CN114096529A - 化学方法 - Google Patents

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J·布兰克
C·科赫
W·H·帕欣格
G·帕雷德斯
M·斯佩蒂
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Abstract

本发明提供了一种用于合成化合物N‑[4‑(氯二氟甲氧基)苯基]‑6‑[(3R)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基]‑5‑(1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑3‑甲酰胺的新颖的化学方法。

Description

化学方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成化合物N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺的新颖的化学方法。
背景技术
化合物N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(本文也称为具有式(1)的化合物，
Figure BDA0003460177520000011
是BCR-ABL(断点簇区-Abelson嵌合蛋白)酪氨酸-激酶抑制剂。WO 2013/171639A1提供了具有式(1)的化合物，其可用于治疗对Abelson蛋白(ABL1)、Abelson相关蛋白(ABL2)和相关嵌合蛋白(特别是BCR-ABL1)的酪氨酸激酶活性的抑制有响应的疾病。具有式(1)的化合物也称为(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺或阿西米尼(asciminib)。
具有式(1)的化合物、具有式(1)的化合物的制备、以及具有式(1)的化合物的药物组合物最初描述于WO 2013/171639 A1中(作为实例9)。
然而，仍需要提供制备具有式(1)的化合物的改进方法，其是经济更高效且更安全的并更适于所有生产规模。
具体实施方式
本发明涉及具有式(1)的化合物的改进合成及其纯化，其使用较少的危险化学品和/或反应条件、产生较少的废物并且提供易于在生产规模下处理的可再现方法。本发明还涉及更加有效的方法，其产生更高产量与更高纯度的具有式(1)的化合物，产生较少的副产物，并且与现有技术披露的方法相比需要更低的催化剂负载。
在这方面，本发明提供了以下方面。
根据本发明的第一方面，提供了用于产生具有式(1)的化合物
Figure BDA0003460177520000021
或其盐、溶剂化物、立体异构体、复合物、共晶体、酯、或噁唑啉的方法，
所述方法包括以下步骤：在金属复合物催化剂的存在下，使具有式(2)的化合物
Figure BDA0003460177520000022
或其盐、溶剂化物、立体异构体、复合物、共晶体、酯、或噁唑啉，和具有式(3)的化合物
Figure BDA0003460177520000023
或1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸,频哪醇酯与碱或碱盐反应，以获得具有式(1)的化合物或或其盐、溶剂化物、立体异构体、复合物、共晶体、酯、或噁唑啉，以及优选地获得呈游离羧酸形式的具有式(1)的化合物。
在本方法中，根据第一方面，金属复合物催化剂可以是金属前体和配体或预成型的金属复合物催化剂，所述预成型的金属复合物催化剂包含金属M和配体。
金属M可选自Cu(铜)和Pd(钯)。优选地，金属M是Pd。
金属前体可选自M(OAc)2、M2(dba)3、[M(C3H5)Cl]2(烯丙基金属氯化物二聚体)、M(TFA)2、M(MeCN)2Cl2、MCl2、[(肉桂基)MCl]2、[MCl]2(金属氯化物)、和M(acac)2。优选地，金属前体是[MCl]2(金属氯化物)。
配体可选自Cy3P、(2-MeOPh)3P、P(tBu)2-n-PrSO2H、Q-phos(1,2,3,4,5-五苯基- 1′-(二叔丁基膦)二茂铁)、CataCXium ABn(二(1-金刚烷基)-苄基膦)、CataCXium A(二(1- 金刚烷基)-正丁基膦)、和S-Phos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯)。优选地，配体是S-Phos。
预成型的金属复合物催化剂由如上文所定义的作为配体的金属组成，或选自[(o-tol)3P]2PdCl2、[t-Bu3PPdBr]2/Pd-113、(dtbpf)PdCl2/Pd-118、PEPPSI、PdCl2(PPh3)2、Pd(tBu2PhP)2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、[(t-Bu)3P]Pd(0)、CataCXium C、Pd(tBu2PhP)2(Pd-122)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(Pd-106)、(2-MeOPh)3P/Pd2(dba)3、和PdCl2(Amphos)2/Pd-132。优选地，预成型的金属复合物催化剂选自(dtbpf)PdCl2(Pd-118)、Pd(tBu2PhP)2(Pd-122)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(Pd-106)和(2-MeOPh)3P/Pd2(dba)3。
碱或碱盐选自可选自Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、KF、和K2CO3。优选地，碱盐是K2CO3。
WO 2013/171639 A1，实例9在步骤9.5描述了相似的方法，由此使用甲苯中的预成型的金属复合物催化剂Pd(PPh3)2Cl2和碱盐K3PO4，以产出中间体甲基6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)烟酸酯。然而，当增加到3kg时，合成导致起始材料和完成反应所需要的另外量的具有式(3)的化合物和K3PO4不完全转化，因此不适合大规模生产具有式(1)的化合物。
本文提供的反应提供了高转化率[具有式(1)的化合物转化率>98％]和高纯度[工序间控制(in-process control，IPC)测量纯度>96％]。以高产率(>80％)获得具有式(1)的化合物。
与现有技术相比，本方法的优点是减少对起始原料进行更完全的转化所需的产生的副产物以及催化剂负载。因此，本发明的方法适用于扩大商业生产用途。
根据本发明的第二方面，根据第一方面提供的方法进一步包括以下步骤：使具有式(4)的化合物
Figure BDA0003460177520000041
或其盐、溶剂化物、立体异构体、复合物、共晶体、酯、或噁唑啉，以及优选地呈游离甲酯形式的具有式(4)的化合物，与具有式(5)的化合物反应
Figure BDA0003460177520000051
以获得具有式(6)的化合物
Figure BDA0003460177520000052
或其盐、溶剂化物、立体异构体、复合物、共晶体、酯、或噁唑啉，以及优选地呈游离甲酯形式的具有式(6)的化合物。
WO 2013/171639 A1，实例9在交替步骤9.1描述了相似的方法，用NMM中的6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)烟酸取代具有式(4)的化合物以及与THF中的HOBt·H2O和EDCI·HCl组合。然而，发现6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)烟酸难以结晶、提取、以及从反应中获得持续产量。合成也产生不希望的杂质，难以消除，对产量产生负面影响。
与现有技术方法相比，本文披露的方法的优势是避免使用6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)烟酸发现的问题，并且获得具有式(6)的化合物的持续产量。因此，本发明的方法适用于扩大商业生产用途。
实例
实例1：步骤D2+D3->D4
Figure BDA0003460177520000061
基本程序：
将(R)-甲基5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酸酯(45.6kg，D2)、1-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸,频哪醇酯(50.5kg，D3)、和K2CO3(41.8kg)在甲苯中(282mL)的混合物添加到干容器中。搅拌悬浮液并添加水。添加PdCl2(dtbpf)(500g)并在约50℃下搅拌悬浮液直至实现完全转化。反应完成后，将QuadraSil MP添加到反应混合物中。将固体残余物通过活性炭过滤器过滤去除，并将过滤残余物用甲苯、饮用水清洗，接着再用甲苯清洗。将有机相和水相分离，并将水层用甲苯清洗。将合并的有机层用氯化钠溶液清洗，用[Na2SO4]干燥并原位蒸发，以提供甲基6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)烟酸酯(D4)。D4的产量估计为约54kg D4/kg D2(约95％)。
实例2：步骤D4+D5->D6
Figure BDA0003460177520000062
在空容器中，向31.6kg 4-(氯二氟甲氧基)苯胺HCl(D5)在甲基四氢呋喃(344kg)中的混合物中添加氢氧化钠(15.8kg)和水的溶液，并在约25℃下搅拌反应混合物。将两相混合物分离，并且用水清洗有机相两次。将有机相通过蒸馏浓缩，随后添加新鲜的甲基四氢呋喃(2x148kg)，以获得4-(氯二氟甲氧基)苯胺在甲基四氢呋喃中的浓缩溶液。
向660kg甲基6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)烟酸酯(D4)在甲苯中10-20％的溶液中添加甲基四氢呋喃(239kg)，并将溶液通过蒸馏浓缩。向此浓缩溶液中添加148kg的D5在甲基四氢呋喃中的浓缩溶液。在约25℃下向获得的混合物中添加在四氢呋喃(169kg)中的20％叔丁醇钾(258kg)。在反应完成后，添加氯化钠水溶液(602kg)并分离两相混合物。将有机相用氯化钠(602kg)水溶液提取。将有机层经活性炭过滤器过滤。通过蒸馏将溶剂从甲基四氢呋喃交换为异丙醇。向此溶液中添加N- (4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑-5-基)烟酰胺(0.16kg，D6)的晶种，随后添加正庚烷(1274kg)。D6通过过滤收集，用正庚烷和异丙醇的混合物清洗，并在真空下干燥。基于带电D3的量，D6的产量预计为D6的约79-87％。
实例3：步骤D6->A1
Figure BDA0003460177520000071
在22℃下，向N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1- (四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)烟酰胺(39.1kg，D6)在甲醇(346kg)中的悬浮液中添加37％HCl溶液(9kg)(pH<1)。然后，将澄清溶液在22℃下搅拌1h(IPC)。然后，用30％NaOH(4kg)(pH＝10)淬灭混合物。向混合物添加水并通过添加30％NaOH将pH调整至2.5至3.0。将溶液经活性炭过滤器过滤，并且然后通过添加30％氢氧化钠将pH调整至3.0-3.5，接着用N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺(0.027kg，A1)接种。通过添加约1％氢氧化钠溶液将最终pH调整至pH 7.5-9.0，这导致产品的沉淀。将悬浮液冷却至10℃并搅拌，然后将产品A1通过过滤分离，用4:1水/甲醇的混合物清洗并干燥。A1的产量预计为约76％。
实例4：A1->A1a
Figure BDA0003460177520000081
将N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺(29.2kg，A1)、甲醇(190kg)、和37％盐酸(7kg)的混合物加热至约50℃并将所得的溶液过滤。将叔丁基甲基醚(TBME)(146kg)的第一部分和N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺盐酸盐(0.26kg，A1a)的晶种在约50℃下添加到过滤液中。添加TBME(271kg)的第二部分，并将悬浮液冷却至约0℃并搅拌，以允许完成结晶。A1a通过过滤收集，用TBME(78kg)和甲醇(9kg)的混合物清洗，并在真空下干燥。A1a的产量预计为约96％。

Claims (3)

1.一种用于产生具有式(1)的化合物
Figure FDA0003460177510000011
或其盐、溶剂化物、立体异构体、复合物、共晶体、酯、或噁唑啉的方法，
所述方法包括以下步骤：在金属复合物催化剂的存在下，使具有式(2)的化合物
Figure FDA0003460177510000012
或其盐、溶剂化物、立体异构体、复合物、共晶体、酯、或噁唑啉，
和具有式(3)的化合物
Figure FDA0003460177510000013
与碱或碱盐反应，以获得具有式(1)的化合物或其盐、溶剂化物、立体异构体、复合物、共晶体、酯、或噁唑啉。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属复合物催化剂是金属前体和配体或是预成型的金属复合物催化剂，所述预成型的金属复合物催化剂包含金属M和配体，并且其中所述金属M选自Cu和Pd；
其中所述金属前体选自M(OAc)2、M2(dba)3、[M(C3H5)Cl]2(烯丙基金属氯化物二聚物)、M(TFA)2、M(MeCN)2Cl2、MCl2、[(肉桂基)MCl]2、和M(acac)2；
其中所述配体选自Cy3P、(2-MeOPh)3P、P(tBu)2-n-PrSO2H、Q-phos、CataCXium ABn、CataCXium A和S-Phos；
其中所述预成型的金属复合物催化剂由如上文所定义的作为配体的金属组成，或选自[(o-tol)3P]2PdCl2、[t-Bu3PPdBr]2/Pd-113、(dtbpf)PdCl2/Pd-118、PEPPSI、PdCl2(PPh3)2、Pd(tBu2PhP)2/PD-122、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2/PD-106、[(t-Bu)3P]Pd(0)、CataCXium C、PdCl2(Amphos)2/Pd-132、(2-MeOPh)3P/Pd2(dba)3、和S-Phos Pd(OAc)2；以及
其中所述碱或碱盐选自Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、KF和K2CO3。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：使具有式(4)的化合物
Figure FDA0003460177510000021
或其盐、溶剂化物、立体异构体、复合物、共晶体、酯、或噁唑啉，与具有式(5)的化合物
Figure FDA0003460177510000022
或其盐、溶剂化物、立体异构体、复合物、共晶体、酯、或噁唑啉反应。
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