WO2014206257A1 - 一种2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法 - Google Patents

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WO2014206257A1
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tert
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acid
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张斌
李原强
车大庆
钱灵峰
朱国良
叶文发
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浙江九洲药业股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical synthesis, and in particular to a method for preparing a 2-carboxylic acid pyrrolidine derivative. Background technique
  • Y is hydrogen, C is broadly C 6 alkyl
  • M is a protecting group for hydrogen or nitrogen
  • X is a protecting group for hydrogen or a carboxyl group.
  • Z is a compound having the following structure Z-1:
  • 9-BBN is 9-borobicyclo[3.3.1]nonane
  • the first step yield is only 46%
  • the second step reaction yield is only 56%
  • the carbon of the E compound marked with * may be in a single R configuration or a single S configuration, and the E compound may also be in the R configuration and the S configuration.
  • the compound has the following configuration:
  • R is or, 1 ⁇ is C-C 6 alkyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl; R: hydrogen;
  • R 3 is a protecting group of a carboxyl group
  • Pi is a protecting group on nitrogen.
  • R 3 is n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, benzyl, triphenylsulfonyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl base;
  • Pi is acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), trimethylsilyl (TMS), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), benzoyl, three Benzoyl, p-methoxybenzyl, benzyloxycarbonyl (Cbz), p-oxybenzyloxyl (Moz), p-nitrobenzyl, m-nitrobenzyl, p-chlorobenzyl, m-chlorobenzyl Base, p-bromobenzyl, m-bromobenzyl, benzyl.
  • R 3 is tert-butyl, benzyl, p-methoxybenzyl or p-nitrobenzyl; t-butoxycarbonyl, p-oxybenzyl or oxime.
  • 1 is a fluorenyl group
  • R 3 is a tert-butyl group or a benzyl group
  • the compound of the formula el is subjected to a ring-closing reaction with a compound having the structure of the following formula g and a citric acid mixed anhydride or phthalic acid ester.
  • R 3 and the definitions are the same as defined above.
  • the ring-closing reaction is carried out in the presence of a strong base capable of removing a-H;
  • the ring-closing reaction further comprises the step of adding an acid, and the reaction yield can be improved after adding the acid;
  • the citric acid mixed acid anhydride may be phthalic acid phthalic anhydride, phthalic acid acetic anhydride, citric acid penic anhydride or phthalic anhydride;
  • the phthalate ester may be decyl decanoate, ethyl decanoate, propyl citrate, isopropyl citrate;
  • the strong base may be lithium hexamethyldisilazide, diisopropylamino Lithium, n-butyllithium, sodium hydrogen, sodium alkoxide or potassium alkoxide, wherein the sodium alkoxide is preferably sodium decoxide, sodium ethoxide or sodium isopropoxide, and potassium alkoxide is preferably potassium citrate, potassium ethoxide or potassium isopropoxide;
  • the acid can be trifluoroacetic acid or acetic acid.
  • the compound of the formula g is reacted with a compound of the formula h below with (R 3 CO ) 2 or R 3 X under a base. among them! ⁇ ,! ⁇ And?
  • X is a halogen, preferably Br, Cl.
  • the base may be 4-diaminopyridine (DMAP), triethylamine, pyridine, tetradecylguanidine, 1,8-diazacyclo[5,4,0]undecene-7 (DBU) , sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate.
  • DMAP 4-diaminopyridine
  • DBU 1,8-diazacyclo[5,4,0]undecene-7
  • the preferred solvent for this reaction is R 3 OH, DMF, THF or acetonitrile.
  • R is R 2 (hydrogen)
  • the compound of the formula E is represented by the following structure e2
  • el is hydrolyzed to obtain e2
  • the optional reagent for the hydrolysis reaction is an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like.
  • the compound of formula E is reduced by catalytic hydrogenation to give a compound of the formula D below.
  • R 5 is hydrogen, C-C 6 alkyl, specific C-C 6 alkyl is fluorenyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl , n-hexyl;
  • R6 is hydrogen, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl;
  • P 2 is hydrogen, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (Boc ), trimethylsilyl (TMS), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), benzoyl .
  • the catalytic hydrogenation reaction catalyst may be palladium carbon, platinum oxide or Raney nickel; or a chiral catalyst may also be used;
  • X is C-C 4 alkyl.
  • the compound of the formula D is subjected to a reductive reduction reaction to obtain a compound of the following formula cl,
  • R 6 and P 2 have the same definitions as defined above.
  • the reducing reagent selected for the carbonyl reduction reaction may be tributyltin hydride, triphenyltin hydride, triethylsilane, trichlorosilane; sodium borohydride, sodium trioxyborohydride, tri-sec-butyl boron hydride Lithium, potassium tri-sec-butylborohydride, lithium triethylborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAH), dihydrobis(2-decyloxyethoxy)aluminate (red aluminum), and
  • R 5 of the compound of the formula D is hydrogen
  • an alkyl chlorophthalate may be added in the reaction to form a mixed anhydride, and the carboxylic acid is activated to be reduced to an alcohol under mild conditions, thereby reducing reaction impurities, for example, adding ClCOOEt or ClCOOMe, etc.
  • the resulting compound of formula cl does
  • the compound of the formula cl can be reacted with a decarboxylation group to obtain a compound having the structure of the following formula bl.
  • the optional reaction reagent for the decarboxylation protecting group reaction is citric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, acetic acid, nonylbenzoic acid and the like.
  • the reagent used in the alkylation reaction may be selected from the group consisting of iodonane, ethyl bromide, dinonyl sulfate, diethyl sulfate, decyl sulfonate, fluorenyl phthalate, bismuth trifluorosulfonate. Ester, dinonyl oxalate or carboxylic acid oxime ester.
  • the alcohol in order to improve the nucleophilicity of the alcohol (the alkyl group in the bl or b2 compound), the alcohol can be treated with a strong base (sodium metal, sodium hydrogen or n-butyllithium, etc.) to obtain the corresponding sodium alkoxide or lithium alkoxide, in the quaternary ammonium salt. , by a phase transfer catalyst such as polyethylene glycol, reacting with an alkylating agent.
  • a strong base sodium metal, sodium hydrogen or n-butyllithium, etc.
  • the compound of the formula cl is directly alkylated to give the corresponding compound of the formula A1.
  • the preparation method of the 2-carboxylic pyrrolidine derivative given in the present invention has the beneficial effects that: those skilled in the art know that if the olefin double bond is reduced by catalytic hydrogenation, the product obtained is a racemic mixture.
  • the following compound of the formula N which is similar in structure to the present invention is a known compound, and the product obtained when the compound is subjected to catalytic hydrogenation is a product of the 4-position racemic (see Comparative Example 1):
  • the compound having the structure of the following formula E provided by the present invention when the E compound is a single-configuration chiral compound, catalytically hydrogenating the olefinic double bond, the obtained compound of the formula D is in the cis configuration, which is common knowledge. There is no clear description in it, and therefore the compound of the formula E provided by the present invention achieves an unexpected technical effect.
  • the raw materials used in the present invention are inexpensive, the reaction operations are simple and convenient, the reaction conditions are mild, and the production cost of such compounds is greatly reduced.
  • the chiral catalyst M (7.0 mg, 0.007 mmol), sodium ethoxide (38 mg, 0.71 mmol) and (S)-N-p-methoxybenzyl-2-tert-butoxycarbonyl-4- were weighed under a nitrogen atmosphere.
  • Benzyloxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-pyrrole (3g, 7.1 mmol) was added to the reaction tube, 15 mL of ethanol and 3 mL of DMF were added to the reaction tube, and the reaction tube was placed in an autoclave.
  • the gas in the autoclave was replaced with hydrogen to maintain the hydrogen pressure at 1.4 to 1.5 MPa, and the reaction vessel was transferred to an oil bath at 50 ° C to stir the reaction.
  • Ethyl ester (4.4g, 60mmol), maintained at an internal temperature of not more than -70 ° C, after completion of the dropwise addition, continue to stir at this temperature for 8 hours, after the completion of the reaction, the temperature is raised to about -40 ° C, and 3.5 ml of acetic acid is added dropwise. After the dropwise addition, the reaction was quenched with EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Example 31 Preparation of (2S,4S)-N-tert-butoxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxyethylpyrrolidine The procedure was repeated as in Example 15 to give (2S,4S)-N-tert-butoxyoxa-2-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxyethylpyrrolidine and contained (2S,4R)-N- Butoxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxyethylpyrrolidine, ee 61.1%.
  • Example 32 (2R,4-N-Trimethyl):alkyl-2-tert-butoxy 1 ⁇ 2-4-hydroxyethylpyrrolidine
  • Example 15 The procedure of Example 15 was repeated to prepare (2R,4R)-N-tridecylsilyl-2-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxyethylpyrrolidine and contained (2R,4S)-N-three. Mercaptosilyl-2-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxyethylpyrrolidine, ee 55.4% Comparative Example 1: Preparation of (2-2,4-dimethoxy- 1 pyrrolidine)
  • Benzyl n-butyl lithium niobate acetic anhydride 89.1% benzyl n-butyl lithium niobate ethyl ester 87.4% benzyl methoxide sodium decanoic acid acetic anhydride 90.9% benzyl methoxide sodium decanoate 89.7% Benzyl methoxide sodium methyl citrate 70.4% benzyl iso- 3 ⁇ 4 alcohol potassium phthalic acid benzoic anhydride 63.0%
  • Reaction substrate product R 5 R6 P 2 yield ee (4S) el-1 Dl methyl tert-butyl trifluoroacetyl 97.8% 97.2% el-2 D -2 methyl tert-butyl propyl oxycarbonyl 60.1% 95.7 % el-3 D -3 methyl tert-butyl H 83.6% 96.2% el-4 D -4 methyl tert-butyl H 100% 97.6% el-5 D -5 methyl tert-butyl Cbz 100% 97.7% el -6 D -6 methyl tert-butyl H 100% 98.8% el-7 D -7 isopropyl tert-butyl Boc 100% 91.9% el-8 D -8 isopropyl tert-butyl Cbz 100% 91.2% el -9 D -9 isopropyl tert-butyl H 100% 89.7% el

Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体为一种2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法，本发明采用的技术方案如下：提供了一种具有如式（E）结构的化合物， R为R1或R2，R1为C1～C6烷基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，R2为氢；R3为羧基的保护基；P1为氮上的保护基。

Description

一种 2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法
本申请要求于 2013年 6月 26日提交中国专利局、申请号为 201310261857.4、 发明名称为"一种 2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法，，的中国专利申请， 于 2013年 11月 19 日提交中国专利局、 申请号为 201310580894.1、 发明名称为"一种 2-羧 酸吡咯烷衍生物的制备方法 "的中国专利申请， 以及于 2014年 6月 10日提交中 国专利局、 申请号为 201410255311.2、 发明名称为"一种 2-羧酸吡咯烷衍生物的 制备方法，，的中国专利申请的三项优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请 中。
技术领域
本发明涉及医药合成领域， 具体涉及一种 2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法。 背景技术
具有下列式 Z结构的化合物为医药合成领域的常见中间体：
Figure imgf000003_0001
其中 Y为氢， C广 C6烷基；
M为氢或氮的保护基；
X为氢或羧基的保护基。
但是目前该类化合物的通常制备方法比较少， 并且多数反应收率不高， 反 应原料不易制得。
例如当 Y为氢， M为叔丁氧羰基（Boc ), X为曱基时， Z为具有下列结构 Z-1结构的化合物：
Figure imgf000003_0002
申请号为 WO2009118759的 PCT专利申请公布了其制备方法， 相应的制备 方法可以总结如下：
Figure imgf000004_0001
其中 9-BBN为 9-硼二环 [3.3.1]壬烷， 该方法第一步收率仅为 46%, 第二步 反应收率仅为 56%。
当 Y为氢， M为叔丁氧叛基（Boc ), X为叔丁基时， 该化合物结构式如下：
Figure imgf000004_0002
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011和专利申请 号为 WO2004039367的 PCT专利申请均公布了该化合物的制备方法， 制备方法 相同， 该制备方法可总结如下：
Figure imgf000004_0003
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011公布的该制 备方法， 收率仅为 41%, 而 WO2004039367中公布的方法收率仅为 27%。
当 Y为曱基， M为叔丁氧叛基， X为曱基时， 该化合物结构如式 Z-3 ; 当 Y 为曱基， M为叔丁氧叛基 ), X为氢时， 该化合物结构如式 Z-4:
Figure imgf000004_0004
专利申请号为 WO 2012068234的 PCT专利申请 (876页)公布了上述两个化 合物的制备方法， 如下：
Figure imgf000005_0001
并且以上合成路线均难以工业化， 比如要使用 9-BBN,或硼烷或氰化钠等剧 毒品， 并且操作困难， 因此需要提供新的方法来制备具有结构 Z的化合物。 发明内容
本发明提供了如下技术方案：
一 式 E结构的化合物，
Figure imgf000005_0002
其中 *代表该位置为手性中心， 例如， E化合物标有 *的碳可以为单一的 R 构型， 也可以为单一的 S构型， 同时 E化合物也可以是 R构型与 S构型的混合 物形式；
化合物具有下列构型：
Figure imgf000005_0003
R为 或 , 1^为 C广 C6烷基， 苄基， 对曱氧基苄基， 对硝基苄基； R: 为氢；
R3为羧基的保护基； Pi为氮上的保护基。
具体的：
为曱基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 正己基；
R3为正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 正己基， 苄基， 三苯基曱基， 对曱氧基苄基， 对硝基苄基；
Pi为乙酰基， 三氟乙酰基， 烯丙氧羰基， 叔丁氧叛基（Boc ), 三曱基硅烷 基（TMS ), 叔丁基二曱基硅烷基（TBDMS ), 苯曱酰基， 三苯曱基， 对曱氧基 苄基， 苄氧羰基（Cbz ), 对曱氧基苄氧叛基（Moz ), 对硝基苄基， 间硝基苄基， 对氯苄基， 间氯苄基， 对溴苄基， 间溴苄基， 苄基。
优选地， 为。广〇6烷基； R3为叔丁基， 苄基， 对曱氧基苄基或对硝基苄 基； 为叔丁氧羰基， 对曱氧基苄基或卞氧叛基。
更优选地， 1^为曱基； R3为叔丁基或苄基； 为叔丁氧叛基。 一方面， 当 为！^时， 式 E化合物用结构 el表示，
Figure imgf000006_0001
Ri , 和 的定义与前文定义相同。
该式 el化合物由具有下列式 g结构的化合物与曱酸混酸酐或曱酸酯进行关 环反
Figure imgf000006_0002
其中 R3, 和 的定义与上述定义相同。
该关环反应是在可脱去 a-H的强碱存在进行的；
进一步的， 该关环反应还包括加入酸的步骤， 加入酸后能够提高反应收率; 所述的曱酸混酸酐可以为曱酸曱酸酐， 曱酸乙酸酐， 曱酸特戊酸酐或曱酸 苯曱酸酐；
所述曱酸酯可以为曱酸曱酯， 曱酸乙酯， 曱酸丙酯， 曱酸异丙酯； 所述强碱可以为六曱基二硅基胺基锂， 二异丙基胺基锂， 正丁基锂， 钠氢， 醇钠或醇钾， 其中醇钠优选自为曱醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠， 醇钾优选自曱醇 钾、 乙醇钾、 异丙醇钾；
所述酸可以为三氟乙酸或醋酸。
所述的式 g化合物由下列的式 h化合物与 (R3CO ) 2或 R3X在碱作用下进行 反应
Figure imgf000007_0001
其中！^，！^和？ 的定义与上述定义相同， X为卤素， 优选为 Br, Cl。
所述的碱可以为 4-二曱氨基吡啶（DMAP ), 三乙胺， 吡啶， 四曱基胍， 1,8- 二氮杂环 [5,4,0]十一烯 -7 ( DBU ), 碳酸钠， 碳酸钾或碳酸锂。
该反应优选溶剂为 R3OH, DMF , THF或乙腈。
为！^时， 该式 E化合物用下列结构 el表示：
Figure imgf000007_0002
其中 Ri , 和 的定义与上述定义相同。
当 R为 R2 (氢） 时， 该式 E化合物用下列结构 e2表示,
Figure imgf000008_0001
此时， el经水解反应得到 e2, 所述水解反应可选试剂为碱金属碱， 例如氢 氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾等。 另一方面， 所述的式 E化合物经催化加氢反应还原得到下列式 D结构的化 合物
Figure imgf000008_0002
D 其中：
R5为氢， C广 C6烷基， 具体的 C广 C6烷基为曱基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 正己基；
R6为氢， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 正己基；
P2为氢， 乙酰基， 三氟乙酰基， 烯丙氧羰基， 叔丁氧羰基（Boc ), 三曱基 硅烷基（TMS ), 叔丁基二曱基硅烷基（TBDMS ), 苯曱酰基。
该催化加氢反应催化剂可以为钯碳， 氧化鉑， 兰尼镍； 或者也可以选用手 性催化剂；
所述的手性催化 ，
Figure imgf000008_0003
M1 M2 其中 DTB为:
Figure imgf000009_0001
X为 C广 c4烷基。 进一 地， 所述的式 D化合物经叛基还原反应得到下列式 cl化合物,
Figure imgf000009_0002
其中 R6和 P2的定义与上述定义相同。
该羰基还原反应所选还原试剂可以为三丁基氢化锡， 三苯基氢化锡， 三乙 基硅烷， 三氯曱硅烷； 硼氢化钠， 三曱氧基硼氢化钠， 三仲丁基硼氢化锂， 三 仲丁基硼氢化钾， 三乙基硼氢化锂， 二异丁基氢化铝 （DIBAH ), 二氢双（2-曱 氧基乙氧基）铝酸钠 (红铝）， 并且当式 D化合物的 R5为氢时， 可在反应中先加 入氯曱酸烷基酯， 生成混酐， 活化羧酸， 使之较温和的条件下就可还原为醇， 减少反应杂质， 例如加入 ClCOOEt或 ClCOOMe等。 单一构型的手性化合物时， 生成的式 cl化合物不会产生消旋现象， 并且得到的 式 cl化合物为顺式构型。
进一步地， 所述的式 cl化合物经脱羧酸保护基反应对应的可以得到具有下 列式 bl结构的化合物，
Figure imgf000009_0003
其中 和？2的定义与上述定义相同。 该脱羧基保护基反应可选的反应试剂为曱酸， 三氟乙酸， 盐酸， 醋酸, 曱苯 酸等。
l经烷基化反应对应的得到具有下列式 A1结构的化合物，
Figure imgf000010_0001
A1
其中 为 C广 C6的烷基；
该烷基化反应所使用的试剂可以选自碘曱烷， 溴乙烷， 硫酸二曱酯， 硫酸 二乙酯， 曱磺酸曱酯， 对曱苯横酸曱酯， 三氟曱磺酸曱酯， 草酸二曱酯或羧酸 曱酯等。
为提高醇的亲核性（bl或 b2化合物中的烷羟基）， 可用强碱（金属钠， 氢 钠或正丁基锂等）处理醇得到相应的醇钠或醇锂盐， 在季胺盐， 聚乙二醇等相 转移催化剂的作用下， 与烷基化试剂反应。
当所述的式 cl为单一构型的手性化合物时， 经脱羧基保护基、 烷基化步骤 得到的相应的式 A1不会产生消旋现象。
或者， 进一步地， 所述的式 cl化合物直接经烷基化得到相应的式 A1结构 的化合物。
当所述的式 cl化合物 2-位为手性时， 直接经烷基化得到的式 A1化合物在 2-位羧基位会产生消旋现象。
本发明中给出的 2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法， 具有的有益效果为： 本 领域的技术人员知晓如果将烯烃双键用催化氢化的方法进行还原得到的产物为 消旋混合物， 与本发明结构相似的下列式 N化合物为已知化合物， 当对该化合 物进行催化氢化时得到的产物为 4-位消旋的产物（见对比实施例 1 ):
Figure imgf000010_0002
而本发明所提供的具有下列式 E结构的化合物， 当 E化合物为单一构型手 性化合物时， 对其烯烃双键进行催化氢化， 得到的式 D化合物为顺式构型， 这 在公知常识中没有明确的记载， 因此本发明所提供的式 E化合物取得了预想不 到的技术效果，
Figure imgf000011_0001
, J 。
并且本发明所使用原料价格便宜， 所述反应操作均很简单方便， 反应条件 温和， 大幅度的降低了此类化合物的生产成本。
具体实施方式
实施例 1: 1-叔 -5-甲基 -2-叔丁氧羰基 戊二酸的制备
Figure imgf000011_0002
于一 100ml 单口瓶中加入 5-曱基 -2-叔丁氧羰基氨基戊二酸的制备 (7.8g, 24.6mmol), 二碳酸二叔丁酯（ 5.9g, 27mmol ), 4-二曱氨基吡啶 (0.9g, 7.38mmol) 和 30ml叔丁醇， 25 °C下搅拌过夜， 蒸干溶剂， 过柱分离， 得到白色固体 1-叔丁 基 -5-曱基 -2-叔丁氧叛基氨基戊二酸 7.17g, 收率为 91.9%。 实施例 2: 1- -5-甲基 -2-叔丁氧 戊二酸的制备
Figure imgf000011_0003
于一 100ml 单口瓶中加入 5-曱基 -2-叔丁氧羰基氨基戊二酸的制备 (7.8g, 24.6mmol), 二苄基碳酸酯 （ 6.86g, 27mmol ), 三乙胺 (0.75g, 7.4mmol)和 30ml 曱醇， 30°C下搅拌过夜， 蒸干溶剂， 过柱分离， 得到白色固体 1-苄基 -5-曱基 -2- 叔丁氧羰基氨基戊二酸 7. lg, 收率为 82.3%。 实施例 3: 1-叔 -5-甲基 -2-乙酰 J ^戊二酸的制备
Figure imgf000012_0001
按照实施例 1的方法同法操作取 5-曱基 -2-乙酰氨基戊二酸 5g, 得到 1-叔丁 基 -5-曱基 -2-乙酰氨基戊二酸 5.5g, 收率为 86.6%。
实施例 4: (S)-l-叔丁基 -5-曱基 -2-苄氧羰 戊二酸的制备
Figure imgf000012_0002
按照实施例 1的方法同法操作取 5-曱基 -2-苄氧叛基氨基戊二酸 2.95g,得到 (S)-l-叔丁基 -5-曱基 -2-苄氧叛基氨基戊二酸 3.5g, 收率为 99%。
实施例 5: N-叔丁氧 -2-叔丁氧 甲氧 二氢 -1H-吡咯的制
Figure imgf000012_0003
于一 250ml三口瓶中， 氮气保护下， 加入 60ml六曱基二硅基胺基锂 (7.6g,
45.4mmol), 冷却至 -78°C , 滴加 1-叔丁基 -5-曱基 -2-叔丁氧叛基氨基戊二酸 (8.0g, 25.2mmol)的 20ml四氢呋喃溶液， 滴毕， 维持 -78°C搅拌 1小时， 緩慢滴加曱酸 乙酸混酐四氢呋喃溶液 20ml ( 2M , 40mmol ) , 维持内温不超过 -70 °C , 滴毕， 维 持 -78°C搅拌 3小时， 后升至 5°C , 加入 4.0ml醋酸和 30ml水淬灭反应， 乙酸乙 酯萃取， 硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶， 得到微黄色油状物。 上述油状物溶于二氯 曱烷,冷却至 5°C , 滴加三氟乙酸 (3.16g, 27.7mmol), 滴毕， 升至 25°C搅拌 4小 时， 浓缩， 柱层析纯化， 得到白色固体 N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧叛基 -4-曱氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 6.8g,收率为 82.9%。 1 NMR ( 400Mz, CDC13 ): 5=1.48-1.49 ( m, 18H ), 5=2.80-2.87 ( m, 1H ), 5=3.15-3.28 ( m, 1H ), 5=4.56-4.67 ( m, 1H ), 5=7.42-7.58 ( d, 1H )。
实施例 6: N-苄氧狻基 -2-叔丁氧羰基 -4-甲氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯的制备
Figure imgf000013_0001
于一 250ml三口瓶中， 氮气保护下， 加入 60ml六曱基二硅基胺基锂 (7.6g, 45.4mmol), 冷却至 -78°C , 滴加 1-叔丁基 -5-曱基 -2-叔丁氧叛基氨基戊二酸 (8.8g, 27.8mmol)的 20ml四氢呋喃溶液， 滴毕， 维持 -78°C搅拌 1小时， 緩慢滴加曱酸 乙酸混酐四氢呋喃溶液 20ml ( 2M , 40mmol ) , 维持内温不超过 -70 °C , 滴毕， 维 持 -78°C搅拌 3小时， 后升至 5°C , 加入 4.0ml醋酸和 30ml水淬灭反应， 乙酸乙 酯萃取， 硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶， 得到微黄色油状物。 上述油状物溶于二氯 曱烷,冷却至 5°C , 滴加三氟乙酸 (3.16g, 27.7mmol), 滴毕， 升至 25°C搅拌 4小 时， 浓缩， 加入水 40ml, 用二氯曱烷萃取（3x50ml ), 得到白色固体 N-叔丁氧 叛基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧叛基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 8.7g,收率为 95.7%。
实施例 7: (S -1H-吡咯的制备
Figure imgf000013_0002
于一 250ml 三口瓶中， 氮气保护下， 加入正丁基锂己烷溶液 25ml(1.6M, 40mmol) , 冷却至 -78°C , 滴加（S)-l-叔丁基 -5-曱基 -2-乙酰氨基戊二酸 (6.5g , 25.1mmol)的 20ml四氢呋喃溶液， 滴毕， 维持 -78°C搅拌 1小时， 緩慢滴加曱酸 特戊酸混酐四氢呋喃溶液 20ml ( 2M, 40mmol ), 维持内温不超过 -70°C , 滴毕， 维持 -78°C搅拌 3小时， 后升至 5°C , 加入 4.0ml醋酸和 30ml水淬灭反应， 乙酸 乙酯萃取， 硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶， 得到微黄色油状物。 上述油状物溶于二 氯曱烷,冷却至 5°C , 滴加三氟乙酸 (3.16g, 27.7mmol), 滴毕， 升至 25 °C搅拌 4 小时， 浓缩， 柱层析纯化， 得到白色固体 (S)-N-乙酰基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧羰 基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 5.7g,收率为 84.4%。 实施例 7-2: (S)-N-乙酰基 -2-叔丁氧 J¾-4-甲氧^ ^-2,3-二氢 -1H-吡咯的制 备
Figure imgf000014_0001
于一 250ml三口瓶中， 氮气保护下， 加入正丁基锂己烷溶液 25ml(1.6M, 40mmol) , 冷却至 -78°C , 滴加（S)-l-叔丁基 -5-曱基 -2-乙酰氨基戊二酸 (6.5g , 25.1mmol)的 20ml四氢呋喃溶液， 滴毕， 维持 -78°C搅拌 1小时， 緩慢滴加曱酸 特戊酸混酐四氢呋喃溶液 20ml ( 2M, 40mmol ), 维持内温不超过 -70°C , 滴毕， 维持 -78°C搅拌 3小时， 后升至 5°C , 加入 4.0ml醋酸和 30ml水淬灭反应， 乙酸 乙酯萃取， 硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶， 得到微黄色油状物。 上述油状物溶于二 氯曱烷,冷却至 5°C , 滴加三氟乙酸 (3.16g, 27.7mmol), 滴毕， 升至 25 °C搅拌 4 小时， 浓缩， 加入水 40ml, 用二氯曱烷萃取（3x50ml ), 得到白色固体 (S)-N-乙 酰基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧叛基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 6.1g,收率为 90.5%。 实施例 8: (R)-N-三甲基硅烷基 -2叔丁氧羰基 -4-异丙氧羰基 -2,3-二氢 -1H- 吡咯的制备
Figure imgf000014_0002
于一 250ml三口瓶中， 氮气保护下， 加入二异丙基胺基锂 (3.0g, 28mmol), 冷却至 -78°C , 滴加 (R)-l-叔丁基 -5-异丙基 -2-三甲基硅烷基氨基戊二酸 (4.8g, 15.1mmol) (按照实施例 1 的方法制备得到） 的 15ml四氢呋喃溶液， 滴毕， 维 持 -78 °C搅拌 1.5小时，緩慢滴加曱酸乙酸混酐四氢呋喃溶液 12ml( 2M, 24mmol ), 滴加过程中维持内温不超过 -70°C , 滴毕， 维持 -78°C搅拌 4小时， 后升至 5°C , 加入 3.0ml醋酸和 20ml水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶， 得到微黄色油状物。上述油状物溶于二氯曱烷,冷却至 5°C ,滴加三氟乙酸 (3.16g, 27.7mmol),滴毕，升至 25°C搅拌 4小时，浓缩，柱层析纯化，得到白色固体 (R)-N- 三曱基硅烷基 -2 叔丁氧羰基 -4-异丙氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 3.74g,收率为 75.6%。 实施例 9: (S)-N 氢 -1H-吡咯的制备
Figure imgf000015_0001
于一 100ml 单口瓶中加入 (S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧羰基 -2,3- 二氢 -1H-吡咯 (3.2g, 10mmol)(按照实施例 5 的方法制备得到）， LiOH(0.63g, 15mmol), 15ml水和 15mlTHF, 于 25°C下搅拌过夜， 乙酸乙酯萃取掉有机杂质， 水相调 PH=3 , 乙酸乙酯萃（3x15ml )取， 硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶， 得到泡沫 状白色固体 (S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧叛基 -4-羧基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 3.10g, 收 率为 100%。
1 NMR ( 400Mz, CDC13 ): 5=1.49-1.53 ( m, 18H ), 5=2.83-2.86 ( m, 1H ), 5=3.16-3.29 ( m, 1H ), 5=4.59-4.70 ( m, 1H ), 5=7.54-7.72 ( d, 1H )。 实施例 10: (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-甲氧叛基吡咯烷的制备
Figure imgf000015_0002
于一 100ml 单口瓶中加入 (S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧羰基 -2,3- 二氢 -1H-吡咯 (3.27g, lOmmol) (按照实施例 5的方法制备得到）， 10%湿 Pd/C( 0.7g, 30%), 1滴醋酸和 5ml曱醇， 25°C下搅拌过夜， 过滤， 蒸干溶剂， 得到无色油 状 (2S,4S)-N-叔丁氧叛基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧叛基吡咯烷 3.3g, 收率 100%, ee 99%。
1 NMR ( 400Mz, CDC13 ): 5=1.42-1.45 (m, 18H), 5=2.26-2.34 (m, 1H), 5=2.46-2.51 ( m, 1H ), 5=3.00-3.07 (m, 1H ), 5=3.69 ( s, 3H), 5=3.69-3.86 (m, 1H), 5=4.12-4.20 (m, 1H)。 实施例 11: (2S4S)-N-乙酰基 -2-叔丁氧 ½-4-曱氧 ½吡咯烷的制备
Figure imgf000016_0001
于一 100ml 单口瓶中加入 (S)-N-乙酰基 -2-叔丁氧叛基 -4-曱氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 (2.7g, lOmmol), 10%湿 Pd/C ( 0.7g, 30%), 1滴醋酸和 5ml曱醇， 25 °C 下搅拌过夜， 过滤， 蒸干溶剂， 得到无色油状 (2S,4S)-N叔丁氧叛基 -2-叔丁氧羰 基 -4-曱氧羰基吡咯烷 2.7g, 收率 100%, ee97.5%。
实施例 11-2: (2S4S)-N-乙酰基 -2-叔丁氧 甲氧 吡咯垸的制备
Figure imgf000016_0002
于一 100ml 单口瓶中加入 (S)-N-乙酰基 -2-叔丁氧叛基 -4-曱氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 (2.7g, lOmmol), 兰尼镍 0.3g, 醋酸一滴和 5ml曱醇， 25°C下搅拌过夜， 过滤， 蒸干溶剂， 得到无色油状 (2S,4S)-N叔丁氧羰基 -2-叔丁氧叛基 -4-曱氧叛基 吡咯烷 2.7g, 收率 100%, ee 97.6% 实施例 12: (2 吡咯烷的制备
Figure imgf000017_0001
于一 100ml单口瓶中加入 (R)-N-三曱基硅烷基 -2, 4-二叔丁氧叛基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 (3.4g, lOmmol), 10%湿 Pd/C ( 0.7g, 30% ), 5ml曱醇， 25°C下搅拌过 夜， 过滤， 蒸干溶剂， 得到无色油状 (2R,4R)-N-三曱基硅烷基 -2-叔丁氧羰基 -4- 曱氧羰基吡咯烷 3.4g, 收率 99%, ee 98% 实施例 13: (2S,
Figure imgf000017_0002
于一 100ml 单口瓶中加入 (S)-N-苄氧叛基 -2-苄氧叛基 -4-乙氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 (4g, lOmmolX按照实施例 5的方法制备得到）， 10%湿 Pd/C( 0.7g, 30% ), 滴加一滴醋酸和 5ml 曱醇， 25°C下搅拌过夜， 过滤， 蒸干溶剂， 得到无色油状 (2S,4S)-2-羧基 -4-乙氧叛基吡咯烷 4g, 收率 100%, ee 98.7% 实施例 14: (S)-N-叔丁氧羰基 -2-千氧羰基 -4-乙氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯的 制备
Figure imgf000017_0003
于一 250ml三口瓶中， 氮气保护下， 加入叔丁醇钠 (3.8g, 40mmol), 冷却至 -70 °C , 滴加 (S)-l-苄基 -5-乙基 -2-叔丁氧氨基戊二酸 (9.2g, 25.1mmol)的 20ml四 氢呋喃溶液，滴毕，维持 -70°C搅拌 3小时，緩慢滴加曱酸丙酯四氢呋喃溶液 20ml ( 2M, 40mmol ), 维持内温不超过 -70°C , 滴毕， 维持 -70°C搅拌 5小时， 后升至 5°C , 加入 4.0ml醋酸和 30ml水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶， 得到微黄色油状物。 上述油状物溶于二氯曱烷,冷却至 5°C , 滴加三氟乙 酸 (3.16g, 27.7mmol), 滴毕， 升至 25°C搅拌 4小时， 浓缩， 加入水 40ml, 用二 氯曱烷萃取（3x50ml ), 得到 (S)-N-叔丁氧叛基 -2-苄氧叛基 -4-乙氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 9g,收率为 95.7%, ee 98.3%。 实施例 15: (2 -N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 吡咯烷的制备
Figure imgf000018_0001
于一 100ml 单口瓶中加入 (S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羧基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 (3.13g, lOmmol), 10%湿 Pd/C ( 0.7g, 30% ), 1滴醋酸和 5ml曱醇， 25°C下搅拌过夜， 过滤， 蒸干溶剂， 得到无色油状 (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁 氧羰基 -4-羧基吡咯烷 3.15g, 收率 100%, ee 98.8%。
1 NMR ( 400Mz, CDC13 ): 5=1.45-1.47 ( m, 18H ), 5=2.32-2.39 ( m, 1H ), 5=2.49-2.55 ( m, 1H ), 5=3.06-3.13 ( m, 1H ), 5=3.72-3.89 ( m, 2H ), δ= 4.16-4.25 ( m , 1H )。 实施例 16: (2R,4R)-N-乙酰基 -2-叔丁氧 1^-4-甲氧 J½吡咯烷的制备
Figure imgf000018_0002
于一 100ml单口瓶中加入 (R)-N-乙酰基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧叛基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 (2.7g, lOmmol), 10%湿 Pd/C ( 0.7, 30% ), 5ml曱醇， 25°C下搅拌过夜， 过滤， 蒸干溶剂，得到无色油状 (2R,4R)-N叔丁氧羰基 -2-叔丁氧叛基 -4-曱氧叛基 吡咯烷 2.7g, 收率 100%, ee 97.5%。
实施例 16-2: (2R 4R)-N-乙酰基 -2-叔丁氧 曱氧羰基吡咯烷的制备
Figure imgf000019_0001
于一 100ml单口瓶中加入 (R)-N-乙酰基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧叛基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 (2.7g, lOmmol), 兰尼镍 0.3g, 5ml曱醇， 25°C下搅拌过夜， 过滤， 蒸 干溶剂， 得到无色油状 (2R,4R)-N叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧羰基吡咯烷 2.7g, 收率 100%, ee 97.5%。
实施例 17: (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-对甲氧基苄氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷的
Figure imgf000019_0002
(2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-对曱氧基苄氧羰基 -4-丙氧羰基吡咯烷 （ 3g , 8.26mmol )溶于 20曱醇， 加入二异丁基氢化铝（ 3.55g, 25mmol ), 于 25°C下搅 拌过夜， 稀盐酸淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 过柱得到油状物 (2S,4S)-N-叔丁氧羰 基 -2-对曱氧基苄氧叛基 -4-羟乙基吡咯烷 2.45g, 收率为 81.2%, ee 96.8%。 实施例 18: (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷的制备
Figure imgf000020_0001
(2S,4S)-N-叔丁 -2 -4-曱氧羰基吡咯烷（2g, 6.1mmol )溶 于 20ml异丙醇， 加入硼氢化钠（0.74g, 20mmol ), 于 25 °C下搅拌过夜， 稀盐酸 淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 过柱得到油状 (2S,4S)-N-叔丁氧叛基 -2-叔丁氧叛基 -4- 羟乙基吡咯烷 1.5g, 收率为 81.9%。 实施例 18-2: (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷的制备
Figure imgf000020_0002
(2S,4S)-N-叔丁氧叛基 -2-叔丁氧叛基 -4-曱氧羰基吡咯烷（2g, 6.1mmol )溶 于 20ml异丙醇， 加入硼氢化钠（0.74g, 20mmol ), 于 25 °C下搅拌过夜， 稀盐酸 淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 浓缩后用乙醇进行重结晶， 得到白色固体 (2S,4S)-N- 叔丁氧叛基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷 1.7g, 收率为 93.2%, ee 98.4%。 实施例 19: (2R,4R)-N-三甲基 J¾烷基 -2-叔丁氧類羞 -4-羟乙基吡咯烷的制备
Figure imgf000020_0003
(2R,4R)-N-三曱基硅烷基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧羰基吡咯烷（ 2.5g, 7.3mmol ) 溶于 20ml四氢呋喃， 加入红铝（4.04g, 20mmol ), 于 25 °C下搅拌过夜， 稀盐酸 淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 浓缩后得到油状物用乙醇进行重结晶， 过柱得到油 状（2R,4R)-N-三曱基硅烷基 -2-叔丁氧叛基 -4-羟乙基吡咯烷 1.59g, 收率 79.9%。 实施例 19-2: (2R,4R)-N-三甲 圭烷基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷的制
Figure imgf000021_0001
(2R,4R)-N-三曱基硅烷基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧羰基吡咯烷（ 2.5g, 7.3mmol ) 溶于 20ml四氢呋喃， 加入红铝（4.04g, 20mmol ), 于 25 °C下搅拌过夜， 稀盐酸 淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后得到油状物用乙醇进行重结晶，得到 (2R,4R)-N- 三曱基硅烷基 -2-叔丁氧叛基 -4-羟乙基吡咯烷 1.82g, 收率 91.1%, ee 97.9%。 实施例 20: (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷的制备
Figure imgf000021_0002
于一 100ml 单口瓶中加入 (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羧基吡咯 烷 (0.66g, 2.11mmol), 三乙胺 (0.4ml, 2.74mmol)和 5ml二氯曱烷， 滴加氯曱酸 乙酯（252mg, 2.32mmol ), 25 °C下搅拌 1小时， 水洗涤，有机相脱溶， 溶于 THF 和水， 加入硼氢化钠（230mg, 6mmol ), 25°C下搅拌 3小时， 稀盐酸淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶得到无色油状 (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2- 叔丁氧叛基 -4-羟乙基吡咯烷 540mg, 收率为 85.2%。 实施例 20-2: (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷的制备
Figure imgf000021_0003
于一 100ml 单口瓶中加入 (2S,4S)-N-叔丁氧叛基 -2-叔丁氧叛基 -4-羧基吡咯 烷 (0.66g, 2.11mmol), 三乙胺 (0.4ml, 2.74mmol)和 5ml二氯曱烷， 滴加氯曱酸 乙酯（252mg, 2.32mmol ), 25 °C下搅拌 1小时， 水洗涤，有机相脱溶， 溶于 THF 和水， 加入硼氢化钠（230mg, 6mmol ), 25°C下搅拌 3小时， 稀盐酸淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶得到无色油状物， 用乙醇进行重结晶 得到 (2S,4S)-N-叔丁氧叛基 -2-叔丁氧叛基 -4-羟乙基吡咯烷 566mg,收率为 89.2%, ee 97.6%。 实施例 21: (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基 -2,3-二氢 -1H-吡 洛的制备
Figure imgf000022_0001
(2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯（ 3g, 9.2mmol )溶于 20ml四氢呋喃， 加入二异丁基氢化铝（ 5.6g, 46mmol ), 于 25°C 下搅拌过夜， 稀盐酸淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 浓缩后得到油状物， 用乙醇进 行重结晶得到 (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 2.52g, 收率为 91.7%。 实施例 22: (2R,4R)-N-三甲^：烷基 -2-叔丁氧 羟乙基 -2,3-二氢 -1H- p比咯的制备
Figure imgf000022_0002
(2R,4R)-N-三曱基硅烷基 -2 , 4-二叔丁氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 （ 1.9g , 5.9mmol )溶于 20ml四氢呋喃， 加入红铝 （ 5.7g, 28mmol ), 于 25 °C下搅拌过 夜， 稀盐酸淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 过柱得到油状 (2R,4R)-N-三曱基硅烷基 -2- 叔丁氧叛基 -4-羟乙基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 1.08g, 收率为 67.5%。 实施例 23: (2S,4S)-N-叔丁氧 羟乙基吡咯烷的制备
Figure imgf000023_0001
(2S,4S)-N-叔丁氧叛基 -2-叔丁氧叛基 -4-羟乙基吡咯烷（ 3.0g, lOmmol )溶于 20ml盐酸乙醇中， 于 25°C下搅拌三小时， 蒸干溶剂， 加入 15%的氢氧化钠， 加 入（Boc ) 20(3.27g, 1.5eq), 搅拌三小时， EA萃取， 调 PH=2, EA萃取产品， 脱溶得到 2.2g白色固体， 收率为 89.7%。 实施例 24: (2R,4R)-2-^J^-4-羟乙基吡咯烷的制备
Figure imgf000023_0002
(2R,4R)-N-三曱基硅基胺基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷（ 2.7g, lOmmol ) 溶于 20ml盐酸乙醇中， 于 25°C下搅拌三小时， 蒸干溶剂， 得到 (2R,4R)-2-羧基 -4-羟乙基吡咯烷 1.2g, 收率为 82.7% 实施例 25: (2S,4S)-N-叔丁氧 -2-½-4-甲氧乙基吡咯烷的制备
Figure imgf000023_0003
(2S,4S)-N-叔丁氧叛基 -2-羧基 -4-羟乙基吡咯烷（2.45g, lOmmol )溶于 50% 的氢氧化钠中， 加入碘曱烷（4.26g, 30mmol ), 于 25 °C下搅拌三小时， 乙酸乙 酯萃取水相， 后水相调 PH=2, EA萃取， 再用水洗涤有机相， 硫酸镁干燥， 脱 溶， 得到 2.5g白色固体， 收率为 96.5% 实施例 26: (2S,4S)-N-叔丁氧 叔丁氧 甲氧乙基吡咯烷的制备
Figure imgf000024_0001
(2S,4S)-N-叔丁氧叛基 -2-叔丁氧叛基 -4-羟乙基吡咯烷（ 3.0g, lOmmol )溶于 50%的氢氧化钠中， 加入碘曱烷（4.26g, 30mmol ), 于 25°C下搅拌三小时， 乙 酸乙酯萃取水相， 后水相调 PH=2, EA萃取， 再用水洗涤有机相， 硫酸镁干燥， 脱溶， 得到 2.5g白色固体， 收率为 96.5%。 实施例 26-2: (2S,4S)-N-叔丁氧叛基 -2-叔丁氧叛基 -4-曱氧乙基吡咯烷的制 备
Figure imgf000024_0002
(2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷（3.0g, lOmmol ) 溶
20mL 乙酸乙酯中， 加入四丁基溴化铵（0.65g, 2mmol ), 石克酸二曱酯 （2.5g, 20mmol ), 溶清后， 控制温度在 -5 °C至 5 °C温度范围内， 滴加 40%氢氧化钠溶液 2g, 滴毕保持在该温度下继续反应 3 小时， 反应完毕后， 加入水， 用乙酸乙酯 萃取， 有机相依次用稀盐酸水溶液和碳酸氢钠水溶液萃取， 有机相浓缩后用正 己烷进行重结晶， 得到 2.47g白色固体， 收率为 95.2% 实施例 27: (2S,4S)-2,4-二羧基吡咯烷的制备
Figure imgf000025_0001
在氮气保护下， 称取手性催化剂 M(7.0 mg, 0.007 mmol )、 乙醇钠（38 mg , 0.71 mmol )和 (S)-N-对曱氧基苄基 -2-叔丁氧羰基 -4-苄氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 ( 3g, 7.1 mmol ) 至反应内管中， 向反应内管中加入 15 mL乙醇和 3 mL DMF, 把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持 1.4 ~ 1.5 MPa, 将反应釜移入 50°C的油浴中搅拌反应。 反应 3小时后， 氢气压力不再 下降，原料 (S)-N-对曱氧基苄基 -2-叔丁氧羰基 -4-苄氧叛基 -2,3-二氢 -1H-吡咯转化 完全。 停止加热和反应。 将反应液浓缩。 向体系中加入 30 mL水和 30 mL乙酸 乙酯， 分液。 水相再用乙酸乙酯萃取两次（20 mL 2 ), 合并有机相， 用饱和食 盐水再洗一次， 无水硫酸钠干燥。 抽滤， 旋干溶剂得 (2S,4S)-2,4-二羧基吡咯烷 l.Og, 收率 88.6%, 产物经手性 HPLC分析， 其光学纯度为 97.5% ee。 实施例 28: (S)-l-苄基 -5-甲基 -2-叔丁氧羰基 ^戊二酸的制备
0 0 0 0
NHBoc NHBoc
于一 100ml 单口瓶中加入（S)-5-曱基 -2-叔丁氧羰基氨基戊二酸 (7.8g, 24.6mmol), 氯苄（ 3.4g, 27mmol ), 碳酸钾 (3.1g, 29.5mmol)和 30ml DMF, 温度 保持在 40至 60°C范围内反应 6小时， 反应结束后， 蒸干溶剂， 加入水后用曱基 叔丁基醚进行萃取，有机相浓缩后得到淡黄色油状物 (S)-l-苄基 -5-曱基 -2-叔丁氧 叛基氨基戊二酸 8.45g, 收率为 97.9%。 实施例 29: (S)-N-叔丁氧羰基 -2-苄氧叛基 -4-甲氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯的 制备
Figure imgf000026_0001
于一 250ml三口瓶中， 氮气保护下， 加入 60ml六曱基二硅基胺基锂 (7.6g, 45.4mmol), 冷却至 -70°C至 -78°C , 滴加 (S)-l-叔丁基 -5-曱基 -2-叔丁氧叛基氨基戊 二酸 (8.0g, 25.2mmol)的 40ml四氢呋喃溶液， 滴毕， 维持在该温度下继续搅拌 1 小时， 緩慢滴加曱酸乙酯（4.4g, 60mmol ), 维持内温不超过 -70°C , 滴毕， 维持 维持在该温度下继续搅拌 8小时， 反应完毕后升温至大约 -40 °C , 滴入 3.5ml醋 酸， 滴毕， 加入 30ml水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶， 得到微黄色油状物。上述油状物溶于二氯曱烷，滴加三氟乙酸 (3.16g, 27.7mmol), 滴毕， 升至 25°C搅拌 4小时， 浓缩得到 （S)-N-叔丁氧叛基 -2-叔丁氧羰基 -4-曱氧 叛基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 8.8g,收率为 96.7%。
实施例 30: (2S,4S -2- -4-甲氧羰基吡咯烷的制备
Figure imgf000026_0002
于一 100ml 单口瓶中加入 (S)-N-叔丁氧叛基 -2-苄氧羰基 -4-曱氧羰基 -2,3-二 氢 -1H-吡咯 (3g, 8.3mmol)(按照实施例 5的方法制备得到）， 10%湿 Pd/C ( 0.7g, 30% ), 滴加一滴醋酸和 5ml曱醇， 25°C下搅拌过夜， 过滤， 蒸干溶剂， 得到无 色油状 (2S,4S)-2-羧基 -4-曱氧叛基吡咯烷 2.27g, 收率 100%, ee 98.8%。
实施例 31: (2S,4S)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷的制备
Figure imgf000026_0003
按照实施例 15 的方法重复操作， 制备得到 (2S,4S)-N-叔丁氧叛基 -2-叔丁氧 羰基 -4-羟乙基吡咯烷并含有 (2S,4R)-N-叔丁氧羰基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基吡咯 烷， ee 61.1%。 实施例 32: (2R,4 -N-三甲^:烷基 -2-叔丁氧½-4-羟乙基吡咯烷
Figure imgf000027_0001
按照实施例 15的方法重复操作， 制备得到 (2R,4R)-N-三曱基硅烷基 -2-叔丁 氧羰基 -4-羟乙基吡咯烷并含有 (2R,4S)-N-三曱基硅烷基 -2-叔丁氧羰基 -4-羟乙基 吡咯烷， ee 55.4% 对比实施例 1: ( -2， 4-二甲氧 ½吡咯烷的制备
Figure imgf000027_0002
于一 100ml 单口瓶中加入 (S)-2 , 4-二曱氧羰基 -2,3-二氢 -1H-吡咯 (1.85g, lOmmol), 10%湿 Pd/C ( 0.7g, 30% ), 1滴醋酸和 5ml曱醇， 25°C下搅拌过夜, 过滤， 蒸干溶剂，得到无色油状 (2S)-2, 4-二曱氧羰基吡咯烷 1.80g, 收率 96.2%。
由该对比实施例可知，所得到的产物 (2S)-2, 4-二曱氧羰基吡咯烷 4位消旋。 以下是按照实施例 6的方法同法操作， Rl , 3 , P1为不同取代基， 所得到 的实验结果：
Figure imgf000028_0001
el-1 甲基 叔丁基 三氟乙酰基 73.2% el-2 甲基 叔丁基 烯丙氧羰基 77.0% el-3 甲基 叔丁基 三苯甲基 80.4% el-4 甲基 叔丁基 苄基 85.7% el-5 甲基 叔丁基 Cbz 90.1% el-6 甲基 叔丁基 对氯苄基 87.6% el-7 异丙基 叔丁基 Boc 85.1% el-8 异丙基 叔丁基 Cbz 84.2% el-9 异丙基 叔丁基 苄基 82.2% el-10 正己基 叔丁基 Boc 61.3% el-11 甲基 苄基 苄基 86.7% el-12 甲基 苄基 对氯苄基 88.9% el-13 甲基 苄基 Cbz 94.3% el-14 异丙基 苄基 Boc 74.7% el-15 甲基 异丙基 Boc 78.7% el-16 甲基 正己基 Boc 70.0% el-17 甲基 对硝基苄基 Boc 83.5% el-18 甲基 乙基 Boc 86.9% el-19 苄基 叔丁基 Boc 以下是按照实施例 6的方法同法操作， 取不同的反应试剂所得到的实验结果:
Figure imgf000028_0002
产物 R3 碱 曱酸混酸酐 / 收率 曱酸酯
el -20 叔丁基 六甲基二硅基胺 曱酸甲酸酐 85.3% 基锂
叔丁基 六甲基二硅基胺 曱酸特戊酸酐 78.0% 基锂
叔丁基 六甲基二硅基胺 曱酸苯甲酸酐 73.5% 基锂
叔丁基 二异丙基胺基锂 曱酸甲酸酐 79.1% 叔丁基 二异丙基胺基锂 曱酸乙酸酐 86.7% 叔丁基 二异丙基胺基锂 曱酸特戊酸酐 71.9% 叔丁基 乙醇钠 曱酸乙酸酐 86.9% 叔丁基 丙醇纳 曱酸乙酸酐 87.2% 叔丁基 六甲基二硅基胺 曱酸乙酯 94.8% 基锂
叔丁基 甲醇钠 曱酸特戊酸酐 67.2% 叔丁基 甲醇钠 曱酸丙酯 65.9% el-21 苄基 六甲基二硅基胺 曱酸甲酸酐 82.5% 基锂
苄基 六甲基二硅基胺 曱酸特戊酸酐 78.7% 基锂
苄基 六甲基二硅基胺 曱酸苯甲酸酐 70.3% 基锂
苄基 六甲基二硅基胺 曱酸乙酸酐 96.6% 基锂
苄基 六甲基二硅基胺 曱酸甲酯 84.5% 基锂
苄基 六甲基二硅基胺 曱酸丙酯 85.7% 基锂
苄基 正丁基锂 曱酸乙酸酐 89.1% 苄基 正丁基锂 曱酸乙酯 87.4% 苄基 甲醇钠 曱酸乙酸酐 90.9% 苄基 甲醇钠 曱酸乙酯 89.7% 苄基 甲醇钠 曱酸甲酯 70.4% 苄基 异¾醇钾 曱酸苯甲酸酐 63.0%
苄基 异¾醇钾 曱酸丙酯 68.1%
苄基 钠氢 曱酸乙酯 79.8%
苄基 钠氢 曱酸甲酯 63.6%
苄基 异丙醇钠 曱酸特戊酸酐 70.2% 以下是按照实施例 10的方法同法操作， R5, Re, P2为不同取代基， 所得到的实验结果:
Figure imgf000030_0001
反应底物 产物 R5 R6 P2 收率 ee (4S) el-1 D-l 甲基 叔丁基 三氟乙酰基 97.8% 97.2% el-2 D -2 甲基 叔丁基 烯丙氧羰基 60.1% 95.7% el-3 D -3 甲基 叔丁基 H 83.6% 96.2% el-4 D -4 甲基 叔丁基 H 100% 97.6% el-5 D -5 甲基 叔丁基 Cbz 100% 97.7% el-6 D -6 甲基 叔丁基 H 100% 98.8% el-7 D -7 异丙基 叔丁基 Boc 100% 91.9% el-8 D -8 异丙基 叔丁基 Cbz 100% 91.2% el-9 D -9 异丙基 叔丁基 H 100% 89.7% el-10 D -10 正己基 叔丁基 Boc 100% 78.7% el-11 D -11 甲基 H H 100% 96.8% el-12 D -12 甲基 H H 98.8% 96.9% el-13 D -13 曱基 H Cbz 100% 97.9% el-14 D -14 异丙基 H Boc 100% 89.1% el-15 D -15 甲基 异丙基 Boc 100% 80.3% el-16 D -16 甲基 正己基 Boc 100% 89.7% el-17 D -17 甲基 H Boc 99.0% 98.2% el-18 D -18 甲基 乙基 Boc 100% 65.3%
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Claims

权 利 要 求 一种具有下列式（E ) 结构的化合物,
Figure imgf000032_0001
其中 R为 或 , 1^为。广〇6烷基， 苄基， 对曱氧基苄基， 对硝基苄 基， R2为氢；
R3为羧基的保护基；
Pi为氮上的保护基。
2、 根据权利要求 1所述的化合物， 其中 R1为 C1~C6烷基； R3为叔丁 基， 苄基， 对曱氧基苄基或对硝基苄基； P1为叔丁氧叛基， 对曱氧基苄基或 苄氧羰基。
3、 根据权利要求 2所述的化合物， 其中 R1为曱基； R3为叔丁基或苄 基； P1为叔丁氧叛基。
4、 一种式（el )化合物的制备方法， 由具有下列式（g )结构的化合物 进行关环反应制备得到；
Figure imgf000032_0002
其中 Rl , R3和 P1的定义与权利要求 1的定义相同。
5、 根据权利要求 4所述的制备方法， 所述关环反应所使用的关环试剂为碱 /曱酸混酸酐或曱酸酯 /酸， 所述碱选自六曱基二硅基胺基锂， 二异丙基胺基锂， 正丁基锂， 醇钠， 醇钾； 所述的曱酸混酸酐选自曱酸乙酸酐， 曱酸特戊酸酐， 曱酸苯曱酸酐； 所述酸选自三氟乙酸， 醋酸； 所述曱酸酯选自曱酸曱酸酯， 曱 酸乙酸酯， 曱酸丙酸酯。
6、 根据权利要求 5所述的制备方法， 所述碱为六曱基二硅基胺基锂。
7、 根据权利要求 5所述的制备方法， 所述曱酸混酸酐为曱酸乙酸酐； 所述 曱酸酯为曱酸乙酸酯。
8、根据权利要求 4所述的制备方法，进一步包括，将式（h)化合物与 (R3CO) 2或 R3X在碱作用下进行反应制备得到所述的式（g)化合物，
Figure imgf000033_0001
其中 和 的定义与权利要求 1的定义相同， X为卤素。
9、 一种式（e2)化合物的制备方法， 由具有下列式（el) 经水解反应得到 (e2), 所述水解反应可选试剂为碱金
Figure imgf000033_0002
2 其中 , 和 的定义与权利要求 1的定义相同。
10、 根据权利要求 1所述的式（E)化合物的应用， 所述的式（E)化合物 经催化加氢反应还原得到下列式（D 结构的化合物，
Figure imgf000033_0003
其中：
R5为氢， C广 C6烷基， 为曱基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基, 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 正己基； R6为氢， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 正己基； P2为氢， 乙酰基， 三氟乙酰基， 烯丙氧叛基， 叔丁氧叛基， 三曱基硅烷 基， 叔丁基二曱基硅烷基， 苯曱酰基。
11、 根据权利要求 10所述的应用， 其中所述催化加氢反应所用还原试剂为 钯碳， 氧化鉑或兰尼镍。
12、 根据权利要求 10所述的应用， 进一步地， 包括将所述的式（D )化合 物经羰基还原反应得到下列式（cl )化合物的步骤，
Figure imgf000034_0001
其中 Re和 P2的定义与权利要求 10的定义相同。
13、 根据权利要求 12所述的应用， 其中所述羰基还原反应所应用的还原试 剂选自三丁基氢化锡， 三苯基氢化锡， 三乙基硅烷， 三氯曱硅烷； 硼氢化钠， 三曱氧基硼氢化钠， 三仲丁基硼氢化锂， 三仲丁基硼氢化钾， 三乙基硼氢化锂， 二异丁基氢化铝 （DIBAH ), 二氢双（2-曱氧基乙氧基）铝酸钠。
14、 根据权利要求 10所述的应用， 其中 R5为氢时， 包括将式（D )化合物 进行羰基还原前加入氯曱酸烷基酯的步骤。
15、 根据权利要求 12所述的应用， 进一步地包括将所述的式（cl )化合物 经脱羧基保护基反应转化为具有下列式（bl )结构的化合物的步骤，
Figure imgf000034_0002
b1 , 其中 Ρ2的定义与权利要求 10的定义相同。
16、 根据权利要求 15所述的应用， 进一步地包括将所述的式（bl )化合物 经烷基化反应转化为具有下列式（A1 )结构的化合物的步骤， R4
Figure imgf000035_0001
其中 为 C广 C6的烷基， P2的定义与权利要求 10的定义相同。
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