素、及月桂基硫酸鈉。500 mg錠劑膜包衣含有：聚乙二醇3350、聚乙烯醇、滑石、二氧化鈦、及黃氧化鐵。300 mg錠劑膜包衣含有：黑及紅氧化鐵、聚乙二醇3350、聚乙烯醇、滑石及二氧化鈦。 口服懸浮液用OXBRYTA錠劑：人工葡萄風味、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、氧化鐵顏料、硬脂酸鎂、微晶纖維素、及三氯蔗糖。 Global Blood Therapeutics, Inc. South San Francisco, CA 94080, USA製造。 OXBRYTA® © 2022 Global Blood Therapeutics, Inc. 保留所有權利。
使用說明書 OXBRYTA® [ox brye ta] ( 沃塞洛托 ) 口服懸浮液用錠劑 300 mg
此使用說明書含有關於如何服用口服懸浮液用OXBRYTA錠劑之資訊。 在你或你的孩子第一次開始服用口服懸浮液用OXBRYTA錠劑之前，及每次你或你的孩子再服藥時閱讀此使用說明書。可存在新的資訊。此資訊不代替與你的健康護理提供者交談關於你或你的孩子之醫學狀況或治療。 若你具有關於如何服用或提供口服懸浮液用OXBRYTA錠劑之處方劑量之問題，則與你的健康護理提供者或藥劑師交談。
在服用口服懸浮液用 OXBRYTA 錠劑之前，你需要知道之重要資訊：˙ 按照你的健康護理提供者告訴你，精確服用口服懸浮液用OXBRYTA錠劑。 ˙ 你的健康護理提供者將告訴你針對你或你的孩子之劑量你需要多少片口服懸浮液用OXBRYTA錠劑。 ˙ OXBRYTA呈現兩種不同劑型。 每次你接收你或你的孩子之處方，檢查瓶子以確保你接收口服懸浮液用 OXBRYTA 錠劑之處方劑型。口服懸浮液用OXBRYTA錠劑為淺黃色至黃色，圓形，且在一面上用「300 D」標記。若你未接受正確劑型，則聯繫你的藥劑師或健康護理提供者。 ˙ 不要整個吞下、切割、壓碎或咀嚼口服懸浮液用OXBRYTA錠劑。 ˙ 你必須首先將口服懸浮液用OXBRYTA錠劑於室溫透明飲料(諸如飲用水、透明蘇打、蘋果汁、透明電解質飲料、透明調味飲料或透明運動飲料)中混合，之後吞下。 ˙ 若你或你的孩子錯過口服懸浮液用 OXBRYTA 錠劑之劑量或若未服用整個劑量，則跳過該劑量及第二天返回到正常給藥時程表。 ˙ 針對關於口服懸浮液用OXBRYTA錠劑之更多資訊，參見患者資訊活頁。
收集供應
你將需要下列項以製備口服懸浮液用 OXBRYTA 錠劑之劑量 ( 不包含口服懸浮液用 OXBRYTA 錠劑 ) ：˙ 茶匙 ˙ 小杯子 ˙ 室溫透明飲料，諸如飲用水、透明蘇打、蘋果汁、透明電解質飲料、透明調味飲料或透明運動飲料。 你亦將需要：˙ 針對你的劑量所需之口服懸浮液用OXBRYTA錠劑之處方數。
製備口服懸浮液用 OXBRYTA 錠劑之劑量
步驟 1.在製備該劑量之前洗手及將手乾燥。
步驟2.將室溫透明飲料倒入杯子中。下表顯示針對你的處方劑量所需之透明飲料之量。若將錠劑混合所需，則你可添加更多透明飲料。   
步驟 3.添加處方數目之口服懸浮液用OXBRYTA錠劑至杯子中。
步驟 4.將杯子旋轉直至該(等)錠劑於飲料中分開(分散)。 當心不要將混合物溢出。 ˙ 該(等)錠劑將不完全溶解。你將仍看到混合物中之小的錠劑團塊。 ˙ 若你將任何藥物溢出，則清理溢出物。扔掉經製備藥物之剩餘部分及製備新劑量。
步驟 5.等待1至5分鐘。
提供 該 劑量
步驟 6.再次將杯子旋轉。立即服用或提供所有經製備藥物。 ˙ 若向兒童提供，則確保當飲用藥物混合物時，你的孩子係直立的。
步驟 7.添加1或2茶匙室溫透明飲料至杯子中以確保服用全部劑量。旋轉杯子直至將剩餘藥物混合及立即服用或提供其。 ˙ 重複此步驟直至杯子中不再留下藥物。 ˙ 於服用所有藥物後，你或你的孩子可飲用更多水或任何類型之飲料。
步驟 8.將茶匙及杯子用溫熱肥皂及水洗滌。
儲存 OXBRYTA˙ 將OXBRYTA儲存在68°F至86°F (20℃至30℃)下。 ˙ OXBRYTA瓶帶有防兒童封口。 ˙ 口服懸浮液用OXBRYTA錠劑瓶含有聚酯線圈。 不要食用聚酯線圈。 保持 OXBRYTA 及所有藥物在兒童夠不到的地方。
OXBRYTA 之處置當已服用瓶中之所有錠劑時，扔掉該瓶。使用當地的家庭垃圾指南，安全處理(扔掉)過期或不再需要的OXBRYTA。 Global Blood Therapeutics, Inc. South San Francisco, CA 94080, USA製造。 OXBRYTA® © 202 Global Blood Therapeutics, Inc. 保留所有權利。
雖然已參考所揭示實施例描述本發明，但是熟習此項技術者將容易瞭解，以上詳述之特定實例及研究僅說明本發明。應瞭解，可在不背離本發明之精神下作出各種修改。因此，本發明僅由下列申請專利範圍限制。
圖1顯示評估多劑量之沃塞洛托對咖啡因、S-華法林(warfarin)、奧美拉唑(omeprazole)、咪達唑崙(midazolam)及其代謝物之藥物動力學之效應的森林圖。
圖2顯示於完成24週治療之患者中血紅蛋白在第24週時自基線的個體含量變化。所有經隨機分組之患者之約83%完成24週治療。

Claims (50)

  1. 一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與600 mg至1500 mg沃塞洛托(voxelotor)/天，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
  2. 如請求項1之方法，其中該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與1500 mg沃塞洛托/天。
  3. 如請求項1之方法，其中該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。
  4. 如請求項1之方法，其中該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與600 mg沃塞洛托/天。
  5. 一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括向該患者投與300 mg至1000 mg沃塞洛托/天，其中該患者具有重度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
  6. 如請求項5之方法，其中該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。
  7. 如請求項5之方法，其中該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與1000 mg沃塞洛托/天。
  8. 如請求項5之方法，其中該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與600 mg沃塞洛托/天。
  9. 如請求項5之方法，其中該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與300 mg沃塞洛托/天。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中沃塞洛托係隨食物投與。
  11. 如請求項1至9中任一項之方法，其中沃塞洛托係不隨食物投與。
  12. 如請求項5至11中任一項之方法，其中該患者具有10至15分之Child-Pugh分數(Child-Pugh C)。
  13. 如請求項5至11中任一項之方法，其中該患者患有慢性肝病。
  14. 如請求項5至11中任一項之方法，其中該患者患有選自由以下組成之群之病狀：肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌、肝發炎、肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、門靜脈高壓、肝性腦病、肝炎及其任何組合。
  15. 如請求項5至14中任一項之方法，其中每日一次向該患者投與沃塞洛托。
  16. 如請求項5至15中任一項之方法，其中以口服調配物向該患者投與沃塞洛托。
  17. 如請求項16之方法，其中該口服調配物為錠劑。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中以每日一個錠劑、每日兩個錠劑或每日三個錠劑之單次口服劑量向該患者投與沃塞洛托。
  19. 一種治療有需要患者之鐮狀細胞疾病之方法，其包括每日一次向該患者投與600 mg至1500 mg沃塞洛托，其中該患者具有輕微或中度肝損傷，該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
  20. 一種同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及2000 mg沃塞洛托，其中該患者為12歲或更大。
  21. 一種同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及900 mg至2100 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
  22. 如請求項21之方法，其中該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與2000 mg沃塞洛托/天。
  23. 如請求項21之方法，其中該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與2100 mg沃塞洛托/天。
  24. 如請求項21之方法，其中該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與1200 mg沃塞洛托/天。
  25. 如請求項21之方法，其中該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。
  26. 一種向有需要患者投與沃塞洛托之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之沃塞洛托，及向該患者建議下列中之一或多者： (a)向該患者建議應避免或停止具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質、中等CYP3A4誘導劑、強CYP3A4誘導劑、氟康唑(fluconazole)或強CYP3A4抑制劑； (b)向該患者建議沃塞洛托與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質、中等CYP3A4誘導劑、強CYP3A4誘導劑、氟康唑或強CYP3A4抑制劑之共同投與可改變沃塞洛托之治療效果； (c)向該患者建議沃塞洛托及中等CYP3A4誘導劑或強CYP3A4誘導劑之共同投與可減少沃塞洛托血漿濃度及可導致降低之功效； (d)向該患者建議沃塞洛托及強CYP3A4抑制劑之共同投與可增加沃塞洛托血漿濃度及可導致增加之毒性； (e)向該患者建議沃塞洛托與具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之共同投與可增加該具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之全身暴露； (f)向該患者建議將強CYP3A4抑制劑或氟康唑用替代藥物替代； (g)若強CYP3A4抑制劑或氟康唑之共同投與係不可避免，則將沃塞洛托之劑量減少至1000 mg/天； (h)若中等CYP3A4誘導劑或強CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免，則將沃塞洛托之劑量增加至2500 mg/天； (i)若CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約12歲或更大，則將沃塞洛托之劑量增加至2000 mg/天； (j)若CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約4歲至小於約12歲，則將沃塞洛托之劑量增加至900 mg至2100 mg/天，取決於該患者之體重； (k)若強CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約12歲或更大，則將沃塞洛托之劑量增加至2500 mg/天； (l)若中等CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約12歲或更大，則將沃塞洛托之劑量增加至2000 mg/天； (m)若強CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約4歲至小於約12歲，則將沃塞洛托之劑量增加至900 mg至2500 mg/天，取決於該患者之體重； (n)若中等CYP3A4誘導劑之共同投與係不可避免且該患者為約4歲至小於約12歲，則將沃塞洛托之劑量增加至900 mg至2100 mg/天，取決於該患者之體重；或 (o)若具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之共同投與係不可避免，則減少該具有窄治療指數之敏感CYP3A4受質之劑量。
  27. 如請求項1至19及21至26中任一項之方法，其中該患者可患有發熱、嘔吐、皮疹、腹痛、腹瀉及頭痛。
  28. 如請求項1至19及21至26中任一項之方法，其中該患者可患有嘔吐。
  29. 如請求項1至19及21至28中任一項之方法，其中沃塞洛托係呈口服懸浮液投與。
  30. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投與之前，將沃塞洛托之錠劑分散於液體中。
  31. 如請求項17之方法，其中將沃塞洛托之一個錠劑分散於5 mL液體中。
  32. 如請求項17之方法，其中將沃塞洛托之兩個錠劑分散於10 mL液體中。
  33. 如請求項17之方法，其中將沃塞洛托之三個錠劑分散於15 mL液體中。
  34. 如請求項17之方法，其中將沃塞洛托之四個錠劑分散於20 mL液體中。
  35. 如請求項17之方法，其中將沃塞洛托之四個錠劑分散於20 mL液體中。
  36. 如請求項17之方法，其中將沃塞洛托之五個錠劑分散於25 mL液體中。
  37. 如請求項17之方法，其中將沃塞洛托之七個錠劑分散於35 mL液體中。
  38. 如請求項17之方法，其中將沃塞洛托之八個錠劑分散於40 mL液體中。
  39. 一種同時投與沃塞洛托及中等CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之中等CYP3A4誘導劑及2000 mg沃塞洛托，其中該患者為12歲或更大。
  40. 一種同時投與沃塞洛托及強CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之強CYP3A4誘導劑及900 mg至2500 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
  41. 如請求項40之方法，其中該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與2500 mg沃塞洛托/天。
  42. 如請求項40之方法，其中該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與2400 mg沃塞洛托/天。
  43. 如請求項40之方法，其中該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與1500 mg沃塞洛托/天。
  44. 如請求項40之方法，其中該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。
  45. 一種同時投與沃塞洛托及中等CYP3A4誘導劑之方法，其包括每日一次向患者經口投與治療上有效量之中等CYP3A4誘導劑及900 mg至2100 mg沃塞洛托，其中該患者為約4歲至小於約12歲，且沃塞洛托之量係由該患者之體重決定。
  46. 如請求項45之方法，其中該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與2000 mg沃塞洛托/天。
  47. 如請求項45之方法，其中該患者之體重為約40 kg或更大，及向該患者投與2100 mg沃塞洛托/天。
  48. 如請求項45之方法，其中該患者之體重為約20 kg至小於約40 kg，及向該患者投與1200 mg沃塞洛托/天。
  49. 如請求項45之方法，其中該患者之體重為約10 kg至小於約20 kg，及向該患者投與900 mg沃塞洛托/天。
  50. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包括向該患者投與羥基脲。
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