JP2022548233A - エスケタミンの鼻腔内投与 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年9月13日に出願された米国仮特許出願第62/899,870号の利益を主張し、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、エスケタミンが治療効果を有する、うつ病(例えば、大うつ病性障害)及び他の疾患又は障害の治療のための医薬製品並びに方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療に有用である。他の実施形態では、方法は、自殺念慮の治療に有用である。本発明は、単剤療法として、又は少なくとも1種の抗うつ薬との併用療法として、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを、治療を必要とする患者に投与することを含む。また、鼻腔内投与方法及び鼻腔内投与用装置も開示されている。
(a)典型的な又は旧来の抗精神病薬、例えば、フェノチアジン類(例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフロペラジン、レボメプロマジン(levomepromazin))、チオキサンテン類(例えば、チオチキセン、フルペンチキソール)、ブチロフェノン類(例えば、ハロペリドール)、ジベンゾキサゼピン類(例えば、ロキサピン)、ジヒドロインドロン類(例えば、モリンドン)、置換ベンズアミド類(例えば、スルピリド(sulpride)、アミスルプリド)など;並びに
(b)非定型抗精神病薬及び気分安定薬、例えば、パリペリドン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ゾテピン、ジプラシドン、イロペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、セルチンドール、ORG-5222(Organon)など;及びその他、例えば、ソネピプラゾール、アリピプラゾール、ネモナプリド、SR-31742(Sanofi)、CX-516(Cortex)、SC-111(Scotia)、NE-100(Taisho)、ジバルプロエート(divalproate)(気分安定薬)など。
(a)有効成分の吸収(好ましくは鼻吸収)を、好ましくは一時的及び/又は可逆的な様式で増加させることにおいて有効である。
(b)薬理学的に不活性である。
(c)非アレルギー性、非毒性、及び/又は非刺激性である。
(d)非常に強力(少量で有効)である。
(e)薬学的組成物の他の成分と適合性がある。
(f)無臭、無色、及び/又は無味である。
(g)規制当局によって容認されている。
(h)安価であり、高純度で入手可能である。
1.欧州経済地域(EEA)において認可されている又は認可された医薬製品であり、欧州の医薬法制において規定されたデータ保護期間が満了したことを示す根拠として使用されるもの。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック/ハイブリッド医薬製品と異なる、強度、剤形、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
(1)「スタンドアロンのNDA」は、FD&C Actの章505(b)(1)の下で提出され章505(c)の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
(2)章505(b)(2)申請は、FD&C Actの章505(b)(1)の下で提出され章505(c)の下で承認されたNDAであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、試験に由来する。
(3)ANDAは、FD&C Actの章505(j)の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ANDAは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬(RLD)が安全かつ有効であることの、FDAの知見に依拠する。ANDAには、概して、ジェネリックの製品(a)が、活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書(特定の許容差を有する)についてRLDと同じであること、及び(b)がRLDと生物学的に同等であることについて示すための情報が入っている必要がある。製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ANDAは、提出することができない。
(4)申請したANDAは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がRLDと異なる種類の薬物についてのANDA(2つ以上の活性成分を有する製品において)であり、FDAが、FD&C法の章505(j)(2)の下で提出された申し立て(適合性申し立て)に応えて、その試験は製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
[試験]薬物の吸収率及び吸収程度は、単回用量若しくは複数回用量のいずれかにて、同様の実験条件下で、治療成分を同一モル用量として投与されたとき、[参照]薬物の吸収率及び吸収程度と有意な差を示すものではない;又は
[試験]薬物の吸収程度は、単回用量又は複数回用量のいずれかにて、同様の実験条件下で、治療成分を同一モル用量として投与されたとき、[参照]薬物の吸収程度と有意な差異を示すものではなく、また[参照]薬物の、薬物の吸収率の差異は意図されたものであり、ラベルにて反映されており、慢性使用で有効な身体薬物濃度に到達するのに必須ではなく、薬物に関し医薬的に有意ではないとみなされる。
本開示は、少なくとも以下の態様に関し、それらを含む。
治療を必要とする患者が、大うつ病性エピソードを有するヒト患者であり、患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも2種の経口抗うつ薬に応答していない、方法。
治療を必要とする患者が、大うつ病性エピソードを有しており、患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも2種の経口抗うつ薬に応答しておらず、
エスケタミンが、鼻腔内投与され、
患者に投与される治療有効量のエスケタミンが、臨床的に安全かつ有効であると証明されている、方法。
(a)ヒト患者のベースラインMADRSスコアを測定することによって、ヒト患者を診断するステップと、
(b)臨床的に安全かつ有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを、ヒト患者に鼻腔内投与するステップであって、
治療有効量が、測定されたベースラインMADRSスコアに対して少なくとも50%のMADRSスコアを改善し、
エスケタミンが、所定の間隔で投与される、ステップと、
(c)ステップ(b)に続いて、ヒト患者を一定間隔で再評価して、相対的有効性を判断するステップであって、
再評価が、ヒト患者のMADRSスコアの測定を含む、ステップと、を含む、方法。
初期導入期の後に患者の応答を評価することと、
患者がエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成したかどうかの評価に基づいて、延長導入期の間に、少なくとも週2回の頻度で継続投与することと、を含む、方法。
エスケタミンの投与と同時に第1の経口抗うつ薬を投与することと、
患者を評価して、エスケタミンに対する実質的に完全な応答が達成されたかどうかを判定することと、を含む、方法。
患者に第1の経口抗うつ薬を投与することと、
定義された持続期間の第1の導入期の間に少なくとも週2回、患者にエスケタミンを投与することと、
第1の導入期の間に患者を評価することと、
患者が、エスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成することができなかった場合、定義された持続期間の第2の導入期において、患者を最高耐容用量のエスケタミンで、及び第2の経口うつ薬と同時に再開することと、を含む、方法。
治療有効量の経口抗うつ薬を当該患者に投与することと、
治療有効量のエスケタミンを、少なくとも4週間の導入期の間、少なくとも週2回当該患者に鼻腔内投与することと、
治療有効量のエスケタミンを、後続の維持期の間、最大で週1回当該患者に鼻腔内投与することと、を含み、
方法が、臨床的に安全であると証明されており、かつ/又は臨床的に有効であると証明されている、方法。
治療難治性又は治療抵抗性うつ病(TRD)を治療するエスケタミンの能力を、以下に記載される臨床試験を介して評価し、これを実施して、TRDを有する成人の対象における柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン+新たに開始された経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価した。この試験は、TRDの治療のための鼻腔内エスケタミンの登録のための規制当局要件をサポートしている、重要な第3相短期有効性及び安全性試験として提供された。
エスケタミンは、点鼻スプレーポンプにおいて、エスケタミン塩酸塩の無色透明な鼻腔内溶液として供給された(16.14重量/体積%[w/v]、14% w/vのエスケタミン塩基に相当)。溶液は、注射用水中0.12mg/mLのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)及び1.5mg/mLのクエン酸(pH4.5)に配合された161.4mg/mLのエスケタミン塩酸塩(140mgのエスケタミン塩基に相当)から構成された。点鼻スプレーポンプで提供され、ポンプは、100-μL噴霧当たり16.14mgエスケタミン塩酸塩(14mgエスケタミン塩基)を送達した。各個々の点鼻スプレーポンプ(装置)は、合計28mg(すなわち、2回分の噴霧液)を含有していた。
デュロキセチン30mgは、市販のストックから入手され、治験依頼者の責任下で提供された。物理的記述のための添付文書/SmPC及び賦形剤のリストを参照されたい。
これは、新たに開始された経口抗うつ薬(実薬比較物)+鼻腔内プラセボと比較して、柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン(28mg、56mg、又は84mg)+新たに開始された経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価するための、TRDを有する男女の成人の対象における無作為化、二重盲検、実薬対照多施設試験であった。この試験は、以下に簡潔に記載される3つの期を有していた。図1に、試験計画の概略を示す。
この期は、対象の現在の経口抗うつ薬治療レジメンに対する治療応答を前向きに評価した。同じ治療レジメンを(同じ投与量で)継続した4週間後、(独立したリモート評定者によって評価して)現在の経口抗うつ薬治療に対して非応答者であった対象は、二重盲検導入期に進むのに適格であった。施設の治験責任医師は、非応答の試験基準に対して盲検化された。
この試験は、鼻腔内エスケタミン又は鼻腔内プラセボのいずれかで二重盲検治療を受けるように1:1の比で無作為に割り当てられた(治療アーム当たりn=98対象)、227人の無作為化された対象を含んでいた(そのうち4人は鼻腔内及び/又は経口AD治験薬を受けなかったため、解析対象集団に含まれなかった)。鼻腔内治療セッション(エスケタミン又はプラセボ)は、週2回行われた。更に、すべての対象は、1日目に新たな非盲検経口抗うつ薬を開始し、これはこの期の持続期間にわたって毎日服用された。割り当てられた経口抗うつ薬は、対象が、現在のうつ病性エピソードにおいて非応答を以前に有しておらず、以前に不耐容ではなく(生涯)、また参加する国で利用可能であった4種の経口抗うつ薬(デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシン延長放出[XR])のうちの1つであった。
この期は、適格ではなかったか、又は効果試験ESKETINTRD3003の維持に参加しないことを選択し、二重盲検導入期において少なくとも1用量の鼻腔内治験薬を受けていたすべての対象を含んでいた。この期の間に投与された鼻腔内治療セッションは存在しなかった。
本試験に対象を登録するための組み入れ基準は、以下のとおりであった。可能性のある各対象は、この試験に登録されるために、以下の基準のすべてを満たしていた。
Fridericiaの式(QTcF)に従って補正されたQT間隔:≧450ミリ秒、(b)第2度及び第3度AVブロック、又はPR間隔>200ミリ秒の第1度AVブロック、左束分岐ブロック(LBBB)、又は右束分岐ブロック(RBBB)のエビデンス、(c)新たな虚血の特性、(d)
不整脈(心房性期外収縮[PAC]及び心室性期外収縮[PVC]を除く)。
1.組み入れ基準及び除外基準;
この試験では中央無作為化を実施した。対象は、治験依頼者により又は治験依頼者の監督下で試験前に準備された、コンピュータ生成無作為化スケジュールに基づいて、1:1の比で治療群1又は2に無作為に割り当てられた。無作為化は、無作為に並べ替えられたブロックを使用することによって均衡化され、国及び二重盲検導入期に開始される経口抗うつ薬のクラス(SNRI又はSSRI)によって層化された。対話型ウェブ応答システム(interactive web response system、IWRS)には、対象の治療割り当て及び合致する治験薬キットを決定する、固有の治療コードを割り当てた。治験責任医師が二重盲検導入期の経口抗うつ薬治療を選択した後、施設は、この情報をIWRSに入力した。要求者は、IWRSに連絡する際に、自分の使用者識別及び個人識別番号を使用して、その対象を固有に識別するための、関連する対象詳細情報を得た。
スクリーニング/前向き観察期
スクリーニング/前向き観察期の開始時に、対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始時に経口抗うつ薬治療を受けていて非応答であり、この同じ治療をこの期の持続期間にわたって継続して、非応答を確認した。施設及び治験責任医師は、非応答の試験基準に対して盲検化された。この期の間、PAQを使用して抗うつ薬治療アドヒアランスを評価した。
この期の間、対象は、エスケタミン(56mg若しくは84mg)又はプラセボによる二重盲検鼻腔内治療を、試験施設における可変用量レジメンとして週2回、4週間にわたって自己投与した。更に、対象は、1日目に新たな非盲検経口抗うつ薬(すなわち、デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシンXR)を同時に開始し、この期の持続期間にわたって継続した。
すべての鼻腔内治療セッションにおいて、医師、看護師、又は心臓肺蘇生(cardiopulmonary resuscitation、CPR)のトレーニングを最近(すなわち、1年以内に)受けた施設スタッフの他の適切なメンバーが、鼻腔内治療セッション及び投与後観察期間の間、対象と共にいた。更に、支持換気装置及び蘇生のための機器があった。下の表4は、各鼻腔内治療セッションが、二重盲検導入期にどのように投与されるかについて説明する。
1日目から開始し、すべての対象において新たな非盲検経口抗うつ薬治療が開始され、この期の持続期間にわたって継続した。経口抗うつ薬は、4種の経口抗うつ薬(デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシンXR)のうちの1種であった。抗うつ薬は、以前の抗うつ薬治療に関する、MGH-ATRQ及び関連情報のレビューに基づいて、治験責任医師によって割り当てられ、対象が現在のうつ病性エピソードにおいて、以前に非応答でなく、以前に非耐容でなく(生涯)、参加している国で利用可能であったものであった。
収縮期及び拡張期血圧における治療中に発生した一過性上昇の可能性を考慮して、鼻腔内投与日には以下の指針に従った。
二重盲検導入期において少なくとも1用量の鼻腔内治験薬を受けたが、その後の維持臨床試験ESKETINTRD3003に参入しなかった対象は、24週間のフォローアップ期に進んだ。この段階では、鼻腔内治験薬は投与されなかった。
治験責任医師又は指定された試験施設担当者は、分配及び返却されるすべての鼻腔内治験薬及び経口抗うつ薬のログを維持することを求められた。各対象の薬物供給は、試験全体にわたって一覧表にして管理された。
スクリーニング/前向き観察期の開始前に最長30日間投与された予備試験非抗うつ薬療法を、この期の開始時に記録した。
レスキュー薬は、治験依頼者によって供給されなかった。鼻腔内与エスケタミン/プラセボの更なる投与を停止することによって軽快できなかった治療中に発生した有害事象の場合、以下のレスキュー薬が考慮され得た。
禁止薬のリスト(包括的ではない)が、治験責任医師の一般的な指針として提供され、下の表6に再現される。治験依頼者は、禁止療法が施されるいかなる事例も事前に(又はその後できるだけ早く)通知された。
時間及び事象スケジュールは、下の表10及び表11に示すとおりであり、有効性、PK、バイオマーカー、薬理ゲノミクス、医療リソース利用、健康経済、及びこの試験に適用可能な安全性測定の頻度及びタイミングを要約する。
いずれかの試験手順を行う前に、治験責任医師(又は指定された試験担当者)は、書面のICFをレビューし、各対象に説明した。ICFに署名した後、18歳(又は試験が行われている国における最小法定同意年齢が>18歳である場合は19歳以上)~64歳以下の対象をスクリーニングして、試験参加に対する適格性を決定した。
すべての非応答者対象は、二重盲検導入期の間に新たな経口抗うつ薬を開始していたため、現在の抗うつ薬治療を中断した後に、休薬又は薬物を摂取しない期間は必要ではなかった。しかしながら、最長3週間の追加の任意の期間は、地元の処方情報又は臨床的判断に従って、現在の経口抗うつ薬を漸減し、中断することが許された。
この期の間、対象は、エスケタミン(56mg若しくは84mg)又はプラセボによる二重盲検鼻腔内治療を、可変用量レジメンとして週2回、4週間にわたって自己投与した。更に、対象は、新たな非盲検経口抗うつ薬を同時に開始した。
対象が、同意の撤回以外の理由で、二重盲検導入期の終了前に離脱した場合、早期離脱訪問は、中断の日付の1週間以内に行われ、続いてフォローアップ期に入った。予定された訪問と同じ日に早期離脱訪問が起こった場合、早期離脱訪問を同日に実施し、重複評価を必要としなかった。
二重盲検導入期において少なくとも1用量の鼻腔内治験薬を受け、後次のESKETINTRD3003試験に参加しなかったすべての対象は、24週間のフォローアップ期に進んだ。来診及びリモート評価訪問は、時間及び事象スケジュールにおいて指定されたように実施された。この期の間に、鼻腔内エスケタミンの中断後の潜在的な離脱症状を含めて、安全性及び耐容性を評価した。更に、6ヶ月間にわたって対象の現在の大うつ病性エピソードの経過を評価するためにデータを収集した。
他の手順の前に、様々な対象報告アウトカム評価が完了していることが推奨された。
主要有効性評価はMADRS合計スコアであった。MADRSは試験中、独立したリモート評定者により実施された。10項目の臨床医投与、臨床医評定の尺度であるMADRSは、うつ病重症度を含む抑うつ症状の全体的な重症度を測定し、抗うつ薬治療による変化を検出するために、MDDを有する対象において使用されるように設計された。MADRS尺度は、大うつ病における有効性を決定するために、主要尺度として検証されており、信頼性があり、規制保健医療当局に許容可能であるため、本試験の主要有効性指標として使用された。
MADRSは、二重盲検導入期の持続期間にわたって維持された2日目までの臨床応答の開始に関連する重要な副次的有効性評価のために、24時間の修正された想起期間を使用して投与された。
患者健康質問表(Patient Health Questionnaire、PHQ-9)は、抑うつ症状を評価するために使用された、9項目の対象報告アウトカム尺度である。この尺度は、DSM-5 MDD基準の9つの症状ドメインの各々を採点し、スクリーニングツール及びうつ病の治療に対する応答の尺度の両方として使用されている。各項目を4点尺度で評定した(0=全くない、1=数日、2=日数の半分を超える、3=ほぼ毎日)。対象の項目応答を加算して合計スコア(0~27の範囲)を提供し、より高いスコアは、より重度の抑うつ症状を示す。想起期間は、2週間であった。
主要有効性エンドポイントは、ベースライン(1日目の無作為化前)から4週間の二重盲検導入期の終了までの変化によって測定される、MADRS合計スコアの変化であった。
直列型ゲートキーピング(固定順序)アプローチを適用して、多重度を調整し、主要有効性エンドポイント並びに3つの重要な副次的有効性エンドポイント(臨床応答の開始、SDS合計スコアの変化、及びPHQ-9合計スコアの変化)における第1種過誤を強力に制御した。3つの重要な副次的エンドポイントを順次に分析し、エンドポイントが片側水準0.025で個々に有意であり、階層における前のエンドポイント(主要エンドポイントを含む)が、片側水準0.025で有意であった場合にのみ、片側水準0.025で統計的に有意であるとみなされた。主要エンドポイントが統計的に有意であった場合、選択された副次的エンドポイントは、臨床応答の開始、SDS合計スコアの変化、PHQ-9合計スコアの変化の順に評価した。
第1の重要な副次的エンドポイントは、PHQ-9合計スコアを使用した、対象報告抑うつ症状におけるベースライン(1日目の無作為化前)から4週間の二重盲検導入期の終了までの変化であった。
臨床応答の開始
対象は、各訪問時に、28日目まで維持された、2日目までの開始を伴うMADRS合計スコアにおけるベースラインからの少なくとも50%の改善があった場合、臨床応答を有すると定義された。対象は、8日目、15日目、又は22日目に1回の逸脱(非応答)が許されたが、スコアは、少なくとも25%の改善を示していなければならない。そのような基準を満たさないか、又は何らかの理由で28日目より前に試験の間に中断した対象は、非応答者とみなされ、「いいえ」の値が割り当てられ、臨床応答の開始の基準を満たさなかったことを意味する。
応答率(MADRS合計スコアがベースラインから50%以上改善)及び寛解率(MADRS合計スコアが12以下)は、表15及び図3~図5に示したとおりであった。
SDSは、対象報告アウトカム尺度であり、機能障害及び関連する障害の評価に広く使用され、受け入れられている5項目の質問票である。最初の3項目は、0~10の評価尺度を使用して、(1)職場/学校、(2)社会生活、及び(3)家族生活/家庭責任の崩壊を評価する。最初の3項目のスコアを加算して、0~30の合計スコアを作成し、より高いスコアは、より大きな障害を示す。
PHQ-9は、抑うつ症状を評価する、9項目の自己報告尺度である。各項目は4点尺度で評定し(0=全くない、1=数日、2=日数の半分を超える、3=ほぼ毎日)、合計スコアは0~27の範囲である。スコアが高いほど、うつ病の重症度が高いことを示す。
試験の間に発生するあらゆる臨床的に関連する変更は、eCRFの有害事象セクションに記録された。試験の最後に/早期離脱時に持続しているあらゆる臨床的に有意な異常は、軽快まで又は臨床的に安定したエンドポイントに達するまで、治験責任医師によって追跡された。本試験は、時間及び事象スケジュールにおいて提供される時点に従って、安全性及び耐容性の以下の評価を含んでいた。
有害事象は、試験の持続期間にわたって、対象(又は、適切な場合、介護者、代理、又は対象の法的に許容可能な代表者)によって報告された。有害事象は、治験責任医師によって追跡された。特別な関心対象のTEAEを別々に調べた。
血清化学及び血液学のための血液サンプル及び尿検査のための尿サンプルを採取した。治験責任医師は、検査報告をレビューし、このレビューを文書化し、試験の間に生じた任意の臨床的に関連する変化をeCRFの有害事象セクションに記録した。検査報告は、ソース文書と共に提出された。治療又は安全性フォローアップの開始が時間的に重要であり、中央研究所(central laboratory)の結果が、投与を開始することが必要になる前に入手可能であることが予想されなかった場合、又は安全上の理由のために措置を講じる必要がある場合、地元研究所の使用が許された。
1.脂質パネル:総コレステロール、低密度リポタンパク質(low density lipoprotein、LDL)-コレステロール、低密度リポタンパク質(low density lipoprotein、HDL)-コレステロール、及びトリグリセリド
2.(妊娠の可能性がある女性のみに対する)血清及び尿妊娠検査
3.尿薬物スクリーニング:バルビツレート、メタドン、オピエート、コカイン、カンナビノイド(カンナビノイドは、1日目の投与前でのみ試験される)、フェンシクリジン、及びアンフェタミン/メタンフェタミン
4.アルコール呼気検査
5.甲状腺刺激ホルモン(TSH)
6.糖化ヘモグロビン(glycated hemoglobin、HbA1c)検査
7.女性対象が妊娠の可能性がないことを実証するために必要とされる場合にのみ、血清卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル検査(組み入れ基準No.0を指す)
ECGの収集の間、対象は、気を散らすもの(例えば、テレビ、携帯電話)がない静かな環境にいるべきである。対象は、ECG収集前に少なくとも5分間は仰臥位で安静にするべきであり、話すこと又は腕若しくは脚を動かすことを控えるべきである。
血圧及び脈拍/心拍数測定値を、完全に自動化された装置を用いて仰臥位で評価した。自動装置が利用できない場合にのみ手動技法を使用した。血圧及び脈拍/心拍数測定の前に、気を散らすもの(例えば、テレビ、携帯電話)がない静かな環境で少なくとも5分間安静にした。
動脈血中酸素飽和度の測定にはパルスオキシメトリーが使用された。各投与日に、最初の鼻噴霧前に装置を指、つま先、又は耳に取り付け、次いで最初の噴霧後にそれを監視し、文書化した。<93%で2分より長く続き、身体の別の部分で更なる手動測定によって確認された任意の動脈血中酸素飽和(SpO2)は、有害事象として報告された。
身体検査、体重、及び身長は、時間及び事象スケジュール毎に実施又は測定した。更に、体格指数(BMI)を計算し、頸囲を、STOP-Bang質問票に必要とされる情報の一部として測定した。
鼻検査(上気道/喉を含む)は、認定された医療施術者によって行われた。スクリーニングにおける検査の目的は、薬物送達又は吸収を阻害し得る解剖学的又は医学的状態を有する対象があればその対象を除外することであった。
対象は、鼻症状質問票に記入した。治験薬の鼻腔内投与後の鼻の耐容性を評価するために、鼻症状質問票を開発した。質問票は、鼻症状について尋ねるものであり、対象が評価時にどのように感じるかに基づいて、なし、軽度、中程度、又は重度として対象により評定された。
潜在的自殺念慮及び行動を評価するために、C-SSRSを実施した。C-SSRSは、任意の治療を通して重症度を評価し、自殺事象を追跡するために、米国国立精神衛生研究所による思春期の自殺未遂者の治療研究において開発された自殺念慮及び行動のスペクトルの低負担尺度である。存在する自殺傾向のレベル及びタイプを識別するために任意の評価又はリスク評価の間に実施され得る、自殺念慮及び行動の両方の概要を提供する臨床的インタビューである。C-SSRSはまた、臨床的悪化を監視するために治療の間に使用され得る。
CADSSは、現状の解離症状の測定用の手段であり、治療中に発生した解離症状を評価するために実施された。CADSSは、23の主観的項目からなり、3つの構成要素:離人感(項目3~7、20、及び23)、現実感喪失(項目1、2、8~13、16~19、及び21)、並びに記憶喪失(項目14、15、及び22)に分けられる。参加者の応答を、5点尺度でコードした(0=全くない~4=極度に)。CADSSは、評定者間の優れた信頼性及び内部一貫性を有する。
BPRSの4つの項目を実施して、潜在的な治療中に発生した精神病症状を評価した。BPRSは、対象の観察及び対象自身の報告の両方から評定される、精神病症状及び情動症状の範囲を評価するために使用される18項目の評価尺度である。報告によれば、臨床薬物試験及び臨床環境における治療応答の迅速かつ効率的な評価を提供する。この試験では、4項目陽性症状下位尺度BPRS+(すなわち、不審度、幻覚、異常な思考内容、及び概念的混乱)のみを使用した。これは、変化に非常に敏感であり、訓練及び標準的なインタビュー手順を用いて、優れた評定者間信頼性を達成することができる。
MOAA/Sを使用して、アメリカ麻酔科学会(American Society of Anesthesiologists、ASA)連続体によって定義される鎮静のレベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。MOAA/Sスコアは、0=疼痛刺激に対する「なし」応答(全身麻酔のASA連続体に対応する)~5=正常なトーンで話された名前に容易に応答する(覚醒、最小鎮静のASA連続体に対応する)の範囲である。
CGADRは、対象の現在の臨床状態を測定するために使用され、試験施設から退院させる準備度に関する臨床医の評価であった。臨床医は、「対象は、全体的な臨床状態(例えば、鎮静、血圧、及び他の有害事象)に基づいて退院させる準備ができていると考えられるか?」という質問に「はい」又は「いいえ」で答えた。
PWC-20を実施して、鼻腔内エスケタミン治療の中止後の潜在的な離脱症状を評価した。25日目に評価を実施し、鼻腔内エスケタミン治療を中断する前にベースラインを確立した。鼻腔内薬からの潜在的な離脱症状をより良好に評価するために、臨床的に適切でないと判断されない限り、経口抗うつ薬をフォローアップ期の少なくとも最初の2週間継続させることが推奨された。
BPIC-SSは、膀胱痛症候群の新たな治療を評価する臨床試験のための、適切な膀胱痛症候群/間質性膀胱炎集団を識別するために開発された対象報告アウトカム尺度である。
コンピュータ化された認知バッテリーは、注意、視覚学習、及び記憶を含む複数の認知ドメイン、並びに実行機能の評価を提供する。このテストは、文化中性的刺激を使用し、多言語/多文化的環境での使用を可能にする。コンピュータ化されたバッテリーは、以下を含む。
臭覚に対する任意の潜在的な治療中に発生した効果を評価するために、試験前及び試験の間の指定された時点において、検証された標準嗅覚テストを使用して、嗅覚機能を定性的かつ定量的に評価した。実施された2つの試験は、以下のとおりであった。
対象は、MDDの診断を確認し、他の精神医学的状態が存在するかどうかを判定するために、MINI(簡易の構造化された診断的インタビュー)を受けた。これは、およそ15分の実施時間を有する。
MGH-ATRQを使用して、MDDにおける治療耐性を決定した。MGH-ATRQは、現在の大うつ病性エピソードに使用されるすべての抗うつ薬の持続期間及び投与量の妥当性を評価する。更に、MGH-ATRQは、0%(全く改善されていない)~100%(完全に改善された)の尺度で改善度を評価する。MGH-ATRQは、臨床医が対象と協働して記入した。
STOP-Bang質問票は、閉塞性睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea、OSA)のための簡潔で使いやすい検証された感度の高いスクリーニングツールである。この質問票は、閉塞性睡眠時無呼吸の重要なリスク因子に対処する8つの項目を有する:いびき(snoring)、疲労感(tiredness)、観察された睡眠中の呼吸中断(observed breathing interruption during sleep)、高血圧(high blood pressure)、体格指数(body mass index)、年齢(age)、首サイズ(neck size)、及び性別(gender)。STOP-Bang質問票は、想起期間を指定しない。対象は、いびき、疲労感、観察された呼吸中断、及び高血圧についての質問にはい又はいいえで答える(これらは、STOP-BANG頭字語の「STOP」項目である)。これは、およそ1分を要する。
独立した精神科医/心理学者は、うつ病の診断及び試験の適格性を確認するために、すべての対象についてスクリーニング/前向き観察期における電話による施設の独立した適格性評価を実施した。
30項目IDS-C30は、抑うつ症状の重症度を評価するように設計されている。IDSは、DSM-5によって指定されたすべての基準症状ドメインを評価して、大うつ病性エピソードを診断する。これらの評価を使用して、うつ病をスクリーニングすることができるが、これらは主に症状の重症度の尺度として使用されている。評価前の7日の期間は、症状の重症度を評価するための通常の時間枠である。IDS-C30の精神測定特性は、様々な試験サンプルにおいて確立されている。
MGH-女性RLHQモジュールI(妊娠する可能性、閉経状態、及び月経周期)は、生殖ホルモン及び状態についての関連情報の最小収集を標準化することを目的とした簡潔な質問票である。これは臨床医によって記入された。この情報は、MDDの治療経過に対する内因性及び外因性生殖ホルモンの影響の探索的分析を促進し、将来的にはMDDを有する女性のケアを潜在的に知らせることができる。
スクリーニング/前向き観察期の間の、それらの経口抗うつ薬治療レジメンへの対象のアドヒアランスを、PAQを使用して評価した。これは、対象がどれくらい頻繁に抗うつ薬治療レジメンを受けているか、対象が過去2週間に抗うつ薬治療レジメンへの任意の変更を行ったかどうかを評価するためにテキサス大学サウスウェスタン・メディカルセンターで開発された、簡潔な2項目の対象報告アウトカム尺度である。合計スコアは、質問1c~1fに対する応答選択を追加することによって計算された(0=アドヒアランス、1以上=非アドヒアランス)。
サンプル採取の正確な日付及び時間は、eCRF又は検査室要請フォームに記録された。留置カニューレを介して血液サンプルを採取した場合、各血液サンプルが採取される前に、ロックの空き容量よりもわずかに多い適量(1mL)の漿液をカニューレから除去し、廃棄した。血液サンプル採取後、カニューレを、0.9%塩化ナトリウム、米国薬局方(United States Pharmacopeia、USP)(又は同等物)でフラッシュし、ロックの空き容量に等しい量を充填した。
完了
対象は、4週間の二重盲検導入期の終了時(すなわち、28日目MADRS)にMADRS評価を記入した場合に、試験の二重盲検導入期を完了したとみなされた。二重盲検導入期の完了前の任意の理由について、時期尚早に試験治療を中断した対象は、試験の二重盲検導入期を完了したとみなされなかった。フォローアップ期に入った対象は、フォローアップ期の24週目にMADRS評価を記入した場合、この試験の期を完了したとみなされた。
対象は、以下の理由のうちのいずれかで試験から離脱した。
1.フォローアップ不能
2.同意の撤回
3.プロトコル手順の違反(症例ベースで決定される)
4.盲検が解除された(二重盲検導入期)
5.有効性の欠如
6.治験責任医師又は治験依頼者が、(例えば、有害事象などの安全性又は耐容性の理由で)試験を中断することが対象の利益であると考えた。
7.対象が妊娠した
8.無益性のために治験依頼者によって試験が終了された
9.死亡
安全性解析対象集団を使用して、二重盲検導入期について安全性データを分析した。
有害事象を特定するために、治験責任医師によってeCRFで使用される逐語的用語を、MedDRAを使用してコードした。二重盲検導入期の間の発症を伴うすべての報告された有害事象(すなわち、TEAE、及びベースライン以降に悪化した有害事象)を分析に含めた。各有害事象について、所与の事象の少なくとも1つの発生を経験する対象の割合を治療群別に要約した。フォローアップ期間中に発生した有害事象については、別途まとめた。
検査データは、検査の種類ごとにまとめた。検査データの概要には、基準範囲及び著しく異常な結果(統計分析計画書(Statistical Analysis Plan)に明記)を使用した。試験の各期におけるベースライン及び予定された各時点における各検査室分析物について記述統計を計算した。ベースライン結果からの変化を提示した。異常の頻度の集計を提供した。基準範囲外の検査室結果を有する対象のリスト、及び著しく異常な結果を提供した。
心血管変数に対する効果を、記述統計及び頻度の集計によって評価した。これらの表は、観測値及びベースライン値からの変化を含む。
体温、脈拍/心拍数、呼吸数、パルスオキシメトリー、及び血圧(収縮期及び拡張期)(仰臥位)値の記述統計、並びにベースラインからの変化を、予定された各時点で要約した。臨床的に重要な限界値を超える値を有する対象の割合を要約した。
ベースライン鼻検査(上気道/咽頭を含む)からの所見の変化を治療群別に列挙した。検査は、鼻紅斑、鼻漏、鼻炎、毛細血管/血管の破壊、及び鼻血についての鼻孔、鼻粘膜、及び咽頭の目視検査に基づく評定(不在、軽度、中程度、又は重度)を提供した。各検査の評定における二重盲検ベースラインからの変化のためのシフト表を、治療群別に提示した。
鼻症状質問票からの採点を、予定された各時間点について治療群別に記述的に要約した。
C-SSRSに基づく自殺関連の思考及び行動を、治療群別に発生率及びシフト表に要約した。自殺念慮及び自殺行動のための別個のエンドポイントを定義し、治療群別に記述的に要約した。欠損スコアは代入しなかった。
各スコアの記述統計及び投与前からの変化を、予定された各時点で要約した。
各スコアの記述統計、並びにベースラインからの変化及び/又は変化率を、予定された各時点で要約した。
認知ドメインスコアの記述統計及びベースラインからの変化を、予定された各時点で要約した。
有害事象とは、医薬品(治験用又は非治験用医薬品)を投与された臨床試験対象における任意の好ましくない医療上の出来事である。有害事象は、必ずしも治療と因果関係を有するわけではない。したがって、有害事象とは、医薬品(治験用又は非治験用医薬品)の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候(異常所見を含む)、症状、又は疾患のことであり得、医薬品(治験用又は非治験用医薬品)(医薬品規制調和国際会議[International Conference on Harmonisation、ICH]に従う定義)との関係の有無は問わない。これには、新たな発症又はベースライン状態からの重症度若しくは頻度における悪化である任意の発症、あるいは検査室試験の異常を含む診断手順の異常な結果が含まれる。
●死に至る
●生命を脅かすもの(例えば、対象は、その事象の時点で死のリスクがあった。「生命を脅かす」とは、仮にもっと重度であれば死を招いたかもしれない事象を指すものではない。)
●入院又は現行の入院期間の延長が必要となる
●持続的又は重大な障害/能力障害に至る
●先天異常/先天性欠損を来す
●医薬品を介した任意の感染因子の疑いのある伝播を来す
●医療上重要である*
*直ちに生命を脅かしたり、又は死や入院に至らなくとも、緊急報告が、被験者を危険にさらす恐れがあったり、又は上記の定義に挙げられている他の結果のうちの1つを防止するための介入が必要となり得る重要な医学的事象などの他の状況においても適切であるかどうかを決定する際に、医学的及び科学的判断を実行する必要がある。これらは通常、重篤であるとみなされる必要がある。
軽度:容易に耐容され、最小限の不快感を引き起こし、日常活動を妨害しない症状の認識。
緊急報告及び/又は安全性評価を必要とし得る治験依頼者治験薬に対する関心対象の安全性事象としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
治験依頼者治験薬の過剰投与
治験依頼者治験薬の乱用/誤用の疑い
治験依頼者治験薬への不注意又は偶発的曝露
治験依頼者製剤に関与する投薬エラー(治験依頼者治験薬への対象/患者の曝露を伴うか又は伴わない、例えば、名前の混乱)
特別な報告状況は、eCRFに記録した。重篤な有害事象の基準を満たす任意の特別な報告状況は、eCRFの重篤な有害事象ページに記録した。
重篤であるか非重篤であるかにかかわらず、すべての有害事象及び特別な報告状況は、署名され、かつ日付を記入したICFが取得された時間から、対象の最後の試験関連手順(安全性のフォローアップのための連絡を含み得る)の完了まで報告された。治験薬の最後の投与後30日以内に、治験責任医師に自発的に報告されたものを含む重篤な有害事象は、重篤な有害事象フォームを使用して報告された。治験依頼者は、プロトコルに指定された時間枠を越えて、治験責任医師によって自発的に報告される任意の安全性情報を評価した。
●試験番号
●対象が臨床試験に参加していることを現地語で説明した文書
●治験責任医師の名前及び24時間連絡可能な電話番号
●現地治験依頼者の名前及び24時間連絡可能な電話番号(医療スタッフ用のみ)
●施設番号
●対象番号
●その他、盲検を緊急中断するために必要な情報
試験の間に起こるすべての重篤な有害事象は、その事象の認識後24時間以内に、試験施設担当者によって適切な治験依頼者の連絡担当者に報告された。
●事象が軽快した
●事象が安定した
●ベースライン値/ステータスが利用可能な場合、事象がベースラインに戻った
●事象が、治験薬以外の薬剤、又は試験実施とは無関係な要因に起因する可能性がある
●いかなる追加情報も得られる可能性が低くなった(対象又は医療従事者が、追加情報を提供することを断り、フォローアップの取り組みによる適切な注意の表明後にフォローアップ不能となった)。
●急性疾患又は有害事象の治療を行うことを意図しない入院(例えば、長期療養施設における配置待機などの社会的理由)
●試験への参入前に計画された手術又は処置(eCRFに文書化されなければならない)。ICFの署名の前に計画された入院であり、入院が計画された基礎疾患が悪化していなかった場合、重篤な有害事象とはみなされなかった。最初に計画された入院の延長をもたらしたいかなる有害事象も、新しい重篤な有害事象として報告されることとした。
すべての妊娠の最初の報告は、適切な妊娠通知フォームを使用して、その事象の認識の24時間以内に、試験施設担当者によって治験依頼者に報告されることとした。異常な妊娠結果(例えば、自然流産、死産、及び先天異常)は、重篤な有害事象とみなされ、重篤な有害事象フォームを使用して報告されることとした。試験の間に妊娠した任意の対象は、試験から速やかに離脱し、更なる試験治療を中断した。
二重盲検期の間のすべての治療中に発生した有害事象(TEAE)の全体概要を表18に提示する。全体として、エスケタミン+経口AD群の対象の84.3%、及び実薬比較物群の対象の60.6%は、二重盲検期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。
治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検導入期鼻腔内治験薬を中断した9人の対象(エスケタミン+経口AD群8人及び実薬比較物1人)が存在した(表20)。治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検導入期経口抗うつ薬治験薬を中断したエスケタミン+経口AD群には4人の対象が存在した(表21)。エスケタミン+経口AD群の3人の対象は、鼻腔内薬及び経口AD薬の両方に起因して二重盲検期を中断した。(表20及び表21の両方に要約される)。
2人の対象が、二重盲検期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験した。実薬比較物群の1人の対象は、体位性回転性めまいを経験し、これは鼻腔内プラセボ及び経口ADの両方に対する疑わしい関係があるとみなされた。エスケタミン+経口AD群の1つの対象は、オートバイ事故に起因して複数の傷害を経験した(その後、正式なデータベースロック後に死亡した)。この事象は、エスケタミンに関連せず、経口ADに対する疑わしい関係があるとみなされた。
一過性血圧上昇は、エスケタミン群では投与後およそ40分でピークに達し、90分で正常な範囲に戻った。収縮期BPにおける最大平均の増加は(全投与日にわたって)、エスケタミン+経口AD群において11.6であり、実薬比較物群では5.0であった。拡張期BPにおける最大平均の増加は(全投与日にわたって)、エスケタミン群において8.1であり、実薬比較物群では4.5であった。図7及び図8は、二重盲検期における治療群によって経時的に測定された血圧の平均を示す。
臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)を、各用量の開始前、投与後40分及び1.5時間に測定した。CADSSは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは0~92の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。CADSSによって測定された解離及び知覚的な変化の症状は、これらの症状が投与開始後すぐに発症し、(図9に示されるように)投与後1.5時間までに軽快したことを示唆する。
修正観察者覚醒/鎮静評価(MOAA/S)を使用し、アメリカ麻酔科学会(ASA)連続体によって定義される鎮静レベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。MOAA/Sスコアは、0(疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のASA連続体に対応する)~5(通常のトーンで話された名前に対する即時応答[覚醒]、最小鎮静のためのASA連続体に対応する)の範囲であった。MOAA/Sによって測定される鎮静は、(図10に示されるように)鎮静が投与後1.5時間までに軽快したことを示唆している。
時間及び事象スケジュールにおいて指定された時点において、エスケタミン、ノルエスケタミン、及び他の代謝産物(正当な場合)の血漿濃度の測定のために、およそ2mLの静脈血サンプルを採取した。PK血液サンプリングの正確な日付及び時間を記録した。
エスケタミン(及び正当な場合、ノルエスケタミン)の血漿濃度-時間データを、母集団PKモデリングを使用して分析した。基本的なPKパラメータ(例えば、エスケタミンクリアランス分布容積)の典型的な母集団値を個体間変動性と共に推定した。エスケタミンのPKに対する対象の人口統計、検査室パラメータ値、及び他の共変数の効果を調査した。
MADRS合計スコア(及び場合によっては、追加のPDパラメータとして選択された有害事象)と、エスケタミンのPKメトリクスとの間の関係を評価した。グラフィック分析において任意の視覚的傾向があった場合、曝露-効果の関係を説明するために好適なモデルを適用した。
試験の間、時間及び事象スケジュールに示される時点において、バイオマーカーの評価のために血液を採取した。投与前にバイオマーカー血液サンプルを回収した。対象は、サンプル採取の日に低脂肪食を守ることが好ましかった。
受診に関連する医療リソース利用データは、試験のフォローアップ期の間に収集された。プロトコルに定められた手順、試験、及び受診を除外した。収集されたデータを使用して、探索的経済分析を行うことができ、(a)手術を含む医療受診の数及び持続期間、及び他の選択された処置(入院患者及び外来患者)、(b)入院期間(病棟(例えば、集中治療室)別の期間を含む、総滞在日数)、(c)診断及び治療試験及び処置の数及び特徴、並びに/又は(d)外来患者の医療受診及び治療(医師又は救急処置室の診察、試験及び処置、並びに薬剤を含む)を含む。
血漿エスケタミン(及び正当な場合、ノルエスケタミン)濃度を、すべての対象について列挙した。エスケタミン(及び正当な場合、ノルエスケタミン)の血漿濃度-時間データを、母集団PKモデリングを使用して分析した。データは、関連する構造モデルをサポートするために、他の選択された試験のデータと組み合わされていてもよい。基本的なPKパラメータの典型的な母集団値を個体間変動性と共に推定した。エスケタミンのPKに対する対象の人口統計、検査室パラメータ値、及び他の共変数の効果を調査した。
MADRS合計スコア(及び場合によっては、追加のPDパラメータとして選択された有害事象)と、エスケタミンのPKメトリクスとの間の関係を評価した。グラフィック分析において任意の視覚的傾向があった場合、曝露-効果の関係を説明するために好適なモデルを適用した。
ベースラインバイオマーカー値、及びベースラインバイオマーカー値から時間及び事象スケジュールにおいて指定された時点までの変化を要約した。探索分析は、治療群間のバイオマーカー測定値の比較、ベースラインとの相関、並びに有効性及び他の測定値におけるベースラインバイオマーカー値からの変化を含んでいてもよい。更なる探索分析はまた、ベースラインと、バイオマーカー測定値のベースラインから臨床応答までの変化との関係、応答の維持/安定化、再発、及び非応答を含んでいてもよい。
有効性及び安全性データを分析するために使用される統計方法の一般的な記述が、下に概説される。二重盲検導入期の終了時に、この期の分析及び報告のためにデータベースをロックした。対象の治療割り当ては、治験依頼者の試験スタッフにのみ明らかとされた。すべての対象がフォローアップ期を通して試験参加を完了するまで、治験責任者及び施設担当者を治療割り当てに対して盲検化した。
最大の解析対象集団:二重盲検導入期において、少なくとも1用量の鼻腔内治験薬及び1用量の経口抗うつ薬を受けたすべての無作為化された対象。
試験において66人の対象を無作為化してから4週間後に、1つの非盲検暫定分析を実施した(治療アーム当たりおよそ33人の対象)。その時点で、最大の解析対象集団におけるおよそ50人の対象が、試験の二重盲検導入期を完了したことを予測した(治療群当たりおよそ25人の対象)。ドロップアウト率を監視して、十分な数の対象が暫定分析に含まれていたことを確認した。暫定分析の目的は、サンプルサイズを再推定すること、又は無益性に起因して試験を停止することのいずれかであった。サンプルサイズは、全体的な第1種過誤の制御を維持しながら、所望の検定力を達成するように調整することができた。この試験のために計画された最大サンプルサイズは、治療群当たり98であった。
有効性分析は、最大の解析対象集団に対して実施され、これは二重盲検導入期において、少なくとも1用量の鼻腔内治験薬及び1用量の経口抗うつ薬治験薬を受けたすべての無作為化された対象を含んでいた。
全体分析では、ESK+ADは、主要有効性エンドポイント(すなわち、MADRS合計スコアにおけるベースラインからの変化(Montgomery,British Journal of Psychiatry.1979;134:382-389))において、AD+PBOと比較して統計的に有意かつ臨床的に有意義な優位性を実証した。この分析では、これらの治療群の有効性及び安全性を米国患者のみにおいて分析し、米国集団と全体試験母集団との間の有効性及び安全性の差を評価した。
臨床医評定評価のために、ベースライン、及び2日目(投与後約24時間)、8日目、15日目、22日目、及び28日目にMADRSを投与した。同様に、臨床全般印象-重症度(CGI-S)尺度(Guy W.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology(028 Clinical Global Impressions[CGI]).1976:218-222)を、ベースライン、4日目、8日目、11日目、15日目、22日目、及び4週間の二重盲検エンドポイントにおいて投与した。
組み入れ基準には、ミニ国際神経精神医学的インタビューによって確認されたMDDのDSM-5診断基準を満たし、臨床医評定抑うつ症状尺度の30項目合計スコア≧34(中程度~重度のうつ病)の18~64歳(境界値を含む)の成人を含んでいた。
有効性は、MADRS合計スコア、SDSスコア、PHQ-9スコア、及びCGI-Sスコアを測定することによって決定した。MADRS合計スコア、SDSスコア、及びPHQ-9スコアについて、治療効果の検定は、応答変数としてのベースラインからの変化と、治療(ESK+AD、AD+PBO)、日、経口抗うつ薬のクラス(セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬[SNRI]又は選択的セロトニン再取り込み阻害薬[SSRI])、1日当たりの治療についての固定効果モデル項と、共変量としてのベースライン値とを用いた反復測定による混合効果モデル(MMRM)に基づくものであった。CGI-Sスコアについては、治療効果の検定は、応答変数としてのベースラインからの変化のランクと、治療(ESK+AD、AD+PBO)及び経口抗うつ薬(SNRI又はSSRI)についての因子と、共変量としてのベースライン値(ランク付けされていない)に関する共分散分析(ANCOVA)モデル最終観測値繰越(LOCF)に基づくものであった。各分析について、負の差がエスケタミン鼻噴霧+新たな経口ADを支持する。
安全性は、治療中に発生した有害事象(TEAE)、重篤なAE、バイタルサイン、簡易精神症状評価尺度(BPRS)によって評価された精神医学的症状、臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)によって測定される解離、及び退院準備度を介して評価した。
これらの結果は、ESK+ADが、4週間継続した効果の急速な開始をもたらし、TRDを有する米国患者において一般的に十分に耐容されたことを実証した。これらの観察は、全体試験母集団からのものと一致し、米国集団は有効性に有意な差がなかったことを示している。STAR-Dレベル3(すなわち、レベル1又はレベル2の治療で寛解しなかったMDDを有する患者)では、主要結果の到達(17項目ハミルトンうつ病評価尺度スコア≦7)は、約6週間の時間で患者の8~12%において起こった。Rush,CNS Drugs.2009;23(8):627-647を参照されたい。比較すると、初回投与後4週間において、ESK+ADは、MADRS合計スコアのLS平均変化、うつ病の患者評定重症度、及び機能障害の改善をもたらした。
全体分析について上述されるように、ESK+ADは、主要有効性エンドポイント(すなわち、MADRS合計スコアにおけるベースラインからの変化)において、AD+PBOと比較して統計的に有意かつ臨床的に有意義な優位性を実証した。上で引用したMontgomeryを参照されたい。この分析では、これらの治療群の応答、寛解、及び安全性を米国患者のみにおいて分析し、米国集団と全体試験母集団との間の有効性及び安全性の差を評価した。
臨床医評定評価のために、ベースライン、及び2日目(投与後約24時間)、8日目、15日目、22日目、及び28日目にMADRSを投与した。同様に、臨床全般印象-重症度(CGI-S)尺度(Guy W.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology(028 Clinical Global Impressions[CGI]).1976:218-222)を、ベースライン、4日目、8日目、11日目、15日目、22日目、及び4週間の二重盲検エンドポイントにおいて投与した。
組み入れ基準には、ミニ国際神経精神医学的インタビューによって確認されたMDDのDSM-5診断基準を満たし、臨床医評定抑うつ症状尺度の30項目合計スコア≧34(中程度~重度のうつ病)の18~64歳(境界値を含む)の成人を含んでいた。
有効性は、応答、寛解、及び臨床医評定の症状重症度の変化を測定することによって評価した。患者は、MADRSベースラインスコアが≧50%減少した場合に応答性であるとみなされた。臨床医評定MADRSスコアが≦12であり、患者評定PHQ-9スコアが<5であった場合、患者は「寛解」していると分類された。最後に、CGI-Sにおける≧1点減少及びCGI-Sの≧2点減少があった場合、患者は、臨床医評定の症状重症度の変化を有するとみなされた。
安全性は、治療中に発生した有害事象(TEAE)、重篤なAE、バイタルサイン、簡易精神症状評価尺度(BPRS)によって評価された精神医学的症状、臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)によって測定される解離、及び退院準備度を介して評価した。全体臨床状態(鎮静、知覚変化、血圧、及び他の有害事象を含む)に基づいて評価された、退院準備度の臨床全般評価を示す表25Bを参照されたい。
これらの結果は、ESK+ADが、AD+PBOと比較して、4週間継続した効果の急速な開始をもたらし、TRDを有する米国患者において一般的に十分に耐容されたことを実証した。これらの結果はまた、ESK+ADが、抑うつ症状応答及び寛解の臨床的に有意義な改善を示し、TRDを有する米国患者において良好な安全性プロファイルを有していたことも示した。具体的には、ESK+ADは、臨床医評定(CGI-S)及び患者評定(PHQ-9)評価における改善を実証した。ここでも、これらの観察は、全体試験母集団からのものと一致し、米国集団は有効性に有意な差がなかったことを示している。
治療難治性又は治療抵抗性うつ病(TRD)を治療するエスケタミンの能力を、以下に記載される臨床試験を介して評価し、これを実施して、TRDを有する高齢の対象における柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン+新たに開始された経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価した。この試験は、TRDの治療のための鼻腔内エスケタミンの登録のための規制当局要件をサポートしている、重要な第3相短期有効性及び安全性試験として提供された。図18に、試験計画の概略を示す。
これは、TRDを有する138人の無作為化された高齢の対象を含む、無作為化された二重盲検、実薬対照多施設試験であった。この試験は、以下に簡潔に記載される3つの期を有していた。
この試験は、138人の無作為化された対象を含んでいた(1人の対象は、いずれの治験薬(鼻腔内又は経口AD)を受けず、したがって安全性分析及び最大の解析対象集団には含まれていない)。他の137人の対象は、鼻腔内及び経口AD治験薬の両方を受け、最大の解析対象集団(FAS)に含まれる。鼻腔内治療セッション(エスケタミン又はプラセボ)は、週2回行われた。更に、すべての対象は、1日目に新たな非盲検経口抗うつ薬を開始し、これはこの期の持続期間にわたって毎日服用された。割り当てられた経口抗うつ薬は、対象が、現在のうつ病性エピソードにおいて非応答を以前に有しておらず、以前に不耐容ではなく(生涯)、また参加する国で利用可能であった4種の経口抗うつ薬(デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシン延長放出[XR])のうちの1つであった。
試験母集団
この試験に対象を登録するための組み入れ及び除外基準は、インフォームドコンセントフォーム(ICF)に署名した時点で、対象は≧65歳(境界値を含む)の男性又は女性であったことを除いて、「試験母集団」の下で実施例1に記載されるとおりであった。可能性のある対象はそれぞれ、この試験に登録されるために基準のすべてを満たしていた。
治療割り当て、無作為化、及び盲検は、実施例1に記載されるように実施した。
合計302人の対象を、13ヶ国(ベルギー、ブラジル、ブルガリア、フィンランド、フランス、イタリア、リトアニア、ポーランド、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、英国、及び米国)における57施設でスクリーニングした。GCP問題に起因する米国施設からの3人の対象を除外して、DSM-5(精神障害の診断と統計マニュアル、第5版)診断のMDDを有する138人の対象(65歳以上)を、1:1の比で2つの群に無作為化した(鼻腔内エスケタミン+経口AD72人及び経口AD+鼻腔内プラセボ66人)。
スクリーニング/前向き観察期:スクリーニング/前向き観察期は、実施例1に記載されたものと同じであった。
試験評価は、実施例1に記載されるように実施した。時間及び事象スケジュールは、表10及び表11の実施例1に記載されるものと同じであった。各対象から採取されるおおよその総血液量は、実施例1に記載されるものと同じであった。表12を参照のこと。
スクリーニング/前向き観察期は、実施例1に記載されるものと同じであった。ICFに署名した後、≧65歳(境界値を含む)の対象をスクリーニングして、試験参加に対する適格性を判定した。
有効性の評価は、実施例1に記載されるように実施した。
事前に計画されたサブグループのMMRM分析に基づく治療差を示すフォレストプロットを図24に示す。年齢サブグループ別に顕著な差があった。MADRS合計スコアの経時的な算術平均変化は、図25及び図26において年齢群別に提示される。28日目のMMRM分析に基づくLS平均変化の差(SE)は、65~74歳の対象については-4.9(2.04)であり、75歳以上の対象については-0.4(5.02)であった。しかしながら、より高い年齢群の対象の数は低かった。
SAPにおいて指定されるように、サンプルサイズ再推定の暫定分析を実施したため、加重和試験は、主要有効性エンドポイントの一次分析であった。非加重MMRM分析(本質的に暫定分析を無視する)を使用した事後分析を実施し、このアプローチを使用して、片側p値を0.018とした。事後片側p値は、非加重ANCOVA分析を使用して0.017とした。
応答率(MADRS合計スコアにおけるベースラインからの≧50%改善)及び寛解率(MADRS合計スコアが≦12である)を表35に提示する。
完了
対象は、実施例1に記載されるように、4週間の二重盲検導入期の終了時(すなわち、28日目MADRS)にMADRS評価を記入した場合に、試験の二重盲検導入期を完了したとみなされた。
各スコアの記述統計、並びにベースラインからの変化及び/又は変化率は、実施例1に記載されるように、予定された各時点で要約した。
重篤であるか非重篤であるかにかかわらず、すべての有害事象及び特別な報告状況は、実施例1に記載されるように、署名され、かつ日付を記入したICFが取得された時間から、対象の最後の試験関連手順(安全性のフォローアップのための連絡を含み得る)の完了まで報告された。
二重盲検期の間のすべての治療中に発生した有害事象(TEAE)の全体概要を表36に提示する。全体として、エスケタミン+経口AD群の対象の70.8%、及び経口AD+プラセボ群の対象の60.0%は、二重盲検期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。
治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検導入期鼻腔内治験薬を中断した6人の対象(エスケタミン+経口AD群4人及び経口AD+プラセボ群2人)が存在した。表19を参照のこと。TEAEに起因して二重盲検期を中断した2人の対象(エスケタミン+経口AD群1人及び経口AD+プラセボ群1人)が存在した。表38及び表39を参照されたい。
5人の対象が、二重盲検期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験した。エスケタミン+経口AD群の1人の対象は、不安障害を経験し、これは鼻腔内エスケタミン及び経口ADの両方との可能な関係があるとみなされた。エスケタミン+経口AD群の1人の対象は、血圧上昇を経験し、これは鼻腔内エスケタミンとの十分に可能な関係があり、経口ADには関連しないとみなされた。更に、エスケタミン+経口AD群の1人の対象は、股関節骨折を経験し、これは鼻腔内エスケタミン及び経口ADの両方に関連しないとみなされた。経口AD+プラセボ群の1人の対象は、絶望感及び歩行障害を経験した。第1の事象は、鼻腔内プラセボとの可能な関係があり、経口ADには関連しないとみなされた。第2の事象は、鼻腔内プラセボとの可能な関係があり、経口ADとは非常に可能性の高い関係があるとみなされた。経口AD+プラセボ群の1人の対象は、めまいを経験し、これは鼻腔内プラセボ及び経口ADの両方との疑わしい関係があるとみなされた。
一過性血圧上昇は、エスケタミン+経口AD群では投与後およそ40分でピークに達し、90分で正常な範囲に戻った。収縮期BPにおける最大平均の増加は(全投与日にわたって)、エスケタミン+経口AD群において16.0mmHgであり、経口AD+プラセボ群では11.1であった。拡張期BPにおける最大平均の増加は(全投与日にわたって)、エスケタミン+経口AD群において9.5mmHgであり、経口AD+プラセボ群では6.8mmHgであった。図20及び図21は、二重盲検期における治療群別の経時的な血圧の平均を示す。
臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)を、各用量の開始前、投与後40分及び1.5時間に測定した。CADSSは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは0~92の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
修正観察者覚醒/鎮静評価(MOAA/S)を使用し、アメリカ麻酔科学会(ASA)連続体によって定義される鎮静レベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。MOAA/Sスコアは、0(疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のASA連続体に対応する)~5(通常のトーンで話された名前に対する即時応答[覚醒]、最小鎮静のASA連続体に対応する)の範囲である。投与日の投与後にMOAA/Sスコア≦3を経験した対象の割合を表40に示す。鎮静を有する対象の割合は、各投与日のエスケタミン群について<4%であった。
実施例1に記載されるように、時間及び事象スケジュールにおいて指定された時点において、エスケタミン、ノルエスケタミン、及び他の代謝産物(正当な場合)の血漿濃度の測定のために、およそ2mLの静脈血サンプルを採取した。血漿サンプルは、実施例1に記載されるように分析した。
試験の間、実施例1に記載されるように、時間及び事象スケジュールに示される時点において、バイオマーカーの評価のために血液を採取した。
有効性及び安全性データを分析するために使用される統計方法の一般的な記述が、実施例1に概説される。
加重和試験を用いた主要有効性分析は統計的に有意ではなかったが、TRDを有する高齢の対象における28日後のMADRS合計スコアの変化によって評価されるように、治療差は、抑うつ症状の改善についてAD+PBOと比較してESK+AD変化に対して臨床的に有意義であった。MMRM分析に基づいて、ESK+ADとAD+PBOとの間の差の中央不偏推定値は、-3.6(95%CI:-7.20、0.07)であった。差は、うつ病を有する成人におけるプラセボに対するSSRI/SNRI経口ADを評価した試験で見られるものと類似していた。
臨床医評定評価のために、ベースライン、並びに8日目、15日目、22日目、及び28日目にMADRSを投与した。MADRSスコアは、対象の治療応答に対して盲検化された独立した評定者によって、電話によりリモートで得られた。同様に、臨床全般印象評価-重症度(CGI-S)尺度を、ベースライン、4日目、8日目、11日目、15日目、18日目、22日目、25日目、及び4週間の二重盲検エンドポイントにおいて投与した。
組み入れ基準には、精神病性の特徴のない再発性MDD又は単一エピソードMDD(エピソードの持続期間>2年)についてDSM-5診断基準を満たし、臨床医評定抑うつ症状尺度の30項目スコアが≧31であった≧65歳の成人が含まれた。
有効性は、MADRS合計スコア、SDSスコア、PHQ-9スコア、及びCGI-Sスコアを測定することによって決定した。主要有効性エンドポイントは、治療群間で比較して、ベースラインから28日目までのMADRS合計スコアの変化であった。他の有効性の測定値は、一般的な臨床状態及び機能の変化を評価する、CGI-Sスコア、SDS合計スコア、及びPHQ-9合計スコアの変化であった。有効性分析は、片側水準0.025の有意性で行った。
安全性評価には、報告された有害事象、臨床検査、バイタルサイン測定、身体検査、心電図、及び鼻検査が含まれた。安全性は、治療中に発生したAE(TEAE)を介して評価した。全体として、TEAEは、ESK+AD群の米国患者の64.7%及びAD+PBO群の患者の58.3%において観察された。表25を参照のこと。死亡はなかった。各群において、1つの重篤なAEが観察された。3人の患者が鼻噴霧から離脱し(n=2 ESK[収縮期BP増加>180、股関節骨折]、n=1 PBO)、AD+PBO群の1人の患者が、経口ADから離脱した(上昇したBP、めまい、及び末梢浮腫)。ほとんどのTEAEは、重症度が軽度又は中程度であり、新たな又は予想外の安全シグナルは観察されなかった。
全体分析について上述されるように、ESK+ADは、老年患者における主要有効性エンドポイント(すなわち、MADRS合計スコアにおけるベースラインからの変化)において、AD+PBOと比較して統計的に有意かつ臨床的に有意義な優位性を実証した。上で引用したMontgomeryを参照されたい。この分析では、これらの治療群の応答、寛解、及び安全性を米国老年患者のみにおいて分析し、米国集団と全体試験母集団との間の有効性及び安全性の差を評価した。
臨床医評定評価のために、ベースライン、並びに8日目、15日目、22日目、及び28日目にMADRSを投与した。同様に、臨床全般印象評価-重症度(CGI-S)尺度を、ベースライン、4日目、8日目、11日目、15日目、18日目、22日目、25日目、及び28日目に投与した。
組み入れ基準には、精神病性の特徴のない再発性MDD又は単一エピソードMDD(エピソードの持続期間>2年)について精神障害の診断と統計マニュアル、第5版(DSM-5)診断基準を満たした≧65歳の成人が含まれた。(Massachusetts General Hospital抗うつ薬治療応答質問票-老年医学バージョンに基づく)治療用量で少なくとも6週間にわたって受けたうつ病の現在のエピソードにおける1回以上8回以下のAD治療に対する非応答性(Montgomery-Åsbergうつ病評価尺度[MADRS]における≦25%改善)。臨床医評定抑うつ症状尺度の30項目スコア≧31。現在の大うつ病性エピソード、抑うつ症状の重症度(1週目のMADRS合計スコア≧24)、及び施設の独立した適格性評価を使用して確認された、現在のうつ病性エピソードにおけるAD治療応答。
有効性は、MADRS合計スコア、SDSスコア、PHQ-9スコア、及びCGI-Sスコアを測定することによって決定した。患者は、MADRSベースラインスコアが≧50%減少した場合に応答性であるとみなされた。臨床医評定:MADRSスコアが≦12であり、患者評定PHQ-9スコアが<5であった場合、患者は「寛解」していると分類された。CGI-Sの≧1点減少を伴う臨床的に有意義な応答及びCGI-Sの≧2点減少を伴う臨床的に有意な応答があった場合、患者は、臨床医評定の症状重症度の変化を有するとみなされた。
安全性は、治療中に発生したAE(TEAE)を介して評価した。全体として、TEAEは、ESK+AD群の米国患者の64.7%及びAD+PBO群の患者の58.3%において観察された。表27を参照のこと。死亡はなかった。各群において、1つの重篤なAEが観察された。3人の患者が鼻噴霧から離脱し(n=2 ESK[収縮期BP増加>180、股関節骨折]、n=1 PBO)、AD+PBO群の1人の患者は、経口ADから離脱した(上昇したBP、めまい、及び末梢浮腫)。
これらの結果は、より大きな多国籍試験からのTRDを有する≧65歳の米国患者のこの下位集団では、AD+PBOで治療された患者と比較して、ESK+ADで治療されたときに、ほぼ2倍多くの患者が応答を達成した(すなわち、MADRSベースラインスコアの≧50%減少)ことを実証した。更に、寛解率(すなわち、MADRSスコア≦12)は、AD+PBOで治療された患者と比較して、ESK+ADで治療された患者において、およそ5倍高かった。
これは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験であった。参照により本明細書に組み込まれる、Canuso,「Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine for the Rapid Reduction of Symptoms of Depression and Suicidality in Patients at Imminent Risk for Suicide:Results of a Double-Blind,Randomized Placebo-Controlled Study,」Am.J.Psych.,2018,1-11を参照されたい。差し迫った自殺のリスクがあるMDDを有し、救急処置室(ER)又は他の許可された環境を訪れ、差し迫った自殺のリスクがあると評価された19~64歳のおよそ70人の男性及び女性の対象を登録した。対象の大部分は女性であり、すべての対象の平均年齢は、およそ36歳であった。平均ベースラインMontgomery-Asbergうつ病評価尺度(MADRS)合計スコアは、38超であり(重度のうつ病に対応する)、平均ベースラインベック自殺念慮尺度(BSS)スコアは、22超であった。対象の半数以上は、自殺予防措置を伴う入院を必要とする自殺リスクに対応する、自殺念慮及び行動アセスメントツール(Suicide Ideation and Behavior Assessment Tool、SIBAT)自殺リスクの臨床全般判断において、スコア6を有していた。図37に、試験計画の概略を示す。
a.MADRS合計スコアのベースラインから2日目及び25日目までの変化
b.MADRS自殺項目についてのベースラインから1日目の投与後4時間、2日目、及び25日目までの変化
c.自殺念慮及び行動アセスメントツール(SIBAT)からの自殺リスクの臨床全般判断についての、ベースラインから1日目の投与後4時間、2日目、及び25日目までの変化
d.1日目に開始して二重盲検期の終了(25日目)まで維持される、MADRS合計スコアのベースラインからの少なくとも50%低減として定義される持続的応答(臨床応答の開始)
e.ベック自殺念慮尺度(BSS)のベースラインから1日目の投与後4時間、2日目、及び25日目までの変化
f.ベック絶望感尺度のベースラインから1日目の投与後4時間、及び25日目までの変化
これは、臨床評価(DSM-IV 296.22、296.23、296.32、又は296.33)に基づき、ミニ国際神経精神医学的インタビュー(MINI)によって確認された、精神病性の特徴のない差し迫った自殺のリスクがあるMDDの診断を有する68人の無作為化された対象を含む、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。対象は、MINIから得られた質問B5[自殺(自身を殺すこと)について考える?]及び質問B9[自身を殺すという考えを行動に移す意図がある?]に対する「はい」応答によって確認された、意図を伴う現在の自殺念慮を有していなければならず、対象は、1日目の投与前に≧22のMADRS合計スコアを有していなければならない。主要エンドポイントの時点における想定ドロップアウト率よりも低いことに起因して(1日目、投与後4時間)、十分な数の評価可能な対象である68人の対象において試験採用を中断した。68人の無作為化された対象のうち、2人は治験薬を受けず、したがって安全性又はITT解析対象集団には含まれない。ITT析対象集団では、66人中35人(53.0%)の対象は白色人種であり、66人中43人(65.2%)の対象は女性であった。平均年齢は35.8歳であり、19~64歳の範囲であった。すべての無作為化解析対象集団中の68人の対象のうち、49人(72.1%)は、二重盲検期を完了し、19人は早期に離脱し、そのうち6人は有害事象に起因して離脱し、5人は有効性の欠如に起因し、2人はフォローアップ不能であり、2人は同意の撤回に起因し、4人は他の理由に起因していた。その後、49人の対象が56日のフォローアップ期に入った。
主要有効性エンドポイント
ANCOVAモデルに基づいて、MADRS合計スコアにおけるベースラインから1日目の投与後4時間までの変化の結果は、エスケタミン84mgを支持し、プラセボとの最小二乗平均差(SE)は-5.3(2.10)であった。治療群間の差は、両側有意水準0.20を使用して、統計的に有意であった(両側p=0.015)。
下の表47は、副次的有効性エンドポイントの結果を要約する。
二重盲検期の間のエスケタミン84mg群における最も一般的な(≧20%)TEAEは、悪心(37.1%)、めまい(34.3%)、味覚異常(31.4%)、頭痛(31.4%)、解離(31.4%)、及び嘔吐(20.0%)であった。プラセボ群における最も一般的な(≧20%)TEAEは、頭痛(25.8%)であった。
対象及び治療情報
合計で、MDDのDSM-IV-TR(診断及び統計マニュアル第4版改訂版)診断を有する68人の対象(19~64歳)を、1:1の比で2つの群に無作為化した(プラセボ群32人及びエスケタミン84mg群36人)。各解析対象集団に含まれる対象の数は、表48に含まれる。登録されたすべての対象は、米国出身であった。
すべての無作為化解析対象群における68人の対象のうち、19人(27.9%)の対象は、二重盲検期から中断された。二重盲検期における対象の完了及び離脱情報を表49に記載する。エスケタミン84mg群におけるより多くの対象が、有害事象(エスケタミン84mg群の5人の対象対プラセボ群の1人の対象)に起因して中断したが、プラセボ群におけるより多くの対象が、有効性の欠如に起因して中断した(プラセボ群では4人の対象に対してエスケタミン84mg群では1人の対象)。
1)1人の対象(エスケタミン84mg群)は、無作為化後であるが投与前に血圧上昇を経験したため離脱した。
2)1人の対象(エスケタミン84mg群)は、移動手段の欠如に起因して離脱した。
3)1人の対象(プラセボ群)は、気が変わり、治験に参加しないと決定した。しかし、試験コーディネーターは、誤って治験に女性被験者を無作為化した。
4)1人の対象(プラセボ群)は、臨床医の都合がつかなかったことに起因して、22日目に服用せず、対象は25日目に現れなかった。対象は、早期離脱の訪問のために戻ったが、フォローアップ期には戻らなかった。
人口統計的特性及びベースライン特性は、ITT解析対象集団について表50に表示される。一般に、治療群は、ベースライン特性に関して同様であった。二重盲検期に参入する対象の大部分は、女性(65.2%)であった。すべての対象の平均(SD)年齢は、35.8(13.03)歳であり、19~64歳の範囲であった。対象の75.8%は、抗うつ薬単剤療法を受けることになっていた。対象の24.2%は、抗うつ薬+増強療法を受けることになっていた。
投与日数を表52に提示する。プラセボ群よりもエスケタミン84mg群においてより多くの対象が、全8回の投与セッションを有していた(74.3%対64.5%)。二重盲検薬への曝露の持続期間を表53に要約する。5人の対象は、エスケタミンの用量を84mgから56mgに低減した。これらのうち、3人は有害事象に起因してそれらの用量を低減し、2人は誤って用量を低減し、主要なプロトコルの逸脱とみなされた。更に、1人の対象は、15日目に装置2に記録された不正確な医療キット番号を有していたため、用量が低減したように思われたが、実際には低減していなかった(表54)。
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから1日目の投与後4時間までのMADRS合計スコアの変化である。MADRS合計スコアは、0~60の範囲である。主要有効性分析は、2重盲検期の間に少なくとも1用量の治験薬を受け、MADRS合計スコアについてのベースライン及び1日目の投与後4時間の評価の両方を有していたすべての無作為化された対象を含む、治療意図(ITT)解析対象集団に対して実施した。これは、第2a相概念実証試験であるため、統計的有意性は、両側α水準0.20に基づくものである。本文書で提示されるすべてのp値は、両側である。
MADRS合計スコア:ベースラインから2日目(DB)及びエンドポイント(DB)までの変化
2日目(DB)におけるMADRS合計スコアの変化の結果を表56に示す。ベースライン(SD)からの平均変化は、エスケタミン84mgの場合-19.3(12.02)であり、プラセボの場合-12.8(9.77)であった。治療、抗うつ薬療法、及び分析センターを因子として、またベースライン値を共変量として用いたANCOVAモデルに基づいて、エスケタミン84mg群は、両側有意水準0.20を使用して、プラセボ群(両側p値=0.015)よりも統計的に優れていた。したがって、2日目及び25日目のDBエンドポイントにおけるMADRS合計スコアの変化は、プラセボ群(それぞれ両側p=0.015及びp=0.159)と比較して、エスケタミン群において統計的に優れていた。
MADRS評価からの自殺項目に対するベースラインからの経時変化の結果は、添付文書1に見出すことができる。エスケタミン84mgを支持する統計的に有意な差は、1日目:投与後4時間(両側p=0.002)、2日目(DB)(両側p=0.129)、及びエンドポイント(DB)(両側p=0.143)において見出された。
自殺リスクの臨床的全般判断(モジュール8)は、完全なSIBATツールから収集された情報に由来する自殺リスクの臨床医の全体判断を要約する。これは、他の精神医学的試験で使用されてきた多数の他のCGI重症度尺度のように動作する。自殺リスクの臨床全般判断の変化は、自殺念慮の臨床的に有意義な変化を直接特定し、自殺リスクの分類を可能にするように計画される。
持続応答の結果を表60に示す。持続応答は、1日目:投与後4時間に開始して二重盲検期の終了(25日目)まで維持される、MADRS合計スコアのベースラインからの少なくとも50%低減として定義される。エスケタミン84mg群の4人の対象及びプラセボ群の2人の対象は、二重盲検期を通して応答を持続していた。治療群間に統計的に有意な差はなかった(両側p=0.608)。
BSSは、成人及び17歳以上の成人における自殺念慮の重症度を検出し、測定するための21項目の自己報告型手段である。BSS合計スコアは、自殺念慮の重症度を表し、最初の19項目の評価を加算することによって計算される。合計スコアは、0~38の範囲であり、より高いスコアは、より深刻な自殺念慮を表す。スコアの増加は、自殺リスクの増加を反映する。
BHSは、将来に関する負の期待又は悲観のレベルを評価するための自己報告尺度である。それは、悲観的陳述を承認するか、又は楽観的陳述を否定するかのいずれかによって、過去1週間の応答者の態度を調べる20個の真偽項目からなる。すべての陳述について、各応答に0又は1のスコアが割り当てられる。合計BHSスコアは、項目応答の総和であり、0~20の範囲であり、より高いスコアは、より高いレベルの絶望感を表す。
すべての有害事象の概要
二重盲検期の間のすべての治療中に発生した有害事象(TEAE)の全体概要を表66に提示する。全体として、プラセボ群の対象の80.6%、及びエスケタミン84mg群の対象の94.3%は、二重盲検期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。
死亡はなかった。
6人の対象(プラセボ群の1人及びエスケタミン84mg群の5人)が存在し、治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検期を中断した。表69を参照のこと。
4人の対象は、二重盲検期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験し、すべてがエスケタミン84mg群であった(表70)。2人の対象は、自殺念慮を経験し、1人の対象は激越を経験し、1人の対象は抑うつ症状を経験した。1人のプラセボ対象は、試験を中断した後、二重盲検期後に増悪した重篤な大うつ病性障害を経験した。この対象は、フォローアップ期に参加しなかった。
一過性の血圧上昇は、エスケタミン群の場合、投与後およそ40分でピークに達し、収縮期BPの最大平均増加は(すべての投与日にわたって)、プラセボ群において8.7であり、エスケタミン84mg群において16.7であった。拡張期BPにおける最大平均増加は(すべての投与日にわたって)、プラセボ群において7.6であり、エスケタミン84mg群において11.9であった。要約すると、典型的に投与後2時間までに正常範囲に戻る一過性の血圧上昇は、エスケタミン群において観察された。図46及び図47を参照されたい。
臨床医評価解離症状尺度(CADSS)
CADSSを、各用量の開始前、投与後40分、2時間、及び4時間に測定した。CADSSは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは0~92の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
鼻腔内エスケタミン84mgは、プラセボと比較して、4時間及び2日目の両方におけるMADRS合計スコアのベースラインからの変化によって実証されるように、差し迫った自殺のリスクがあると評価されたMDDを有する対象における抑うつ症状の臨床的に有意義かつ統計的に有意な急速な低減を実証した。MADRS自殺項目及びSIBAT自殺リスクの臨床全般判断の両方によって測定して、自殺傾向の著しい改善もまた、4時間及び2日目に観察された。これらの時点のいずれにおいてもBSSに差が検出されなかった。TRDにおける以前のエスケタミン試験で観察されるように、CADSS及びBP上昇によって測定された知覚(解離)症状は、投与開始後すぐに発生し、投与後2時間までに軽快すると思われる。また、知覚症状は、反復投与により減衰した。注目すべきことに、フォローアップ期の間、プラセボ群の3人の対象が自殺未遂(非致死性)を行ったが、エスケタミン群はいなかった。
本試験の主目的は、鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬(AD)の導入及び最適化の経過後に安定した寛解(一次)又は安定した応答(二次)を達成したTRDを有する対象における抑うつ症状の再発を遅延させることにおける、経口抗うつ薬+鼻腔内プラセボと比較した、鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬の有効性を評価すること、抑うつ症状の再発を遅延させることにおける、経口AD+鼻腔内プラセボと比較した、エスケタミン+経口ADの有効性を評価することである。対処された重要な問題は、安定した寛解者/応答者群において、エスケタミンを停止することができ、長期の維持が、経口AD単独で達成され得るかどうかであった。再発判定会議は、再発が起こったかどうかを判定するために臨床的に関連するとみなされた事象をレビューした。
これは、TRDを有する705人の登録された対象を含む無作為化、二重盲検、並行群、実薬対照多施設試験であった。この試験は、鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬による導入期及び最適化期の治療後に安定した寛解の状態にある、TRDを有する成人男性及び女性において抑うつ症状の再発を遅延させることにおける、経口抗うつ薬+鼻腔内プラセボと比較した、鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価した。試験計画については、図49を参照されたい。
有意性のレベル
33例の再発事象が安定した寛解者において起こったとき、予め計画された有効性データの暫定分析を行い、少なくとも30例の再発は、最適化期において鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬で治療された無作為化された安定した寛解者に由来した(31例は実際に暫定分析に含まれた)(リスト1)。暫定分析の目的は、サンプルサイズを再推定すること、又は有効性の試験を停止することであった。独立した外部統計サポートグループ(Cytel)が分析を行い、IDMCが非盲検結果をレビューして、試験を継続することを推奨した。既定のルールに基づいて、サンプルサイズ再推定から決定された最終サンプルサイズは59であった。Janssenチームは、リスト1の対象において59件の再発が起こるまで、IDMCサンプルサイズ推奨に対して盲検化されたままであった。
主要有効性分析は、鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬での治療後、最適化期の終了時に安定した寛解状態にあった無作為化対象として定義される175人の安定した寛解者及び1人の安定した応答者(誤って安定した寛解者として無作為化された)を含む、最大の(安定した寛解者)解析対象集団に対して実施した。対象は、鼻腔内エスケタミン+経口AD(N=90)を継続するか、又はエスケタミンを中断して経口AD+鼻腔内プラセボ(N=86)を受けるように、1:1の比で安定した寛解者(リスト1)として無作為化された。これらの対象は、維持期の間に少なくとも1用量の鼻腔内治験薬及び1用量の経口抗うつ薬を受けた。
副次的有効性変数は、以下を含んでいた。
- 鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬による治療後、最適化期の終了時に安定した応答を有する(ただし、寛解状態になかった)対象について、対象の無作為化と維持期における再発の最初の記録(最も早い日付)との間の時間
- ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのMADRSの変化
- MADRSに基づく応答及び寛解を有する対象の割合
- ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのPHQ-9の変化
- ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのCGI-Sの変化
- ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのGAD-7の変化
- ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのEQ-5D-5Lの変化
- ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのSDSの変化
全体として、対象の76.9%が、IND期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。安全性(OP)解析対象集団(安全(OP)及び安全性(MA)解析対象集団は、後続の期の間に経口AD+プラセボ(TEP)を受け続けた編入対象を含まない)において、対象の73.6%が、OP期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。安全性(MA)解析対象集団において、エスケタミン+経口AD群の対象の82.2%及び経口AD+プラセボ群の対象の45.5%が、MA期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。TEP対象については、対象の61.6%が、OP期の間に少なくとも1つのTEAEを経験し、68.5%が、MA期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。
エスケタミン+経口AD群の一過性血圧上昇は、投与後40分でピークに達し、投与後1.5時間までに投与前レベルに戻った。
合計1097人の対象を、16ヶ国(ベルギー、ブラジル、カナダ、チェコ共和国、エストニア、フランス、ドイツ、ハンガリー、イタリア、メキシコ、ポーランド、スロバキア、スペイン、スウェーデン、トルコ、及び米国)における164施設にわたって登録した。378人のスクリーニング失敗及びGCP問題に起因する施設PL10002からの14人の対象を除いて、MDDのDSM-5(精神障害の診断と統計マニュアル、第5版)診断を有する705人の対象が登録された。
437人の安全性(IND)解析対象集団の対象(直接参入対象のみ)のうち、273人(62.5%)の対象が、28日のIND期を完了し、164人(37.5%)が離脱した。結果を表75に提示する。対象の大部分は、次の期に継続するための基準を満たさなかった対象に起因して、IND期から中断された(114人の対象)。
人口統計的特性及びベースライン特性は、すべての登録された解析対象集団について表81に表示される。登録された対象の大部分は女性(64.8%)であった。
最大の(安定した寛解者)解析対象集団及び最大の(安定した応答者)解析対象集団に対するMA期の間の鼻腔内治験薬への曝露の程度を表87及び表88に示す。
暫定有効性分析を、有意水準0.0097(両側)で実施した。試験が暫定分析における有効性のために停止しなかったため、最終的な有効性分析は、有意水準0.046(両側)で実施した。
● 5~15日の間隔をあけた2つの連続評価のMADRS合計スコア≧22であった。第2のMADRS評価の日付を再発日に使用した。
● 悪化するうつ病、又は自殺未遂、自殺完遂、若しくは自殺防止のための入院などのうつ病の再発を示唆すると臨床的判断に従って決定された任意の他の臨床的に関連する事象の入院。これらの事象のうちのいずれかで入院する場合、入院の開始日を再発日に使用した。そうでなく対象が入院していない場合、事象の日付を使用した。
● 両方の再発基準も満たされる場合、早い方の日付が、この対象に対する再発の日付として定義された。
事前に計画されたサブグループのCox比例ハザードモデルに基づくハザード比を示すフォレストプロットを図56に示す。一般に、結果は、サブグループのエスケタミン+経口AD治療群を支持した。
2つの感度分析を、無加重対数順位検定及び累積63事象を有するCox比例ハザードモデルを使用し、59番目の事象のカットオフ日に基づいて、最大の(安定した寛解者)解析対象集団に対して実施した。3例の再発が59番目の事象と同じ日に起こったため、59番目の事象における感度分析は、実際には、61例の再発で行われたことに留意されたい。結果を表93及び表94に示す。経口AD+鼻腔内プラセボに対する鼻腔内エスケタミン+経口ADの推定ハザード比は、63事象に基づいて0.47(95%CI:0.28、0.78)であり、61事象に基づいて0.46(0.27、0.77)であった。結果は、主要有効性分析と一致する。
安定した応答者(ただし、寛解者ではない)における再発までの時間
対象の無作為化と、維持期における再発の最初の記録(最も早い日付)との間の時間を、最大の(安定した応答者)解析対象集団における対象の治療群間で比較した。1人の対象は、早期(OP期の12週目の間)に無作為化されたが、1週間後までMA期を開始せず、1人の対象は、MA期の1週目をスキップした。これら2人の対象の再発までの時間は、維持期の開始日から計算された。下の表95に示されるように、結果は、経口AD+鼻腔内プラセボと比較して、再発を遅延させることにおいて鼻腔内エスケタミン+経口ADを支持した。全体として、鼻腔内エスケタミン+経口ADの16人(25.8%)の対象及び経口AD+鼻腔内プラセボの34人(57.6%)の対象は、維持期の間に再発事象を経験した。治療群間の差は、両側対数順位検定を使用して統計的に有意であった(両側p<0.001)。因子として治療を伴うCox比例ハザードモデルに基づく、経口AD+鼻腔内プラセボに対する鼻腔内エスケタミン+経口ADの推定ハザード比は、0.30(95%CI:0.16、0.55)であった。2つの治療群について再発するまでの時間のカプラン・マイヤー曲線を図52に示す。
すべての有害事象の概要
安全性(IND)、安全性(OP)、及び安全性(MA)解析対象集団(安全性(OP)及び安全性(MA)解析対象集団は、その後の期の間に経口AD+プラセボ(TEP)を受け続けた編入対象を含まない)のIND期、OP期、及びMA期の間のすべての治療中に発生した有害事象(TEAE)に関する全体概要を、表96~98に示す。全体として、対象の76.9%が、IND期の間に少なくとも1つのTEAEを経験し、対象の73.6%が、安全性(OP)解析対象集団においてOP期の間に少なくとも1つのTEAEを経験し、エスケタミン+経口AD群における対象の82.2%、及び経口AD+プラセボにおける対象の45.5%が、安全性(MA)解析対象集団においてMA期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。
安全性(IND)解析対象集団において、22人の対象は、治療中に発生した有害事象に起因してIND期鼻腔内治験薬を中断し(表106)、8人の対象は、TEAEに起因して経口AD薬を中断した(表107)。安全性(OP)解析対象集団において、5人の対象は、治療中に発生した有害事象に起因してOP期鼻腔内治験薬を中断し(表108)、2人の対象は、TEAEに起因して経口AD薬を中断した(表109)。鼻腔内治験薬を中断した対象は、適切な場合には、フォローアップ期で経口ADを継続することができた。
この試験において、死亡は報告されなかった。
図53及び図54は、維持期における治療群別の経時的な血圧の平均を示す。
臨床医評価解離症状尺度(CADSS)
臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)を、各用量の開始前、投与後40分及び1.5時間に測定した。CADSSは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは0~92の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
修正観察者覚醒/鎮静評価(MOAA/S)を使用し、アメリカ麻酔科学会(ASA)連続体によって定義される鎮静レベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。MOAA/Sスコアは、0(疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のASA連続体に対応する)~5(通常のトーンで話された名前に対する即時応答[覚醒]、最小鎮静のASA連続体に対応する)の範囲である。
エスケタミン+経口ADによる継続治療は、エスケタミン+経口ADによる治療の16週間後に安定した寛解であった対象における再発までの時間を遅延させることにおいて、経口AD+鼻腔内プラセボによる治療に対する統計的に有意な優位性を実証した。
治療持続期間/治験持続期間
各対象は、最大4つの期に参加した:最長4週間のスクリーニング期(直接参入対象のみ)、4週間の非盲検導入(IND)期(直接参入対象及び編入非応答者対象)、48週間の非盲検の最適化/維持(OP/MA)期(現在の試験の非盲検IND期からのすべての応答者対象、及び編入応答者対象)、及び4週間のフォローアップ期。ESKETINTRD3004試験における対象の参加の最大持続期間は、直接参入対象については60週間であり、編入非応答者対象については56週間、及び編入応答者対象については52週間であった。750のサンプルサイズは、少なくとも300人の対象が鼻腔内エスケタミンで6ヶ月間、少なくとも100人の対象が12か月間の治療を受けると推定された。更に、編入対象を3005試験から登録して、100人のエスケタミンを投与された高齢の対象を得た。試験計画については、図57を参照されたい。
有効性及び安全性分析は、最大の(IND)解析対象集団及び最大の(OP/MA)解析対象集団に基づくものである。最大の(IND)解析対象集団は、(直接参入及び編入非応答者対象について)非盲検IND期に少なくとも1用量の鼻腔内治験薬又は1用量の経口抗うつ薬を受けるすべての対象として定義される。最大の(OP/MA)解析対象集団は、OP/MA期に少なくとも1用量の鼻腔内治験薬又は1用量の経口抗うつ薬を受けるすべての対象として定義される。安全性変数には、経時的な認知機能、特別な関心のTEAE、経時的なバイタルサイン、経時的な臨床医投与解離症状尺度(CADDS)、及び修正観察者覚醒/鎮静評価(MOAA/S)スコア≦3を含む、治療中に発生した有害事象(TEAE)が含まれる。有効性変数には、中核となる抑うつ症状のすべてを網羅する10項目からなるMADRSが含まれ、各項目は、0(症状が存在しないか、又は正常である)~6(重度又は症状の継続的な存在)で採点される。全10項目のスコアを加算することによって合計スコア(0~60)を計算した。スコアが高いほど、より重度の状態であることを示す。
この試験の主目的は、TRDを有する対象における、鼻腔内エスケタミン+新たに開始された経口抗うつ薬の長期安全性及び耐容性を評価することであり、認知機能に対する潜在的効果、膀胱炎及び/又は下尿路症状の潜在的な治療中に発生した症状、並びに鼻腔内エスケタミン治療の中止後の潜在的な離脱及び/又はリバウンド症状に特別な注意を払う。
TRDを有する対象における鼻腔内エスケタミン+新たに開始された経口抗うつ薬の、以下に対する効果を評価すること:
● 安全性及び耐容性(以下に特別な注意を払う):
- 特別な関心対象のTEAEを含む、治療中に発生した有害事象(TEAE)
- 局所鼻耐容性
- 心拍数、血圧、呼吸数、及び血液酸素飽和に対する効果
- 覚醒及び鎮静に対する効果
- 潜在的な精神呼吸
- シス様効果
- 解離症状
● 自殺念慮/行動に対する潜在的な効果
● 長期有効性(以下に対する効果を含む):
抑うつ症状(臨床医及び自己報告)、抑うつ病の全体的な重症度、機能障害及び関連する障害、不安症状、並びに健康関連の生活の質及び健康状態
経時的な応答率(以下のように定義される):
- Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(MADRS)合計スコアにおけるベースライン(IND期)から50%以上減少した対象の割合、
- 患者の健康質問票9項目(PHQ-9)の合計スコアにおけるベースライン(IND相)から50%以上減少した対象の割合、
経時的な寛解率(以下のように定義される):
- MADRS合計スコア≦12を有する対象の割合
- PHQ-9合計スコア≦5を有する対象の割合
合計1161人の対象を、21ヶ国(アルゼンチン、オーストリア、オーストリア、ベルギー、ブラジル、ブルガリア、フィンランド、フランス、ドイツ、イタリア、韓国、マレーシア、メキシコ、ポーランド、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、台湾、トルコ、英国、及び米国)の123施設にわたってスクリーニング又は登録した。338人のスクリーニング失敗及びGCP問題に起因する施設US10025からの21人の対象を除いて、MDDのDSM-5(精神障害の診断と統計マニュアル、第5版)診断を有する802人の対象が登録された。
779人の最大の(IND)解析対象集団の対象(直接参入及び編入非応答者)のうち、580人(74.5%)の対象が28日のIND期を完了し、198人(25.4%)が早期に離脱した。結果を表124に提示する。対象の大部分は、対象が「次の期に継続するための基準を満たさなかった」ため(MADRS合計スコアにおける<50%改善)(84人の対象)、及び「有害事象」(52人の対象)に起因して、IND期を中断した。
人口統計的特性及びベースライン特性は、すべての登録された解析対象集団について表126に表示される。試験に参入する対象の大部分は、女性(62.6%)及び白色人種(85.5%)であった。すべての対象の平均(SD)年齢は、52.2(13.69)歳であり、18~86歳の範囲であった。
IND期の間の鼻腔内治験薬の用量の数を表128に要約する。
認知
試験の主目的は、認知機能に対するエスケタミンの潜在的効果を評価することであった。認知に対するエスケタミンの潜在的影響を、Cogstateコンピュータ化認知バッテリーによって評価した。
すべての登録された解析対象集団:合計796人の対象を分析した。
すべての登録された解析対象集団:
非盲検導入期
● ベースライン
● 28日目
最適化/維持期
● 20週目
● 32週目
● 44週目
● エンドポイント(対象が実施した最適化/維持期における最後の時点)
フォローアップ解析対象集団:
● ベースライン
● エンドポイント(前の期-フォローアップ期に入る前に対象が参加した最後の治療期における最後の時点)
● 4週目
評価基準
Cogstateバッテリー
● 検出テスト(DET、注意を測定する)
● 識別テスト(IDN、注意を測定する)
● ワンカード学習テスト(OCL、視覚学習を測定する)
● ワンバックテスト(ONB、ワーキングメモリを測定する)
● Groton迷路学習テスト(GML、実行機能を測定する)
Hopkins言語学習テスト-改訂版(HVLT-R)
● 総想起(言語学習を測定する)
● 遅延想起(言語記憶を測定する)
● 真陽性(認識記憶を測定する)
● 認識識別指数(認識記憶を測定する)
IND期及びOP/MA期の間のすべての治療中に発生した有害事象(TEAE)の全体概要を表142に提示する。全体として、対象の90.1%が、IND期及びOP/MA期に少なくとも1つのTEAEを経験した。
試験のOP/MA期の間に2人の死亡が報告された。
試験治療の中断につながる治療中に発生した有害事象(TEAE)の数は、この試験及びTRD患者集団では低かった。IND期の間のAEに起因する中断の大部分は、初期ESK治療セッション後であった。
間質性膀胱炎又は潰瘍性膀胱炎の症例は存在しなかった。5人(0.6%)の対象は、IND期及びOP/MA期の間に、治療中に発生した膀胱炎を経験した。3人の対象は、2日間、4日間、及び9日間の持続期間で軽度の膀胱炎を経験し、1人の対象は、IND期の間に7日間にわたって中程度の膀胱炎を経験した。1人の対象は、OP/MA期に7日間にわたって軽度の膀胱炎を経験した。これらの事象について、鼻腔内エスケタミン又は経口抗うつ薬のいずれかに対する用量変化又は中断は存在しなかった。表147を参照のこと。
IND及びOP/MA期の間の薬物の乱用、依存、及び離脱有害事象を表148に提示する。合計423人(52.7%)の対象は、IND期及びOP/MA期の間に、薬物の乱用、依存、及び離脱有害事象を経験した。
図63及び図64は、IND及びOP/MA期の間の経時的な血圧の平均を提示する。
臨床医評価解離症状尺度(CADSS)
臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)を、各用量の開始前、投与後40分及び1.5時間に測定した。CADSSは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは0~92の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
MOAA/Sを使用して、アメリカ麻酔科学会(ASA)連続体によって定義される鎮静レベルと相関した治療中に発生した鎮静を測定した。MOAA/Sスコアは、0(疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のASA連続体に対応する)~5(通常のトーンで話された名前に対する即時応答[覚醒]、最小鎮静のASA連続体に対応する)の範囲である。
図66は、実施例5の導入期及び最適化/維持期(すべての登録された解析対象集団)の間の経時的な簡易精神症状評価尺度の陽性症状下位尺度の合計スコアの平均(±)SEを示すプロットである。
有効性分析は、それぞれの期において、少なくとも1用量の鼻腔内治験薬又は1用量の経口抗うつ薬治験薬を受けたすべての登録された対象を含む、IND期及びOP/MA期の最大の解析対象集団に対して実施した。
MADRSは、各々が0(症状が存在しない又は正常である)~6(重度又は症状の継続的な存在)で採点された10項目からなる。全10項目のスコアを加算することによって合計スコア(0~60)を計算した。スコアが高いほど、より重度の状態であることを示す。
PHQ-9は、抑うつ症状を評価する、9項目の自己報告尺度である。各項目は4点尺度で評定し(0=全くない、1=数日、2=日数の半分を超える、3=ほぼ毎日)、合計スコアは0~27の範囲である。スコアが高いほど、うつ病の重症度が高いことを示す。
ケタミンは、ラットにおいてその神経毒性電位について周知されているが、エスケタミンは、この点に関して調査されていない。最大72mgの単回投与又は最大54mg/日の用量で14連続日の間のエスケタミンHClの鼻腔内滴下が、脳における神経変性(壊死)の病理組織学的エビデンスをもたらすかどうかを調査するために、単回及び反復投与神経毒性試験を、12~14週齢の雌Sprague-Dawleyラットにおいて実施した。用量に関連付けられる流涎、運動失調、褥瘡及びカタレプシーを伴う運動活動性の減少、運動活動性の増加、緩徐呼吸、並びに可聴呼吸を含む顕著な中枢神経系関連臨床徴候が、エスケタミンHClで治療したラットにおいて認められた。広範囲にわたる脳の病理組織学的検査では、神経細胞の変性を示す形態学的エビデンスは認められなかった。陽性対照(+)MK-801マレイン酸塩の単回皮下注射を受けたラットでは、神経細胞壊死が、後方帯状回及び脳梁膨大後部皮質において予想どおり観察された。ヒトにおける最大84mg用量と比較したエスケタミンCmax及びAUCに基づく安全性マージンは、それぞれ単回投与神経毒性試験においておよそ60倍及び86倍であり、14日の神経毒性試験においておよそ17倍及び11倍であった。
この試験は、12~14週齢の雌ラットにおける鼻腔内投与エスケタミンを用いた単回投与及び14日反復投与神経毒性試験を含む。これらの試験を実施して、エスケタミンの単回又は反復鼻腔内投与がラット脳において神経変性的変化を誘導したかどうかを調査した。試験結果を使用して、臨床試験におけるうつ病成人患者に鼻腔内投与されたエスケタミンの最大用量と比較して、エスケタミン曝露に基づく安全性マージンを推定した。
2.1.試験施設
単回投与及び14日反復投与神経毒性試験は、Janssen Research&Development(JRD),a division of Janssen Pharmaceutica NV(Beerse,Belgium)において実施された。Janssen Pharmaceutica NVは、Johnson&Johnsonの製薬会社である。検査施設は、国際実験動物管理評価認証協会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International、AAALAC)によって承認された。すべての動物を人道的に処置し、実験及び他の科学的目的に使用される脊椎動物の保護に関する欧州協定(欧州評議会(ETS No.123)、実験及び他の科学的目的に使用される動物の保護に関する加盟国の法律、規制、及び管理規定の擦り合わせに関する1986年11月24日の理事会指令(86/609/EEG)に従ってケアし、これらは実験及び他の科学的目的に使用される動物の収容及びケアについてのガイドラインに関する2007年6月18日の委員会勧告(2007/526/EC)及びベルギー(ベルギー法律(1991年10月18日):実験及び他の科学的目的に使用される脊椎動物の保護、実験動物の保護のための1993年11月14日の勅令)ガイドラインで補足され、米国獣医師会パネル(American Veterinary Medical Association(AVMA)、2013年動物の安楽死に関するAVMAガイドライン(2013版)American Veterinary Medical Association(AVMA)、Schaumburg)の報告書に記載の安楽死の原則で補足された。試験は、地域の倫理委員会によって承認されたJRD倫理プロトコルに従って実施した。
すべての活動は、OECD(経済協力開発機構、Organization of Economic Co-operation and Development;OECD,1998。OECD GLP原則と適合性モニタリングに関するシリーズ No.1,Principles on Good Laboratory Practice。http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/mc/chem(98)17&doclanguage=enからアクセスされる)の現行の優良試験所基準(Good Laboratory Practice、GLP)に従って実行した。
これらの試験のために、投与開始時におよそ12~14週齢であり、単回投与試験において体重227~293グラム、及び14日反復投与試験において235~296グラムであった雌特定病原体除去(specific pathogen free、SPF)のSprague-Dawleyラットを使用した。ラットは、Charles River(Sulzfeld,Germany)によって供給された。ラットは、床面積3000cm2のポリスルホンケージに群で収容され、トウモロコシの穂軸(サイズ12、Eurocob,France)が寝床材料として提供された。環境エンリッチメントは、げっ歯類リトリート(Bio-Serv,US)及びアスペン木材ブロック(Datesand,UK)が存在した。動物室は空調され(ろ過された新鮮な空気の独自供給)、12時間の光サイクル(高さ1mで300Lux)を有していた。動物は、Ssniff(Germany)からの放射線照射されたR/M-Hペレット化維持食餌を自由に与えられた。単回投与試験において、MK-801投与されたラットに、Hydrogel(商標)(Bio-services(Uden,the Netherlands)によって供給される)を提供した。
2.4.1.エスケタミンHCl
臨床治験製品は、薬物物質、エスケタミン塩酸塩(HCl)の水溶液である。この製剤は、二重点鼻スプレー装置を使用して患者に鼻腔内投与され、これは1回の噴霧を各鼻孔に送達する。室温で、エスケタミンHClのpH4.5での最大溶解度は、207mg/mLであるHCl塩をエスケタミン塩基濃度に変換するための因子1.15を適用したとき、180mgエスケタミン塩基/mL)。製剤は、投与までの安定性の理由で、37℃で保管した。
NaOH/HClをpH4.5まで及びマンニトールを等張まで含有する発熱物質を含まない水との(+)MK-801マレイン酸塩の水溶液を、陽性対照として使用した。係数1.52を使用して、マレイン酸塩を基準用量レベルに変換した。
エスケタミンHClを含まない臨床治験製剤をビヒクルとして使用した。
エスケタミンHClを、1日に0(ビヒクル)、36、54、又は72mg(エスケタミン塩基として表される)の用量で、雌ラットに鼻腔内滴下した。用量レベルは、鼻孔当たり50μLの量で両方の鼻孔に、2、3、又は4回の後続の鼻腔内滴下によって得られた。各滴下において、第2の鼻孔を第1の鼻孔の直後に投与した。両方の鼻孔への後続の滴下間の間隔は、5分であった。
エスケタミンHClを、0(ビヒクル)、18、36、又は54mg/日の用量で、14連続日にわたって鼻腔内滴下により1日1回、2回、又は3回のいずれかで、鼻孔当たり50μLの量で雌ラットの各鼻孔に投与した。各滴下において、第2の鼻孔を第1の鼻孔の直後に投与した。両方の鼻孔への後続の滴下間の間隔は、1日当たり2回又は3回投与したときに5分であった。
すべての動物を、健康不良、異常な行動、又は異常な外観、臨床徴候、毒性若しくは薬理学的応答、瀕死状態、又は死亡率について、少なくとも1日1回チェックした。更に、エスケタミンHClを投与したラットについて、投与日に、単回投与試験では0~5分、15分、及び30分、投与後1、2、4、6時間、作業日の最後、並びに最後の滴下後24時間、反復投与試験では最初の投与日、1週間後、及び投与期間の終盤に臨床的観察を記録した。体重及び体重増加を毎日測定した。餌消費は、反復投与試験において毎週測定された。
グレード1:最小の組織学的変化(<10壊死性神経細胞)、
グレード2:わずかな組織学的変化(10~20壊死性神経細胞)、
グレード3:中程度の組織学的変化(20~30壊死性神経細胞)、又は
グレード4:顕著な組織学的変化(>30壊死性神経細胞)
各用量群とビヒクル群との間の差の有意性を、死亡率及び組織病理についての片側フィッシャー正確確率検定、臨床的観察についての両側フィッシャー正確確率検定、並びに体重及び体重増加についての両側マン・ホイットニーU検定によって評価した。餌消費及び肉眼的病理については統計分析を実施しなかった。すべての検定は、有意レベル5%(α=0.05)で実施した。
3.1単回投与試験
3.1.1.エスケタミンHCl
雌ラットに最大54mgのエスケタミンHClを1回投与したときに、被験物に関連する死亡率又は肉眼的病理変化は認められなかった。最大72mgまで体重に関連する影響は認められなかった。
3.2.1.エスケタミンHCl
被験物に関連する死亡は起こらなかった。体重、体重増加、及び餌消費は、雌ラットに最大54mg/日のエスケタミンHClを14日間投与したときに影響を受けなかった。
雌ラットが、1mg/体重kgで(+)MK-801マレイン酸塩の単回皮下投与を受けた場合、単回投与又は反復投与試験のいずれにも死亡は認められなかった。
ケタミンは、それに帰する矛盾した特性を有する薬物である。一方、それは神経保護的であり得(Hudetz,2010.J.Cardiothor.Vasc.Anesth.24,131-142)、例えば、血漿カテコールアミンの減少、及びラットにおける不完全な脳虚血からの改善された結果によって示された(Hoffman,1992.J.Anesthesiology76(5),755-762)。ラットの若齢期誘導型てんかん重積状態の間にケタミンが投与されたとき、神経変性及び不安レベルの低減が観察された(Loss,2012.Brain Research 1474,110-117)。低圧低血圧によって誘導された全前脳虚血のラットモデルでは、脳虚血15分後の60又は90mg/体重kgでのエスケタミンの単回IP投与は、大脳皮質における神経細胞の喪失を著しく低減したが、海馬などの他の脳構造は、保護されなかった(Proescholdt,2001.Brain Res.904、245-251)。一方、ケタミンは、単回(Olney 1989、Jevtovic-Todorovic 2000;Jevtovic-Todorovic 2005)又は反復用量投与(Horvath,1997.Brain Res.753(2)、181-195)の後、ラットの脳内にOlney病変を誘導することが報告された。動物において神経毒性を引き起こす用量及び曝露持続期間の正確な閾値は、確立されたままである。動物におけるケタミンの神経毒性作用のヒトに対する関連性は不明である。
死亡率及び顕著なCNS関連臨床的観察(例えば、カタレプシー)が、単回投与神経毒性試験において鼻腔内投与されたエスケタミンHClで認められたが、投与後48時間及び96時間で評価されたとき、72mgの最高試験用量まで、成体雌ラット脳内に神経病理学的病変は観察されなかった。最大84mgの臨床用量と比較したエスケタミンのCmax及びAUCベースの安全マージンは、それぞれおよそ60倍及び86倍であった。14日反復投与神経毒性試験に関与するエスケタミンHCl治療動物の脳においても、組織病理学的病変は見られなかった。後者の試験では、最高試験用量は、54mg/日であった。その用量で、最大84mgの臨床用量と比較したエスケタミンのCmax及びAUCに基づく安全性マージンは、およそ17倍及び11倍であった。予想されるように、陽性対照(+)MK801マレイン酸塩は、この陽性対照化合物で治療したすべてのラットにおける脳のPCG/RSCにおける典型的な神経細胞壊死によって証明されるように、神経変性病変を誘導した。
この実施例の試験は、治療抵抗性うつ病(TRD)を有する患者における鼻腔内エスケタミンの有効性、安全性、及び用量応答を評価した。
倫理的実施
独立した審査委員会(米国)/独立した倫理委員会(ベルギー)は、試験プロトコル及び補正を承認した。試験は、臨床試験実施基準及び適用可能な規制要件に一致する、ヘルシンキ宣言に由来する倫理原則に従って実施した。すべての個人には、試験に参加する前に書面のインフォームドコンセントが提供された。試験は、clinicaltrials.gov,NCT01998958で登録される。
この試験は、精神障害の診断と統計マニュアル第4版-改訂版(DSM-IV-TR)に従ってMDDの診断を有する、医学的に安定した(スクリーニングにおいて実施された身体検査、病歴、バイタルサイン、及び12-リードECGに基づく)成人(20~64歳)を登録した。American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders(DSM-IV-TR).4th ed,text revised.Washington,DC:American Psychiatric Association,2000を参照されたい。
この第2相、2パネル、二重盲検、二重無作為化、遅延開始、プラセボ対照試験(連続的な平行比較設計の変型)を、2014年1月28日~2015年9月25日に実施した。例えば、Chi,「On clinical trials with a high placebo rate.Contemporary Clinical Trials Communications」,2016,2:34-53、Fava,「The problem of the placebo response in clinical trials for psychiatric disorders:culprits,possible remedies,and a novel study design approach」,Psychother.Psychosom.2003,72(3):115-27、Chen,「Evaluation of performance of some enrichment designs dealing with high placebo response in psychiatric clinical trials」,Contemp.Clin.Trials,2011,32(4):592-604、Fava,「A double-blind,placebo-controlled study of aripiprazole adjunctive to antidepressant therapy among depressed outpatients with inadequate response to prior antidepressant therapy(ADAPT-A Study)」,Psychother.Psychosom.,2012,81(2):87-97、Chen,「A sequential enriched design for target patient population in psychiatric clinical trials」Stat.Med.,2014,33(17):2953-2967、Doros,「A repeated measures model for analysis of continuous outcomes in sequential parallel comparison design studies」,Stat.Med.,2013,32(16):2767-2789、Huang,「Comparison of test statistics for the sequential parallel design」,Statistics in Biopharmaceutical Research,2010,2(1):42-50、Ivanova,「Optimality,sample size,and power calculations for the sequential parallel comparison design」,Stat.Med.,2011,30(23):2793-803、Papakostas,「L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depression:results of two randomized,double-blind,parallel-sequential trials」,Am.J.Psychiatry,2012,169(12):1267-1274、Roy,「An examination of the efficiency of the sequential parallel design in psychiatric clinical trials」,Clinical Trials.2007,4:309-317;Rybin,「Placebo non-response measure in sequential parallel comparison design studies」,Stat.Med.,2015,34(15):2281-2293、Tamura,「An examination of the efficiency of the sequential parallel design in psychiatric clinical trials」,Clin.Trials.2007,4(4):309-317、及びTamura,「Estimation of treatment effect for the sequential parallel design」,Stat.Med.2011,30(30):3496-506から編集されている。
200μLの溶液(すなわち、2回分の噴霧液)を含有する使い捨て点鼻スプレー装置で治験薬を提供した。各装置は、100μL噴霧当たり16.14mgのエスケタミン塩酸塩(14mgのエスケタミン塩基)又はプラセボのいずれかを送達した。盲検を維持するために、プラセボ溶液(注入用の鼻腔内水溶液)は、エスケタミン鼻腔内溶液の味をシミュレートするために添加された苦味剤(安息香酸デナトニウム)を有していた。上記のように、参加者が試験登録の直前に受けていた抗うつ薬は、変化なく継続された。
有効性を、Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(MADRS;Montgomery,「A new depression scale designed to be sensitive to change」,Br.J.Psychiatry,1979,134:382-389;Williams,「Development and reliability of a structured interview guide for the Montgomery Asberg Depression Rating Scale(SIGMA)」,Br.J.Psychiatry,2008,192(1):52-58)を用い、構造化インタビューガイド(SIGMA)を使用して1日目(投与前及び投与後2時間)、2日目、8日目(投与前)、9日目、及び15日目に評価した。Williams 2008を参照されたい。
試験全体を通して有害事象を監視した。他の安全性評価(すなわち、検査室試験、バイタルサイン、身体検査)を、予め指定された時点で実施した。バイタルサイン、臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS;Bremner,「Measurement of dissociative states with the clinician-administered dissociative states scale(CADSS)」,J.Traumatic Stress,1998,11(1):125-136)、及び簡易精神症状評価尺度の4項目の陽性症状下位尺度(BPRS;Overall,「The Brief Psychiatric Rating Scale.Psychological Reports」,1962,10:799-812)を、投与前、投与40分後、投与2時間後に評価した。
有効性データを、各期間及び期に、治療意図(ITT)解析対象集団で分析した。ITT解析対象集団は、その期間又は期の間に少なくとも1用量の治験薬を受け、その期間又は期内のベースライン及び少なくとも1つのベースライン後MADRS合計スコアを有していたすべての参加者を含んでいた。
主要有効性エンドポイント-ベースライン(投与前、各期間の1日目)からエンドポイント(各期間の8日目)までのMADRS合計スコアの変化を、共分散(ANCOVA)モデルの分析を使用して分析した。期間1については、モデルは、治療及び国を因子として含み、ベースラインMADRS合計スコアを共変数として含んでいた。期間2については、モデルは、治療及び国を因子として、期間2ベースラインQIDS-SR16スコア(中程度又は重度)、及び期間2ベースラインMADRS合計スコアを連続共変量として含んでいた。
サンプルサイズは、MADRS合計スコアにおけるベースラインからの平均変化についての、鼻腔内エスケタミンとプラセボとの間の以下の差に基づいて決定した:9点治療差は、期間1(8日目)について想定された。期間2(15日目)の7点治療差は、中程度QIDS-SR16スコアを有する個人について想定され、期間2(15日目)の9点治療差は、重度のQIDS-SR16スコアを有する個人について想定された。
参加者
合計126人の個人をスクリーニングし、そのうち67人は適格性基準を満たし、無作為化された。期間1においてプラセボに無作為化された33人の参加者のうち、28人は、期間1の終了時にQIDS-SR16スコア≧11を有していたため、期間2においてエスケタミン又はプラセボに無作為に再度割り当てられた(図73)。大部分の無作為化された参加者(67人中63人、94%)は、期間1及び2週間二重盲検期を完了した(すなわち、期間1及び2を組み合わせて67人中60人、90%;以下で「完了者」と呼ばれる)。これらのうち、57人は非盲検相に入り、その後に51人がフォローアップ期に入り、そのうち41人が8週目のフォローアップ訪問を完了した。
平均MADRS合計スコアは、期間1においてベースラインから8日目まで、期間2において8日目から15日目まですべての群において減少し、プラセボと比較してすべてのエスケタミン用量群において大幅に改善した(期間1では-5.0~-10.5、期間2では-3.1~-6.9の範囲のLS平均差;表160)。MADRS合計スコアにおけるベースラインからの変化は、1週間の治療後にプラセボ群よりも3つのエスケタミン群すべてにおいて大きかった(エスケタミン28mg、56mg、及び84mgについてそれぞれ、p=0.02、p=0.001、及びp<0.001);漸増用量応答関係は有意であった(p<0.001)。応答は開始時に迅速であり(図74;図76)、非盲検期における投与頻度の低減にもかかわらず、非盲検期にわたる平均MADRS合計スコアの減少(非盲検ベースラインから74日目までの平均[SE]変化:-7.2[1.84])によって証明されるように、反復投与の間で経時的に増加するように見えた。更に、平均MADRS評定の改善は、試験に残っている参加者における8週間のフォローアップ期(追加のエスケタミン投与なし)にわたって持続した(図75)。
二重盲検期の間の56人(5%)のエスケタミン治療された参加者のうちの3人(プラセボの0と比較して)及び非盲検期の間の57人のうちの1人(2%)は、治験薬の中断につながる有害事象を有していた(卒倒、頭痛、解離症候群、及び子宮外妊娠の各1事象)。二重盲検期の間、エスケタミン治療された参加者の中で観察された3つの最も一般的な治療中に発生した有害事象は、めまい、頭痛、及び知覚変化/解離症状であった。各々の頻度は、プラセボよりもエスケタミンに対して2倍超高かった(表162)。用量応答傾向は、めまい及び悪心について認められたが、他の有害事象については認められなかった。非盲検期で報告された有害事象の種類及び頻度は、二重盲検期のものと類似していた。非盲検参加者の>10%について報告された事象には、めまい(38.6%)、味覚異常(22.8%)、悪心(15.8%)、頭痛(14.0%)、及び鎮静(10.5%)が含まれた。全体として、参加者の24.6%(57人中14人)は、一過性の解離症状を報告した。投与日に発生する有害事象の大部分は一過性であり、重症度が軽度又は中程度のいずれかであった。死亡は報告されなかった。
MADRS合計スコアの変化によって証明されるように、28mg、56mg、及び84mg用量のエスケタミンによる有意かつ臨床的に有意義な治療効果(プラセボに対して)が観察され、1週間の治療後にエスケタミン用量と抗うつ薬応答との間の有意な関係が観察された。有効性の持続期間は28mg用量を週2回投与した場合により短いと思われた。非盲検期からの結果は、抑うつ症状の改善が、より低頻度のエスケタミン投与(週1回/2週間毎)で持続され得ることを示唆する。注目すべきことに、薬剤-プラセボ差の大きさは、ベースラインから1週間まで相当であり、FDAデータベースにおける抗うつ薬試験の6~8週目で見られるプラセボからの平均差よりも大きかった(Khan,「Has the rising placebo response impacted antidepressant clinical trial outcome?Data from the US Food and Drug Administration 1987-2013」,World Psychiatry.2017,16(2):181-192)。参加者の大部分は、2ヶ月のフォローアップ期にわたって改善を維持した。
要約すると、28、56、及び84mgの用量で投与された鼻腔内エスケタミンは、TRDの治療において有効であると思われた。二重盲検治療期(56mg及び84mg)において、堅牢で耐久性のある有効性のエビデンスが存在した。低減した投与頻度にもかかわらず、抑うつ症状の改善は、非盲検期にわたって、またエスケタミン投与の中止後最長2ヶ月間にわたって持続した。
この実施例は、ケタミン-d4及びノルケタミン-d4をそれぞれの内部標準(IS)として使用して、ヘパリンナトリウムヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンの決定のためのLC-MS/MS法を提供する。
1.1.生体分析法
SPE自動化を使用して、ヘパリンナトリウムヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンの決定のためのこの生体分析法を検証した。
● LC-MS/MS、Shimadzu HPLC(システム番号219及び223)ポンプ及びオートサンプラーを備えたSciex API 4000(システム番号220及び222)
● 分析データ収集ソフトウェア(1.4.2)
● カラム:Phenomenex Synergi製Synergi Polar-RP、50×2.0mm、4マイクロメートル
● スイッチバルブ、Valco Instruments
● ELGA浄水システム(システム56-2)、モデルPL5231
● 分析天秤、Sartorius CP22P、0.00001gの計量が可能
● マイクロ天秤、Mettler Toledo MX5、0.000001gの計量が可能
● 遠心分離機、Beckman GS-6R、(システム番号694)
● パルスボルテックスミキサー、Glas Col(登録商標)Cat No.099A PVM12
● タイタープレートシェーカー、Thermo Scientific、Barnstead/Lab-Line、モデル4625
● 1.40mLノンコードプッシュキャップチューブUボトル、部品番号MP32022、NOVA
● マイクロリットルプレート、深型ポリプロピレンスクエアウェル/コニカルボトム、2.0mL、Microliter Analytical Supplies,Inc.、部品番号07-7400
● 96ポジションスクエアウェル、Pierceable Cover、EVA、Microliter Analytical Supplies,Inc.、製品番号07-0017N
● SPE Dry(商標)96システム、Biotage
● Tomtec自動化システム、Tomtec Quadra 3(システム番号114)
● Oasis MCX 96ウェルSPEプレート 30μm、10mg
● ケタミン塩酸塩(米国薬局方、純度99.9%(使用時に塩換算係数237.73/274.19を適用して純度99.9%にしたもの))
● ケタミン-d4塩酸塩(Cerilliant、メタノール中100.0±0.5μg/mL(遊離塩基として))
● ノルケタミン塩酸塩(Tocris Bioscience、純度100%(使用時に塩換算係数223.70/260.16を適用して純度100%にしたもの))
● (±)ノルケタミン-d4塩酸塩(Cerilliant、メタノール中100.0±0.5μg/mL(遊離塩基として))
● 精製水
● メタノール(Fisher Scientific、HPLCグレード)
● ギ酸アンモニウム(ACROS、GRグレード)
● 酢酸アンモニウム(Fisher Scientific、ACS試薬グレード)
● 水酸化アンモニウム、28~30%(Fisher Scientific、ACS試薬グレード)
● ギ酸(ACROS、ACS試薬グレード)
ブランクヘパリンナトリウムヒト血漿は、Bioreclamation IVTから購入した。プールされた血漿を使用して、校正標準、QCサンプル、検証サンプル、ブランク、及び二重ブランクを調製した。血漿(プールされたロット及び個々のロット)を-20℃で保存した。
標準試薬は、プールされたブランク血漿中で分析の各日に、表164に列記される濃度レベルで新たに調製した。
QCサンプルを、プールしたヒト血漿中で表165に列挙される濃度レベルで調製した。QCサンプルを-20℃で保存した。
保持時間及びピーク面積は、Analyst(登録商標)データ取得/処理ソフトウェア(バージョン1.4.2)によって決定した。分析物濃度は、Watson LIMS(バージョン7.3)を使用して、ピーク面積比を濃度に対してプロットすることによって構築された校正曲線から得た。Watson LIMS及びMicrosoft Office Excelを統計計算に使用した。Office Excelを使用した場合、計算は100%監査された。濃度は、以下の等式に従って線形回帰を使用して計算した。
y=ax+b
式中、
y=分析物/内部標準のピーク面積比
a=対応する標準曲線の傾き
x=分析物の濃度(ng/mL)
b=対応する標準曲線の切片
重み係数として1/x2を使用
正確度:
選択性は、生物学的マトリックスからの干渉なしに分析物からの応答を測定するクロマトグラフ法の能力として定義される。これは、ブランクとして定量下限(LLOQ、0.500ng/mL)で調製されたヒト血漿の6つの個々のロットを評価することによって達成された。
LLOQ選択性サンプルは、6つのサンプルのうちの少なくとも5つについて、正確度が±20.0%以内である場合に許容可能であり、すべてのサンプルについて、精度は≦20.0%である必要がある。
6つのブランク中の分析物のピーク面積を、LLOQ選択性サンプル中の分析物の平均ピーク面積と比較した。評価は、分析物の保持時間における6つのブランクのうちの5つにおけるピーク面積が、LLOQ選択性サンプルの分析物の平均ピーク面積の≦20.0%以内であった場合に許容可能であった。更に、ISの保持時間における6つのブランクのうちの5つにおけるピーク面積は、LLOQ選択性サンプルのISの平均ピーク面積の≦5.0%以内でなければならない。ケタミン及びノルケタミンの結果は、許容基準を満たした。
注入キャリーオーバー検定の目的は、各分析実行において、1つのサンプルから次のサンプルまでの関心対象分析物のキャリーオーバーの程度を評価することである。検証実行の間に、一連の校正物質からの高標準試薬に続いて、二重ブランクサンプルを注入した。分析物の注入キャリーオーバーは、すべての二重ブランクサンプルのLLOQ(標準1)のピーク面積の20%未満であり、したがって、許容基準を満たした。更に、ISのピーク面積は、許容されるバッチ校正標準及びQCサンプルからの平均ISピーク面積の0.0%であり、十分に5.0%許容基準内であった。
マトリックス効果は、生体サンプル中のマトリックス成分の存在による分析物のイオン化の抑制又は強化として定義される。例えば、C.T.Viswanathan,「Quantitative Bioanalytical Methods Validation and Implementation:Best Practices for Chromatographic and Ligand Binding Assays,」Pharmaceutical Research,Vol.24,No.10,October 2007,p.1969を参照されたい。マトリックス効果は、6ロットのブランクヒト血漿の単一複製を抽出し、抽出後に低QC濃度レベル及び高QC濃度レベル(1.50ng/mL及び375ng/mL)で各ロットをスパイクすることによって評価した。6ロットの抽出後スパイク血漿サンプルの面積比を、精製水中の同じ濃度レベルで調製された未希釈溶液の3つの複製から得られた平均面積比と比較した。
ケタミン及びノルケタミンの校正標準の逆算濃度を決定した。平均逆算濃度は、公称濃度(LLOQで20.0%)から15%を超えて異ならず、各濃度レベルについてのCV%は、15.0%以下(LLOQで20.0%)であった。
方法の線形性を、ヒト血漿中のケタミン/ノルケタミンについて0.500/0.500~500/500ng/mLの線形範囲で評価した。線形回帰(1/x2の重み係数を有する)を使用して、ヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンに対する濃度検出器応答関係の最良適合を生成した。ケタミン及びノルケタミンのすべての校正曲線は、許容を満たした決定係数(R2)≧0.98を有していた。
検証は、ヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンについて、0.500ng/mLの標的LLOQを用いて行った。感度を評価するために、LLOQで調製された6つのQCサンプルを、3つの個々のバッチの間に分析し、この方法の実行内及び実行間の正確度及び精度の一部として分析した。濃度を校正曲線で計算した。結果は、本方法が感度の許容基準(±20.0%以内の正確度及び20.0%以下のCV%)を満たすことを実証した。
本方法の実行内及び実行間の正確度及び精度は、4つの異なるQC濃度レベル(0.500ng/mL(LLOQ)、1.50ng/mL、80.0ng/mL、及び375ng/mL)で調査した。結果は、本方法の実行内及び実行間の精度及び正確度が、許容基準(±15.0%以内の正確度(LLOQについては±20.0%以内)及び15.0%以下のCV%(LLOQについては20.0%))を満たしたことを実証した。
QCサンプルの平均面積比を、抽出されたプール血漿中の直接スパイクされたケタミン/ノルケタミンサンプル(同じ濃度で)の平均面積比と比較することによって評価した。回収率を以下の式に従って計算した。
再注入再現性を評価するために、標準曲線及びQCサンプルを含有する分析物バッチを、室温で161.5時間保持した後に再注入した。校正標準及びQCサンプル(低、中、及び高)は、一般的なバッチ単位許容基準を満たし、サンプルが初期注入後161.5時間まで再注入され得ることを実証する。
検証の間、分析実行No.3を使用して、サンプル分析実行のバッチサイズを模倣した。標準曲線及び実行内QCサンプルの両方を含むバッチにおいて合計214個のサンプルを実行した。校正標準及び実行内QCサンプルは、サンプル分析実行の一般的なバッチ許容基準を満たした。
この試験の主目的は、健常な対象における鼻腔内エスケタミンの薬物動態(pharmacokinetics、PK)を評価することであった。
1.1.試験設計の概要
1.1.1.全体的なデザイン
これは、非盲検の単一施設試験であった。対象は、20~55歳(境界値を含む)の健康な白人男性及び女性であった。実施例1に記載されるように、エスケタミンは、点鼻スプレーポンプ内のエスケタミン塩酸塩の無色透明の鼻腔内溶液として供給された(16.14重量/体積%[w/v]、14% w/vのエスケタミン塩基に相当)。溶液は、
161.4mg/mLのエスケタミン塩酸塩、
0.12mg/mLのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、
1.5mg/mLのクエン酸
(注射用水中pH4.5)で構成された。
● 治療A:時間0での各鼻孔における14%エスケタミン溶液の1回噴霧(総用量28mg)、
● 治療B:時間0での各鼻孔における14%エスケタミン溶液の1回噴、霧、及び5分で繰り返す(総用量56mg)、
● 治療C:時間0での各鼻孔における14%エスケタミン溶液の1回噴霧、5分毎に2回繰り返す(総用量84mg)。
B:時間0での各鼻孔における14%エスケタミン溶液の1回噴霧、及び5分で繰り返す(総用量56mg)
C:時間0での各鼻孔における14%エスケタミン溶液の1回噴霧、5分毎に2回繰り返す(総用量84mg)
● 治験薬:エスケタミンは、NMDA受容体に対してより高い親和性を有し、したがって必要とされる薬物負荷を低減し、潜在的にラセミR-ケタミン及びケタミンそれぞれよりも急速な脳機能の回復をもたらし、不快な精神異常作用が少ない。
● 試験母集団:12人の対象のサンプルサイズが、鼻腔内ケタミンを用いる以前の試験において報告された変動性に基づいて各鼻腔内エスケタミンレジメンのPKを適切に特徴付けるのに十分であると予想され、将来の臨床試験に登録するであろうTRDを有するそれぞれの対象のプロファイルを代表するものとみなされる。
● 試験計画:最長21日間のスクリーニング期は、試験のための組み入れ/除外基準に従って対象の適格性を評価するための適切な時間を提供し、11日(±2日)目の治療後フォローアップ訪問は、対象の安全性及び耐容性を評価するためのアセスメントを促進した。無作為化を使用して、治療シーケンス群への対象の割り当てにおける偏りを回避し、既知及び未知の対象属性(例えば、人口統計的特性及びベースライン特性)が治療シーケンスにわたって均等に平衡化される可能性を高めた。クロスオーバー計画は、試験に登録される対象の総数を低減し、対象内の比較を可能にした。
● 用量及び投与:本試験では、麻酔の導入及び維持に通常用いられる静脈内エスケタミンレジメンより低用量の鼻腔内エスケタミン用量レジメンが用いられた。用量は、公表された試験に基づいて十分に耐容されると予想された。
● 薬物動態:エスケタミン及びその代謝物であるノルエスケタミンの単回投与時の薬物動態は、投与後24時間の採血間隔で十分に評価することができた。
14人の健康な成人白人対象を、同様の比率の男性及び女性を有するように、各性別について同様の対象数で登録した。18~28kg/m2(境界値を含む)の体格指数(BMI)及び体重50kg以上の20~55歳(境界値を含む)の健康な男性及び女性を、この試験に登録した。対象は、90mmHg~145mmHg(境界値を含む)の収縮期血圧、及び90mmHg以下の拡張期血圧、正常な洞調律、45~90拍動/分の脈拍数、QTc間隔≦450ミリ秒(msec)、QRS間隔≦120ミリ秒、PR間隔<210ミリ秒、並びに健康な心伝導及び機能と一致するECG形態を有していた。プロトコルに従って、対象は、自殺念慮又は殺人念慮の履歴、有意な原発性睡眠障害、又はケタミン若しくはエスケタミンの使用に対する任意の禁忌を有していなかった。
● フォローアップ不能;
● 同意の撤回;
対象が、組み入れ基準、除外基準、禁止事項及び制限事項を含む本試験の要件に従わない場合;
● 試験治療の中断(最終評価が得られた)。対象は、以下の場合、試験治療を中断することとした。
● 安全上の理由(例えば、AE)により、治験責任医師が治療を中止することが対象の最善の利益になると考えた場合
● 対象が妊娠した場合。
治験薬は、臨床研究センターの制御された環境において自己投与され、試験スタッフによる治験薬の投与の直接的な観察は、試験要件の遵守を確実にした。各治験薬投与の日付及び時間をCRFに記録した。
試験全体を通して、治験薬以外の処方薬又は非処方薬(ビタミン及びハーブ栄養補助食品、眼経路又は鼻腔内経路によって投与される血管収縮剤及び鼻詰まり薬を含む)は、アセトアミノフェン、経口避妊薬、及びホルモン補充療法を除いて禁止された。アセトアミノフェンの使用は、各試験薬投与の3日前まで許容された。
練習投与のための鼻腔内エスケタミン及びプラセボは、二重点鼻スプレー装置において治験依頼者によって供給された。各装置は、200μLを含有し、100μL噴霧当たり16.14mgのエスケタミン塩酸塩(14mgのエスケタミン塩基)又は0.1μgの安息香酸デナトニウムを、それぞれ送達した。治験薬情報を表167に示す。
これは、非盲検試験であった。したがって、治療の盲検を実施しなかった。各鼻腔投与レジメンは、施設関係者によって無作為化コードで標識化され、非盲検様式で投与された。
対象は、非盲検、クロスオーバー様式で鼻腔内エスケタミンを自己投与した。対象は、治療シーケンス(表166)によって指定されるように、3つの治療期間(すなわち、1期間当たり1治療、表168)にわたってエスケタミンレジメンを受けた。レジメンは、投与される総用量及び総エスケタミン用量を達成するための噴霧回数が異なっていた。
bエスケタミン濃度(エスケタミン溶液パーセント)及び総用量は、エスケタミン塩基として表される。
1.6.1.薬物動態評価
1.6.1.1.サンプルの採取及び取り扱い
エスケタミン及びノルエスケタミン血漿濃度を決定するための血液サンプル(各4mL)を、時点0.00、0.12、0.20、0.37、0.53、0.67、0.83、1.00、1.25、1.50、2.00、3.00、4.00、6.00、9.00、12.00、18.00、及び24.00時間で適切な採血管(例えば、Vacutainer(登録商標))に採取した。臨床検査及びPK評価のために採取される総血液量は、およそ327mLである。
血漿サンプルを、実施例8のタンデム質量分析法(LC-MS/MS)アキラル法に結合された、検証された特定の高感度液体クロマトグラフィーを使用して、エスケタミン及びノルエスケタミン濃度について分析した。
各対象(期間1、2、及び3)から24時間にわたって、連続PK血液サンプル(各4mL)を採取した。血漿データから推定されたエスケタミン及びその代謝産物ノルエスケタミンの非コンパートメントPKパラメータは、以下を含んでいた。
● Cmax投与間隔中の最大血漿濃度tmax
● tmax最大血漿濃度に到達するまでの時間
● AUClast時間0から最終定量可能濃度の時間までの血漿濃度-時間曲線下面積
● AUC∞ AUClastとClast/λz(Clastは最後に観察された定量可能濃度)の総和として計算された時間0から無限時間までの血漿濃度-時間曲線下面積
● t1/2,λ 0.693/λzとして計算された、半対数薬物濃度-時間曲線の末端勾配(λz)に関連する排泄半減期
● λz薬物濃度-時間曲線の末端対数-線形期の負の勾配として決定された曲線の末端部分に関連する一次速度定数
1.6.4.1.サンプルサイズ
少なくとも12人の対象(各性別の4人を含む)は、24時間のPK血液サンプル採取、及び試験終了評価を含むすべての治療期間の試験手順を完了する必要があった。離脱した対象は、好ましくは、治療ごとに必要な12人の対象を満たすために、同じ性別の対象で置換した。以前に完了した試験に基づいて、鼻腔内ラセミケタミンのCmax及びAUCに対する対象間変動係数は、少なくとも55%であると推定された。エスケタミンのPKパラメータについて55%の対象間変動係数を仮定すると、12人の対象のサンプルサイズは、エスケタミンの平均PKパラメータの推定が、95%信頼度で真値の71%~142%の範囲内であることを保証するのに十分であった。
少なくとも1用量の治験薬を受けたすべての対象について、記述統計(平均、標準偏差[SD]、中央値、最小値、最大値)は、年齢、BMI、体重、及び身長について実施した。性別及び人種を列挙し、表にした。
エスケタミン及びノルエスケタミンについて、利用可能な血漿濃度を有するすべての対象についてデータを列挙した。サンプル中の最低定量可能濃度を下回るすべての血漿濃度又は消失データは、濃度データ提示のようにラベル付けされた。
2.1.対象の配置および試験完了/離脱情報
最初に、合計14人の白人対象を登録し、エスケタミンで治療した(7人の対象を各治療シーケンスに無作為化した)。これらの14人の対象のうち、13人の対象が試験を完了した(各治療シーケンス(ABC及びBAC)に7人の対象)。1人の対象が試験を中断した。この対象は、期間2チェックイン時の尿薬物スクリーニングの陽性結果に起因して、期間2の参入基準を満たさなかった。
エスケタミンの用量を受けた対象の人口統計的特性及びベースライン特性を提示する(表169)。
対象は、無作為化されたシーケンスに従って、期間1、2、及び3の間に、鼻腔内エスケタミン(治療A、B、及びC)の3つの異なる単回投与レジメンを受けた。噴霧を以下のように投与した。
● 治療Aにおいて、時間0で28mg、
● 治療Bにおいて、時間0及び5分で各28mg(合計56mg)、及び
● 治療Cにおいて、時間0、5分、及び10分で各28mg(合計84mg)。
● 治療シーケンス2の対象は、期間1の1日目の時間0及び5分でエスケタミン28mg(合計56mg)を受けた。
血漿サンプルを、実施例8に記載されるように、検証された特定の高感度液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法(LC-MS/MS)を使用して、エスケタミン及びノルエスケタミンの濃度について分析した。合計14人の白人対象(男性9人、女性5人)がこの試験に登録され、少なくとも1用量の28mg、56mg、又は84mgのエスケタミンを受けた。対象が治療B(エスケタミン56mg)を自己投与した第1の治療期間を完了した後に、1人の対象が試験を離脱した。
エスケタミン及びノルエスケタミンの平均血漿濃度-時間プロファイルを、それぞれ図80及び81に提示する。
平均血漿エスケタミンCmax及びAUCは、エスケタミンの28mg、56mg、及び84mg鼻腔内投与レジメンにわたって用量比例未満で増加した。
本明細書のデータは、14の第1相試験から集成された。各第1相試験は、エスケタミンのPKを評価した実施例9に概説される試験と同様に実施した。
承認済みの製剤ラベル:
処方情報の主要部
これらのハイライトは、SPRAVATO(商標)を安全かつ効果的に使用するのに必要なすべての情報を含んでいるわけではない。SPRAVATO(商標)の完全な処方情報を参照されたい。
最初の米国での承認:1970年(ケタミン)
SPRAVATO(商標)は、成人における治療抵抗性うつ病(TRD)の治療用に、経口抗うつ薬と共に適応される非競合的N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストである。(1)
使用の制限:SPRAVATOは麻酔剤としては承認されていない。麻酔剤としてのSPRAVATOの安全性及び有効性は確立されていない。(1)
● 医療提供者の監督下で、SPRAVATOを鼻内投与する。(2.1)
● 投与の前後の血圧を評価する。(2.1)
● 治療効果のエビデンスは、継続治療の必要性を決定するために導入期の終わりに評価しなければならない。(2.2)
● 導入期及び維持期に推奨される用量については全処方情報を参照されたい。(2.2)
● 重要な投与指示については全処方情報を参照されたい。(2.3)
点鼻スプレー:装置1個当たり28mgのエスケタミン。各点鼻スプレー装置は、全体で28mgのエスケタミンを含む2回の噴霧を送達する。(3)
● 動脈瘤血管疾患(胸部及び腹部大動脈、頭蓋内及び末梢動脈血管を含む)又は動静脈奇形。(4)
● 脳内出血。(4)
● エスケタミン、ケタミン、又は賦形剤のいずれかに対する過敏症。(4)
● 血圧の上昇:心血管及び脳血管症状及び危険因子を有する患者は、関連する有害作用のリスクが高まる恐れがある。(5.6)
● 認知障害:SPRAVATOは、注意、判断、思考、反応速度、及び運動能力を損なう恐れがある。(5.7)
● 運転及び機械を操作する能力の低下:翌日、しっかりと睡眠を取るまで運転又は機械の操作をしないこと。(5.8)
● 胚-胎児毒性:胎児に害を及ぼす恐れがある。生殖能のある女性における妊娠の予定及び予防を考慮する。(5.10、8.1、8.3)
最も一般的に観察された有害反応(発生率≧5%かつプラセボ+経口抗うつ薬の発生率の少なくとも2倍)は、解離、立ちくらみ、悪心、鎮静、めまい、感覚鈍麻、不安、倦怠感、血圧上昇、嘔吐、及び酩酊感であった。(6)
疑わしい有害反応を報告するには、Janssen Products,LP(1-800-526-7736(1-800-JANSSEN))、又はFDA(1-800-FDA-1088若しくはwww.fda.gov/medwatch.)に連絡する。
● 授乳:母乳を与えることは推奨されない。(8.2)
改訂:2019年3月
----------------------------------------
警告:鎮静;解離;乱用及び誤用;自殺についての思考及び自殺行動
本明細書で示されている量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に用いられているかいないかに関わらず、本明細書に記載するすべての量はその実際の所与の値を指すことを意味し、またこのような所与の値の、実験及び/又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
合計302人の対象を、13ヶ国(ベルギー、ブラジル、ブルガリア、フィンランド、フランス、イタリア、リトアニア、ポーランド、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、英国、及び米国)における57施設でスクリーニングした。GCP問題に起因する米国施設からの3人の対象を除外して、DSM-5(精神障害の診断と統計マニュアル、第5版)診断のMDDを有する138人の対象(65歳以上)を、1:1の比で2つの群に無作為化した(鼻腔内エスケタミン+経口AD72人及び経口AD+鼻腔内プラセボ66人)。
対象及び治療情報
試験完了/離脱情報
人口統計的特性及びベースライン特性
曝露の程度
ベースラインから1日目の投与後4時間までのMADRS合計スコアの変化
MADRS合計スコア:ベースラインから2日目(DB)及びエンドポイント(DB)までの変化
MADRS自殺項目:ベースラインからの経時変化
SIBAT-自殺リスクの臨床全般判断:ベースラインから1日目:投与後4時間、2日目(DB)、及びエンドポイント(DB)までの変化
MADRS合計スコアにおける持続応答(臨床応答の開始)
ベック自殺念慮尺度(BSS):ベースラインから1日目:投与後4時間、2日目(DB)、及びエンドポイント(DB)までの変化
ベック絶望感尺度(BHS):ベースラインから1日目:投与後4時間及びエンドポイント(DB)までの変化
すべての有害事象の概要
バイタルサイン
他の安全性に関する観察
対象及び治療情報
主要エンドポイント分析
他の副次的有効性エンドポイント分析
安全性
対象及び治療情報
安全性
有効性分析
2 用量及び投与
2.1 治療開始前及び治療中の重要な考慮事項
2.2 推奨用量
2.3 投与指示
2.4 投与後の観察
2.5 抜かした治療セッション
3 剤形及び強度
4 禁忌
5 警告及び使用上の注意
5.1 鎮静
5.2 解離
5.3 乱用及び誤用
5.4 SPRAVATOのリスク評価及びリスク緩和戦略(REMS)
5.5 思春期及び若年成人における自殺についての思考及び自殺行動
5.6 血圧上昇
5.7 認知障害
5.8 運転及び機械を操作する能力の低下
5.9 潰瘍性又は間質性膀胱炎
5.10 胚-胎児毒性
6 有害反応
6.1 臨床試験の経験
7 薬物相互作用
8 特定の母集団における使用
8.1 妊娠
8.2 授乳
8.3 生殖能のある女性及び男性
8.4 小児の使用
8.5 高齢者の使用
8.6 肝障害
9 薬物の乱用及び依存
9.1 規制物質
9.2 乱用
9.3 依存
10 過剰投与
11 説明
12 臨床薬理学
12.1 作用機序
12.2 薬力学
12.3 薬物動態
13 非臨床毒性学
13.1 発がん、変異誘発、生殖機能障害
13.2 動物毒性学及び/又は薬理学
14 臨床試験
14.1 治療抵抗性うつ病
14.2 治療抵抗性うつ病-長期試験
14.3 運転への影響
16 供給/保管/取扱いの方法
17 患者相談情報
*全処方情報から省略された条項は掲載されていない。
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SPRAVATO(商標)は、成人の治療抵抗性うつ病(TRD)の治療に経口抗うつ薬と併用して適応される[臨床試験(14.1)を参照]。
SPRAVATOは麻酔剤としては承認されていない。麻酔剤としてのSPRAVATOの安全性及び有効性は確立されていない。
2.1 治療開始前及び治療中の重要な考慮事項
SPRAVATOは、医療提供者の直接的な監督の下で投与されなければならない。治療セッションは、監督下でのSPRAVATOの鼻腔投与及び投与後観察からなる。
● SPRAVATOの投与前の血圧を評価する[警告及び使用上の注意(5.6)を参照]。
● ベースライン血圧が高い場合(例えば、収縮期140mmHg超、拡張期90mmHg超)、TRDを有する患者における血圧の短期の上昇のリスク及びSPRAVATO治療のベネフィットを考慮する[警告及び使用上の注意(5.6)を参照]。血圧又は頭蓋内圧の上昇が重篤なリスクをもたらす場合、SPRAVATOを投与しない[禁忌(4)を参照)。
● SPRAVATOの投与後、約40分(Cmaxに対応する)で血圧を再評価し、続いて臨床的根拠があるものとして再評価する。
● 血圧が低下し、患者が少なくとも2時間臨床的に安定しているようである場合、患者を投与後監視期間の終了時に退院させることができ、そうでない場合には、監視を継続する[警告及び使用上の注意(5.6)を参照)。
患者によっては、SPRAVATOの投与後に悪心及び嘔吐を経験する場合があるため[有害反応(6.1)を参照]、患者に投与の少なくとも2時間前は食事を避け、投与の少なくとも30分前は液体の摂取を避けてもらう。
投与日に鼻コルチコステロイド又は鼻詰まり薬を必要とする患者は、SPRAVATOの少なくとも1時間前にこれらの薬剤を投与しなければならない[臨床薬理学(12.3)を参照]。
経口抗うつ薬(AD)と併用してSPRAVATOを投与する。
SPRAVATOは、鼻腔使用のみである。点鼻スプレー装置は、全体で28mgのエスケタミンを送達する。薬剤の損失を防止するため、使用前に装置をプライミングしない。2つの装置(56mg用量の場合)又は3つの装置(84mg用量)を使用し、各装置の使用の間に5分間の休止時間を置く。これらの投与指示に従って、投与前に使用説明書を読むこと。図83A~図83Eを参照されたい。
各治療セッションにおけるSPRAVATO投与の間及び後に、患者が退院するまで少なくとも2時間患者を観察する[警告及び使用上の注意(5.1、5.2、5.5、5.6、5.7)を参照]。SPRAVATOの投与前に、翌日、しっかりと睡眠を取るまで、車の運転又は機械の操作など、危険性のある活動を行わないように患者に指示する。
患者が治療セッションを抜かして、臨床的判断に従ってうつ病症状の悪化がみられる場合、患者の以前の投与スケジュール(すなわち、2週間ごと~週1回、週1回~週2回、表1を参照されたい)に戻ることを検討する。
点鼻スプレー:装置1個当たり28mgのエスケタミン。各点鼻スプレー装置は、全体で28mgのエスケタミンを含む2回の噴霧を送達する。
SPRAVATOは、以下のような患者には禁忌である:
● 動脈瘤血管疾患(胸部及び腹部大動脈、頭蓋内及び末梢動脈血管を含む)又は動静脈奇形[(警告及び使用上の注意(5.5)を参照]
● 脳内出血の履歴[警告及び使用上の注意(5.5)を参照]
● エスケタミン、ケタミン、又は賦形剤のいずれかに対する過敏症。
5.1 鎮静
臨床試験において、SPRAVATO治療患者の49%~61%が修正観察者覚醒/鎮静評価の改変スケール(MOAA/s)に基づいた鎮静を発症し[有害反応(6.1)]、SPRAVATO治療患者の0.3%が意識喪失を経験した(MOAA/sスコア=0)。
SPRAVATOの最も一般的な心理的作用は、解離性変化又は知覚変化(時間、空間の歪み、及び錯覚を含む)、現実感喪失及び離人感(SPRAVATO治療患者の61%~75%が臨床医投与解離性症状スケールに基づいて解離性変化又は知覚変化を生じた(有害反応(6.1)を参照)。解離効果を誘発する可能性を考慮し、SPRAVATOを投与する前に精神病患者を慎重に評価する。治療は、ベネフィットがリスクを上回る場合にのみ開始されなければならない。
SPRAVATOは、スケジュールIIIの規制物質(CIII)であるエスケタミンを含有し、乱用及び転用の可能性がある。SPRAVATOを処方する前に、それぞれの患者の乱用又は誤用のリスクを評価し、SPRAVATOを投与中のすべての患者を、治療中の薬物探索行動を含むこれらの行動又は状態の発生について監視する。SPRAVATOの乱用又は転用を防止及び検出する方法に関する情報については、自治体及び州の専門家免許委員会又は州規制物質機関にコンタクトする。薬物の乱用又は依存性の履歴を有する個人は、より高いリスクを有するため、薬物使用疾患の履歴を有する個人の治療に先立って慎重に検討を行い、乱用又は依存性の兆候について監視する。[薬物の乱用及び依存を参照されたい(9)]。
SPRAVATOは、鎮静、解離、並びに乱用及び誤用による重篤な有害転帰のリスクのため、SPRAVATOは、SPRAVATO REMSと呼ばれるREMSの下で制限されたプログラムを介してのみ入手可能である[枠付き警告及び使用上の注意(5.1、5.2、5.3を参照]。
● 医療機関は、プログラムで認定されなければならず、SPRAVATOが、
- 医療機関でのみ分配され、プログラムに登録された患者に投与されるようにする。
- 医療提供者の直接的な観察の下で患者によって投与され、患者が、SPRAVATOの投与の少なくとも2時間後にわたって医療提供者により監視されるようにする[用量及び投与(2.4)を参照]。
● 薬局はREMSで認定されなければならず、プログラムで認定された医療機関に対してのみSPRAVATOを分配しなければならない。
約77,000人の成人患者及び4,500人の小児患者(SPRAVATOは小児患者では承認されていない)を含む抗うつ薬(SSRS及び他の抗うつ剤クラス)のプラセボ対照試験のプール分析において、24歳の患者における自殺についての思考及び自殺行動の発生率は、プラセボ治療患者におけるよりも大きかった。薬剤間で自殺についての思考及び自殺行動のリスクの大きなばらつきがみられたが、試験を行ったほとんどの薬物で若年患者においてリスクの増加が認められた。異なる適応症にわたって自殺についての思考及び自殺行動の絶対リスクの差異が認められ、大うつ病性障害(MDD)を有する患者で発生率は最も高かった。治療した患者1000人当たりの自殺についての思考及び自殺行動の症例数の薬剤とプラセボとの差を表2に記載する。
SPRAVATOは、すべての推奨用量で収縮期及び/又は拡張期血圧(BP)の上昇を引き起こす。血圧上昇はSPRAVATO投与の約40分後にピークとなり、約4時間持続する[有害反応(6.1)を参照]。
短期的な認知障害
健康なボランティアでの試験において、単回用量のSPRAVATOは投与の40分後に認知機能の低下を引き起こした。プラセボ治療対象と比較して、SPRAVATO治療対象は、投与の40分後に認知機能試験を完了するのにより大きな努力を必要とした。認知機能及び精神的努力は、投与2時間後にSPRAVATOとプラセボとで同等であった。眠気は、投与4時間後で同等であった。
長期的な認知機能及び記憶障害が、ケタミンの繰り返される誤用又は乱用で報告されている。認知機能に対するSPRAVATO鼻噴霧の有害な影響は、1年間の非盲検安全性試験で観察されなかった。しかしながら、SPRAVATOの長期認知効果は、1年を超える期間では評価されていない。
2回のプラセボ対照試験を行って、運転能力に対するSPRAVATOの影響を評価した[臨床試験(14.3)を参照]。SPRAVATO 84mgの影響は、投与の6時間後及び18時間後でプラセボと同等であった。しかしながら、一方の試験において2名のSPRAVATO治療対象が、SPRAVATO関連の有害反応のために投与8時間後に運転試験を中止した。
潰瘍性又は間質性膀胱炎の症例が、ケタミンの長期的な適応外使用又は誤用/乱用をしている個人で報告されている。SPRAVATO鼻噴霧による臨床試験では、プラセボ治療患者と比較してSPRAVATO治療患者で下部尿路症状(頻尿症、排尿障害、尿意切迫、夜間多尿症、及び膀胱炎)の割合がより高かった[有害反応(6)]。エスケタミン関連の間質性膀胱炎の症例は、1年までの治療を含む試験のいずれにおいても観察されなかった。
アルケタミンとエスケタミンとのラセミ混合物であるケタミンで治療された妊婦からの公開されている知見に基づけば、SPRAVATOは妊婦に投与された場合に胎児に害をもたらすおそれがある。子宮内でSPRAVATOに曝露された乳児に対する潜在的リスクについて妊婦に教える。生殖能を有する女性に妊娠計画及び予防を検討するように助言する[特定の母集団における使用(8.1、8.3)を参照]。
以下の有害反応は、ラベルの他のセクションでより詳細に論じられている。
● 鎮静[警告及び使用上の注意(5.1)を参照]
● 解離[警告及び使用上の注意(5.2)を参照]
● 血圧の上昇[警告及び使用上の注意(5.6)を参照]
● 認知障害[警告及び使用上の注意(5.7)を参照]
● 運転及び機械を操作する能力の低下[警告及び使用上の注意(5.8)を参照]
● 潰瘍性及び間質性膀胱炎[警告及び使用上の注意(5.9)を参照]
● 胚-胎児毒性[警告及び使用上の注意(5.10)を参照]
臨床試験は、広範に変化する条件下で行われるため、ある薬剤の臨床試験において観察される有害反応率は、別の薬剤の臨床試験における有害反応率と直接比較することができず、また臨床診療において観察される有害反応率を反映しない場合がある。
5回の第3相試験(3回の短期及び2回の長期試験)及び1回の第2相用量範囲試験から治療抵抗性うつ病(TRD)と診断された1709人の患者でSPRAVATOの安全性を評価した[臨床試験(14.1、14.2)を参照]。完了した第3相試験におけるすべてのSPRAVATO治療患者のうち、479人(30%)が少なくとも6ヶ月の治療を受け、178人(11%)が少なくとも12ヶ月の治療を受けた。
65歳未満の成人における短期試験(別の4週間の試験と共にプールした試験1)において、有害反応のために治療を中断した患者の割合は、プラセボ鼻噴霧+経口ADを投与された患者で1.4%であったのに対して、SPRAVATO+経口ADを投与された患者で4.6%であった。65歳以上の成人では、この割合はそれぞれ5.6%及び3.1%であった。長期維持試験である試験2では、有害反応による中断の割合は、維持期においてSPRAVATO+経口ADを投与された患者とプラセボ鼻噴霧+経口ADを投与された患者でそれぞれ2.6%及び2.1%と同様であった。すべての第3相試験にわたって、2人を超える患者でSPRAVATOの中断につながった有害反応は(頻度順に)、不安(1.2%)、うつ病(0.9%)、血圧上昇(0.6%)、めまい(0.6%)、自殺念慮(0.5%)、解離(0.4%)、悪心(0.4%)、嘔吐(0.4%)、頭痛(0.3%)、筋衰弱(0.3%)、回転性めまい(0.2%)、高血圧(0.2%)、パニック発作(0.2%)、及び鎮静(0.2%)であった。
SPRAVATO+経口ADで治療したTRD患者で最も一般的に観察された有害反応(発生率≧5%でプラセボ鼻噴霧+経口ADの発生率の少なくとも2倍)は、解離、めまい、悪心、鎮静、回転性めまい、感覚減退、不安、倦怠感、血圧上昇、嘔吐、及び酩酊感であった。表3は、任意の用量のSPRAVATO+経口ADで治療したTRD患者で生じた、プラセボ鼻噴霧+経口抗うつ薬で治療した患者よりも高い有害反応の発生率を示す。
鎮静は、有害事象報告によって評価され、修正観察者覚醒/鎮静評価スケール(MOAA/s)を使用して評価される。MOAA/sスケールにおいて、5は「正常なトーンで話された名前に容易に応答する」を意味し、0は「痛みのある僧帽圧迫後に応答しない」ことを意味する。投与前からのMOAA/sのいかなる減少も鎮静の存在を示すとみなされ、このような減少は、短期試験においてプラセボよりもエスケタミン治療患者でより多くみられた(表4)。鎮静の発生率の用量関連増加は、固定用量試験において観察された[警告及び使用上の注意(5.1)を参照]。
SPRAVATOは、解離性症状(現実感喪失及び離人感)及び知覚変化(時間及び空間の歪み、並びに錯覚を含む)を引き起こす場合がある。臨床試験では、解離は一過性であり、投与当日に生じた。解離は、有害事象報告及び臨床医投与の解離状態スケール(Clinician-Administered Dissociative States Scale;CADSS)質問票により評価した。4を超えるCADSS合計スコアは、解離症状の存在を示し、このような4以上のスコアへの増加は、短期試験においてプラセボと比較してエスケタミン治療患者でより多くみられた(表5を参照)。解離症状の発生率の用量関連増加(CADSS合計スコア>4)が、固定用量試験において観察された。表5は、年齢65歳未満の成人における二重盲検無作為化プラセボ対照固定用量試験及び年齢65歳以上の患者による二重盲検無作為化プラセボ対照固定用量試験における解離の発生率(CADSS合計スコア>4)を示す。
経時的な収縮期及び拡張期血圧(SBP及びDBP)の平均のプラセボ調節した上昇は、SPRAVATO+経口抗うつ薬を投与した患者において、投与40分後にSBPで約7~9mmHg及びDBPで4~6mmHg、投与1.5時間後にSBPで2~5mmHg及びDBPで1~3mmHgであった(表6)。
SPRAVATOは、悪心及び嘔吐を引き起こす場合がある(表7)。これらの事象の大部分は、投与当日に発生し、同じ日に軽快し、持続期間の中央値は、各投与セッションにわたってほとんどの対象において1時間を超えない。報告された悪心及び嘔吐の割合は、短期試験における治療の第1週から投与セッションにわたって経時的に、また、長期治療において経時的に減少した(表7)。
嗅覚を経時的に評価したところ、試験2の二重盲検維持期の間にSPRAVATO+経口ADで治療した患者と、プラセボ鼻噴霧+経口ADで治療した患者との間に差は認められなかった[臨床試験(14.2)を参照]。
表8は、SPRAVATOとの臨床的に重要な薬力学的薬物相互作用を記載する。
8.1 妊娠
妊娠曝露レジストリ
妊娠中にSPRAVATOを含む抗うつ薬に曝露された女性の妊娠結果を監視する妊娠曝露レジストリが存在する。医療提供者は、1-844-405-6185又はhttps://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/においてオンラインで、抗うつ薬についての国立妊娠レジストリにコンタクトすることによって患者を登録することが推奨される。
SPRAVATOは、妊娠中に推奨されない。妊娠中の女性におけるSPRAVATOの使用に関して、主要な出生異常、流産、又は有害な母体若しくは胎児転帰の薬剤関連リスクについての結論を導き出すためのデータは不十分である。アルケタミンとエスケタミンとのラセミ混合物であるケタミンで治療された妊娠動物からの公開されている知見に基づけば、SPRAVATOは妊婦に投与された場合に胎児に害をもたらすおそれがある(データ参照)。子宮内でSPRAVATOに曝露された乳児に対する潜在的リスクについて妊婦に教える。妊娠中の無治療のうつ病に関連する母親に対するリスクがある(臨床的考慮事項を参照)。女性がSPRAVATOによる治療中に女性が妊娠した場合、エスケタミンによる治療は中止するべきであり、患者に胎児に対する潜在的リスクについてカウンセリングしなければならない。
疾患に関連した母体及び/又は胚-胎児のリスク
前向き縦断研究で、妊娠初期に躁うつ寛解期にあり、抗うつ薬を服用中であった大うつ病性障害の履歴を有する201人の妊娠中の女性をフォローした。妊娠中に抗うつ薬を中止した女性は、抗うつ薬を継続した女性よりも、大うつ病の再発を生じる可能性が高かった。妊娠中及び分娩後の抗うつ薬による治療を中止又は変更する場合の未治療のうつ病のリスクを考慮する。
動物データ
公開されたデータに基づけば、雌のサルを妊娠第3期に麻酔用量レベルのラセミ体ケタミンで静脈内処置した場合、胎児の脳でニューロン細胞死が観察された。脳発達のこの期間は、ヒトの妊娠第3期に相当する。これらの所見の臨床的意義は明らかではないが、幼若動物における研究は、神経アポトーシスが長期の認知障害と相関することを示唆している。
リスクの概要
エスケタミンは、ヒト母乳中に存在する。母乳栄養児又は母乳産生に対するSPRAVATOの影響についてのデータは存在しない。幼若動物における公表されている研究は、神経毒性を報告している(データを参照)。神経毒性の可能性のため、SPRAVATOによる治療中に母乳栄養が推奨されないことを患者にアドバイスする。
公開されている幼若動物の研究によって、急速な脳成長又はシナプス形成期間中のケタミンなどのNMDA受容体を遮断する薬物の投与が、発達中の脳における広範なニューロン及び乏突起細胞の損失、並びにシナプス形態及び神経新生の変化をもたらすことが示されている。種間の比較に基づき、これらの変化に対する受攻性のウィンドウは、妊娠第3期から出生後の最初の数ヶ月における曝露と相関していると考えられているが、このウィンドウはヒトでは約3歳まで延び得ると考えられる。
避妊
公開されている動物生殖研究に基づけば、SPRAVATOは、妊娠中の女性に投与される場合に胚胎児に害を及ぼすおそれがある[警告及び使用上の注意(5.10)及び特定の母集団における使用(8.1)を参照]。しかしながら、これらの動物の知見が、推奨される臨床用量で治療された生殖能力を有する女性にどのように関連するかは明らかではない。SPRAVATOによる治療中の生殖能力を有する女性の妊娠計画及び予防を考慮する。
小児患者におけるSPRAVATOの安全性及び有効性は、確立されていない。
SPRAVATOに曝露された第3相臨床試験における患者の総数(N=1601)のうち、194人(12%)が65歳以上であり、25人(2%)が75歳以上であった。65歳以上の患者と65歳未満の患者との間で安全性プロファイルの全体的な差は認められなかった。
平均のエスケタミンAUC値及びt1/2値は、正常な肝機能を有する患者と比較して、中程度の肝機能障害を有する患者においてより高かった[臨床薬理学(12.3)を参照]。中程度の肝機能障害を有するSPRAVATO治療患者は、より長期にわたって有害反応について監視する必要があると考えられる。
9.1 規制物質
SPRAVATOは、ケタミンの(S)-エナンチオマーであり、規制物質法の下のスケジュールIIIの規制物質であるエスケタミン塩酸塩を含有する。
薬物の乱用又は依存の履歴を有する個人は、SPRAVATOの乱用及び誤用のリスクが大きくなるおそれがある。乱用とは、たとえ1回であっても、その精神的又は生理学的作用のための薬物の意図的な非治療的使用である。誤用とは、医療提供者によって処方された以外の方法による、又はその薬物が処方されていない個人による薬物の治療目的での意図的な使用である。アルコールを含む物質使用障害の履歴を有する個人の使用に先立って慎重な配慮が求められる。
SPRAVATO及びケタミンの交差二重盲検乱用可能性試験を、ケタミンを含む知覚変質薬物の体験のある娯楽的多薬使用者(n=34)で実施した。アルケタミンとエスケタミンとのラセミ混合物であるケタミンは、スケジュールIIIの規制物質であり、既知の乱用の可能性を有する。この研究では、単一用量の鼻腔内SPRAVATOについての平均の「現在の薬物嗜好」(Drug Liking at the Moment)及び「服用再開」(Take Drug Again)スコア(84mg及び112mg、それぞれ、最大推奨用量及び最大推奨投与量の1.3倍)は、静脈内ケタミン(40分かけて注入した0.5mg/kg)対照群におけるこれらのスコアと同様であった。しかしながら、これらのスコアは、プラセボ群と比較して、SPRAVATO及びケタミン群においてより高かった。112mg用量の鼻腔内SPRAVATOは、84mg用量の鼻腔内SPRAVATO及び静脈内ケタミン用量よりも「幻覚」、「浮遊」、「離隔」、及び「ボーッとする」について有意に高いスコアと関連付けられた。
身体的依存性がケタミンの長期使用で報告されている。身体的依存性は、薬物使用の繰り返しに応答した生理学的適応の結果として生じる状態であり、薬剤の突然の中止又は顕著な用量の減少後の離脱症候及び症状として現れる。エスケタミン治療の中止後、最大4週間まで離脱症候はみられなかった。長期間にわたり頻繁に使用される(週1回より多い)高用量のケタミンの中止後に離脱症候が報告されている。エスケタミンが同様に乱用された場合、そのような離脱症候が生じやすい。高用量のケタミンの毎日接種に伴う離脱の報告されている症状としては、渇き、疲労、食欲不振、及び不安が挙げられる。したがって、薬剤の中断時の身体的依存性の症状及び兆候についてSPRAVATO治療患者を監視する。
過剰投与の管理
アパルタミドの過量投与に対する既知の特定の解毒剤はない。過剰投与の場合、複数の薬物関与の可能性が考慮されるべきである。過剰投与の管理についての最新情報については、認定された毒物管理センターに問い合わせする(1-800-222-1222又はwww.poison.org)。
SPRAVATOは、非競合的N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストであるエスケタミン塩酸塩を含有する。エスケタミンは、ラセミ体ケタミンのS-エナンチオマーである。化学名は、(S)-2-(o-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)シクロヘキサノン塩酸塩である。その分子式は、C13H16ClNO.HClであり、その分子量は274.2である。構造式は、以下である。
12.1 作用機序
ラセミ体ケタミンのS-エナンチオマーであるエスケタミンは、イオンチャネル型グルタミン酸受容体であるN-メチル-D-アルパラギン酸(NMDA)受容体の非選択的な非競合性アンタゴニストである。エスケタミンがその抗うつ作用を発揮する機序は不明である。エスケタミン(ノルエスケタミン)の主要循環代謝産物は、同じ受容体においてより低い親和性で活性を示した。
心臓電気生理学
QTc間隔に対するSPRAVATO(84mgの鼻噴霧及び40分間かけて静脈内注入される0.8mg/kgエスケタミン)のQTC間隔に対する効果を、60人の健康な対象における無作為化二重盲検プラセボ及び陽性対照(モキシフロキサシン400mg)、4期間の交差試験で評価した。鼻腔内及び静脈内エスケタミン治療群の両方で心拍数の大きな増加(すなわち、>10bpm)が観察された。非臨床データ及び臨床データからのエビデンスを総合すると、エスケタミンの治療用量において、臨床的に関連するQTc延長は認められないことが示された。
エスケタミン曝露は28mg~84mgの用量で増加する。Cmax及びAUC値の増加は、28mg~56mg又は84mgでは用量比例よりも小さかったが、56mg~84mgではほぼ用量比例であった。週2回の投与後に血漿中のエスケタミンの蓄積は観察されなかった。
平均の絶対バイオアベイラビリティーは、鼻噴霧の投与後で約48%である。
静脈内経路によって投与されるエスケタミンの平均の定常状態の分布容積は、709Lである。
鼻腔内投与後にCmaxに達した後、血漿エスケタミン濃度の低下は二相性であり、最初の2~4時間に急速に低下し、平均終末半減期(t1/2)は7~12時間の範囲であった。静脈内投与後のエスケタミンの平均クリアランスは、約89L/時である。血漿からの主要代謝産物ノルエスケタミンの消失は、エスケタミンよりも遅い。ノルエスケタミン血漿濃度の低下は二相性であり、最初の4時間に急速に低下し、平均終末t1/2は約8時間である。
エスケタミンは、シトクロームP450(CYP)酵素CYP2B6及びCYP3A4によって、また、より低い程度でCYP2C9及びCYP2C19によって主にノルエスケタミン代謝産物に代謝される。ノルエスケタミンは、CYP依存経路を介して代謝され、特定の後続の代謝産物はグルクロン酸抱合される。
鼻腔内エスケタミンの用量の1%未満が、尿中に未変化の薬物として排泄される。静脈内又は経口投与後、エスケタミン由来代謝産物は、主に尿中(放射性標識用量の78%以上)で、また、より低い程度で糞便中(放射性標識用量の2%以下)で回収された。
特定の母集団におけるエスケタミンの曝露を図1に要約する。母集団PK分析に基づいて、性別及び全体重(>39~170kg)について、SPRAVATO鼻噴霧の薬物動態に有意差は観察されなかった。腎透析又は重度(Child-PughクラスC)肝機能障害を有する患者におけるSPRAVATO鼻噴霧による臨床経験は存在しない。
鼻腔内投与されたエスケタミンの曝露に対する他の薬物の影響を、図2に要約する。他の薬物の曝露に対するSPRAVATOの効果を、図3に要約する。これらの結果に基づけば、薬物-薬物相互作用のいずれも臨床的に有意ではない。
酵素系:エスケタミンは、ヒト肝細胞のCYP2B6及びCYP3A4に対し、緩やかな誘導作用を示す。エスケタミン及びその主要代謝産物はCYP1A2を誘導しない。エスケタミン及びその主要循環代謝産物は、CYP3A4に対するノルエスケタミンの弱い可逆的阻害を除いて、CYP及びUGTに対する阻害可能性を示さなかった。
13.1 発がん、変異誘発、生殖機能障害
発がん性
4.5、15、及び45mg/kg/日(200グラムのラットに基づく)に相当する用量でのエスケタミンの1日1回鼻腔内投与は、2年間のラット発がん性試験で腫瘍の発生率を増加させなかった。最高用量では、エスケタミンへのAUC曝露量は、84mgの最大推奨ヒト用量(MRHD)におけるヒト曝露量(AUC)よりも低かった。最大75mg/kg/日のエスケタミンの1日1日皮下投与(17週目に40mg/kg/日まで減少させた)は、トランスジェニック(Tg.rasH2)マウスにおける6ヶ月試験で腫瘍の発生率を増加させなかった。
ラセミ体ケタミンは、Ames試験において代謝活性化の有無にかかわらず変異原性を示さなかったが、代謝活性化の存在下のインビトロマウスリンパ腫試験では陽性であった。腹腔内注入したケタミンは、マウスにおけるインビボ骨髄小核試験において遺伝子毒性を示さなかった。
エスケタミンを、平均AUC曝露量に基づいてそれぞれ84mg/日の最大推奨ヒト用量(MRHD)の約0.05、0.3、及び0.6倍である、4.5、15、及び45mg/kg/日(200グラムのラットに基づく)に相当する用量で雌雄両方のラットに、交配前、交配期間の全体、及び妊娠7日目まで鼻腔内投与した。45mg/kg/日の高用量で発情サイクルの不規則性が観察され、15mg/kg/日以上の用量で交配までの時間の増加が観察されたが、交配率又は受胎率に全体的な影響はみられなかった。交配及び生殖能力に対する無毒性量(NOAEL)は、84mg/日のMRHDにおけるエスケタミン曝露量の0.6倍である45mg/kg/日である。
神経毒性
成体雌ラットにエスケタミンを鼻腔内投与した単回投与神経毒性試験において、84mg/日のMRHDに対するAUC及びCmaxの臨床曝露量のそれぞれ1.8倍及び4.5倍の安全マージンを取った、200gのラットにおける45mg/kgの推定用量同等量まで脳内のニューロンの空胞化は認められなかった。エスケタミンを成体雌ラットに鼻腔内投与して行った第2の単回用量神経毒性試験では、84mg/日のMRHDにおけるAUC及びCmax曝露量に対してそれぞれ18倍及び23倍の安全マージンを有する、200グラムラットにおける270mg/kgの用量同等量までニューロンの壊死は認められなかった。この試験では、ニューロンの空胞化は検討しなかった。
14.1 治療抵抗性うつ病
短期試験
SPRAVATOを、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、多施設、短期(4週間)、第3相試験(試験1;NCT02418585)にて、治療抵抗性うつ病(TRD)の18歳~65歳未満の成人患者において評価した。試験1の患者は、大うつ病性障害(MDD)に関するDSM-5基準を満たし、現在のうつ病性エピソードにおいて、適当な用量及び期間の少なくとも2つの異なる抗うつ薬に対して適切に応答していない者である。前の抗うつ薬治療を中断した後、試験1の患者は無作為化され鼻腔内SPRAVATO(56mg又は84mgの可変用量)又は鼻腔内プラセボを週2回受けた。すべての患者はまた、新たに開始される1日1回の経口抗うつ薬(AD)(患者の以前の治療歴に基づいて治験責任医師によって決定されるデュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又は徐放性ベンラファキシン)による非盲検併用治療も受けた。SPRAVATOは、治験責任医師の判断に基づいて、第2の用量から開始して84mgまで漸増することができる。
図93は、試験1における主要有効性指標(MADRS)の応答の時間経過を示す。(プラセボと比較して)SPRAVATOの治療による差の大部分が、24時間で観察された。24時間後から28日目にかけて、両治療群に継続的な改善が見られた。群間の変化は概して28日目まで続き、プラセボと比較してSPRAVATOの追加治療効果はほとんど見られなかった。28日目に、SPRAVATOに無作為化された患者の67%に週2回、84mgを投与した。
試験2(NCT02493868)は、SPRAVATOに対する既知の寛解者及び応答者である18歳~65歳未満の成人における長期無作為化二重盲検並行群多施設共同効果維持試験とした。この試験の患者は、2つの短期コントロール試験(試験1と別の4週間の試験)のうちの1つにおいて、又は可変用量のSPRAVATO(56mg又は84mgを週2回)+最初の4週間の期間に1日1回経口ADを投与した非盲検直接登録試験における応答者であった。
SPRAVATOの運転技能への影響を評価するために、2つの試験;大うつ病性障害の成人患者における試験(試験3)及び健康な対象における試験(試験4)を実施した。路上での運転能力を、運転能力低下の尺度である横方向位置(SDLP)の平均標準偏差によって評価した。
SPRAVATO鼻噴霧は、点鼻スプレー装置内の共栓付きガラスバイアル中のエスケタミン塩酸塩の水溶液として入手可能である。各点鼻スプレー装置は、全体で28mgのエスケタミン(32.3mgのエスケタミン塩酸塩として供給される)を含む2回の噴霧を送達する。
● 56mg用量のキット:2つの28mg点鼻スプレー装置(合計用量56mg)が入った単位用量カートン(NDC50458-028-02)。
● 84mgの用量キット:3つの28mg点鼻スプレー装置(合計用量84mg)が入った単位用量カートン(NDC50458-028-03)。
20~25C(68~77F)で保管し、許容変動範囲は、15~30C(59~86F)である[USP制御された室温を参照]。
SPRAVATO点鼻スプレー装置は、スケジュールIIIの製剤の施設手順、並びに適用可能な連邦、州、及び現地規制に従って、適切なセキュリティ、責任義務、及び適切な廃棄の下で取り扱う必要がある。
患者に、FDA承認の患者ラベル(医薬品ガイド)を読むよう助言する。
患者に、SPRAVATOが鎮静、解離性症状、知覚障害、めまい、回転性めまい、及び不安を引き起こすおそれがあることを知らせる。患者に、これらの作用が軽快するまで医療提供者によって観察される必要があることを助言する[枠付き警告、警告及び使用上の注意(5.1)、警告及び使用上の注意(5.2)を参照]。
患者に、SPRAVATOは乱用又は依存につながるおそれがあるため、連邦により規制された物質であることを助言する[警告及び使用上の注意(5.3)、薬物の乱用及び依存(9)を参照されたい]。
SPRAVATOは、SPRAVATO REMSと呼ばれる制限されたプログラムのみを介して入手可能である[警告及び使用上の注意(5.4)を参照]。以下の重要な要件を患者に通知する。
● 患者は、投与前にSPRAVATO REMSプログラムに登録されなければならない。
● SPRAVATOは、医療提供者の直接的な観察の下で投与されなければならない。
● 患者は、SPRAVATOの投与後、少なくとも2時間にわたって医療提供者によって監視されなければならない。
患者及び介護者に、特に治療の早期及び用量が調整された場合に、自殺傾向の出現に注意するように患者及び介護者に助言する[枠付き警告、並びに警告及び使用上の注意(5.5)を参照]。
患者に、SPRAVATOが血圧の上昇を引き起こすおそれがあることを助言する。治療セッション後にこれらの作用が軽快するまで医療提供者によって観察される必要が生じる場合があることを患者に知らせる[警告及び使用上の注意(5.6)を参照]。
患者に、SPRAVATOが運転能力及び機械を操作する能力を低下させるおそれがあることを警告する。患者に翌日、しっかりと睡眠を取るまで車の運転又は機械の操作など、完全な精神的注意力及び運動協調を必要とする潜在的に危険な活動を行わないように指示する。各治療セッション後は誰かに車で自宅に送ってもらう必要があることを助言する[警告及び使用上の注意(5.8)を参照]。
妊婦及び妊娠可能な女性に胎児への潜在的リスクについて助言する。患者がSPRAVATOによる治療中に妊娠しているか又は妊娠を予定している場合には医療提供者に報せるように患者に助言する。患者に、妊娠中にSPRAVATOに曝露された女性の妊娠結果を監視する妊娠曝露レジストリが存在することを教える。[特定の母集団における使用(8.1)を参照されたい]。
女性にSPRAVATOによる治療中に母乳による授乳を行わないように助言する[特定の母集団における使用(8.2)を参照]。
Renaissance Lakewood LLC
Lakewood,NJ 08701
製造依頼者:
JanssenPharmaceuticals,Inc.
Titusville,NJ 08560
(著作権) 2019 Janssen Pharmaceutical Companies
2007年アメリカ食品医薬品局改正法(FDAAA)によって法律に追加された連邦食品・医薬品・化粧品法(FDCA)の505条1項は、薬剤のベネフィットがリスクを上回るようにするためにリスク評価・リスク緩和戦略(REMS)が必要であるとFDAが判断した場合に、医薬品製造者に対して薬剤のREMSを策定及び遵守することを要求する権限をFDAに与えるものである。REMSは、医療従事者向けの表示を超えたリスク最小化戦略を用いた必要なリスク管理計画である。REMSの要素としては、患者向け医薬品ガイド又は患者向け医薬品添付文書(PPI)、医療提供者に対する連絡計画、安全な使用を確実とするための要素、及び実施システムを挙げることができる。
計画の一環として、外来医療機関及び薬局は、エスケタミンを受理及び/又は分配することができるようにREMSで認定される必要がある。認定は、例えば、エスケタミンREMSの要件を調整することに同意する、外来医療機関又は薬局の認定代表者が、登録フォームに記入することによって得られる。
計画の別の態様では、エスケタミンは、規制された販売プログラムを通じてのみ、REMSで認定された外来医療機関及び薬局によって入手可能である。本明細書で使用するとき、「フルライン卸売業者」とは、特に明記しない限り、製造業者の完全な医薬製品ラインを購入、在庫保有、及び販売する卸売業者/販売業者を指す。フルライン卸売業者は、多様な薬局販路にサービスを提供する。これらの場所としては、外来販路(例えば、独立経営のドラッグストア、チェーンのドラッグストア、薬局を有するスーパーマーケット、薬局及び郵便薬局を有する量販店など)、及び制度的非小売ヘルスケア施設(長期ケア薬局、病院、及び診療所など)が挙げられる。特殊販売業者とは、特殊医薬品を主に医師所有/経営のクリニック、病院、及び病院所有の外来クリニックに販売する販売業者を指す。個人診療所及び外来クリニックとは、民間団体の直接的コストとしてオフィススペースを有する、個人所有の地域密着型の施設であり、通常は病院の外来部門エリアにはない。特殊薬局とは、複雑な治療を要する重篤な健康状態を有する患者用の薬剤のみを単独で又は主に提供する州のライセンスを有する薬局である。これらの状態としては、がん、C型肝炎、リウマチ性関節炎、HIV/AIDS、多発性硬化症、嚢胞性線維症、臓器移植、ヒト成長ホルモン欠損症、及び血友病、並びに他の出血性疾患などの状態が挙げられる。州のライセンスを有し、規制されていることに加えて、特殊薬局は、安定したケアの品質を担保するために、Utilization Review Accreditation Commission (URAC(登録商標))、the Accreditation Commission for Health Care(ACHC)、the Center for Pharmacy Practice Accreditation(CPPA)、又はJoint Commissionなどの独立したサードパーティーによって認証評価されなければならない。病院/機関のクラスオブトレード:「病院」のクラスオブトレードは、DEA商業活動コードとして「B」で始まる、病院に対して指定されるDEA登録ライセンスを有する機関としてのフルライン卸売業者によって定義される。共同設置薬局を持つ施設:一部の外来メンタルヘルスクリニックは、DEAのライセンス及び登録を有する薬局をメンタルヘルスクリニックの物理的敷地内に有する。これらの薬局は、そのケア実施施設で治療を行うHCPが書いた処方箋にのみ対応する閉鎖的な薬局である。可能な医療システムを介した承認されたエスケタミン製剤の例示的なフロー図を図84に示す。
エスケタミン点鼻スプレーの販売は、適切なライセンスを付与された、それぞれの所属州内の麻薬取締局(DEA)により登録された、限られた数の選択されたフルライン卸売業者及び特殊販売業者に対して行われる。すべてのフルライン卸売業者及び特殊販売業者には以下が求められる:
● 「不審注文監視」(suspicious order monitoring)プログラムを含む、規制物質の取り扱いに関する連邦及び州の基準のすべての面を扱うための内部ポリシー及び方法を有すること、
● エスケタミン点鼻スプレーが病院/施設及びREMS認定外来薬局のみに販売されるように関係するスタッフを訓練することを含む方法及び手順を確立すること。
計画はまた、メンタルヘルスクリニック/診療所が、上述のような医療機関のREMS認定プロセスを完了するために認定代表者を指定することを要請する。REMS認定の完了後にのみ、医療機関は、販売業者及び/又は薬局から製品を注文及び受理し、製品を分配し、エスケタミン鼻噴霧による監督下での患者治療を行うことができる。REMS認定されたケア実施施設のリストは、卸売業者/販売業者のパートナーに提供される。
医療機関について上述したように、卸売業者/販売業者から製品を受理し、エスケタミンを分注することを望む外来薬局は、指定された認定代表者によるREMS認定プロセスを完了することが求められる。
REMSプログラム及びエスケタミンのリスク及び安全な使用についての情報を医療従事者に与えるため、REMS連絡資料が、エスケタミンを処方又は分配する可能性が高い外来医療機関及び外来薬局(エスケタミンを扱う可能性が高い精神科医、メンタルヘルス専門家、及び薬局からなるターゲットオーディエンス)に配布され、エスケタミンREMSの実施を支援する。
上記のREMSコンポーネントに加えて、計画は、以下の他の措置を含んでもよい。
例えば、USPI及び使用説明書は、エスケタミンが医療従事者の監督下で投与されなければならないことを指定する。製品ラベルは、薬物の乱用又は依存性の履歴を有する個人ではエスケタミンの乱用及び誤用のリスクがより高くなり得ることを処方者に警告し、物質使用障害の履歴を有する個人に対して治療を処方する際の注意を推奨し、乱用又は依存性の兆候についてすべての患者の監視を勧告し、及び治療効果についてすべての患者の定期的な再評価を推奨する。
エスケタミンでみられる血圧の観察される一過性上昇のため、製品ラベルは、エスケタミン投与前に血圧を監視することを推奨する。投与前に血圧値が高いと判断された患者の場合(目安として:65歳未満で140/90mmHg超;65歳以上で150/90mmHg超)、エスケタミン療法を開始する前に、血圧を下げるための生活習慣及び/又は薬理学的療法が適切である。血圧は、各エスケタミン投与後にも許容可能なレベルに戻るまで監視しなければならない。血圧が高すぎるままである場合、血圧管理の経験を有する医師の助力を直ちに仰ぎ、高血圧症の危険症状を示した患者は、救急治療を行うために直ちに照会されなければならない。
● 既知の動脈瘤血管疾患(頭蓋内、胸部、又は腹部大動脈、又は末梢動脈血管を含む)を有する患者、
● 脳内出血の既知の履歴を有する患者。
● 血流力学的不安定性につながる、既知の制御されていない徐脈性又は頻脈性不整脈、
● 頭蓋内圧上昇(例えば脳損傷、高血圧性脳症、心室シャントによる髄腔内治療)に関連する病歴、
● (この患者群における高血圧及び頻脈のリスクの増加のため)十分に治療されていない甲状腺機能亢進症。
● 不安定又はコントロール不良の高血圧症
● 心血管事象(心筋梗塞を含む)の履歴(6週間以内);(心筋梗塞の履歴を有するものは、エスケタミン療法の開始前に臨床的に安定であり、心臓症状を有していないことが推奨される)
● 虚血性脳卒中又は一過性虚血発作の履歴(6ヶ月以内)、
● 僧帽逆流、大動脈狭窄、又は大動脈逆流などの血行力学的に重要な心臓弁疾患
● いずれかの病因のニューヨーク心臓協会分類III~IVの心不全
製品ラベルで、解離性/知覚変化(時間及び空間の歪み、並びに錯覚を含む)、現実感喪失及び離人感がエスケタミンの一般的な心理的作用であることが患者に知らされる。患者は、更に、以下について助言を受ける:
● これらの有害反応が一過性かつ自己限定的なものとして報告され、投与当日に生じたこと。
● 解離は、試験にわたって4%未満の発生率で、重度の強度として報告されていること。
● 解離症状は、通常、投与の1.5時間後に軽快し、治療を繰り返すことで重症度が経時的に減少する傾向がみられたこと。
● 解離性障害及び知覚障害は、数回の治療セッション後に減少し得ること。
製品ラベルは、エスケタミンを用いた臨床試験で報告されている鎮静及び傾眠の有害反応の簡単な説明を含む:
● 鎮静事象及び傾眠事象は、主に軽度又は中程度の重症度であり、投与当日に生じ、同じ日に自然に軽快した。
● 鎮静作用は、通常は投与の1.5時間後までに軽快した。
● 傾眠の割合は、長期治療中に経時的に比較的安定していた。
● 鎮静の場合、呼吸窮迫の症状は観察されず、血行力学的パラメータ(バイタルサイン及び酸素飽和度を含む)は正常範囲内に留まった。
エスケタミン鼻噴霧は、臨床試験中に傾眠、鎮静、解離性症状、知覚障害、めまい、回転性めまい、及び不安を引き起こすことが報告されているため、製品ラベルは、これらの作用が、注意力、判断力、思考力、反応速度、及び運動能力を低下させ得ることを注意喚起する。更に、ラベルは、患者が臨床的に安定とみなされ、診療所又は医療機関を退院できるようになった時点を評価するために、各治療セッションにおいて医療従事者が患者を監視すべきであることを推奨する。監視の必要性は、各患者について個別化され、最小監視期間は製品ラベルには指定されない。
MDDを有する患者における第1相臨床試験において、運転能力に対するエスケタミンの影響が評価されている。この試験の結果に基づいて、製品ラベルは、患者が、翌日、しっかりと睡眠を取るまで車の運転又は機械の操作など、完全な精神的注意力及び運動協調を必要とする潜在的に危険な活動を行わないように指示する。
点鼻スプレー装置は、エスケタミンの誤用及び乱用を抑止するための以下の特徴を有する設計となっている。
● エスケタミンは、装置1つ当たり28mgを含む単回使用の使い捨て式点鼻スプレー装置として供給される。薬剤は、28、56、又は84mgの所定の用量をそれぞれ投与するための1つ、2つ、又は3つの装置を含む、限定されたパックサイズで供給される。あるいは、エスケタミンは、1つの装置パックでのみ利用可能であり、その場合、28mgを超える用量では複数のパックが必要とされる。
● 装置は、プライミングを必要とせず、2回分の噴霧のみを送達し、残る残留薬物は最小である(使用後の平均残留量は、約30μL又は約4mgのベースである)。
● インジケータ機構が、装置から放出されたスプレーの数を表示し、使用済みの装置と未使用の装置との区別を可能にする。
● 製剤は、ゴム栓で封止されたガラスバイアルに収容される。共栓付きガラスバイアルを容器ホルダー内に置き、次いでこれをアクチュエータサブアセンブリと組み立てる。装置は、アクチュエータサブアセンブリのインターロック設計機構のために分解が困難となっている。装置を引き離すには大きな力(少なくとも60ニュートン又は約13ポンド)が必要とされるため、分解を抑止する。
患者向けの医薬品ガイドが、以下についての情報を患者に与え、周知するために、薬剤及びUSPIと共に含まれる。
● エスケタミン鼻噴霧の投与後の解離及び知覚障害及び血圧上昇などの一般的な有害反応のリスク。
● エスケタミンの投与中及び投与後、医療従事者が患者を安定しているとみなすまでの医療従事者による観察の必要性。
● エスケタミンの投与前及び投与後の様々な時点で患者の血圧を監視する必要性、患者はまた、エスケタミン投与後に血圧値が著しく上昇し、数時間を超えて上昇したままである場合、医師が患者を評価のために別の医師に送ってもよいことも警告される。
● エスケタミンの投与後、翌日、しっかりと睡眠を取るまで車の運転又は機械の操作など、完全な注意力を必要とする潜在的に危険な活動を行わない。
医療従事者には、USPIに従ったエスケタミンの適切な使用についての情報が与えられ、以下の更なる情報を含む。
● エスケタミン投与中及び投与後に患者が臨床的に安定となるまで患者の観察の必要性
● 更なる測定を誘発し得る血圧値
● 注意力及び運動能力への影響による、患者の運転能力に対するエスケタミンの影響。
図85~図92を参照すると、鼻腔内薬物送達装置100は、近位端102と、遠位方向Dに沿って近位端102からオフセットされている遠位端104とを備える。例えば、遠位端104は、遠位方向Lに沿って延びる中心軸Aに沿って近位端102からオフセットされ得、装置100は、ハウジング106、プランジャ108及び先端110を備える。ハウジング108は、装置100の近位端102と遠位端104との間に延びている。ハウジング106は、エスケタミンを含む製剤をその中に収容するように構成されている。ハウジング106は、近位端106aと、遠位方向Dに沿って近位端106aからオフセットされている遠位端106bとを有し、ハウジング106は、近位端106a内に遠位端106bに向かって延びるキャビティ112を画定する。
垂直の単色レーザーシートの直下に装置を位置決めし、自動アクチュエータで噴霧し、レーザーを通して飛散させる。噴霧の断面の画像を電子的に収集する。散乱パターンを表す数値は、その後の解析のために記録される。次いで、これらの散乱パターン値は、適切なモデルを用いて手動で定量化される。そして、この手順を装置の2回目の噴霧の際に繰り返す。レーザーが3cmの高さに位置決めされた状態で、目的のパラメータが報告される。
鼻噴霧プルーム形状は、円錐形プルームの中心をレーザーシートでその軸方向に照射することで特徴付けられる。噴霧持続時間を通じたプルームの断面画像を、カメラで高い取得頻度で撮影し、プルームの安定した部分を表す1フレームをコンピュータ処理して、プルーム形状パラメータを報告する。
この分析手順は、Proveris SprayVIEWシステムにより、S-ケタミン鼻腔内二重スプレー装置(IDSD)のプルーム形状を求めるために使用される。IDSDには、実施例1で提供されたS-ケタミン製剤が含まれている。
(i)気流がプルームを歪めないような位置にベントスノーケルを配置する。
(ii)試験中は、IDSDを直立位置に維持する。
(iii)IDSDをコレットアダプタ(図104~図109参照)に配置し、フランジができるだけコレットの底に近づくようにする。装置がコレットの中でしっかりと固定されていることを確認する。
(iv)すべての作動において、SAP10278201ストローク補償器が作動ステーションに取り付けられていることを確認する。
(i)Vereo作動ステーション(VAS)を搭載したSprayVIEW NOSPシステム
(ii)Proveris作動ステーション校正キット
(iii)0.375インチのゴム製開口部を有するIDSDアダプタコレット
(iv)Aptar SAP10278201ストローク補償器ブースタ
(v)0.0001gまでの精度の分析天秤
(vi)SprayVIEWシステム用の校正目標プレート
(vii)実験用ワイプ
(i)PPD SOP IH 004の最新バージョンに従って、Vereo作動ステーションの毎日のロードセル校正とアクチュエータの動作確認を実施する。
(ii)SprayVIEW NOSPシステムに以下のパラメータを持つ新しいメソッドを作成し、保存する。あるいは、過去に保存した正しいパラメータ及び設定のメソッドを使用することもできる。
解析フレームの選択は、メソッド作成時に設定したパラメータを使用して自動的に行われる。解析フレームが各解析に適切であることを確認する。「保留中の測定」タブで、「起点設定」ボタンをクリックする。起点をクリックして下にドラッグし、Y軸が噴霧の側面、X軸が噴霧の下になるようにする(図96参照)。X軸線が強い噴霧のベースに接するまで、アナログ移動矢印を1回クリックしながらX軸を1ピクセルずつ上に移動させる。明確にするために、X軸線と強い噴霧との間の領域は、いかなる赤色又は黒色のグラジエント色も含むべきではない(図97及び図98参照)。アナログ移動矢印を使用して、X軸を8クリック下に移動する(図99参照)。起点が噴霧の下になるように水平に移動し、強い噴霧の周辺部とできるだけ並ぶようにする(図100参照)。起点設定ボタンをクリックすると、処理が完了する。
噴霧重量は、以下の式で求める:
噴霧重量(mg)=(Wx-Wx+1)(100mg/g)
式中、
Wx=噴霧パターン解析前のIDSDの重量(g)
Wx+1=噴霧パターン解析後のIDSDの重量(g)
1000=グラムからミリグラムへの変換係数
安定性試験の場合、クライアントからの指示がない限り、複製は、n=5の装置とする。他のすべての試験では、クライアント又はプロトコルにより複製数が指示される。
各プルーム形状解析について、噴霧重量(mg)、プルーム角度(°)、及び30.0mmにおけるプルーム幅(mm)を報告する。
PPD検証プロトコル番号:P23153.00PPD 検証プロジェクト番号:066873-03-03
PPDメソッド番号M13185は、併行精度及び室内再現精度について検証された。
M-Files System Administration and Use、PPD SOP GE 066の最新バージョン
Nasal Spray High Speed Optical Spray Characterization System Operation,Calibration,and Maintenance、PPD SOP IH 014の最新バージョン
Automated Actuators Calibration,Operation,and Maintenance、PPD SOP IH 004の最新バージョン。
水平な単色レーザーシートの直下に装置を位置決めし、自動アクチュエータで噴霧し、レーザーを通して飛散させる。噴霧の断面の画像を電子的に収集する。次いで、散乱パターンを表す数値は、その後の解析のために記録される。次いで、これらの散乱パターン値は、適切な光学モデル及び数学的手順を用いて定量化される。次いで、この手順を装置の2回目の噴霧の際に繰り返す。レーザーが3cm及び6cmの高さに位置決めされた状態で、目的のパラメータが報告される。
噴霧の方向に対して垂直な水平レーザーシートでプルームを照射することで、鼻腔の噴霧パターンを特徴づける。噴霧持続時間を通したプルームの断面画像を、カメラで高い取得頻度で撮影し、コンピュータで処理して噴霧パターンのパラメータを報告する。
本分析手順は、Proveris SprayVIEWシステムを用いて、S-ケタミン単回使用点鼻スプレー装置(SUNSD)の噴霧パターンを測定するために使用される。SUNSDには、実施例1で提供されたS-ケタミン製剤が含まれている。
(i)気流がプルームを歪めないような位置にベントスノーケルを配置する。
(ii)試験中は、単回使用点鼻スプレー装置を直立位置に維持する。
(iii)フランジがコレットの底にできるだけ近くなるように、単回使用点鼻スプレー装置をコレットアダプタ(図104~図109参照)に配置する。装置がコレットの中でしっかりと固定されていることを確認する。
(iv)すべての作動において、SAP10278201ストローク補償器ブースタが作動ステーションに設置されていることを確認する。
(i)Vereo作動ステーション(VAS)を有するSprayVIEW NSPシステム
(ii)Vereo作動ステーション校正キット
(iii)0.375インチのゴム製開口部を有する単回使用点鼻スプレー装置用アダプタコレット。
(iv)Aptar SAP10278201ストローク補償器ブースタ
(v)0.0001gまでの精度の分析天秤
(vi)SprayVIEWシステム用校正目標プレート
(vii)実験用ティッシュ
(i)PPD SOP IH 004の最新バージョンに従って、Vereo作動ステーションの毎日のロードセル校正とアクチュエータの動作確認を実施する。SprayVIEW NOSPシステムソフトウェアに以下のパラメータを持つ新しいメソッドを作成し、保存する。あるいは、過去に保存した正しいパラメータ及び設定のメソッドを使用することもできる。
データ解析は、メソッド作成時に設定したパラメータを使用して自動的に行われる。データ収集終了後、噴霧の形状を評価する。図111は、噴霧形状の呼称の例である。
噴霧重量は、実施例13に記載されるように測定される。
安定性試験の場合、クライアントからの指示がない限り、複製はn=10の装置(3cmの装置5個と6cmの装置5個)である。他のすべての試験では、クライアント又はプロトコルより複製数が指示される。
噴霧重量(mg)、Dmin(mm)、Dmax(mm)、楕円率、面積(mm2)を報告する。各噴霧パターンの形状を報告する。
Dmin=COMwを横切る噴霧パターン内で描くことができる最小のコード(基本単位:mm)。
Dmax=COMwを横切る噴霧パターン内で描くことができる最大のコード(基本単位:mm)。
楕円率=Dmax対Dminの比。
COMw/COG=検出された噴霧パターンの質量中心であり、各ピクセルの強度が考慮されている。
Dmajor=フィットした楕円の長軸の長さ。
Dminor=フィットした楕円の短軸の長さ。
包含比=フィットした楕円の面積に対する、噴霧パターンとフィットした楕円の輪郭との間の非重複面積の比。
PPD検証プロトコル番号P23151.00
PPD検証プロジェクト番号:066873-03-01
PPDメソッド番号M13183は、併行精度及び室内再現精度について検証された。
調節メソッド
水平な単色レーザービームの直下に装置を位置決めし、自動アクチュエータで噴霧し、噴霧物をレーザービームを通して飛散させる。粒子によって様々な角度で散乱された光は、多素子検出器で測定される。散乱パターンを表す数値は、その後の解析のために記録される。これらの散乱パターン値は、適切な光学モデル及び数学的手順を使用して変換され、離散的な数のサイズクラスに対する総体積の割合が得られ、体積粒径分布が形成される。次に、この手順を装置の2回目の噴霧について繰り返す。レーザーが3cm及び6cmの高さに位置決めされた状態で、目的のパラメータが報告される。
点鼻スプレーの液滴サイズは、点鼻スプレーの先端までの所定の距離を中心とした点鼻スプレープルームに垂直なレーザービームを通過させることで特徴付けられる。そして、プルーム液滴によって散乱された光を検出し、コンピュータで処理することによって、対応する点鼻スプレーの液滴サイズ分布パラメータを報告する。
この分析手順は、Malvern Spraytec 2000粒度分析装置を用いて、S-ケタミンの単回使用点鼻スプレー装置(SUNSD)の液滴サイズ分布特性を測定するために使用されている。SUNSDには、実施例1で提供されたS-ケタミン製剤が含まれている。
(i)分析前に少なくとも30分間、Malvernレーザーの暖機運転を行う。
(ii)試験前に、SUNSDの先端がレーザービームの下で完全に中心にあることを確認する。
(iii)SUNSDの先端から3cm及び6cmで液滴サイズ分布を分析する。
(iv)試験中は、SUNSDを直立位置に維持する。
Malvernは、クラスIIIaレーザー製品である。レーザーは、正しく組み立てられ、取り付けられたときに完全に囲まれている。鏡様面又は反射面からのビームの反射を避ける。
(i)Vereo作動ステーション(VAS)
(ii)300mmレンズを備えたMalvern Spraytec 2000粒度分析装置
(iii)Proveris作動ステーション校正キット
(iv)Aptar SAP10278201ストローク補償器ブースタ
(v)0.375インチのゴム製開口部を有するSUNSDアダプタコレット
(vi)0.1mgまでの精度を有する分析天秤
(vii)実験用ティッシュ
(viii)カメラレンズティッシュ
(ix)定規
(i)Vereo作動ステーションの準備
(a)PPD SOP IH 004の最新バージョンに従って、Vereo作動ステーションの毎日のロードセル校正とアクチュエータの動作確認を実施する。
(b)Malvern Spraytecソフトウェアに以下のパラメータを持つ新しいメソッドを作成し、保存する。あるいは、過去に保存した正しいパラメータ及び設定のメソッドを使用することもできる。
(a)Malvern Spraytec 2000粒度分析装置の電源を入れ、少なくとも30分間レーザーの暖機運転を行う。
(b)Malvern Spraytec 2000粒度分析装置を制御するコンピュータを起動又は再起動し、Spraytec 2000のソフトウェアを起動し、ログインする。
(c)以下の設定を有するMalvernSOPを識別又は作成する。
(d)Spraytec 2000のすべての機器設定を、以下のように確認する。
(a)SUNSDとコレットアダプタとを組み立てる。実験用ティッシュで二用量ユニットの先端を拭き、組み立てたユニットの初期重量を記録する(W0)。
(b)組み立てたユニット(SUNSD及びコレクトアダプタ)及びブースタをアクチュエータに取り付ける(図108参照)。コレットアダプタが正しい配置方向に取り付けられていることを確認する(図109参照)。
(c)作動セットアップを最適な位置に位置決めする。最適な位置は:
X=SUNSDの先端から検出器側のブリッジ壁までの距離、11cm
Y=SUNSDがレーザービームの下に垂直に中心に置かれている
Z=定規で測定したMalvernレーザービームの中心からSUNSDの先端までの距離(3cm又は6cm、試験プロトコルの指示による
(図116参照)
(d)Malvernソフトウェアで、「測定」、「SOPの開始」をクリックし、適切な.ssopファイルを選択する。各作動からの全データを保存できる適切な.smeaファイルを作成又は選択する。適切なサンプルと実行情報を入力する。
(e)機器は、電子的バックグラウンド、機器アライメント、及び光学的バックグラウンドのチェックを自動的に実行する。光学的バックグラウンドのチェックの結果が、PPD SOP IH 016の最新バージョンに従って許容されることを確認する。光学的バックグラウンドの結果が高い場合、適宜、水及び/又はメタノールで湿らせたカメラレンズ用ティッシュで検出器のウィンドウを注意深く洗浄することができる。許容できる光学的バックグラウンドが得られたら、Malvernソフトウェアの「開始」をクリックする。
(f)アクチュエータソフトウェアにおいて、試験するサンプル及び試験する先端オフセット距離に対して、適切な特性評価メソッドが選択されていることを確認する。スプレーが作動すると、Malvernは自動的にデータを収集し、PPD SOP GE 036の最新バージョンに従って、結果を.pshファイルとして保存する。
(g)データ収集後、作動ステーションが静止位置に戻ったら、組み立てたユニットを取り外し、実験用ティッシュでポンプの先端を拭き、再び重量を記録する(W1)。
(h)収集した時系列データファイルを保存する。
(i)SUNSDの2回目の噴霧及び残りのサンプルについて、セクション6(iii)(a)~6(iii)(h)を繰り返す。
解析した各噴霧の保存された時系列データファイルを開く。透過率、Dv(50)、及びDv(90)のプロファイルに基づいて、以下に示すように各噴霧の完全展開領域を選択する(図114及び図115参照)(灰色の影付き部分が完全展開領域とみなされる)。集計アイコンをクリックする。Spraytec 2000の場合、選択モード=範囲、並びに平均散乱データ及び濃度加重平均が選択されていることを確認する。これにより、平均透過率、Dv(10)、Dv(50)、Dv(90)、Span、及び10.0μm未満の体積%が算出される。図114及び図115を参照されたい。
噴霧重量は、以下の式を使用して求める。
噴霧重量(mg)=(Wx-Wx+1)(100mg/g)
式中、
Wx=噴霧パターン解析前のIDSDの重量(g)
Wx+1=噴霧パターン解析後のIDSDの重量(g)
1000=グラムからミリグラムへの変換係数
安定性試験の場合、クライアントからの指示がない限り、複製はn=10の装置(3cmの装置5個と6cmの装置5個)である。他のすべての試験では、クライアント又はプロトコルにより複製数が指示される。
試験した各噴霧の完全展開領域について、個々の噴霧重量(mg)、Dv(10)(μm)、Dv(50)(μm)、Dv(90)(μm)、Span、体積%<10.0μmを報告する。
Dv(x)=xパーセントの粒子が体積比でこのサイズより小さくなる液滴直径;式中、x=10、50、及び90が通常報告される。
Span=粒度分布の幅の尺度;
W=点鼻スプレーユニットの重量(ミリグラム)。
PPD検証プロトコル番号P23152.00 PPD検証プロジェクト番号:066873-03-02
PPDメソッド番号M13184は、併行精度及び室内再現精度について検証された。
Draft Guidance for Industry,Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action,Apr-2003。
Automatic Actuators Calibration,Operation,and Maintenance、PPD SOP IH 004の最新バージョン。
Malvern Spraytec 2000 Set-up,Operation,and Maintenance、PPD SOP IH 016の最新バージョン。
Enterprise Content Management(ECM)System Administration and Use、PPD SOP GE 036の最新バージョン。
M-Files System Administration and Use、PPD SOP GE 066の最新バージョン。
レオメータ:MARS III
測定ジオメトリ:C60/2°
ギャップ:0.118mm
容量:2mL
この下表では、プロトコルDS-TEC-132662に記載のように実施されたエスケタミン試験からの結果をまとめている。以下に報告する試験結果は、単回使用点鼻スプレー装置組み合わせ製品が技術的設計要件を満たしていることを検証するものである。PPDレポートについては、DS-REF-131863を参照されたい。
DS-ART-5108,Commercial Esketamine/Bidose/Intranasal Dual Spray Device Assembly
DS-ART-5470,Drawing,Blister Tooling,Esketamine Intranasal Single-Use Device (NASAL SPRAY)
DS-REF-131877,Whitehouse Distribution Protocol Report for Esketamine FG Presentation
DS-REF-128421,Esketamine Nasal Spray Device and Packaging Quantity for Final Design Verification
DS-SPE-29553,Esketamine G005 eq.140mg/ml Nasal Solution in DEVICES LAB
DS-SPE-33561,Label,Device,Fasson(登録商標) Metallized PRIMAX(登録商標) 250,66.6800mm×20.0000mm,Esketamine Intranasal Single-Use Device (NASAL SPRAY),TEST
DS-SPE-32444,Film,PVC,Pentapharm(登録商標) PH-M178/01,248.0000mm
DS-SPE-32443,Foil,Unprinted,Blister Lidding,Amcor PFL-044,234.0000mm
DS-SPE-32446,Brochure,27lb,Flat 39.0000”×15.5000”;Folded 4.0156”×2.2031”,Esketamine Intranasal Single-Use Device (NASAL SPRAY)
DS-SPE-32447,Brochure,Instructions for Use (IFU),50lb,Flat 17.6378”×8.0315”;Folded 2.2047”×4.0157”,Esketamine Intranasal Single-Use Device (ISUD)
DS-SPE-32495,Sealed End Carton (SEC),0.3556mm,Solid Bleached Sulfate (SBS),63.0000mm×102.5000mm×116.0000mm,Esketamine Single-Use Nasal Spray Device,3 Pack
Claims (15)
- 方法であって、
エスケタミンを含む医薬組成物をヒト患者に鼻腔内投与することを含み、前記組成物が、鼻腔内の装置から1回以上の噴霧で投与され、前記装置が、前記医薬組成物が出るオリフィスを有する先端を有し、単一の噴霧が、完全な楕円形又は円形の噴霧円錐を形成し、前記噴霧円錐が:
前記装置の前記先端から6cmの距離で水平に交差したとき、約15mm~約85mmの範囲の最大径と、約10mm~約60mmの範囲の最小径と、約1~約2.5の範囲の楕円率とを有する噴霧パターンを特徴とする垂直断面;
前記装置の前記先端に垂直に交差したとき、約20~約120度の範囲の角度と、前記装置の先端から30mmで測定された約10~約90mmの範囲の幅とを有するプルーム形状を特徴とする三角形の水平断面;並びに/又は
前記装置の前記先端から6cmの距離で測定したとき、液滴の90体積%が約30μm~約90μmの範囲の直径を有し、液滴の50体積%が約15μm~約55μmの範囲の直径を有し、液滴の10体積%が約7.5μm~約35μmの範囲の直径を有する、液滴サイズ分布;を有する、方法。 - 前記噴霧パターンが、約35mm~約60mmの範囲の最大径と、約25mm~約45mmの範囲の最小径と、約1~約1.8の範囲の楕円率とを有し;前記プルーム形状が、約45~約95度の範囲の角度と、前記装置の先端から30mmで測定された約25mm~約65mmの範囲の幅とを有し;かつ/又は、液滴の90%が約50μm~約75μmの範囲の直径を有し、液滴の50%が約27μm~約45μmの範囲の直径を有し、液滴の10%が約15μm~約25μmの範囲の直径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、うつ病、外傷後ストレス障害、双極性障害、強迫性障害、自閉症、疼痛、又は薬物依存から選択される疾患又は障害の治療を必要としており、治療有効量の前記医薬組成物が、前記疾患又は前記障害の1つ以上の症状を緩和するために投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記疾患又は前記障害が、うつ病である、請求項3に記載の方法。
- 前記うつ病が、大うつ病性障害である、請求項4に記載の方法。
- 前記うつ病が、治療抵抗性うつ病である、請求項4に記載の方法。
- 前記患者が、自殺念慮に罹患している、請求項4~6のいずれか一項に記載の方法。
- 約28mg~約112mgのエスケタミンが、前記患者に投与される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 約40mg~約100mgのエスケタミンが、前記患者に投与される、請求項8に記載の方法。
- 約56~約84mgのエスケタミンが、前記患者に投与される、請求項8に記載の方法。
- 単一の噴霧が、約14mgのエスケタミンを含有する、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、20~25℃で約1.7cpの粘度を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約60mN/mの表面張力を有する、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総体積に基づいて、約160mg/mL~約163mg/mLの範囲の濃度のエスケタミン塩酸塩、水、クエン酸、EDTA、及び水酸化ナトリウムを含み、前記医薬組成物のpHが約4.0~約5.5である、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記単一の噴霧が、完全な円形の噴霧円錐を形成する、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
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