CN113979977A - 一种六元氧杂环化合物及其合成方法 - Google Patents

一种六元氧杂环化合物及其合成方法 Download PDF

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郭记松
周勇
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Abstract

本发明公开了一种六元氧杂环化合物及其合成方法，该六元氧杂环化合物结构式：
Figure DDA0003291500860000011
其中，R1,R2,R3都选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯和溴；R4为氰基、羧基、氨基、氨甲基以及上述基团的衍生结构。本发明可以方便地得到芳基环丙烷化合物，且反应的投料操作简便，适用范围较传统的合成方法更广，反应条件温和，为后续衍生物的合成也提供了比较方便的路线。

Description

一种六元氧杂环化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机合成中间体领域，具体涉及一种六元氧杂环化合物及其合成方法。
背景技术
六元氧杂环化合物，广泛存在于各种天然产物和药物活性分子中，同时也是重要的有机合成中间体。作为活性小分子化合物(砌片化合物)，广泛地应用于医药，农药，材料等多个领域。近年来，文献中报道了不少关于六元氧杂环化合物的合成事例，例如以下合成路线：
Figure BDA0003291500850000011
有关六元氧杂环化合物的制备、应用方面的研究越来越受到人们的关注。在我们实际操作实验中，六元氧杂环的合成并没有一个统一的合成路线，还有着诸多问题，并且也存在某些分子合成时底物反应不完的情况。因此，开发一个操作性简单，适用性更广的合成方法十分必要。
发明内容
本发明的目的，就是为了解决上述问题而提供了一种六元氧杂环化合物及其合成方法，可以方便地得到六元氧杂环化合物，且反应的投料操作简便，适用范围较传统的合成方法更广，反应条件温和，为后续衍生物的合成也提供了比较方便的路线。
本发明的目的是这样实现的：
本发明的一种六元氧杂环化合物结构式：
Figure BDA0003291500850000021
其中，R1,R2,R3都可以选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯和溴；
R4为氰基、羧基、氨基、氨甲基以及上述基团的衍生结构。
上述的六元氧杂环化合物结构式包括：
Figure BDA0003291500850000022
本发明还提供一种六元氧杂环化合物的合成方法，包括以下步骤：以1eq苯乙腈类和1.25eq的二氯乙基醚为原料，以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，加入2.5eq的氢化钠，在惰性气体保护下，加料时控温度在-15±5℃，室温下反应5到16小时，即可。
上述的六元氧杂环化合物的合成方法中所得的粗产品过柱分离纯化。
上述的六元氧杂环化合物的合成方法中N，N-二甲基乙酰胺溶剂用量为15V。
上述的六元氧杂环化合物的合成方法中惰性气体为氮气。
上述的六元氧杂环化合物的合成方法中氢化钠的浓度为60％。
本发明可以方便地得到芳基环丙烷化合物，且反应的投料操作简便，适用范围较传统的合成方法更广，反应条件温和，为后续衍生物的合成也提供了比较方便的路线。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明作进一步说明。
本发明公开了一种六元氧杂环化合物，具有以下结构式：
Figure BDA0003291500850000031
R1,R2,R3都可以选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯和溴；
R4为氰基、羧基、氨基、氨甲基以及上述基团的衍生结构。
本发明六元氧杂环化合物的合成方法包括：以1eq苯乙腈类和1.25eq的二氯乙基醚为原料，以15V的N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，加入2.5eq氢化钠，在惰性气体氮气保护下，加料时控温度在-15±5℃左右，室温下反应5到16小时，即可。
所得的粗产品过柱分离纯化。
本发明的六元氧杂环化合物包括：
Figure BDA0003291500850000041
实施例1-1
在-10℃以下并在N2的保护下，将60％NaH(21.34g.533.5mmol)加入到DMAC(220ml)中，把空气置换后将原料2-苯基乙腈(25g.213.4mmol)溶解在DMAC(220ml)中，缓慢滴加，滴加完毕后，继续搅拌30min。将1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(38.15g.266.75mmol)溶解在DMAC(200ml)中，在反应液保持在-10℃以下的条件下缓慢滴加，滴加完毕后体系自然升温至室温，点板监测，检测到反应结束后，加水(50ml)淬灭后，用EA/PE＝1/10进行萃取，合并后萃取液用无水硫酸钠(50g)干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化，洗脱剂为EA:PE＝1:10。最终拿到产品4-苯基四氢-2H-吡喃-4-腈(33.5g)黄色固体，产率83.6％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000051
LC-MS(ESI)m/z:188.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.7Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),4.09(dd,J＝12.1,3.6Hz,2H),3.91(t,J＝12.0Hz,2H),2.12(ddd,J＝34.2,21.8,8.8Hz,4H).
实施例1-2
采用实施例1-1方法，得到化合物4-(2,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(24.2g)，产率66.4％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000052
LC-MS(ESI)m/z:224.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.33(m,1H),7.04–6.80(m,2H),4.14–4.02(m,2H),3.92(t,J＝11.8Hz,2H),2.37–2.04(m,4H).
实施例1-3
采用实施例1-1方法，得到化合物4-(2-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(31.6g),产率86.6％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000053
LC-MS(ESI)m/z:222.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.42(m,1H),7.38(d,J＝6.7Hz,1H),7.31(dd,J＝9.2,5.6Hz,2H),4.15–3.89(m,4H),2.40(dd,J＝37.4,10.5Hz,2H),2.25–2.06(m,2H)
实施例1-4
采用实施例1-1方法，得到化合物4-(3-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(10.6g),产率58％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000061
LC-MS(ESI)m/z:222.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.28(m,1H),4.18–3.79(m,1H),2.24–1.94(m,1H).
实施例1-5
采用实施例1-1方法，得到化合物4-(2,3-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(12.6)，产率61.1％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000062
LC-MS(ESI)m/z:256.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.51(m,1H),7.33–7.27(m,2H),4.04(dt,J＝24.4,10.3Hz,4H),2.48(d,J＝13.2Hz,2H),2.11(td,J＝12.8,3.9Hz,2H).
实施例1-6
采用实施例1-1方法，得到化合物4-(2,4-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(13.8g)，产率67％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000063
LC-MS(ESI)m/z:256.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.32(s,2H),4.09(dd,J＝12.3,3.4Hz,2H),3.97(t,J＝12.2Hz,2H),2.42(d,J＝13.2Hz,2H),2.12(td,J＝13.1,4.2Hz,2H).
实施例1-7
采用实施例1-1方法，得到化合物4-(2,6-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(29g)，产率79.6％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000071
LC-MS(ESI)m/z:224.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(ddd,J＝10.8,10.0,6.7Hz,1H),6.91(dd,J＝10.4,8.5Hz,2H),4.15–3.82(m,4H),2.54–2.19(m,4H).
实施例1-8
采用实施例1-1方法，得到化合物4-(2,6-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(16g)，产率47.05％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000072
LC-MS(ESI)m/z:256.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),4.02(dd,J＝22.9,11.1Hz,4H),2.94–2.39(m,4H).
实施例1-9
采用实施例1-1方法，得到化合物4-(2-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈24.2g，产率63.6％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000073
LC-MS(ESI)m/z:206.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.31(m,1H),7.24–7.08(m,2H),4.15–4.02(m,2H),3.94(t,J＝12.0Hz,2H),2.34–2.11(m,4H).
实施例1-10
采用实施例1-1方法，得到化合物4-(3-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(20.8g)，产率55％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000081
LC-MS(ESI)m/z:206.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.35(m,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J＝10.1Hz,1H),7.04(s,1H),4.16–4.03(m,2H),3.88(t,J＝11.8Hz,2H),2.17–1.99(m,4H).
实施例1-11
采用实施例1-1方法，得到化合物4-(3,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈，产率58％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000082
LC-MS(ESI)m/z:224.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝8.1Hz,2H),6.82(t,J＝8.6Hz,1H),4.17–4.01(m,2H),3.90(dd,J＝18.4,7.4Hz,2H),2.16–1.97(m,4H).
实施示例2
实施例2-1
在250ml单口瓶中，将4-苯基四氢-2H-吡喃-4-腈(10g.53.43mmol)溶解于50ml乙醇中，将KOH(9g.16.03mmol)溶于水(45ml)溶液中加入反应液，搅拌加热至回流反应两天，TLC/LC-MS监测，反应结束后将溶剂旋干，残留物加入30ml水溶解，用盐酸调节PH值至3-4，有白色固体析出，过滤并用水洗涤滤饼，干燥得到化合物4-苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸(8.5g.41.26mmol),产率77.27％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000091
LC-MS(ESI)m/z:207.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(ddd,J＝34.5,18.4,9.7Hz,5H),3.93(d,J＝12.0Hz,2H),3.63(t,J＝11.2Hz,2H),2.52(d,J＝13.1Hz,2H),1.99(dd,J＝16.9,7.3Hz,2H).
实施例2-2
采用实施例2-1方法，得到化合物4-(2,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(3g)，产率55.35％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000092
LC-MS(ESI)m/z:243.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝6.6Hz,1H),6.90(t,J＝8.3Hz,1H),6.82(t,J＝10.2Hz,1H),3.90–3.75(m,4H),2.44(d,J＝13.6Hz,2H),2.16–2.04(m,2H).
实施例2-3
采用实施例2-1方法，得到化合物4-(2,6-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(5.5g)，产率72.37％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000093
LC-MS(ESI)m/z:243.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝6.6Hz,1H),6.94–6.85(m,2H),3.82(dt,J＝11.9,8.8Hz,4H),2.54–2.30(m,4H).
实施例2-4
采用实施例2-1方法，得到化合物4-(2-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(5.7g)，产率75％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000101
LC-MS(ESI)m/z:225.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝6.2Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.11–7.01(m,1H),3.93–3.77(m,4H),2.46(d,J＝13.8Hz,2H),2.15(t,J＝9.4Hz,2H).
实施例2-5
采用实施例2-1方法，得到化合物4-(3-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸，产率76％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000102
LC-MS(ESI)m/z:224.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(q,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝10.8Hz,1H),6.99(t,J＝8.1Hz,1H),3.93(d,J＝11.9Hz,2H),3.62(t,J＝11.5Hz,2H),2.50(d,J＝13.3Hz,2H),1.98(t,J＝12.2Hz,2H).
实施例2-6
采用实施例2-1方法，得到化合物4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(2.9g)，产率69.5％结构式如下：
Figure BDA0003291500850000103
LC-MS(ESI)m/z:290.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),3.94(d,J＝12.1Hz,2H),3.63(t,J＝11.5Hz,2H),2.52(d,J＝13.3Hz,2H),2.03–1.91(m,2H).
实施示例3
实施例3-1
在N2的保护，0℃以下的条件下，将LiAlH4(2.84g.74.81mmol)溶解在THF(30ml)中，将4-苯基四氢-2H-吡喃-4-腈(7g.37.4mmol)溶解在THF(70ml)中，缓慢滴加，滴加结束后自然升温至室温搅拌1h，TLC/LC-MS监测，反应结束后用依次用H2O(3ml)，10％NaOH(6ml)，H2O(9ml)淬灭，过滤反应液后将滤液浓缩，进行下一步成盐。先用EA(30ml)溶解，随后滴加盐酸二氧六环溶液(10ml)，待到白色固体全部析出，过滤并用EA冲洗滤饼三次，拿到最终产品(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(2.9g),白色固体，产率80.5％结构式如下：
Figure BDA0003291500850000111
LC-MS(ESI)m/z:192.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51–7.42(m,4H),7.35(t,J＝6.6Hz,1H),3.90–3.72(m,2H),3.49(t,J＝10.9Hz,2H),3.30(s,2H),3.14(s,2H),2.29(d,J＝14.0Hz,2H),2.00–1.81(m,2H).
实施例3-2
采用实施例3-1方法，得到化合物(4-(2,6-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(2.3g)，产率63.8％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000112
LC-MS(ESI)m/z:225.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55–7.41(m,1H),7.35(t,J＝6.6Hz,1H),3.89–3.71(m,1H),3.49(t,J＝10.9Hz,1H),3.30(s,1H),3.14(s,1H),2.29(d,J＝14.0Hz,1H),2.05–1.79(m,1H).
实施例3-3
采用实施例3-1方法，得到化合物(4-(2-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(1.3g)，产率68.4％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000121
LC-MS(ESI)m/z:226.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58–7.30(m,4H),3.90–3.74(m,2H),3.69–3.51(m,4H),2.69–2.52(m,2H),2.16–1.98(m,2H).
实施例3-4
采用实施例3-1方法，得到化合物(4-(3-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(2g),产率72.9％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000122
LC-MS(ESI)m/z:192.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55–7.33(m,4H),3.82(d,J＝12.1Hz,2H),3.50(t,J＝10.8Hz,2H),2.26(d,J＝13.9Hz,2H),1.93(t,J＝11.7Hz,2H).
实施例3-5
采用实施例3-1方法，得到化合物(4-(2,6-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(0.7g)，产率64.9％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000123
LC-MS(ESI)m/z:228.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54–7.38(m,1H),7.18–6.96(m,2H),3.89(d,J＝12.2Hz,2H),3.46(t,J＝11.5Hz,2H),2.63(d,J＝13.2Hz,2H),1.82(t,J＝12.0Hz,2H).
实施例3-6
采用实施例3-1方法，得到化合物(4-(3-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(2g),产率86.3％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000131
LC-MS(ESI)m/z:210.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(dd,J＝16.4,9.4Hz,2H),7.10(s,1H),3.81(d,J＝11.6Hz,2H),3.49(t,J＝10.8Hz,2H),2.26(d,J＝14.0Hz,2H),1.91(t,J＝12.1Hz,2H).
实施例3-7
采用实施例3-1方法，得到化合物(4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(2g)，产率74.6％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000132
LC-MS(ESI)m/z:210.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.20(t,J＝8.7Hz,2H),3.81(dt,J＝11.8,4.1Hz,2H),3.49(t,J＝11.0Hz,2H),2.26(d,J＝13.8Hz,2H),1.92(ddd,J＝14.0,10.0,4.0Hz,2H).
实施例3-8
采用实施例3-1方法，得到化合物(4-(3,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(1.5g),产率46.8％，结构式如下：
Figure BDA0003291500850000133
LC-MS(ESI)m/z:228.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝7.5Hz,2H),6.97(t,J＝8.8Hz,1H),3.81(dd,J＝11.9,4.3Hz,2H),3.50(t,J＝10.0Hz,2H),3.18(s,2H),2.22(d,J＝14.1Hz,2H),1.97–1.82(m,2H).
以上实施例仅供说明本发明之用，而非对本发明的限制，有关技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以作出各种变换或变型，因此所有等同的技术方案也应该属于本发明的范畴，应由各权利要求所限定。

Claims (7)

1.一种六元氧杂环化合物，其特征在于，所述六元氧杂环化合物结构式：
Figure FDA0003291500840000011
其中，R1,R2,R3都可以选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯和溴；
R4为氰基、羧基、氨基、氨甲基以及上述基团的衍生结构。
2.如权利要求1所述的六元氧杂环化合物，其特征在于，所述六元氧杂环化合物结构式包括：
Figure FDA0003291500840000012
3.如权利要求1所述的六元氧杂环化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以1eq苯乙腈类和1.25eq的二氯乙基醚为原料，以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，加入2.5eq的氢化钠，在惰性气体保护下，加料时控温度在-15±5℃，室温下反应5到16小时，即可。
4.如权利要求3所述的六元氧杂环化合物的合成方法，其特征在于，所得的粗产品过柱分离纯化即可得到纯净的六元氧杂环化合物。
5.如权利要求3所述的六元氧杂环化合物的合成方法，其特征在于，所述N，N-二甲基乙酰胺溶剂用量为15V。
6.如权利要求3所述的六元氧杂环化合物的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气。
7.如权利要求3所述的六元氧杂环化合物的合成方法，其特征在于，所述氢化钠的浓度为60％。
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